ES2277897T3 - Procedimientos de fabricacion de espumas microestructuradas. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de fabricación de una espuma, comprendiendo el procedimiento: poner en contacto una solución polimérica con una superficie de un molde, comprendiendo dicha solución, disuelto en la misma, un polímero biocompatible, comprendiendo dicho molde, dispuesta sobre dicha superficie, una configuración negativa tridimensional de una microestructura predeterminada a disponer sobre, e incorporar en, al menos una superficie de dicha espuma, cuya microestructura comprende poros columnares espaciados irregular o regularmente con diámetros o distancias transversales mínimas de 10 µm a 1.000 µm, y siendo el espaciado entre dichos poros de 10 µm a 1.000 µm; liofilizar dicha solución mientras está en contacto con dicha superficie de dicho molde, proporcionando así una espuma microestructurada liofilizada; y retirar dicha espuma microestructurada liofilizada de dicho molde.
Description
Procedimientos de fabricación de espumas
microestructuradas.
La presente invención se refiere a
procedimientos de fabricación de espumas biocompatibles que tienen
una superficie microestructurada dispuesta sobre e incorporada en al
menos una superficie de la espuma.
Las espumas biocompatibles porosas de celdas
abiertas han sido reconocidas por tener un significativo potencial
para su uso en la reparación y la regeneración de tejido. Los
primeros esfuerzos en la reparación de tejidos se centraron en el
uso de espuma biocompatible amorfa como tapones porosos para llenar
cavidades óseas. Brekke et al. (patente estadounidense nº:
4.186.448) describieron el uso de tapones de malla porosa compuestos
de polímeros de polihidroxiácidos tales como polilactida para
cicatrizar cavidades óseas. En los últimos tiempos se han realizado
varios intentos para fabricar andamios de ingeniería tisular (IT)
usando diferentes procedimientos. Por ejemplo, las patentes
estadounidenses 5.522.895 (Mikos) y 5.514.378 (Mikos et al)
que usan lixiviados; las patentes estadounidenses 5.755.792 (Brekke)
y 5.133.755 (Brekke) que usan técnicas de formación de espuma al
vacío; las patentes estadounidenses 5.716.413 (Walter et al)
y 5.607.474 (Athanasiou et al.) que usan masas de gel de
polímero precipitadas; las patentes estadounidenses 5.686.091 (Leong
et al) y 5.677.355 (Shalaby et al.) que usan fusiones
de polímeros con compuestos fugitivos que se subliman a temperaturas
mayores de la temperatura ambiente; y las patentes estadounidenses
5.770.193 (Vacanti et al.); 5.769.899 (Schwartz et
al.) y 5.711.960 (Shikinami) que usan andamios fibrosos basados
en productos textiles. Hinsch et al (EPA 274.898) describen
una espuma porosa de celdas abiertas de polihidroxiácidos con
tamaños de poro de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 \mum
para el crecimiento hacia el interior de vasos sanguíneos y
células. La espuma descrita por Hinsch también podría estar
reforzada por fibras, hilos, trenzas, productos textiles tejidos,
cañamazos y similares.
Las técnicas anteriores tienen limitaciones en
la producción de andamios porosos con texturas superficiales
controladas. Los andamios son de paredes uniformes y carecen de las
características superficiales que potencian la unión de las células,
su proliferación y su diferenciación en los fenotipos apropiados
para el tipo de tejido específico.
Se sabe que las características de la superficie
influyen en la adhesión, la migración, la proliferación y la
diferenciación de las células. La adhesión y la migración de
osteoblastos por los detalles superficiales de los implantes han
sido ampliamente estudiadas por muchos grupos, incluyendo Jack Ricci
et al (véase "Morphological Characteristics of Tendon Cells
Cultured on Synthetic Fibers", J. Biomed. Mater. Res., J.
Ricci et al., vol. 18, páginas 1073-87,
1984). La influencia de la topografía de la superficie en la
proliferación y la diferenciación de células MG-63
de tipo osteoblástico ha sido descrita en "Surface Roughness
Modulates the Local Production of Growth Factors and Cytokines by
Osteoblast-like MG-63 Cells"
J. Biomed. Mater. Res., Kieswetter et al., Vol. 32,
páginas 55-63, 1996 y "Effect of Titanium Surface
Roughness on Proliferation, Differentiation, and Protein Synthesis
of Human Osteoblast-like Cells (MG63)", J.
Biomed. Mater. Res., Martin et al., Vol. 29, páginas
389-401, 1995.
La superficie ideal de los implantes es la que
promueve el crecimiento hacia el interior y la cicatrización de los
tejidos. En el caso de los huesos, son cuatro las propiedades
superficiales de los implantes que desempeñan un papel en la
atracción de las células madre mesenquimales primitivas y su
diferenciación en los osteoblastos de la interfase del implante óseo
durante el proceso de cicatrización. Las cuatro propiedades
superficiales son la composición, la energía superficial, la
topografía y la rugosidad. Esto se describe en profundidad en
"Underlying Mechanisms at the Bone-biomaterial
Interface", J. Cell. Biochem., Z. Schwartz et al.,
Vol. 56, páginas 340-7, 1994. Otro estudio descrito
en "An Evaluation of Variables Influencing Implant Fixation by
Direct Bone Apposition", J. Biomed. Mater. Res., K. Thomas
et al., Vol. 19, páginas 875-901, 1985, ha
mostrado que la textura, definida como una combinación de la
rugosidad y la topografía, desempeña un mayor papel en la respuesta
celular que el material del implante.
Se ha observado que las superficies texturadas
de los implantes producen una mejor fijación ósea en comparación con
los implantes de superficie uniforme, véase "Removal Torques for
Polished and Rough Titanium Implants", Int. J. Maxillofac.
Impl., L. Carlsson et al., Vol. 3, páginas
21-24, 1988 y "The Influence of Various Titanium
Surfaces on the Interface Shear Strength Between Implants and
Bone", "Clinical Implant Materials: Advances in
Biomaterials", H.-J. Wilke et al., Vol. 9, páginas
309-314, 1990. Se ha observado que la formación de
estructuras en las superficies tiene un gran efecto sobre el
comportamiento celular, tanto en experimentos de cultivos tisulares
(véase "Optimization of Surface Micromorphology for Enhanced
Osteoblast Responses in Vitro", Int. J. Oral
Maxillofac. Impl., K. Bowers et al., Vol. 7, páginas
302-310, 1992) como in vivo (véase
"Influence of Surface Characteristics on Bone Integration of
Titanium Implants: A Histomorphometric Study in Miniature Pigs",
J. Biomed. Mater. Res., D. Buser et al., Vol. 25,
páginas 889-902, 1991). Además, se ha descrito el
efecto de la textura de la superficie de los implantes sobre el tipo
de matriz extracelular (ECM) producida en "Orientation of ECM
Protein Deposition, Fibroblast Cystoskeleton, and Attachment Complex
Components on Silicon Microgrooved Surfaces", J. Biomed.
Mater. Res., E. Den Braber et al., Vol. 40, página 291,
1998.
Se conocen varios procedimientos de múltiples
etapas para fabricar superficies texturadas sobre espumas
poliméricas. Shalaby y Roweton (patente estadounidense nº:
5.969.020; 5.899.804; 5.847.012; 5.677.355 y WO 9505083) describen
un procedimiento para crear estructuras de poros sobre superficies
de espuma mediante la extracción de un material fugitivo para formar
una espuma a partir del polímero. Griffith et al. (WO9947922)
proponen otro enfoque para fabricar espumas con superficies
estructuradas.
La limitación de las técnicas anteriormente
descritas para formar espumas con superficies estructuradas es que
requieren múltiples etapas de procesamiento. A medida que aumenta el
número de las etapas de procesamiento, aumenta la posibilidad de
rechazo del producto final, así como el coste del producto
resultante.
Otro enfoque más para fabricar espumas con
superficies estructuradas se describe en Vacanti et al.
(WO9640002). Aquí, se describen varios procedimientos de fabricación
de formas libres de sólidos (FLS). Los ejemplos de procedimientos
para fabricar FLS incluyen la estereolitografía (ELA), la
sinterización por láser selectiva (SLS), la fabricación de
partículas para balística (FPB), la modelización del depósito por
fusión (MDF) y la impresión tridimensional (I3D). En "A Polymer
Foam Conduit Seeded with Schwann Cells Promotes Guided Peripheral
Nerve Regeneration", Tissue Engineering, Hadlock et
al., Vol. 6, páginas 119-127, 2000, se describe
otro enfoque para crear estructuras poliméricas porosas con
canales.
