ES2277859T3 - Aparato y metodo que permite distribuir pequeñas cantidades de particulas. - Google Patents

Abstract

Aparato para dispensar partículas, incluyendo: un retén de partículas (31) para retener un suministro de las partículas (32) a dispensar, teniendo dicho retén de partículas una pluralidad de agujeros (46) dispuestos para ser tapados por las partículas y para ser destapados para la dispensación de dichas partículas a su través; un accionador de liberación de partículas (41) en respuesta a una señal de accionamiento y dispuesto para hacer vibrar el retén de partículas con el fin de destapar dichos agujeros con el fin de poder dispensar parte de dicho suministro de partículas de dicho retén de partículas a través de dichos agujeros destapados; y un dispositivo medidor de peso (34) para medir el peso aparente de partículas (43) dispensadas de dicho retén de partículas y para enviar una señal que representa el peso aparente medido.

Description

Aparato y método que permite distribuir pequeñas cantidades de partículas.

La presente invención se refiere a dispositivos y métodos para dispensar partículas por masa, en particular, dispositivos que son capaces de dispensar cantidades muy pequeñas (típicamente menos de 5 mg de partículas) exactamente y de forma reproducible. El dispositivo también se puede usar para dispensar exactamente pesos más grandes, por ejemplo 100 mg.

Esta invención es aplicable a muchos tipos de dispensación de partículas. En particular, esta invención es aplicable a aplicaciones farmacéuticas de dispensación de partículas tales como el llenado, con una dosis predeterminada de partículas, de inhaladores de polvo seco, de cápsulas y de casetes de medicamento para uso en sistemas de inyección impulsados por gas.

En US 5.630.796 se describe un método y dispositivo para acelerar partículas de medicamento a través de la piel, superficies mucosas y otras capas. Este dispositivo hace que pequeñas partículas sean arrastradas en un gas a velocidad muy alta, que las acelera con suficiente fuerza para penetrar en la piel. Las partículas pueden constituir compuestos y composiciones medicamentosos en polvo o material genético que se puede unir a partículas portadoras (tales como oro). Antes del accionamiento del dispositivo, las partículas se retienen entre dos diafragmas rompibles. Cuando el dispositivo es accionado y se libera el gas del depósito de gas, los diafragmas se rompen y las partículas son arrastradas en el flujo de gas. Preferiblemente, los dos diafragmas rompibles están constituidos en forma de una casete de medicamento extraíble y autónoma. Esto permite usar el mismo dispositivo más de una vez sustituyendo simplemente la casete cada vez que el dispositivo se usa. También permite suministrar por separado el dispositivo a las partículas con la opción de elegir después de la fabricación qué partículas acelerar.

Para algunas aplicaciones, la cantidad de partículas inicialmente contenida en la casete tiene que estar controlada herméticamente. Aunque algunos medicamentos, tal como lidocaína no son muy específicos de dosis, otros medicamentos tal como insulina se tienen que administrar a dosis controladas exactamente. Además, algunos medicamentos son sumamente potentes en su forma pura, lo que significa que se deberá usar cantidades muy pequeñas. Aunque esta potencia se puede reducir cambiando la formulación del medicamento, esto da lugar a un aumento del gasto general dado que se requiere un paso extra de formulación donde el medicamento puro se mezcla con un excipiente. Además, las dificultades de formulación pueden dar lugar a un retardo indeseable en la puesta del medicamento producido en el mercado.

Además, algunos medicamentos y vacunas son muy caros, lo que significa que, por razones económicas, se deberá usar la cantidad mínima para producir el efecto requerido. Por ejemplo, las partículas de oro recubiertas con ADN son caras y algunos compuestos terapéuticos pueden costar decenas de miles de dólares por gramo.

Como se puede imaginar, a menudo es esencial que las casetes sean cargadas exactamente y de forma reproducible con cantidades conocidas de partículas por razones de seguridad. Una sobredosis de algunos medicamentos puede tener consecuencias desastrosas mientras que una infradosis puede dar lugar a que el agente terapéutico no tenga el efecto deseado con consecuencias igualmente indeseables.

Además, es ventajoso que las casetes sean dosificadas rápidamente de modo que se pueda ligar una gran producción de casetes cargadas en un tiempo dado. También se prefiere que el aparato usado cumpla los requisitos de limpieza asociados con la producción farmacéutica.

Con todo esto en mente, la presente invención resuelve el problema tradicionalmente muy difícil de dosificar cantidades muy pequeñas de partículas de forma exacta y repetible, y sin excesivo desperdicio. Además, los métodos de dosificación anteriores no han sido muy tolerantes a la inhomogeneidad de la formulación, la forma y el tamaño de las partículas usadas. Los productos farmacéuticos se han dosificado convencionalmente usando métodos volumétricos, que requieren el control preciso de parámetros del proceso cuando hay que dosificar una masa específica de partículas.

Hay varios métodos conocidos que se podría usar para dosificar pequeñas cantidades de partículas.

En primer lugar, se conoce un método de vacío que se describirá con referencia a la figura 1. Aquí, un tubo capilar pequeño 11 que tiene un pistón 12 de volumen de barrido conocido se coloca en un suministro de partículas 13 con el pistón completamente extendido, es decir a nivel con el extremo del tubo capilar, véase la figura 1a. El pistón se retira entonces una cierta distancia (véase la figura 1b) y las partículas son aspiradas al espacio dejado por el pistón en el tubo capilar (véase la figura 1c). Posteriormente se extiende el pistón para empujar las partículas del tubo capilar a la casete u otro receptáculo a llenar, véase la figura 1d. Este método tiene la desventaja de que, aunque el volumen de partículas obtenido puede ser bastante bien controlado, la masa real de partículas depende de la densidad en el tiempo y de las cavidades de aire y otras anomalías pueden reducir la masa total distribuida. Además, la acción de empuje del pistón imparte fuerzas en las partículas que pueden dañarlas, especialmente si son partículas frágiles de medicamento. Este método también tiene el problema de que se requieren partículas de medicamento de flujo libre para la dosificación exacta. Así, hay que desarrollar una formulación de partículas de medicamento que dé lugar a un polvo de flujo libre. Si el polvo no fluye libremente, se puede producir dosificación inexacta.