Todos los procedimientos anteriormente indicados
o requieren una etapa adicional para producir la superficie
texturada mediante grabado, micromecanización, punzonado,
lixiviación, perforación por láser o cuchilla redonda u otros
procedimientos similares, o son muy complejos y requieren costosos
equipos especializados. Además, las superficies estructuradas
resultantes no están completamente incorporadas en las estructuras y
pueden estar sujetas a diferencias en la degradación y la respuesta
tisular en condiciones in vivo.
La presente invención proporciona un
procedimiento simple de una sola etapa para fabricar espumas
biocompatibles que contienen una microestructura dispuesta sobre e
incorporada en al menos una superficie de la espuma. La estructura
de la microestructura organiza a nivel microestructural y
proporciona una plantilla que facilita la invasión, la proliferación
y la diferenciación celular, resultando así en última instancia en
la regeneración del tejido funcional.
La presente invención se dirige a un
procedimiento para fabricar una espuma, comprendiendo el
procedimiento poner en contacto una solución polimérica con una
superficie de un molde, comprendiendo la solución un polímero
biocompatible disuelto en la misma, comprendiendo el molde,
dispuesta sobre al menos una superficie del mismo, una configuración
negativa tridimensional de una microestructura predeterminada para
que esté dispuesta sobre e incorporada en al menos una superficie de
la espuma; liofilizar la solución mientras está en contacto con la
superficie microestructurada del molde, proporcionando así una
espuma microestructurada liofilizada; y retirar la espuma
liofilizada microestructurada del molde. Las espumas preparadas
según la invención comprenden una microestructura predeterminada y
diseñada sobre al menos una superficie, cuya estructura es eficaz
para facilitar la reparación, el crecimiento hacia el interior o la
regeneración tisular, o es eficaz para proporcionar la
administración de una proteína o un agente terapéutico.
La respuesta tisular a los andamios con tales
superficies diseñadas puede ser adaptada en función de la respuesta
deseada. El cambio de la microestructura de la superficie alterará
el perfil de bioabsorción y proporcionará un micromedio diferente
para la adhesión y la migración de las células, siendo ambas cosas
ventajosas en una variedad de aplicaciones médicas.
Las estructuras microestructuradas preferidas
son particularmente útiles para la regeneración de tejido entre dos
o más tipos diferentes de tejidos. Para un sistema multicelular, en
el más simple de los casos, podría estar presente un primer tipo de
célula por un lado del andamio de espuma con una microestructura
superficial predeterminada específica diseñada para facilitar el
crecimiento de la célula, mientras que el segundo tipo de célula
podría estar presente por el otro lado del andamio de espuma con una
microestructura predeterminada diferente diseñada para facilitar el
crecimiento del segundo tipo de célula. Los ejemplos de tal
regeneración incluyen, sin ninguna limitación, (a) tejido vascular:
con músculo liso por el lado exterior y células endoteliales por el
lado interior para regenerar estructuras vasculares; y (b) tejido
osteocondrial: mediante el implante con una microestructura
superficial que atraiga los condrocitos sobre una superficie de la
espuma y una microestructura diferente que atraiga los osteoblastos
o los preosteoblastos sobre la superficie opuesta.
La figura 1 es una vista en perspectiva de un
molde microestructurado usado en la presente invención.
La figura 2 es una vista ampliada del inserto
texturado para el molde representado en la figura 1.
La figura 3 es una vista superior de un andamio
de espuma que tiene una distribución aleatoria de poros columnares
de tamaño variable.
La figura 4 es una vista superior de un andamio
de espuma según la presente invención que tiene una distribución de
poros columnares espaciados regularmente.
La figura 5 es un micrográfico de una vista
superior de un andamio de espuma que tiene poros columnares con
diferentes formas transversales.
La figura 6 es un micrográfico de una vista
superior de la superficie de una espuma fabricada desde un molde que
tiene una estructura regular de protuberancias en forma de pirámide
truncada.
La figura 7 es una elevación superior del molde
usado para preparar la espuma de la figura 4.
La figura 8 es una vista lateral del molde usado
para preparar la espuma de la figura 4.
Es preferible que las espumas usadas en
ingeniería tisular (es decir, la reparación, el crecimiento hacia el
interior o la regeneración de tejidos) tengan una microestructura
dispuesta sobre e incorporada en una superficie de la espuma que
organice a nivel microestructural, que proporcione una plantilla
para facilitar la organización celular y la regeneración del tejido,
y que tenga las características atómicas, biomecánicas y bioquímicas
de los tejidos normales. Estas espumas microestructuradas pueden ser
usadas para reparar, hacer crecer hacia el interior y regenerar
tejido (incluyendo órganos) en animales, tales como animales
domésticos, primates y seres humanos. La presente invención
proporciona procedimientos para fabricar una espuma polimérica
porosa, biocompatible y bioabsorbible que contiene tal
microestructura dispuesta sobre e incorporada en al menos una
superficie de la espuma. La o las microestructuras que estarán
dispuestas sobre o integradas con la superficie o las superficies de
tales espumas pueden ser diseñadas para que se adapten a una
aplicación específica predeterminada mediante la liofilización de la
espuma en un molde que tenga una configuración negativa
tridimensional de la microestructura predeterminada y diseñada
dispuesta sobre al menos una de las paredes, el suelo o la tapa del
molde que se va a poner en contacto con la solución polimérica. Los
andamios de espuma polimérica absorbible que tienen tales
características de superficie microestructurada tienen ventajas
diferentes frente a los andamios con superficies uniformes.
Las características de la superficie
microestructurada de tales espumas pueden ser controladas para que
se adapten a una aplicación predeterminada y deseada mediante la
selección de las estructuras de molde apropiadas para obtener una o
más de las siguientes propiedades: (1) poros de tamaño controlado
que proporcionan caminos para el crecimiento hacia el interior de
las células y la difusión de nutrientes, preferiblemente, que tienen
un diámetro de poro o una distancia transversal mínima que varía de
aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 1.000 \mum,
preferiblemente, de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente
200 micrómetros; (2) una variedad de formas de poro que varía desde
un corte transversal sustancialmente circular a aquéllas con
factores de forma muy elevados; (3) un gradiente en el tamaño de
poro o la forma en una dirección de la textura superficial para
cultivos celulares preferenciales; (4) poros superficiales que se
convierten en canales que se extienden bien profundizando o
completamente a través de la espuma para mejorar la invasión
celular, la vascularización y la difusión de nutrientes; y (5)
espumas estructuradas superficialmente
co-liofilizadas o revestidas con compuestos
farmacéuticamente activos, incluyendo, pero no limitándose a,
factores biológicos tales como el péptido RGD, factores de
crecimiento (FCDP, FCT-\beta, FCEV, PMO, FCF,
etc.) y similares.
Se puede usar una variedad de polímeros
absorbibles para fabricar andamios de espuma microestructurada según
la presente invención. Los ejemplos de polímeros biocompatibles
bioabsorbibles adecuados que podrían ser usados incluyen polímeros
seleccionados del grupo constituido por poliésteres alifáticos,
poli(aminoácidos), copoli(éter-ésteres), oxalatos de
polialquilenos, poliamidas, policarbonatos derivados de tirosina,
poli(iminocarbonatos), poliortoésteres, polioxaésteres,
poliamidoésteres, polioxaésteres que contienen grupos amino,
poli(anhídridos), polifosfacenos, biomoléculas (es decir,
biopolímeros tales como colágeno, elastina, almidones
bioabsorbibles, etc.) y mezclas de los mismos. Para el objeto de la
invención, los poliésteres alifáticos incluyen, pero no se limitan
a, homopolímeros y copolímeros de lactida (que incluye ácido
láctico, D-, L- y mesolactida), glicólido (incluyendo ácido
glicólico), \varepsilon-caprolactona,
p-dioxanona
(1,4-dioxan-2-ona),
carbonato de trimetileno
(1,3-dioxan-2-ona),
derivados de alquilo de carbonato de trimetileno,
\delta-valerolactona,
\beta-butirolactona,
\gamma-butirolactona,
\varepsilon-decalactona, hidroxibutirato (unidades
de repetición), hidroxivalerato (unidades de repetición),
1,4-dioxepan-2-ona
(incluyendo su dímero
1,5,8,12-tetraoxaciclotetradecan-7,14-diona),
1,5-dioxepan-2-ona,
6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona,
2,5-dicetomorfolina, pivalolactona, alfa,
alfa-dietilpropiolactona, carbonato de etileno,
oxalato de etileno,
3-metil-1,4-dioxan-2,5-diona,
3,3-dietil-1,4-dioxan-2,5-diona,
6,8-dioxabicicloctan-7-ona
y mezclas de polímeros de los mismos. El poli(iminocarbonato)
a efectos de esta invención incluye según lo descrito por Kemnitzer
y Kohn en "Handbook of Biodegradable Polymers", editado por
Domb, Kost y Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, páginas
251-272. Los copoli(éter-ésteres), para el objeto de
esta invención, incluyen aquellos copoliéster-éteres descritos en
"Journal of Biomaterials Research", vol. 22, páginas
993-1009, 1988 por Cohn y Younes, y en "Polymer
Preprints" (ACS Division of Polymer Chemistry), vol.