Un segundo método (no representado) implica la aplicación de tecnología de impresión electrostática a la dispensación de partículas, es decir, usando partículas cargadas electrostáticamente que son manipuladas por medio de campos eléctricos. Este método tiene la desventaja de que las partículas deben ser cargadas electrostáticamente (lo que puede ser indeseable) y de que la circuitería electrónica requerida para manipular el número correcto de partículas sobre una superficie o en un depósito es complicada y cara. Además, es muy difícil controlar los campos electrostáticos de modo que no queden afectados adversamente por interferencia exterior. Otro problema es que hay que cargar las partículas sistemáticamente y así se debe evitar los cambios en la forma y el tamaño de las partículas. Las diferencias en el tamaño de partícula tienen un efecto drástico en la carga relativa alcanzable de las partículas. Esto crea una carga de formulación añadida.

Un tercer método, representado en la figura 2, conocido como "raspado", implica compactar partículas en un receptáculo de volumen conocido (véase la figura 2a) y usar posteriormente una cuchilla u otro dispositivo de corte afilado para quitar las partículas excesivas que están por encima de los bordes superiores del receptáculo, véanse las figuras 2b y 2c. Como se puede ver, se empaquetan partículas 22 en un receptáculo 21 hasta que rebosa. Se usa una cuchilla 23 para quitar las partículas excesivas, por encima del borde superior del receptáculo 21, dejando un volumen estándar de partículas 24. Este método es indeseable porque impone severas fuerzas a las partículas, no solamente durante el proceso de compactación, sino también cuando se usa la cuchilla para quitar la capa superior de partículas. Este método también tiene el problema de que se debe imponer una cantidad de esfuerzo a la formulación de las partículas de medicamento de modo que sean de flujo libre y homogéneas. Además, este método no es adecuado realmente para aplicaciones en pequeña escala donde hay que dispensar exactamente menos de 5 mg de partículas.

Se describe un cuarto método en EP 0.353.197. En este método, las partículas se mantienen en un dispositivo de contención situado encima de un agujero de liberación. Se coloca una válvula entre el dispositivo de contención y el agujero de liberación con el fin de permitir selectivamente que fluyan partículas entre el dispositivo de contención y el agujero de liberación. Se usa una balanza de pesaje para realimentar información relativa al peso de partículas ya dispensadas de modo que la válvula pueda ser controlada.

La presente invención es una alternativa a dichas técnicas. Se ha hallado que dispensa exactamente pequeñas cantidades de partículas de forma repetible, con muy poco desperdicio de partículas. Además, el método no requiere imponer un esfuerzo excesivo a la formulación de las partículas de medicamento. Virtualmente cualquier partícula, independientemente de la composición, y de cualquier forma y tamaño, puede ser dosificada según la presente invención. Así, se evita el esfuerzo convencional impuesto para obtener una formulación homogénea y de flujo libre de partículas de medicamento. En otros términos, la presente invención permite dosificar exactamente partículas de medicamento puras o pobremente formuladas.

Según un primer aspecto de la presente invención, se facilita un aparato para dispensar partículas, incluyendo:

un retén de partículas para retener un suministro de las partículas a dispensar, teniendo dicho retén de partículas una pluralidad de agujeros dispuestos para ser tapados por las partículas y para ser destapados para dispensación a su través de dichas partículas;

un accionador de liberación de partículas en respuesta a una señal de accionamiento y dispuesto para hacer vibrar el retén de partículas con el fin de destapar dichos agujeros con el fin de poder dispensar parte de dicho suministro de partículas de dicho retén de partículas a través de dichos agujeros destapados; y

un dispositivo medidor de peso para medir el peso aparente de partículas dispensadas de dicho retén de partículas y para enviar una señal que representa el peso aparente medido.

La pluralidad de agujeros sirve para retener las partículas, incluso aunque los agujeros tengan un tamaño medio mayor que el tamaño medio de partícula. Cuando el retén de partículas es agitado mecánicamente por el accionador de liberación de partículas, las partículas son desalojadas y pasan a través de los agujeros. Los agujeros son suficientemente pequeños de modo que se "tapen" con partículas en el estado de régimen y haya una cantidad suficiente para asegurar que se dispense una cantidad aceptable de partículas después de cada accionamiento. Por lo tanto, el equipo proporciona un mecanismo de dispensación exacto y repetible capaz de dispensar cantidades muy pequeñas de partículas.

La velocidad de operación se puede mejorar añadiendo un valor de corrección al peso aparente medido con el fin de tener en cuenta los efectos de la operación no instantánea del dispositivo medidor de peso.

Consiguientemente, un segundo aspecto de la presente invención proporciona

un procesador operativamente conectado a dicho accionador de liberación de partículas y dispuesto para enviarle dicha señal de accionamiento y operativamente conectado a dicho dispositivo medidor de peso y dispuesto para recibir de él dicha señal de peso aparente medido, estando dispuesto dicho procesador para estimar el peso real de partículas dispensadas añadiendo un valor de corrección a dicho peso aparente medido.

El primer aspecto de la invención, análogo al segundo aspecto, puede utilizar un procesador que suministra una señal de accionamiento enviada al accionador de liberación de partículas y recibe una señal de peso aparente medido del dispositivo medidor de peso. Varias características preferibles están asociadas con ambos aspectos primero y segundo de la presente invención. Consiguientemente, el procesador de ambos aspectos primero y segundo se puede disponer para proporcionar una señal de accionamiento que tiene una característica correspondiente a la cantidad de partículas que se desea dispensar desde el retén de partículas. Así, el número de partículas dispensadas después de cada accionamiento del accionador de liberación de partículas puede ser controlado modulando la señal alimentada al accionador de liberación de partículas. Esta modulación puede tomar la forma de variar la amplitud, la frecuencia o la anchura de pulso de una señal, por ejemplo.

El aparato de las realizaciones primera o segunda también puede estar preparado para calcular la tasa aparente a la que las partículas están siendo dispensadas sobre el dispositivo medidor de peso. Esta tasa aparente puede ser usada para calcular una corrección con el propósito de estimar el peso real de partículas en el dispositivo medidor de peso en cualquier tiempo particular o adicionalmente (o alternativamente) puede ser usada para controlar la energía de accionamiento de modo que se logre una tasa de dispensación deseada.

El procesador de ambos aspectos primero y segundo puede calcular el valor de corrección incrementando el valor de corrección por un valor de peso estándar almacenado para cada vez que el accionador de liberación de partículas es accionado dentro de un período de tiempo definido. Así, se puede estimar un valor de peso real que lleva la cuenta de los recientes accionamientos que no sido registrados completamente por el dispositivo medidor de peso. Por ejemplo, si el dispositivo medidor de peso es modelado con un retardo de un segundo, el valor de corrección se incrementa en el valor de peso estándar almacenado para cada accionamiento producido dentro del último segundo. Preferiblemente, los valores de peso estándar almacenados son multiplicados por un factor de multiplicación y el valor de corrección se incrementa por un peso estándar multiplicado, reduciéndose generalmente la cantidad de multiplicación con respecto a los accionamientos más distantes en el pasado.

El valor usado como el incremento de peso estándar almacenado puede ser actualizado después de cada ciclo de dispensación completo calculando la masa real meda distribuida por accionamiento durante el último ciclo de dispensación.

Durante un ciclo de dispensación, el procesador puede estar preparado para comparar el peso aparente medido o el peso real dispensado estimado con un peso predeterminado de partículas con el fin de decidir si se necesita dispensación adicional de partículas o si se puede parar el ciclo, habiéndose dispensado la masa correcta de partículas. El peso predeterminado de partículas se representa preferiblemente como el peso deseado de partículas a dispensar menos un peso de tolerancia. Esto reduce la probabilidad de llenado excesivo.

El aparato de los aspectos primero o segundo puede estar preparado para rastrear una tasa de dispensación deseada incrementando o disminuyendo la energía de accionamiento cuando la tasa de dispensación medida es inferior o superior a un valor de tasa predeterminado deseado respectivamente. Alternativamente, la tasa de dispensación puede ser reducida pausando un período de tiempo predeterminado después del accionamiento, de modo que se incremente el tiempo entre la toma de mediciones de peso, dando lugar a una disminución de la tasa de dispensación observada.

Es preferible usar inicialmente una tasa de dispensación deseada relativamente alta y posteriormente cambiar a una tasa de dispensación deseada relativamente más baja al aproximarse al peso deseado de partículas. Esto reduce la probabilidad de exceder el peso deseado de partículas.

Una construcción preferible del aparato según ambos aspectos primero y segundo de la invención utiliza una tolva que tiene agujeros proporcionados por un tamiz a través de la sección transversal de la tolva. Para aplicaciones farmacéuticas, la tolva y el tamiz se hacen preferiblemente de acero inoxidable 316, aunque también es útil una configuración de plástico de una sola pieza.

Los agujeros son preferiblemente agujeros que tienen un diámetro (u otra dimensión relevante) de 50 a 800 \mum, más preferiblemente de 80 a 400 \mum, incluso más preferiblemente de 100 a 250 \mum o más preferiblemente todavía de 180 a 250 \mum.

El accionador de liberación de partículas es preferiblemente un accionador electromecánico tal como un solenoide que está dispuesto para distribuir una energía de impacto sustancialmente horizontal al lado del retén de partículas. Esto es preferible para administrar energía de impacto a la parte superior del retén dado que el acceso al retén no está obstaculizado y se ha hallado que cerrar el lado del depósito proporciona resultados más consistentes que cerrar la parte superior.

Para protección contra flujos de aire o diferencias de presión, se prevé preferiblemente un recinto para cubrir al menos el dispositivo medidor de peso y el retén de partículas, y posiblemente también el accionador de liberación de partículas. Las técnicas de vibración convencionales tienen el problema de que son difíciles de controlar porque la tasa de dispensación de partículas no está linealmente relacionada con la frecuencia o amplitud de la vibración. Una vez que las partículas fluyen, se establece un flujo límite más allá del que es difícil lograr tasas de dispensación con precisión. La presente invención supera este problema previendo que las partículas no fluyan con el fin de llegar al flujo límite. El uso de un accionador de liberación de partículas significa que se puede aplicar un impulso de fuerza sustancialmente discreto al retén de partículas de modo que las partículas sean desalojadas momentáneamente. Este método de dispensación puede ser usado para efectuar una dispensación muy exacta a pesos muy bajos y también es más controlable que las técnicas de vibración continua porque la masa de partículas dispensada después de cada accionamiento está más linealmente relacionada con la fuerza de accionamiento.

La presente invención también tiene la ventaja de que no hay piezas relativamente móviles asociadas con las partes en contacto con las partículas. Las técnicas anteriores usaban pasadores o tornillos que se movían para regular el flujo de partículas. Estos pueden atrapar partículas dañándolas. La presente invención también evita el problema del daño mecánico que se puede producir cuando se usan piezas que se mueven una con relación a otra y es más fácil de limpiar y mantener.

Según un tercer aspecto de la presente invención, se facilita un método de dispensar exactamente partículas, incluyendo los pasos de:

retener un suministro de partículas a dispensar, obstruyendo dichas partículas una pluralidad de agujeros;

hacer vibrar dicho suministro de partículas para hacer por ello que dichos agujeros se destapen de modo que parte de dicho suministro de partículas sea dispensado a través de dicha pluralidad de agujeros desde su posición retenida a una posición donde su peso puede ser medido;

medir el peso aparente de dichas partículas dispensadas; y

utilizar dicho peso aparente medido para controlar la dispensación de partículas.

El método del tercer aspecto de la invención permite una dispensación exacta y repetible de un pequeño número de partículas. Se puede obtener una mayor exactitud estimando el peso real de partículas dispensadas añadiendo un valor de corrección al peso aparente medido. Esto mitiga los efectos de los retardos al obtener una medición correcta del peso, que son debidos primariamente a retardos que se originan en el dispositivo medidor de peso, pero también de la electrónica y debido al tiempo que las partículas tardan en caer desde el retén de partículas a la casete.

Según un cuarto aspecto de la presente invención, el método incluye además estimar el peso real de partículas dispensadas añadiendo dicho peso aparente medido a un valor de corrección para reducir por ello los efectos de retardos al obtener una medición correcta del peso.

El método del cuarto aspecto se puede llevar a cabo usando el aparato de o las realizaciones primera o segunda. Así, cada una de las partículas puede ser dispensada a través de uno de múltiples agujeros formados en el retén de partículas. Un número de pasos preferibles del método se puede llevar a cabo en unión con los métodos del aspecto tercero o cuarto de la invención.