30(1), página 498, 1989 por Cohn (p.ej., PEO/LAP). Los
oxalatos de polialquileno, a efectos de la invención, incluyen
aquéllos descritos en las patentes estadounidenses nº: 4.208.511;
4.141.087; 4.130.639; 4.140.678; 4.105.034 y 4.205.399 (cuyos
contenidos están incorporados por referencia en la presente memoria
en su totalidad). Los polifosfacenos, polímeros basados en monómeros
mixtos de co-orden, ter-orden y un
orden superior hechos de L-lactida, D,
L-lactida, ácido láctico, glicólido, ácido
glicólico, para-dioxanona, carbonato de trimetileno y
\varepsilon-caprolactona como tales están
descritos por Allcock en "The Encyclopedia of Polymer Science",
vol 13, páginas 31-41, Wiley Intersciences,
John Wiley & Sons, 1988 y por Vandorpe, Schacht, Dejardin y
Lemmouchi en "Handbook of Biodegradable Polymers", editado por
Domb, Kost y Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, páginas
161-182. Polianhídridos de diácidos de forma
HOOC-C_{6}H_{4}-O-(CH_{2})_{m}-O-C_{6}H_{4}-COOH,
en la que m es un número entero en el intervalo de 2 a 8, y los
copolímeros de los mismos con diácidos alfa-omega
alifáticos de hasta 12 carbonos. Los polioxaésteres, las
polioxaamidas y los polioxaésteres que contienen aminas y/o grupos
amido se describen en una o más de las siguientes patentes
estadounidenses nº: 5.464.929; 5.595.751; 5.597.579; 5.607.687;
5.618.552; 5.620.698; 5.645.850; 5.648.088; 5.698.213; 5.700.583 y
5.859.150 (cuyos contenidos están incorporados en la presente
memoria por referencia en su totalidad). Los poliortoésteres son
tales como aquéllos descritos por Heller en "Handbook of
Biodegradable Polymers", editado por Domb, Kost y Wisemen,
Hardwood Academic Press, 1997, páginas 99-118 (por
la presente incorporado en la presente memoria por referencia).
Actualmente, los poliésteres alifáticos son los
polímeros absorbibles preferidos para fabricar los andamios de
espuma según la presente invención. Los poliésteres alifáticos
pueden ser homopolímeros, copolímeros (aleatorios, de bloques,
segmentados, de bloques afilados, de injerto, tribloque, etc) con
una estructura lineal, ramificada o de estrella. Los preferidos son
los copolímeros lineales. Los monómeros adecuados para fabricar
homopolímeros y copolímeros alifáticos pueden ser seleccionados del
grupo constituido por, pero no limitado a, ácido láctico, lactida
(incluyendo L-, D-, meso y mezclas D, L), ácido glicólico,
glicólido, \varepsilon-caprolactona,
p-dioxanona
(1,4-dioxan-2-ona),
carbonato de trimetileno
(1,3-dioxan-2-ona),
delta-valerolactona,
beta-butirolactona,
épsilon-decalactona,
2,5-dicetomorfolina, pivalolactona, alfa,
alfa-di-etilpropiolactona, carbonato
de etileno, oxalato de etileno,
3-metil-1,4-dioxan-2,5-diona,
3,3-dietil-1,4-dioxan-2,5-diona,
gamma-butirolactona,
1,4-di-oxepan-2-ona,
1,5-dioxepan-2-ona,
6,6-dimetil-di-oxepan-2-ona,
6,8-dioxabicicloctan-7-ona
y combinaciones de los mismos.
Los copolímeros elastoméricos también son
particularmente útiles en la presente invención. Los elastómeros
biocompatibles bioabsorbibles adecuados incluyen, pero no se limitan
a, aquéllos seleccionados del grupo constituido por copolímeros
elastoméricos de \varepsilon-caprolactona y
glicólido (preferiblemente, con una proporción molar de
\varepsilon-caprolactona frente al glicólido de
aproximadamente 35:65 a aproximadamente 65:35, más preferiblemente,
de 45:55 a 35:65), copolímeros elastoméricos de
\varepsilon-caprolactona y lactida, incluyendo
L-lactida, mezclas de D-lactida de
los mismos o copolímeros de ácido láctico (preferiblemente, con una
proporción molar de la \varepsilon-caprolactona
con respecto a la lactida de aproximadamente 35:65 a aproximadamente
65:35, y más preferiblemente, de 45:55 a 30:70, o de aproximadamente
95:5 a aproximadamente 85:15), copolímeros elastoméricos de
p-dioxanona
(1,4-dioxan-2-ona) y
lactida incluyendo L-lactida,
D-lactida y ácido láctico (preferiblemente, con una
proporción molar de la p-dioxanona con respecto a la lactida
de aproximadamente 40:60 a aproximadamente 60:40), copolímeros
elastoméricos de \varepsilon-caprolactona y
p-dioxanona (preferiblemente, con una proporción
molar de la \varepsilon-caprolactona con respecto
a la p-dioxanona de aproximadamente 30:70 a aproximadamente
70:30), copolímeros elastoméricos de p-dioxanona y carbonato
de trimetileno (preferiblemente, con una proporción molar de la
p-dioxanona con respecto al carbonato de trimetileno de
aproximadamente 30:70 a aproximadamente 70:30), copolímeros
elastoméricos de carbonato de trimetileno y glicólido de trimetileno
(preferiblemente con una proporción molar del carbonato de
trimetileno con respecto al glicólido de aproximadamente 30:70 a
aproximadamente 70:30), copolímeros elastoméricos de carbonato de
trimetileno y lactida incluyendo L-lactida,
D-lactida, mezclas de las mismas o copolímeros de
ácido láctico (preferiblemente, con una proporción molar del
carbonato de trimetileno con respecto a la lactida de trimetileno de
aproximadamente 30:70 a aproximadamente 70:30) y mezclas de los
mismos. En las patentes estadounidenses nº: 4.045.418; 4.057.537 y
5.468.253, se describen ejemplos de elastómeros bioabsorbibles
adecuados, estando todos los contenidos de las mismas totalmente
incorporados en la presente memoria por referencia. Estos polímeros
elastoméricos tendrán una viscosidad inherente de aproximadamente
1,2 dl/g a aproximadamente 4 dl/g, preferiblemente, una viscosidad
inherente de aproximadamente 1,2 dl/g a aproximadamente 2 dl/g, y lo
más preferible, una viscosidad inherente de aproximadamente 1,4 dl/g
a aproximadamente 2 dl/g determinada a 25ºC en una solución de 0,1
gramos por decilitro (g/dl) de polímero en hexafluoroisopropanol
(HFIP).
Preferiblemente, los elastómeros mostrarán un
porcentaje de estiramiento elevado y un módulo bajo, a la vez que
poseerán una buena resistencia a la tracción y unas buenas
características de recuperación. En las realizaciones preferidas de
esta invención, el elastómero a partir del cual se forman las
espumas mostrará un porcentaje de estiramiento mayor del
aproximadamente 200 por cien, y preferiblemente, mayor de
aproximadamente 500 por cien. Sus propiedades, que miden el grado de
elasticidad del elastómero bioabsorbible, se logran manteniendo una
resistencia a la tracción mayor de aproximadamente 3447,5 kPa,
preferiblemente, mayor de aproximadamente 6.895 kPa, y una
resistencia al desgarro de más de aproximadamente 8.937,007 g/cm,
preferiblemente, mayor de aproximadamente 14.299,212 g/cm.