Se puede obtener control en bucle cerrado previendo que los pasos del método se repitan cíclicamente hasta que un peso deseado predeterminado de partículas haya sido dispensado dentro de una tolerancia predeterminada. Esto mitiga el hecho de que se pueda dispensar una masa diferente de partículas después de cada accionamiento del accionador de liberación de partículas. Se calcula preferiblemente la tasa aparente a la que se dispensan partículas. Este valor puede ser usado para obtener una corrección del peso aparente medido o para proporcionar realimentación en un bucle de control que controla la tasa de dispensación de partículas (o ambos).

El valor de corrección usado para corregir el peso aparente medido puede ser la tasa aparente calculada que se multiplica preferiblemente por una constante de tiempo. Alternativamente, el valor de corrección puede ser obtenido añadiendo un peso estándar almacenado para cada vez que el accionador es accionado durante un período de tiempo recién transcurrido de alguna longitud definida. Cada valor de peso estándar almacenado usado es normalizado preferiblemente multiplicándolo por un factor de multiplicación que es del rango de entre 0 y 1. Esto tiene en cuenta la observación de que hay que efectuar más corrección si el accionador fue accionado muy recientemente más bien que hace un tiempo relativamente largo. No hay que efectuar ninguna corrección en respecto a accionamientos efectuados hace tiempo relativamente largo en el pasado, dado que el dispositivo medidor de peso y otro aparato habrá respondido completamente a estos accionamientos.

Después de cada ciclo de dispensación, el valor de peso estándar es actualizado preferiblemente con el fin de que corresponda más estrechamente al peso medio de partículas distribuidas en cada accionamiento durante el ciclo de dispensación anterior. El control en bucle cerrado puede ser efectuado comparando el peso aparente medido o el peso real estimado de partículas dispensadas con un peso almacenado predeterminado y efectuando un ciclo adicional de accionamiento-pesaje si el peso está cerca del peso almacenado predeterminado. El peso almacenado predeterminado es preferiblemente un peso deseado de partículas a dispensar menos un peso de tolerancia.

El control de la tasa de dispensación se puede llevar a cabo haciendo que se dispensen más o menos partículas que las dispensadas en el ciclo de accionamiento-pesaje anterior si la tasa de dispensación aparente calculada es menos o más que una tasa deseada predeterminada respectivamente. Alternativamente (o adicionalmente), la tasa de dispensación real se puede reducir deteniendo el ciclo durante un período de tiempo predeterminado o variable. La tasa de dispensación deseada puede ser controlada con respecto a la proximidad del peso aparente medido o peso real estimado al peso de partículas deseado.

Según un quinto aspecto de la invención, se facilita una estación de fabricación para fabricar una casete de partículas incluyendo:

un colector para recoger una casete abierta y vacía;

un transportador para mover dicha casete abierta y vacía a una posición en la que su peso puede ser medido;

un aparato según el aspecto primero o segundo de la invención para dispensar partículas a dicha casete abierta.

La estación de fabricación incluye preferiblemente además una estación de cierre de casete que cierra una casete cargada para contener las partículas dispensadas y un segundo transportador para mover las casetes cargadas a la estación de cierre de casete. El transportador para realizar este movimiento es preferiblemente el mismo transportador que el usado para mover la casete abierta y vacía. Tal transportador puede tomar la forma de un brazo montado pivotantemente que tiene un colocador para colocar la casete en un extremo, o de un componente circular rotativo que tiene dicho colocador colocado en su circunferencia. Este colocador es operable ventajosamente para agarrar y liberar las casetes. Esto permite el llenado y cierre automáticos precisándose una entrada mínima por parte de un humano.

Las casetes pueden ser alimentadas en una pista de introducción y sacadas por una pista de salida. Esto permite disponer una "cola" de casetes en la pista de introducción de modo que una máquina para fabricar cuerpos de casete pueda estar dispuesta en serie con la estación de fabricación con el fin de depositar simplemente casetes en una pista de introducción apropiada para llenado posterior.

Según un sexto aspecto de la presente invención, se facilita además una línea de producción incluyendo:

una pluralidad de estaciones de fabricación según el quinto aspecto de la presente invención;

una pista de introducción para alimentar en casetes abiertas y vacías; y

una pista de salida para sacar casetes cerradas y cargadas;

donde dicha pluralidad de medios respectivos para mover dichas casetes pueden operar para tomar casetes abiertas y vacías de dicha pista de introducción y para colocar casetes cerradas y cargadas sobre dicha pista de salida.

Según un séptimo aspecto de la presente invención, se facilita una estación de dispensación de partículas incluyendo:

una pluralidad de aparatos según el aspecto primero o segundo de la invención; y

una tolva discontinua móvil entre cada retén de partículas de cada aparato respectivo para rellenar cada dicho retén de partículas con partículas.

La presente invención se describirá mejor por medio de un ejemplo no limitativo con referencia a los dibujos acompañantes, en los que:

La figura 1 representa, en vista esquemática en alzado lateral en sección transversal, una serie de dibujos que ilustra una forma de dosificar partículas según un método de vacío de la técnica anterior.

La figura 2 representa, en vista esquemática en alzado lateral en sección transversal, una serie de dibujos que representa un método de dosificación de partículas de la técnica anterior conocido como "raspado".

La figura 3 es una vista esquemática en alzado lateral parcialmente cortada del aparato que ilustra el concepto general de la presente invención.

La figura 4 representa esquemáticamente, en alzado lateral parcialmente cortado y de forma simple, un aparato según la presente invención.

La figura 5 es un diagrama de flujo que ejemplifica una primera realización de un método según la presente invención.

La figura 6 representa un gráfico de cómo la señal emitida por una balanza varía típicamente con el tiempo en respuesta a que la balanza se carga de forma instantánea cargado con un peso W_{R} de partículas.

La figura 7 representa un gráfico de cómo la señal emitida por una balanza de acción más rápida varía típicamente con el tiempo en respuesta a que una balanza es cargada de forma instantánea con un peso W_{R} de partículas en el tiempo t=0.

La figura 8 es otro diagrama de flujo que ejemplifica una segunda realización de un método según la presente invención.

La figura 9 es un gráfico idealizado de cómo la señal emitida por una balanza varía con el tiempo en respuesta a que la balanza es cargada de forma instantánea con una masa de partículas.

La figura 10 es un gráfico adicional de cómo la señal emitida por la balanza idealmente varía con el tiempo cuando la balanza es cargada de forma continua con masas discretas de partículas.

La figura 11 representa un diagrama de flujo que ejemplifica un método según la tercera realización de la invención.

La figura 12 representa una respuesta de balanza idealizada como un retardo de t_{1}.

La figura 13 representa un gráfico de cómo un multiplicador de corrección varía según una tercera realización del método de la presente invención.

La figura 14 es un gráfico adicional del peso en función del tiempo que representa cómo la tasa de dispensación deseada se puede variar en el tiempo.

La figura 15 es un diagrama de flujo adicional que ejemplifica un método similar a las realizaciones segunda o tercera, pero utilizando control de la tasa de dispensación y en el que se obtiene una lectura ajustada.

La figura 16 es otro diagrama de flujo adicional que ejemplifica un método similar a la primera realización, pero que usa control de la tasa de dispensación.

La figura 17 representa, en alzado lateral esquemático, un aparato preferido para uso al llevar a la práctica un método de la presente invención.

La figura 18 representa, en una vista en perspectiva desde arriba, tres dispositivos según la presente invención dispuestos como una estación de dispensación de partículas.

La figura 19 representa, en alzado lateral parcialmente cortado, un tubo de muestra y la tolva discontinua del aparato de la figura 18.

La figura 20 representa esquemáticamente, en vista en planta superior, un dispositivo de fabricación proporcionado por la presente invención.

La figura 21 es una vista parcialmente cortada en sección a lo largo de la línea A-A en la figura 20.

La figura 22 representa esquemáticamente, en una vista en perspectiva desde arriba, una realización ejemplar de la invención para uso en una carrera de producción a gran escala.

La figura 23 es una vista en perspectiva de un dispositivo dispensador de partículas según la presente invención que tiene una fijación extraíble y un dispositivo neumático de subida/bajada.

La figura 24 es una vista despiezada de parte de la figura 23.

La figura 25 es una vista lateral en sección transversal del aparato representado en la figura 23. Y

La figura 26 es un gráfico que representa cómo el peso aparente medido y el peso real estimado varían durante un ciclo de dispensación típico.

Visión general del aparato

Una vista general del aparato según la invención se representa en la figura 3. Como se puede ver en esta figura, el aparato tiene tres componentes principales. El primero es un retén de partículas 31 que sirve para retener las partículas 32 dentro de su confines. El retén de partículas está unido operativamente a unos medios de control 33 que son capaces de enviar señales 35 que hacen que el retén de partículas libere parte de las partículas. Los medios de control también están unidos operativamente a un dispositivo medidor de peso 34. El dispositivo medidor de peso está constituido de manera que reciba partículas liberadas del retén de partículas 31 y mida su peso acumulado. Esta medición de peso se pasa a los medios de control 33 como una señal 36.

Un aparato preferido se representa con más detalle en la figura 4. El retén de partículas 31 está constituido, como se representa, por una tolva sustancialmente frustocónica que tiene un pequeño diámetro en su base (preferiblemente 1-3 mm, pero podría ser de hasta 10 mm). En el extremo inferior de la tolva hay un tamiz 46, que puede ser una malla electroformada que tiene agujeros del orden de 130 \mum. El tamaño de agujero se elige con respecto a la naturaleza de las partículas a dispensar. Por ejemplo, 130 \mum es el valor apropiado para dispensar partículas de oro recubiertas con ADN, 250 \mum es apropiado para partículas de lidocaína (cuyo diámetro es aproximadamente 30 \mum) y Alprostadil requiere un valor de entre 200 y 300 \mum. El tamaño de agujero óptimo se obtiene típicamente con respecto al tamaño de partícula y a otros factores como la fluidez de la formulación en polvo. Se puede usar un método de tanteo empírico para optimizar completamente el tamaño de agujero para una formulación particular. Para aplicaciones farmacéuticas, la tolva y el tamiz se hacen preferiblemente de acero inoxidable 316 y se puede soltar adicionalmente uno de otro para facilitar la limpieza y desinfección (si es necesario) entre lotes. Como alternativa adicional se podría usar una tolva y tamiz de una pieza de acero inoxidable o plástico moldeado. Cuando se usa plástico, la tolva y el tamiz se pueden disponer simplemente entre lotes. El diámetro de la tolva propiamente dicha puede ser cualquier cifra adecuada y puede ser elegido con respecto a la masa de partículas a dispensar. Un valor adecuado para lidocaína es 10 mm por ejemplo. Las partículas 32 están situadas en la tolva y, cuando la tolva está libre de toda vibración externa, son capaces de asentar establemente en la tolva sin caer a través de la malla, aunque el tamaño medio de partícula (diámetro nominal) sea menor que el diámetro u otra dimensión relevante de los agujeros de la malla. Esto se logra porque los agujeros de tamiz están tapados por partículas con el fin de retenerlos físicamente dentro de la tolva mientras el aparato está en el estado de régimen. La obstrucción se encuentra cerca del tamiz de modo que la obstrucción pueda ser aliviada temporalmente por la aplicación a la tolva de una vibración externa u otro movimiento. El tamiz no se tapa en la medida en que las partículas no fluyan a través del tamiz ni siquiera a la aplicación de energía externa. Para asegurarlo, la tolva puede estar provista de, o unida a, equipo adicional que asegure que las partículas sigan siendo sustancialmente fluidas. Tal equipo de fluidización de partículas es estándar en la técnica y por ello se omitirá aquí su explicación. Otra posibilidad es tratar las partículas químicamente para asegurar su fluidez. Se puede usar en la práctica cualquier técnica de fluidización estándar.

Los medios de control 33 se componen preferiblemente de un procesador electrónico, más preferiblemente un ordenador personal programado en un lenguaje tal como Visual BASIC o C++. El procesador es capaz de transmitir una señal 35 a unos medios de accionamiento y liberación de partículas 41 que están constituidos preferiblemente por un accionador electromecánico tal como un solenoide. El solenoide se representa en la figura 4 impactando en el lado de la tolva que tiene una superficie exterior sustancialmente vertical y ésta es la disposición preferida. Se ha intentado con éxito una disposición alternativa por la que el accionador impacta en la parte superior de la tolva, pero se ha hallado que tiene dos desventajas en términos de coherencia de los resultados (es decir, repetibilidad en la masa de partículas dispensadas en respuesta a impactos de energía idéntica) y en términos de acceso a la tolva para relleno. El procesador 33 pasa una señal 35 al accionador 41 que tiene una característica que corresponde a la energía de impacto que el accionador ejercerá a la recepción de la señal. Por ejemplo, la señal puede tener una magnitud mayor para lograr un impacto más energético. Preferiblemente, la señal es un pulso de voltaje cuadrado modulado por amplitud.