El polímero o el copolímero adecuado para formar
los andamios de espuma según la presente invención para su uso en la
regeneración tisular depende de varios factores. La composición
química, la distribución espacial de los constituyentes, el peso
molecular del polímero y el grado de cristalinidad dictan en algún
grado el comportamiento in vitro e in vivo del
polímero. Sin embargo, la selección de los polímeros para fabricar
espumas de gradiente para la regeneración tisular depende
ampliamente de (pero sin limitarse a) los siguientes factores: (a)
la cinética de bioabsorción (o biodegradación); (b) el rendimiento
mecánico in vivo; (c) la respuesta celular al material en
términos de unión, proliferación, migración y diferenciación celular
y (d) la biocompatibilidad.
La capacidad del sustrato del material de
reabsorberse de un modo oportuno en el medio corporal es de una
importancia fundamental. Pero las diferencias en el tiempo de
absorción en condiciones in vivo también pueden ser la base
para la combinación de dos copolímeros diferentes. Por ejemplo, se
mezcla un copolímero de \varepsilon-caprolactona y
glicólido a 35:65 (un polímero relativamente altamente absorbente)
con un copolímero de \varepsilon-caprolactona y
(L)-lactida a 40:60 (un polímero relativamente poco
absorbente) para formar una espuma. Tal espuma podría tener varias
estructuras físicas diferentes en función de la técnica de
procesamiento usada. Los dos constituyentes pueden ser o bases
bicontinuas interconectadas aleatoriamente o los constituyentes
pueden tener un gradiente a través del espesor o un compuesto de
tipo laminar con una interfase bien incorporada entre las dos capas
constituyentes. La microestructura de estas espumas puede ser
optimizada para regenerar o reparar las características anatómicas
deseadas del tejido que esté siendo diseñado.
Una realización preferida de la presente
invención consiste en usar mezclas poliméricas para formar
estructuras con una transición de una composición a otra composición
en una arquitectura de tipo gradiente. Las espumas que tienen esta
arquitectura de tipo gradiente son particularmente ventajosas en las
aplicaciones de ingeniería tisular para reparar o regenerar la
estructura de tejido natural tal como el cartílago (articular,
meniscal, septal, traqueal, etc), esófagos, piel, hueso y tejido
vascular. Por ejemplo, mediante la mezcla de un elastómero de
\varepsilon-caprolactona-co-glicólido
con
\varepsilon-caprolactona-co-lactida
(es decir, con una proporción molar de aproximadamente 5:95), se
puede formar una espuma que pasa de una espuma esponjosa más blanda
a una espuma rígida más dura similar a la transición del cartílago
al hueso. Obviamente, es posible usar otras mezclas de polímeros
para obtener efectos de un gradiente similar o para proporcionar
diferentes gradientes tales como diferentes perfiles de absorción,
perfiles de respuesta a la tensión o diferentes grados de
elasticidad. Además, estas espumas pueden ser usadas para
estrategias de reemplazo o regeneración en la reparación de órganos
que pueden beneficiarse de estos andamos únicos, incluyendo, pero no
limitándose a, disco espinal, tejido craneal, dura, tejido nervioso,
hígado, páncreas, riñón, vejiga, bazo, músculo cardiaco, músculo
esquelético, tendones, ligamentos y tejidos del pecho.
Estos polímeros elastoméricos pueden ser
convertidos en espuma mediante liofilización, formación supercrítica
de espuma en disolvente (es decir, según lo descrito en el documento
EP 464.163 B1), extrusión mediante inyección de gas, moldeado por
inyección de gas o colada con un material extraíble (es decir,
sales, azúcar o cualquier otro medio conocido por aquéllos expertos
en la técnica).
Los andamios de espuma microestructurada de la
presente invención pueden ser fabricados mediante una técnica de
separación de las fases de disolvente-polímero. En
general, se puede separar una solución polimérica en dos fases
mediante una cualquiera de las cuatro técnicas: (a)
cristalización/gelificación inducida térmicamente; (b) separación
inducida por un no disolvente de la fase de disolvente y la fase
polimérica; (c) separación de fases inducida químicamente y (d)
descomposición espinodal inducida térmicamente. La solución
polimérica es separada de un modo controlado en dos fases distintas
o dos fases bicontinuas. La posterior eliminación de la fase de
disolvente deja habitualmente una estructura porosa de densidad
menor que el polímero en masa, y unos poros en el intervalo de los
micrómetros, véase, "Microcellular Foams Via Phase Separation",
J. Vac. Sci. Technolol., A. T. Young, vol. 4(3),
mayo/junio 1986. Las etapas de la preparación de estas espumas
incluyen la elección de disolventes adecuados para que los polímeros
sean liofilizados y para preparar una solución homogénea. A
continuación, la solución polimérica es sometida a un ciclo de
congelación y secado al vacío. La etapa de congelación separa las
fases de la solución polimérica y la etapa de secado al vacío
elimina el disolvente mediante sublimación y/o secado, dejando una
estructura polimérica porosa o una espuma porosa de celdas abiertas
interconectadas.
Los disolventes adecuados para los poliésteres
alifáticos absorbibles preferidos incluyen, pero no se limitan a,
disolventes seleccionados del grupo constituido por ácido fórmico,
formiato de etilo, ácido acético, hexafluoroisopropanol (HFIP),
éteres cíclicos (es decir, THF, DMF y PDO), acetona, acetatos de
alcohol de C_{2} a C_{5} (tales como acetato de etilo y
t-butilacetato), glima (es decir, monoglima, etilglima,
diglima, etildiglima, triglima, butildiglima y tetraglima), cetona
de metiletilo, metil-éter de dipropilenglicol, lactonas (tales como
\gamma-valerolactona,
\delta-valerolactona,
\beta-butirolactona,
\gamma-butirolactona),
1,4-dioxano, 1,3-dioxolano,
1,3-dioxolan-2-ona
(carbonato de etileno), dimetilcarbonato, benceno, tolueno, alcohol
bencílico, p-xileno, naftaleno, tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidona, dimetilformamida,
cloroformo, 1,2-diclorometano, morfolina,
dimetilsulfóxido, sesquihidrato de hexafluoroacetona (HFAS), anisol
y mezclas de los mismos. Entre estos disolventes, el disolvente
preferido es 1,4-dioxano. Se prepara una solución
homogénea del polímero en el disolvente usando técnicas
estándar.
La concentración de polímero aplicable o la
cantidad de disolvente que puede ser utilizada variará con cada
sistema. Como directriz general, la cantidad de polímero en la
solución puede variar del aproximadamente 0,5% al aproximadamente
90% y, preferiblemente, variará del aproximadamente 0,5% al
aproximadamente 30% en peso, dependiendo en un amplio grado de la
solubilidad del polímero en un determinado disolvente y de las
propiedades finales de la espuma deseada.
Además, se pueden añadir sólidos al sistema
polímero-disolvente. Uno de los propósitos de la
adición de partículas podría ser modificar la composición de las
superficies de las espumas resultantes. Como las partículas se
depositan fuera de la solución en la superficie inferior, se crearán
regiones que tendrán la composición de los sólidos añadidos, no del
material polimérico convertido en espuma. En otra realización, los
sólidos añadidos pueden estar más concentrados cerca de la parte
superior, los lados o la parte inferior de la espuma
microestructurada produciendo cambios en la composición de todas
estas superficies. Un ejemplo sería si los sólidos añadidos fueran
metálicos y el molde estuviera fabricado de un material magnético o
viceversa. Los sólidos añadidos al sistema
polímero-disolvente preferiblemente no reaccionarán
con el polímero o el disolvente. Los sólidos tales como partículas
de sulfato de bario también pueden ser añadidos como marcadores para
fabricar constructos radio-opacos. Los sólidos
adecuados incluyen materiales que promueven la regeneración o el
crecimiento hacia el interior del tejido, tampones, materiales de
refuerzo o modificadores de la porosidad. Los sólidos adecuados
incluyen, pero no se limitan a, partículas de hueso desmineralizado,
partículas de fosfato de calcio, partículas de biovidrio o
partículas de carbonato de calcio para la reparación ósea, sólidos
de lixiviado para la creación de poros, y partículas de polímeros
bioabsorbibles no solubles en el sistema disolvente como refuerzo o
para crear poros cuando sean absorbidas. Los sólidos de lixiviado
adecuados incluyen, pero no se limitan a, materiales de lixiviado no
tóxicos seleccionados del grupo constituido por sales (es decir,
cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, tartrato
de sodio, citrato de sodio y similares) mono y disacáridos
biocompatibles (es decir, glucosa, fructosa, dextrosa, maltosa,
lactosa y sacarosa), polisacáridos (es decir, almidón, alginato,
quitosan), proteínas hidrosolubles (es decir, gelatina y agarosa).
Además, materiales no bioabsorbibles, incluyendo pero no limitándose
a, acero inoxidable, cromo cobalto, titanio y aleaciones de titanio,
o partículas de cerámica bioinerte, incluyendo, pero no limitándose
a partículas de alúmina, de zircona y de sulfato de calcio, o
partículas de polímeros no bioabsorbibles incluyendo, pero no
limitándose a, polietileno, PVA, PMMA, silicona, PEO, PEG y
poliuretanos, o biopolímeros naturales, incluyendo pero no
limitándose a, partículas de (madera) de celulosa, quitina,
queratina, seda o partículas de colágeno. Generalmente todos estos
materiales tendrán un diámetro medio de menos de aproximadamente 1,0
mm y, preferiblemente, tendrán un diámetro medio de aproximadamente
50 a aproximadamente 500 micrómetros. Las partículas constituirán
generalmente del aproximadamente 1 al aproximadamente 50 por ciento
en volumen del volumen total de la partícula y la mezcla de
polímero-disolvente (en la que el porcentaje en
volumen total es igual al 100 por cien del volumen). Los materiales
de lixiviado pueden ser eliminados sumergiendo la espuma con el
material de lixiviado en un disolvente en el que la partícula sea
soluble por una cantidad suficiente de tiempo como para permitir la
lixiviación de sustancialmente todas las partículas, pero que no se
disuelva o altere negativamente la espuma. El disolvente de
extracción preferido es agua, lo más preferible es que sea agua
destilada-desionizada. Este procedimiento está
descrito en la patente estadounidense nº: 5.514.378, incorporada en
la presente memoria por referencia (véase la columna 6).
Preferiblemente, la espuma será secada una vez completado el
procedimiento de lixiviado a baja temperatura y/o al vacío para
minimizar la hidrólisis de la espuma, a no ser que se desee una
absorción acelerada de la misma.
Tras formar la mezcla de polímero y disolvente,
se solidifica la mezcla. Para un sistema de
polímero-disolvente específico, el punto de
solidificación, la temperatura de fusión y la transición vítrea
aparente del sistema de polímero-disolvente pueden
ser determinadas usando técnicas estándar de calorimetría
diferencial de barrido (CDB). En teoría, pero sin limitar de ningún
modo el alcance de la presente invención, se cree que cuando un
sistema de polímero-disolvente es enfriado, se
produce una solidificación inicial de aproximadamente o por debajo
del punto de congelación del disolvente. Esto corresponde a la
congelación de una porción sustancial del disolvente en el sistema.
La congelación inicial aparece como un primer máximo exotérmico. Se
produce un segundo punto de congelación cuando el disolvente
restante asociado con el polímero se solidifica. El segundo punto de
congelación es marcado por un segundo máximo exotérmico. La Tv
aparente es la temperatura a la que el sistema completamente
congelado muestra el primer desplazamiento endotérmico ante el
recalentamiento.
Un parámetro importante por controlar es la
velocidad de congelación del sistema de
polímero-disolvente. El tipo de morfología de los
poros que queda bloqueada durante la etapa de congelación es función
de la termodinámica de la solución, la velocidad de congelación, la
temperatura hasta la que se enfría, la concentración de la solución,
la nucleación homogénea o heterogénea, etc. Se puede encontrar una
descripción detallada de este fenómeno de separación de fases en las
referencias proporcionadas en la presente memoria (Véase
"Microcellular Foams Via Phase Separation", A. T. Young, J.
Vac. Sci. Technol., vol. A 43, mayo/junio 1986; y "Thermodynamics
of Formation of Porous Polymeric Membrane From Solutions", S.
Matsuda, Polymer J., vol. 23, nº: 5, pp
435-444, 1991).
Los andamios de espuma de la presente invención
son fabricados mediante inyección, vertido o la colocación de otro
modo de la solución polimérica en contacto con un molde
microestructurado y el enfriamiento del molde en un baño apropiado o
en una bandeja refrigerada tal que las espumas se liofilicen,
proporcionando así una espuma liofilizada microestructurada.
"Microestructurada" pretende significar que el molde comprende
sobre al menos una superficie del mismo que va a ser puesta en
contacto con la solución polimérica una configuración negativa
tridimensional de una microestructura predeterminada y diseñada para
que esté dispuesta sobre e incorporada en al menos una superficie
del andamio de espuma. El diseño predeterminado variará en función
del uso real contemplado para la espuma.
La figura 1 muestra una vista en perspectiva del
molde 10 que comprende una base 20, paredes laterales 30 y una
superficie superior 40 de la base 20. Las bandas estructurantes 52,
54, 56 y 58 están dispuestas en paralelo sobre la superficie
superior 40. Aunque se muestre una alineación paralela de las cuatro
bandas estructurantes 52, 54, 56 y 58 en la figura 1, se puede
prever cualquier número de bandas, así como cualquier alineación
deseada.
La figura 2 es una vista ampliada de un corte
del molde 10. Se ve la banda estructurante 54 sobre la superficie
superior 40 de la base 20. Los clavos estructurantes 60 sobresalen
de la superficie de la banda estructurante 54, proporcionando así
una configuración negativa tridimensional de la microestructura
predeterminada y diseñada para ser dispuesta sobre y estar
incorporada en una superficie de la espuma. Aunque los clavos
estructurantes 60 de la figura 2 son mostrados en un corte
transversal circular y están dispuestos ordenadamente, los cortes
transversales reales de los clavos estructurantes predeterminados y
diseñados, así como sus alineaciones dependerán del uso concreto y
del rendimiento requerido del andamio de espuma microestructurada
resultante. En la figura 3, la espuma 30 comprende poros columnares
espaciados irregularmente 32 de diámetro o distancia transversal
mínima variable.
En la figura 4, la espuma 40 comprende una
disposición de poros columnares regularmente espaciados 42. En la
figura 7, el molde 70, usado para fabricar la espuma 40 de la figura
4, la superficie 72 comprende una distribución de protuberancias
regularmente espaciadas 74, que forma colectivamente una
configuración negativa tridimensional de la microestructura de la
espuma 40 de la figura 4. La figura 8 muestra una vista lateral del
molde 70 con protuberancias 74.
Se puede usar cualquier material que sea fácil
de procesar para la necesaria resolución y que no se disuelva en el
disolvente para fabricar un molde microestructurado para este
procedimiento. Esto incluye no sólo metales, sino además cerámicas y
algunos polímeros. Los metales adecuados para el molde incluyen sin
limitación aluminio, acero inoxidable y otras aleaciones de metales.
Los materiales cerámicos incluyen sin limitación alúmina, zircona y
sílice. El metal preferido es la alúmina, mientras que la alúmina y
la silicona son la cerámica y el polímero preferidos,
respectivamente. Estos materiales fueron elegidos por su bajo coste,
su resistencia a la corrosión en disolventes y su facilidad de
procesamiento.
Es posible fabricar este tipo de moldes mediante
una variedad de técnicas de micromoldeado o micromecanización que
son conocidas, incluyendo el moldeado por inyección, la perforación
por láser, el corte por láser, el procesamiento por chisporroteo
usando haces de electrones e iones, el corte por láser YAG y la
mecanización por descarga de iones, también conocida como
procedimiento "EDM". El procedimiento preferido consiste en
usar una mecanización por electrodescarga, una técnica de
micromecanización común, en la que se descarga un pequeño electrodo
sobre el sustrato, grabando así el sustrato con la forma del
electrodo cuando éste se descarga. Este procedimiento tiene una
buena relación coste-eficacia, es preciso y
reproducible. El procedimiento se presta a una amplia variedad de
materiales y geometrías.
Alternativamente, se puede atomizar la solución
polimérica mediante un atomizador y proyectarla sobre una superficie
estructurada en frío, es decir, un molde, produciendo la
solidificación del material proyectado capa a capa. La superficie
enfriada puede ser un dispositivo médico, o una parte del mismo, o
una película. La forma del pulverizado solidificado será similar a
la forma de la superficie sobre la que se proyecta.
Alternativamente, la mezcla, tras la solidificación, puede ser
cortada o conformada mientras está congelada. Mediante el uso de
éstos y otros procedimientos, las espumas pueden ser fabricadas o
moldeadas en una variedad de formas y tamaños (es decir, formas
tubulares, formas tubulares ramificadas, formas esféricas, formas
hemisféricas, formas poligonales tridimensionales, formas
elipsoidales (es decir, con forma de riñón), formas toroidales,
formas cónicas, formas de cono truncado, formas piramidales, tanto
como constructos sólidos como huecos y una combinación de los
mismos).