El dispositivo medidor de peso 34 puede ser una balanza estándar usada para medir pequeñas cantidades y puede tener típicamente un rango dinámico de 60 g y una exactitud de 10 \mug. Por ejemplo una balanza Mettler Toledo SAG285 (TM) es apropiada. En su lugar se puede usar balanzas más exactas (tal como Sartorius MC5 (TM)) si se desea mejorar la exactitud del sistema en conjunto. Se puede usar balanzas con un rango dinámico inferior, posiblemente balanzas especiales, si se desea mejorar la velocidad del sistema en conjunto. El dispositivo medidor de peso 34 suministra al procesador 33 una señal 36 que es una función de (por ejemplo es proporcional a) el peso aplicado a la balanza. El peso medido será típicamente la suma del peso de las partículas 43 que ya han sido dispensadas del retén de partículas y el peso de una casete 42 que está colocada en la balanza 34 en una posición donde es capaz de retener sustancialmente todas las partículas 45 que salen del retén de partículas 31. La figura 4 se representa en forma esquemática solamente y se ha de indicar que en una realización práctica se tomarían medidas para asegurar que ninguna partícula 45 pueda salir del tamiz 46 y caer a la casete 42. Esto se logra generalmente colocando el tamiz dentro de los confines de la cavidad de casete de manera que las partículas tengan que tener un componente de movimiento verticalmente hacia arriba para salir de la casete.

También se ha de notar que, aunque la palabra "casete" abarca casetes del tipo mencionado en US 5.630.796, se ha previsto que esta palabra también abarque cualquier forma de aparato de contención. Por ejemplo, la palabra casete también abarca cavidades, cartuchos, blísters para inhaladores de polvo seco, cartuchos para dispositivos de administración de medicamentos, cápsulas para administración oral de medicamentos etc. De hecho, se ha previsto que la palabra casete cubra cualquier cosa que sea deseable para dispensar partículas. Ésta puede incluir un sustrato hecho de excipiente sobre el que se puede dispensar partículas de modo que se pueda colocar un sustrato adicional encima para "intercalar" las partículas dispensadas entre dos sustratos de excipiente. El paquete completo puede ser usado como una tableta de toma oral que liberaría las partículas dispensadas solamente cuando el excipiente se haya roto en el estómago del paciente. También se ha previsto que la palabra casete abarque dispositivos de contención intermedios en los que se pesa la dosis de partículas antes de ser transferida a la posición deseada. Por ejemplo, las partículas se podrían pesar en una casete antes de ser transferidas (por vuelco o cualquier método adecuado) a un blíster, sustrato o cualquier otro receptáculo. Esto tiene la ventaja de poder transferir partículas a una unidad final que es significativamente más pesada que la dosis de partículas o que es demasiado voluminosa para ser pesada adecuadamente (por ejemplo una cinta conteniendo blísters). Otra ventaja de esta disposición es que es compatible con una forma de pesaje rápido en la que se cargan simultáneamente varias casetes (por ejemplo diez) y se vacía un menor número de éstas (por ejemplo tres) a un receptáculo final en una combinación que da el peso final deseado.

Se ha previsto un recinto 44 para cubrir el dispositivo medidor de peso y el retén de partículas de modo que el sistema no esté influenciado por corrientes de aire u otros factores medioambientales. El recinto cubre preferiblemente al menos el dispositivo medidor de peso pero también puede cubrir (como se representa en la figura 4) los medios de accionamiento 41 y el retén de partículas 31. Inicialmente, el retén de partículas 31 se carga con un suministro de partículas 32 suficiente para llenar al menos una casete 42. Preferiblemente, el suministro de partículas 32 es suficiente para llenar una pluralidad de casetes, por ejemplo setenta. El suministro de partículas 32 obstruye inicialmente el tamiz 45 de modo que las partículas cerca del tamiz estén en una posición de equilibrio inestable. Cualquier pequeña perturbación de la tolva puede servir para eliminar esta condición de equilibrio inestable y hacer que algunas partículas caigan a través del tamiz. Cuando ha caído un cierto número de partículas, y en ausencia de perturbación adicional, se alcanza otra posición de equilibrio inestable y el tamiz se tapa de nuevo para poder repetir el procedimiento hasta que se haya dispensado la dosis correcta de partículas.

En la práctica, las perturbaciones del retén de partículas 31 las realiza el accionador 41 que en el aparato de la figura 4 sirve para "sacudir" el retén de partículas 31. Esta sacudida se logra típicamente usando un pulso de voltaje cuadrado de anchura fija para mover el accionador.

En esta realización, el accionador es un solenoide, pero en general podría estar representado por cualquier dispositivo adecuado o sistema incluyendo motores, muelles etc. Esta sacudida hace que una pequeña cantidad de las partículas se libere y caiga a la casete de medicamento 42 colocada en el dispositivo medidor de peso 34. Esta cantidad tiende a ser proporcional a la energía de sacudida, aunque hay cierta variación a ambos lados de la media. Esto puede ser un problema si un accionamiento de cierta energía hace que se desaloje una cantidad insólitamente grande de partículas, pero este problema se puede mejorar proporcionando una sacudida de energía muy baja durante las etapas finales de un ciclo de dispensación de modo que incluso una cantidad insólitamente grande de partículas desalojadas para la energía gastada no aumente el peso total de partículas dispensadas en más del doble de la tolerancia de peso (la tolerancia se define como el peso a ambos lados de la cantidad deseada, por ejemplo una tolerancia de 10 \mug significa ±10 \mug a ambos lados de la cantidad requerida).