Alternativamente, otro procedimiento para
fabricar piezas de espuma con forma con superficies
microestructuradas consiste en usar un dedo frío (una pieza metálica
microestructurada cuya superficie representa el interior de la
espuma que se va a fabricar). El dedo frío es sumergido en una
solución de polímero en un disolvente apropiado y retirado. Esto es
como sumergir bolitas de helado en chocolate caliente, que se
congela hasta formar una piel fría y dura, o sumergir una forma en
un látex de caucho para formar guantes o preservativos. El espesor y
la morfología de la espuma producida son función de la temperatura,
del tiempo de permanencia y de la velocidad de retirada del dedo
frío de la mezcla. Una mayor permanencia, un dedo más frío y una
retirada más lenta producirá una cubierta más gruesa. Tras la
retirada, el dedo frío se coloca sobre una parte integrante de la
gran masa térmica que está en contacto con la bandeja refrigerada
del liofilizador. Desde este momento, los procedimientos de secado
primario y secundario son como se describen anteriormente. Este
procedimiento está particularmente bien adaptado a la fabricación de
tubos, estructuras tubulares ramificadas o fundas que pueden ser
formadas para su adaptación a dispositivos o a partes de la anatomía
de un animal (para la reparación, la regeneración o el aumento de
tejido).
Adicionalmente, la solución polimérica puede ser
solidificada con diversos insertos incorporados en la solución tales
como películas, cañamazos, estructuras textiles tejidas o no
tejidas, de punto o trenzadas. Adicionalmente, la solución puede ser
preparada en asociación con otra estructura tal como un implante
ortopédico (p. ej., tornillos, clavos y placas) o un constructo
tubular vascular o ramificado (como un andamio para un órgano con
conductos o vascularizado). Estos insertos estarán fabricados con al
menos un material biocompatible y pueden ser no absorbibles,
absorbibles o una combinación de los mismos.
La solución polimérica, en un molde
microestructurado, sufre un enfriamiento direccional por la pared
del molde que está en contacto con la bandeja liofilizadora que está
sometida al ciclo térmico. El molde y su superficie pueden estar
fabricados de casi cualquier material que no interfiera con el
sistema polímero-disolvente, aunque es preferible
tener un material altamente conductor. El frente de transferencia de
calor se desplaza hacia arriba desde la bandeja del liofilizador por
la pared del molde en la solución polimérica. En el momento en el
que la temperatura de la mezcla se desplaza por debajo del punto de
gelificación y/o congelación, la mezcla también sufre una
separación de fases.
La morfología de este sistema de fases separadas
queda bloqueada durante la etapa de congelación del procedimiento de
liofilización, y se inicia la creación de los poros abiertos
mediante el inicio del secado al vacío que resulta en la sublimación
del disolvente. Sin embargo, la mezcla del recipiente o el molde que
es enfriada desde un disipador de calor se solidificará antes de
congelarse por completo. Aunque la mezcla puede parecer sólida,
inicialmente parece haber algo de disolvente residual asociado al
polímero que no ha cristalizado. Según la teoría, pero sin limitar
de ningún modo la presente invención, un frente de congelación se
desplaza a través de la mezcla desde el disipador de calor para
completar la solidificación una vez que la mezcla aparentemente se
ha solidificado. El material situado delante del frente de
congelación en un momento dado no estará tan frío como el material
de detrás del frente, y no estará en un estado completamente
congelado.
El ciclo del procedimiento para producir espumas
biocompatibles es reducido significativamente mediante la
realización de la etapa de sublimación por encima de la temperatura
de transición del estado vítreo aparente y por debajo de la
temperatura de solidificación de la mezcla (preferiblemente, justo
por debajo de la temperatura de solidificación). La duración del
ciclo combinado de (congelación + secado primario + secado
secundario) es mucho menor de lo que se describe en la técnica
anterior. Por ejemplo, el ciclo combinado para poliésteres
alifáticos usando disolventes volátiles es generalmente menor de 72
horas, preferiblemente, menor de 48 horas, más preferiblemente menor
de 24 horas, y lo más preferible, menor de 10 horas. De hecho, el
ciclo combinado puede ser realizado con algunos poliésteres
alifáticos en menos de 3 horas para espumas de un espesor de 1 mm o
menor; en menos de 6 horas para espumas de un espesor de alrededor
de 2 mm o en menos de 9 horas para espumas de un espesor de
alrededor de 3 mm. Compárese esto con la técnica anterior, que es
comúnmente de 72 horas o más. Las concentraciones de disolvente
residual de estas espumas fabricadas mediante este procedimiento
serán muy bajas. Según lo descrito para las espumas de poliésteres
alifáticos fabricadas usando 1,4-dioxano como
disolvente, la concentración residual del
1,4-dioxano fue menor de 10 ppm (partes por millón),
más preferiblemente, menor de 1 ppm y, lo más preferible, menor de
100 ppb (partes por billón).
Durante el procesamiento, es posible añadir
diversas proteínas a las espumas, que sean absorbidas sobre la
superficie o rellenas en las espumas una vez que éstas han sido
fabricadas (incluyendo péptidos de cadena corta), agentes de
crecimiento, agentes quimiotácticos y agentes terapéuticos
(antibióticos, analgésicos, antiinflamatorios, fármacos antirrechazo
(p.ej., inmunosupresores) y fármacos anticancerígenos, o partículas
de cerámica. Por ejemplo, los poros de la espuma pueden ser completa
o parcialmente rellenos de polímeros o biopolímeros sintéticos
reabsorbibles biocompatibles (tales como colágeno o elastina) o
materiales de cerámica biocompatible (tales como hidroxiapatita) y
combinaciones de los mismos (que pueden o no contener materiales
que promuevan el crecimiento del tejido a través el dispositivo).
Los materiales adecuados incluyen pero no se limitan a hueso de
autoinjerto, de aloinjerto o xenoinjerto, médula ósea, proteínas
morfogénicas (PMO), factor de crecimiento epidérmico (FCE), factor
de crecimiento de fibroblastos (FCF), factor de crecimiento derivado
de plaquetas (FCDP), factor de crecimiento derivado de insulina
(FCI-I y FCI-II), factores de
crecimiento transformantes (FCT-\beta), factor de
crecimiento endotelial vascular (FCEV) u otros materiales
osteoinductores u osteoconductores conocidos en la técnica. También
se podrían usar biopolímeros como materiales conductores o
quimiotácticos, o como vehículos de administración para los factores
de crecimiento. Los ejemplos podrían ser colágeno, elastina o ácido
hialurónico derivado de animales o recombinante. También se podrían
unir a la superficie de los materiales cubiertas bioactivas o
tratamientos superficiales. Por ejemplo, se podrían unir secuencias
de péptidos bioactivos (RGD) para facilitar la adsorción de las
proteínas y la posterior unión al tejido celular. También se pueden
administrar agentes terapéuticos con estas espumas.
En otra realización de la presente invención,
los polímeros y las mezclas que son usados para formar la espuma
pueden contener agentes terapéuticos. Para formar estas espumas, el
polímero anteriormente descrito sería mezclado con un agente
terapéutico para formar una espuma o cargado en la espuma tras su
formación. La variedad de diferentes agentes terapéuticos que puede
ser usada en combinación con las espumas de la presente invención es
amplia. En general, los agentes terapéuticos que pueden ser
administrados mediante las composiciones terapéuticas de la
invención incluyen, sin limitación: antiinfectivos tales como
antibióticos y agentes antivirales; agentes quimioterapéuticos (es
decir, agentes anticancerígenos); agentes antirrechazo; analgésicos
y combinaciones de analgésicos; agentes antiinflamatorios; hormonas
tales como esteroides; factores de crecimiento (proteínas
morfogénicas óseas (es decir, PMO 1-7), proteínas de
tipo morfogénicas óseas (es decir, GFD-5,
GFD-7 y GFD-8), factor de
crecimiento epidérmico (FCE), factor de crecimiento de fibroblastos
(es decir, FCF 1-9), factor de crecimiento derivado
de plaquetas (FCDP), factor de crecimiento de tipo insulina
(FCI-I y FCI-II), factores de
crecimiento transformante (es decir, FCT-\beta
I-III), factor de crecimiento endotelial vascular
(FCEV)); y otras proteínas, polisacáridos, glicoproteínas o
lipoproteínas diseñados genéticamente o derivados de forma natural.
Estos factores de crecimiento se describen en "The Celular and
Molecular Basis of Bone Formation and Repair" por Vicki Rosen y
R. Scott Thies, publicado por R. G. Landes Company incorporado en la
presente memoria por referencia.