En general, el dispositivo medidor de peso suministra una señal 36 que representa el peso de las partículas liberadas y el peso de la casete de medicamento (aunque el dispositivo medidor de peso puede ser calibrado (usando una función de tara) para no mostrar el peso de la casete de medicamento y mostrar solamente el peso de las partículas liberado) al procesador 33 que puede realizar cálculos adicionales usando la medición de peso obtenida. Posteriormente se lleva a cabo una comparación para ver si el peso de partículas dispensadas es mayor o igual a un valor predeterminado almacenado en una memoria del procesador 33. Este valor predeterminado es preferiblemente un valor que representa el peso deseado de partículas a dispensar menos el peso de tolerancia. Si el peso de las partículas dispensadas no es mayor o igual al valor predeterminado, se han dispensado una cantidad insuficiente de partículas y el procesador 33 envía una señal al accionador 41 para que efectúe otra sacudida en el retén de partículas 31, liberando por ello otra pequeña cantidad de partículas. Entonces se lleva a cabo otra comprobación y comparación de peso. Este ciclo se repite hasta que se alcanza o supera el peso de partículas deseado, por lo que el proceso termina.

El aparato descrito puede ser usado para realizar control en bucle cerrado del peso de las partículas dispensadas. El procesador 31 hace decisiones sobre si accionar o no el accionador 41 en base a la señal 36 que emana del dispositivo medidor de peso 34. El procesador también puede controlar la cantidad de energía de impacto que el accionador 41 transmite al retén de partículas 31. De esta forma, se puede dispensar a la casete una cantidad de partículas dosificada con exactitud.

El aparato de la presente invención es especialmente ventajoso para dispensar pequeñas cantidades de partículas por masa. La cantidad a dispensar sería típicamente inferior a 5 mg, y puede ser preferiblemente de los rangos siguientes (enumerados en orden de preferencia decreciente): 0-4 mg; 0-3 mg; 0-2,5 mg; 0-2 mg; 0-1 mg; 0-0,5 mg. Los rangos antes citados no incluyen la cantidad 0.

Realizaciones ejemplares de métodos según aspectos de la presente invención se describirán ahora con referencia a las figuras 5 a 22. En general, estos métodos pueden ser realizados por el aparato representado en las figuras 4 o 17 pero no se limitan a él. Cualquier aparato adecuado puede ser usado en la práctica.

Primera realización del método

Un método de dosificar partículas según primera realización de la presente invención se representa esquemáticamente con el diagrama de flujo de la figura 5.

Esta realización representa una de las formas más simples de la invención. En primer lugar, el procesador 33 hace que el accionador 41 ejerza una sacudida controlada en el retén de partículas 31. La magnitud de la sacudida puede ser controlada variando una característica (tal como la frecuencia o magnitud de voltaje o anchura de pulso de la señal por ejemplo) de la señal 35, y el valor inicial usado puede ser almacenado en una memoria. Sin embargo, no hay que variar la magnitud de la sacudida, realizando el accionador una sacudida estándar contra el retén de partículas cada vez. La "sacudida" aquí descrita también puede consistir en una serie de sacudidas de magnitud y duración predeterminadas o de hecho puede tomar la forma de una vibración continua o intermitente. La sacudida hace que parte de las partículas en el retén de partículas sean desalojadas de su posición tapada y pasen a través de los agujeros en la malla 46, aterrizando en una casete colocada en la balanza. El procesador comprueba entonces el valor de señal 36 para ver qué peso de partículas se dispensó como resultado de la acción de sacudida. Este peso W es comparado posteriormente con un peso deseado predeterminado W_{s} y se decide si se requieren más sacudidas. Si se requieren más sacudidas, el ciclo se repite hasta que el peso medido por el dispositivo medidor de peso llega a una cantidad aceptable.

Típicamente, el valor de peso predeterminado Ws almacenado en la memoria será ligeramente menor que el peso final deseado en un valor igual a la tolerancia del sistema. Por ejemplo, si el peso que se desea dispensar es 500 \mug y la tolerancia es -10 \mug, el valor predeterminado W_{s} sería 490 \mug. Esto es porque el sistema solamente considera si el peso medido es igual o mayor que el peso predeterminado. Si el peso predeterminado es el mínimo posible, hay menos riesgo de llenar excesivamente la casete. El sistema no permite el infrallenado (es decir, el llenado a menos del peso predeterminado) dado que el ciclo solamente se detiene cuando se alcanza o supera un valor predeterminado.

En la práctica, la balanza puede estar programada para enviar valores del peso muestreado al procesador a intervalos regulares, por ejemplo aproximadamente cada cuarto de segundo usando una balanza Mettler SAG285 o 10 veces por segundo usando una balanza Sartorius MC5. Hasta 30 veces por segundo es posible usando una balanza especialmente modificada. Después de que el procesador haya hecho que el accionador sacuda el retén de partículas, tomará un valor disponible de una memoria intermedia de valores recientes obtenidos de la balanza. No es absolutamente necesario que el valor tomado sea el valor de peso más reciente dado que en la práctica el peso puede variar bastante lentamente comparado con el período de muestreo, lo que significa que todos los valores en la memoria intermedia (que puede mantener 4 valores, por ejemplo) son aproximadamente similares. Es preferible que el valor tomado sea la medición más reciente. En otros términos, la sacudida del retén de partículas 31 y el envío por parte de la balanza de la señal de peso no tienen que realizarse en sincronismo para que la invención opere efectivamente.

Este proceso y aparato permite una dosificación sumamente exacta de las partículas porque se puede hacer (usando una baja energía de impacto y un pequeño número de agujeros) de modo que solamente un número muy pequeño de partículas salga de la tolva después de cada sacudida. Por ejemplo, si solamente 10 \mug de partículas salen de la tolva después de cada sacudida, se puede lograr una dosificación que es exacto hasta 5 \mug de la cantidad deseada. Sin embargo, la cantidad real de partículas que salen después de cada sacudida, puede ser 1 \mug o incluso menos. Esto depende del tamaño relativo de las partículas/tamiz así como de la energía de accionamiento.

Segunda realización del método

Se ha hallado en la práctica que cuando se usan balanzas estándar, no se obtiene una lectura correcta de forma instantánea. Aunque las partículas 45 caen del retén de partículas 31 muy rápidamente y sedimentan en la casete de medicamento 42 después de un período de tiempo muy corto (por ejemplo, menos de 0,25 segundos), la balanza puede tardar una cantidad de tiempo relativamente más grande en prepararse para obtener la medición correcta del peso. La figura 6 representa la respuesta de impulso estático de una balanza Mettler SAG285 que es una curva típica de cómo la balanza responde a un aumento brusco de la carga aplicada en el tiempo t=0. El peso de partículas aplicado (en t=0) a la balanza es W_{R}. En respuesta a esto, la señal de medición de salida de la balanza tiene un retardo donde nada sucede seguido de un acercamiento aproximadamente exponencial al valor W_{R} que da lugar a una curva en forma de S. Esta curva en forma de S representa la medición que la balanza envía y por lo tanto también representa el peso aparente de partículas en la balanza en cualquier tiempo. Éste es el "peso aparente medido". Por lo tanto, se puede ver que se puede tardar muchos segundos en que el peso aparente medido llegue al valor correcto. La forma exacta de esta curva depende del diseño de la balanza.