Las espumas microestructuradas que contienen
materiales bioactivos pueden ser formuladas mezclando uno o más
agentes terapéuticos con el polímero usado para fabricar la espuma o
con el disolvente o con la mezcla de
polímero-disolvente y formando la espuma.
Alternativamente, se podría revestir la espuma con un agente
terapéutico, preferiblemente, un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Se puede usar cualquier vehículo farmacéutico que no
disuelva la espuma. Los agentes terapéuticos pueden estar presentes
como un líquido, un sólido finamente dividido o cualquier otra
forma física apropiada. Comúnmente, pero opcionalmente, la matriz
incluirá uno o más aditivos, tales como diluyentes, vehículos,
excipientes, estabilizadores o similares.
La cantidad de agente terapéutico dependerá del
fármaco en particular que esté siendo empleado y de la condición
médica que esté siendo tratada. Comúnmente, la cantidad de fármaco
representa aproximadamente del 0,001 por ciento al aproximadamente
70 por ciento, más comúnmente, del aproximadamente 0,001 por ciento
al aproximadamente 50 por ciento, lo más común es que sea del
aproximadamente 0,001 por ciento al aproximadamente 20 por ciento en
peso de la matriz. La cantidad y el tipo de polímero incorporado en
la matriz de administración del fármaco variará en función del
perfil de liberación deseado y de la cantidad de fármaco
empleada.
El fármaco será liberado al entrar en contacto
con los fluidos corporales. La superficie microestructurada,
específicamente la zona de los poros superficiales, así como el
porcentaje de porosidad de la superficie determinarán la superficie
de la espuma y pueden ser variados para modificar la velocidad de
liberación del fármaco. Si el fármaco se encuentra incorporado en la
espuma, entonces, cuando la espuma sufra una degradación gradual
(principalmente a través de una hidrólisis) el fármaco será
liberado. La velocidad de liberación del fármaco dependerá en parte
de la solubilidad del fármaco en el agua. El vehículo de
administración de la espuma microestructurada preferido tendría un
tamaño de poro mayor y una porosidad menor si se deseara una
liberación del fármaco prolongada. Por otro lado, el vehículo de
administración de la espuma microestructurada preferido tendría un
tamaño de poro menor y una porosidad mayor si se deseara una
liberación del fármaco rápida. La superficie de poro preferida
variará de menos de 1 micrómetro cuadrado a 2.000 micrómetros
cuadrados. El porcentaje de porosidad preferido variará del 10 al
97 por ciento. Esto puede resultar en una administración prolongada
(supongamos de 1 a 5.000 horas, preferiblemente, de 2 a 800 horas)
de cantidades eficaces (supongamos de 0,0001 mg/kg/hora a 10
mg/kg/hora) de fármaco. Esta forma de dosificación puede ser
administrada según lo necesario en función del sujeto que esté
siendo tratado, de la gravedad de la dolencia, de la opinión del
médico que la prescriba y similares. Tras este procedimiento o
procedimientos similares, aquéllos expertos en la técnica serán
capaces de preparar una variedad de formulaciones.
La espuma microestructurada también puede servir
como un andamio para la ingeniería tisular. La estructura de la
superficie de la microestructura favorecería el crecimiento de las
células. Como se destaca en patentes anteriores (Vacanti, patente
estadounidense nº: 5.770.417), se pueden cosechar células de un
paciente (antes o durante la cirugía de reparación del tejido) y se
pueden procesar las células en condiciones estériles para
proporcionar un tipo de célula específico (es decir, células
pluripotentes, células madre o células precursoras tales como
células madre mesenquimales descritas en Caplan, patente
estadounidense nº: 5.486.359, etc). La célula adecuada que puede
ser puesta en contacto o sembrada en los andamios de espuma incluye,
pero no se limita a, miocitos, adipositos, fibromioblastos, célula
ectodérmica, células musculares, osteoblastos (es decir, células
óseas), condrocito (es decir, células del cartílago), células
endoteliales, fibroblastos, células pancreáticas, hetapocito,
células del conducto biliar, células de la médula ósea, células
neurales, células genitourinarias (incluyendo células nefríticas) y
combinaciones de las mismas. Se pueden usar diversas estrategias
celulares con estos andamio (es decir, células autógenas,
alogénicas, xenogénicas, etc.). Las células también podrían
contener ADN insertado que codifique una proteína que podría
estimular la unión, la proliferación o la diferenciación del tejido.
La espuma sería colocada en el cultivo celular y las células serían
sembradas sobre o en la estructura. La espuma sería mantenida en un
ambiente estéril y luego implantada en el paciente donante una vez
que las célula hubieran invadido la microestructura del dispositivo.
El sembrado in vitro de las células podría proporcionar un
desarrollo y un procedimiento de diferenciación más rápidos para el
tejido. Está claro que la diferenciación celular y la creación de
matriz extracelular específica del tejido es fundamental para la
ingeniería tisular de un implante funcional.
Los andamios de espuma microestructurada de la
presente invención pueden ser esterilizados usando un procedimiento
de esterilización convencional tal como la esterilización basada en
radiaciones (es decir, rayo gamma), la esterilización basada en
compuestos químicos (óxido de etileno) u otros procedimientos
apropiados. Preferiblemente, el procedimiento de esterilización será
con óxido de etileno y a una temperatura de entre
52-55ºC durante un tiempo de 8 horas o menor. Tras
la esterilización, los andamios de espuma pueden ser envasados en un
envase resistente a la humedad esterilizado apropiado para su envío
y uso en hospitales y otros centros de atención
sanitaria.
sanitaria.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los
principios y la práctica de la invención, aunque no son restrictivos
de los mimos. Muchas otras realizaciones pertenecientes al alcance y
al espíritu de la invención serán evidentes para aquéllos expertos
en la técnica.
En estos ejemplos, se usan ciertas abreviaturas
tales como CLP para indicar
\varepsilon-caprolactona polimerizada, GP para
indicar glicólido polimerizado, LAP para indiciar (L)lactida
polimerizada. Adicionalmente, los porcentajes que acompañan al
copolímero indican los respectivos porcentajes molares de cada
constituyente.
Los polímeros usados en los siguientes ejemplos
bien eran un copolímero de CLP/GP 35/65, un copolímero de LAP/CLP
60/40 o una mezcla 1:1 de los dos.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo describe la fabricación de una
espuma con canales verticales que proporcionarían caminos para el
transporte de nutrientes y una regeneración guiada del tejido.
Etapa
A
Se preparó una solución polimérica al 10% (p/p)
disolviendo una parte de CLP/GP 35/65 con 9 partes de disolvente
1,4-dioxano (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ). La
solución fue preparada en un matraz con una barra agitadora
magnética. Para disolver completamente el copolímero, se calentó
suavemente la mezcla hasta 70ºC y se agitó continuamente durante 5
horas. Entonces se obtuvo una solución homogénea clara mediante la
filtración de la solución a través de un filtro de porosidad extra
gruesa (cartucho de extracción de marca Pyrex con un disco fritado)
usando nitrógeno seco para ayudar en la filtración de esta solución
viscosa.
\newpage
Etapa
B
Se prepararon una lámina de silicona y tres
clavos metálicos de diferente diámetro de 130 micrómetros, 200
micrómetros y 250 micrómetros. Se cortó cada clavo hasta una
longitud de 2,54 cm. Se insertaron los clavos en la lámina de
silicona en una distribución irregular.
Etapa
C
En este experimento, se usó un liofilizador de
escala de laboratorio (Modelo Freeze-mobile 6 de
VIRTIS). Se encendió el liofilizador y se mantuvo la cámara de la
bandeja a 20ºC en acústica ambiental durante aproximadamente 30
minutos. Se colocaron termopares para controlar la temperatura de la
bandeja. Se vertió la solución polimérica homogénea preparada en la
etapa A en el molde de aluminio justo antes del inicio real del
ciclo. El molde de aluminio era de 12,7 cm por 12,7 cm, y tenía un
suelo y unas paredes uniformes. La altura del borde del molde era de
2,5 cm. Se tendió la lámina de silicona preparada en la etapa B
sobre el suelo del molde.
Se dispuso el molde de aluminio con la solución
sobre la bandeja del liofilizador, que estaba mantenida a 20ºC. Se
inició el ciclo y se mantuvo la temperatura de la bandeja a 20ºC
durante 30 minutos para su acondicionamiento térmico. Luego, se
enfrió la solución hasta -5ºC mediante el enfriamiento de la bandeja
hasta -5ºC. Tras 60 minutos de congelación a -5ºC, se aplicó un
vacío para iniciar el secado primario del dioxano por sublimación.
El secado primario al vacío a -5ºC eliminó la mayoría del
disolvente. Al final de esta etapa de secado, el nivel de vacío
alcanzado era de aproximadamente 0,013 kPa. Se realizó un secado
secundario bajo un vacío de 0,013 kPa en dos etapas para eliminar
el dioxano adsorbido. En la primera etapa, la temperatura de la
bandeja ascendió hasta 5ºC y se mantuvo a esa temperatura durante
1,5 horas. Al final de la primera etapa, comenzó la segunda etapa de
secado. En la segunda etapa de secado, la temperatura de la bandeja
fue elevada hasta 20ºC y mantenida a esa temperatura durante 1,5
horas. Al final de la segunda etapa, se llevó el liofilizador hasta
la temperatura ambiente y se rompió el vacío.
La espuma resultante representada en la figura 3
era de un espesor de aproximadamente 2 mm. Las condiciones descritas
en la presente memoria son comunes y los intervalos operativos
dependen de factores tales como la concentración de la solución, los
pesos moleculares y las composiciones de los polímeros, el volumen
de la solución, los parámetros del molde, las variables de la
máquina tales como la velocidad de enfriamiento y las velocidades de
calentamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo describe la fabricación de una
espuma de CLP/LAP 40/60 con canales verticales que proporcionarían
caminos para el transporte de nutrientes y una regeneración guiada
del tejido
Etapa
A
Se preparó una solución polimérica al 5% (p/p)
disolviendo una parte de polímero de CLP/LAP 40/60 con 19 partes de
disolvente 1,4-dioxano. Esta solución fue preparada
según lo descrito en el ejemplo 1.
Etapa
B
Se diseñó y se creo por mecanizado de
electro-descarga un molde de aluminio con una
distribución de los clavos espaciados regularmente. Los clavos eran
de 500 micrómetros de altura y 100 micrómetros de diámetro. El
espacio entre los clavos era de 400 micrómetros.
Etapa
C
Esta espuma fue procesada según lo descrito en
el ejemplo 1, etapa C, usando el molde y el inserto preparados en la
etapa B anterior.
En la figura 4, se representa la espuma
resultante. Óptimamente, estos poros columnares tendrán un diámetro
que variará de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente
1.000 micrómetros, con un espaciado óptimo de aproximadamente 10
micrómetros a aproximadamente 1.000 micrómetros, en función de la
aplicación específica. Estos poros pueden actuar como canales, no
sólo permitiendo el crecimiento hacia el interior del tejido y la
vascularización de la zona, sino además permitiendo la difusión de
los nutrientes y los productos de desecho a través del tejido recién
formado.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se prepara una solución polimérica al 5% (p/p)
de 50:50 en peso de (CLP/GP 35/65):(CLP/LAP 40/60) disolviendo 1
parte de polímero (0,5 parte de CLP/GP 35/65 y 0,5 parte de CLP/LAP
40/60) con 19 partes del disolvente 1,4-dioxano.
Esta solución se prepara según lo descrito en el ejemplo 1, etapa
A.
Etapa
B
Se preparó la lámina de silicona que contenía
distribuciones de clavos con diversas formas transversales, tales
como cuadrados, hexágonos, rectángulos, círculos, óvalos etc, como
en el ejemplo 1, etapa B. Estos poros columnares de forma irregular
tendrán óptimamente distancias transversales mínimas que variarán de
aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 1.000 micrómetros,
preferiblemente, de aproximadamente 20 a aproximadamente 200
micrómetros, con un espaciado óptimo de aproximadamente 10
micrómetros a aproximadamente 1.000 micrómetros, en función de la
aplicación específica. La lámina es dispuesta sobre el suelo del
molde antes de ser colocado en contacto con la solución
polimérica.
Etapa
C
Esta espuma fue procesada según lo descrito en
el ejemplo 1, etapa C, usando el molde preparado en la etapa B
anterior. La figura 5 representa una superficie de la espuma
producida siguiendo el procedimiento expuesto en este ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se prepara una solución polimérica al 5% (p/p)
disolviendo una parte de polímero de CLP/LAP 40/60 con 19 partes del
disolvente de 1,4-dioxano. Esta solución se prepara
según lo descrito en el ejemplo 1, etapa A.
Etapa
B
Se moldeó por inyección un molde de alúmina
(Al_{2}O_{3}) con protuberancias en forma de pirámide truncada
que tenían un espaciado regular. Las longitudes de las bases
inferior y superior son de 1.300 micrómetros y 400 micrómetros,
respectivamente. La altura del truncamiento de cada pirámide y el
espaciado entre dos bases inferiores son de 1.000 micrómetros y 700
micrómetros, respectivamente.
Etapa
C
Esta espuma fue procesada según lo descrito en
el ejemplo 1, etapa C, usando el molde preparado en la etapa B
anterior. La figura 6 muestra una espuma producida siguiendo el
procedimiento expuesto en este ejemplo.
Claims (13)
1. Un procedimiento de fabricación de una
espuma, comprendiendo el procedimiento:
poner en contacto una solución polimérica con
una superficie de un molde, comprendiendo dicha solución, disuelto
en la misma, un polímero biocompatible, comprendiendo dicho molde,
dispuesta sobre dicha superficie, una configuración negativa
tridimensional de una microestructura predeterminada a disponer
sobre, e incorporar en, al menos una superficie de dicha espuma,
cuya microestructura comprende poros columnares espaciados irregular
o regularmente con diámetros o distancias transversales mínimas de
10 \mum a 1.000 \mum, y siendo el espaciado entre dichos poros
de 10 \mum a 1.000 \mum; liofilizar dicha solución mientras está
en contacto con dicha superficie de dicho molde, proporcionando así
una espuma microestructurada liofilizada; y retirar dicha espuma
microestructurada liofilizada de dicho molde.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que dicha microestructura es eficaz para facilitar:
la reparación, el crecimiento hacia el interior
o la regeneración de tejido; la administración de un agente
terapéutico; o la administración de una proteína.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que dicho polímero es bioabsorbible.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que el polímero bioabsorbible es un poliéster alifático, un
poli(aminoácido), un copoli(éter-éster), un oxalato de
polialquileno, una poliamida, un poli(iminocarbonato), un
poliortoéster, un polioxaéster, un poliamidoéster, un polioxaéster,
un poliamidoéster, un polioxaéster que contiene un grupo amino, un
poli(anhídrido), un polifosfaceno, un policarbonato derivado
de tirosina o un biopolímero.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en
el que el polímero bioabsorbible es un poliéster alifático.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que el poliéster alifático es un homopolímero o un copolímero de
lactida, ácido láctico, glicólido, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, p-dioxanona
(1,4-dioxan-2-ona),
carbonato de trimetileno
(1,3-dioxan-2-ona),
un derivado de alquilo de carbonato de trimetileno,
\delta-valerolactona,
\beta-butirolactona,
\gamma-butirolactona,
\varepsilon-decalactona, hidroxibutirato,
hidroxivalerato,
1,4-dioxepan-2-ona,
1,5,8,12-tetraoxaciclotetradecan-7,14-diona,
1,5-dioxepan-2-ona o
6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona.
7. El procedimiento de la reivindicación 5 o la
reivindicación 6, en el que el poliéster alifático es un
elastómero.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que el elastómero es: un copolímero de
\varepsilon-caprolactona y glicólido; un
copolímero de \varepsilon-caprolactona y
(L)lactida; un copolímero de p-dioxanona
(1,4-dioxan-2-ona) y
(L)lactida; un copolímero de
\varepsilon-caprolactona y p-dioxanona; un
copolímero de p-dioxanona y carbonato de trimetileno; un
copolímero de carbonato de trimetileno y glicólido; o un copolímero
de carbonato de trimetileno y (L)lactida.
9. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que dicha espuma microestructurada
liofilizada comprende un agente terapéutico, tal como un
antiinfectivo, una hormona, un analgésico, un agente
antiinflamatorio, un factor de crecimiento, un agente
quimioterapéutico, un agente anti-rechazo, una
prostaglandina o un péptido de RDG.
10. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que dicha espuma microestructurada
liofilizada comprende una proteína.
11. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que dicha espuma microestructurada
liofilizada comprende partículas sólidas para modificar una
superficie de dicha espuma.
12. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha microestructura comprende
poros columnares espaciados irregularmente.
13. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha distancia transversal
mínima es de 20 micrómetros a 200 micrómetros.
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