Por ejemplo, (como se representa en la figura 6) el tiempo de ajuste de la balanza Mettler es aproximadamente 4 segundos (lo que significa que llega a un peso estable exacto en 4 segundos). Si se precisan varias sacudidas, y hay que esperar 4 segundos entre cada sacudida, el tiempo que se tarda en llenar una casete de partículas es prohibitivamente grande. Esto se puede resolver en cierta medida usando una balanza que se ajusta a un peso estable en un menor tiempo. Por ejemplo, la curva de ajuste de una balanza Sartorius MC5 se representa en la figura 7 y se puede ver por esta figura que se logra un peso estable en aproximadamente 2,2 segundos. Sin embargo, el problema de respuesta no instantánea todavía existe, y el método mejorado representado en la figura 8 se ha desarrollado para
mejorarlo.

Esta realización se basa en la observación de que la parte posterior de la curva de las figuras 6 y 7 es aproximada por una curva exponencial simple C del tipo representado en la figura 9. El método de la figura 8 se basa en la aproximación de que la curva exponencial C representada en la figura 9 es una buena aproximación de la parte final de la curva real representada en la figura 6. La curva de la figura 9 puede ser representada por la ecua-
ción:

(1)W = W_{R}(1 - e^{\tfrac{-t}{T}})

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donde W es la medición de peso instantánea, W_{R} es el peso real de partículas caídas a la balanza, T es una constante de tiempo asociada con la balanza y t es el tiempo. Diferenciando este con respecto al tiempo se obtiene:

(2)\frac{dW}{dt} = \frac{W_{R}}{T} \ e^{\tfrac{-t}{T}}

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La sustitución del término e^{-t} de (2) en (1) da:

(3)W = W_{R} - T \ \frac{dW}{dt}

La reordenación da un valor para W_{R} basado solamente en el valor de peso absoluto W y un gradiente dW/dt en cualquier punto del tiempo t:

(4)W_{R} = W(t) + T \ \frac{dW}{dt} \ (t)

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Así, la suposición de las características exponenciales hace posible predecir el valor final al que la balanza llegará a partir del conocimiento solamente del valor corriente, el gradiente corriente y la constante de tiempo T de la balanza. La tasa aparente de cambio del peso medido puede ser usada para corregir el peso medido con el fin de obtener un valor más próximo al peso real.

El método de la segunda realización es similar al método de la primera realización a excepción de que se realizan dos pasos adicionales después del paso de pesaje inicial como se representa en la figura 8. Después de un solo accionamiento, las partículas se depositan casi de forma instantánea en la balanza y la balanza reacciona moviéndose a lo largo de la curva de la figura 6 (o figura 7) al valor de peso real. La señal de peso aparente medido es supervisada de forma continua (por muestreo a una tasa apropiada, por ejemplo 30 veces por segundo usando una balanza Sartorius) por el procesador, y se calcula la tasa a la que el peso parece aumentar (dW/dt). Por lo tanto, dW/dt es la tasa aparente a la que las partículas están siendo dispensadas aunque el peso real de partículas en la balanza permanezca constante una vez depositadas en la balanza. El peso aparente no corresponde a la tasa real a la que las partículas están siendo dispensadas dado que, en realidad, las partículas se dispensan casi de forma instantánea. La medición de peso aparente W y la medición de tasa dW/dt se utilizan entonces para estimar cuál será el peso final ajustado WR de la balanza usando la ecuación (4) anterior. Por ejemplo, si se sabe que, después de un segundo, el peso es un valor particular y el gradiente del gráfico peso-tiempo es un valor particular, es posible determinar cuál será el peso después de 4 segundos (cuando la balanza se haya ajustado a su valor final).

Este valor final estimado se compara posteriormente con el valor predeterminado almacenado en memoria para ver si se ha dispensado la masa total correcta de partículas. Si todavía no se ha dispensado la cantidad correcta, el retén de partículas 31 es sacudido de nuevo y se repite el proceso. Estimar de esta forma el peso dispensado permite una operación mucho más rápida del dispositivo dado que ya no hay que esperar mientras que la balanza se ajus-
ta.

En la práctica, la tasa de dispensación aparente se calcula usando los valores de peso en dos puntos 1 y 2 y el tiempo entre la toma de estas mediciones de peso. Por lo tanto, es útil que el procesador 33 guarde en una memoria valores que representan mediciones de peso pasadas y valores que representan el tiempo en que se tomaron estas mediciones. La tasa de aumento de peso dW/dt se puede calcular entonces calculando (W_{2} - W_{1})/(t_{2} - t_{1}). Alternativamente, se puede usar métodos electrónicos análogos conocidos para diferenciar la curva de tiempo-peso aparente.

La respuesta de impulso de la balanza no será en todos los casos una curva exponencial verdadera. Para tenerlo en cuenta, el valor elegido para la constante de tiempo T se puede variar con el fin de realizar el mejor ajuste.

La opción del coeficiente T se obtiene preferiblemente empíricamente y se ha hallado que está generalmente cerca de un segundo, siendo del rango de 0,5 a 2 s, o más preferiblemente de 0,8 a 1,2 s.

Durante la ejecución del método, el retén de partículas 31 es sacudido muchas veces y la medición de peso instantánea en cualquier tiempo estará formada en general por muchas pequeñas respuestas de impulso individuales distribuidas en el tiempo. Se ha de entender que, en general, estas respuestas serán de diferentes magnitudes dado que la cantidad de partículas que chocan en la balanza después de cada sacudida no es exactamente predecible o constante. Una señal de salida típica de la balanza se representa en la figura 10. Las líneas de puntos muestran la respuesta de la balanza a un haz de partículas que choca en la balanza después de cada sacudida. Como una aproximación de trabajo de la linealidad, la señal resultante (línea continua) es una curva compuesta formada por las muchas respuestas de impulso más pequeñas.

Tomando como ejemplo el punto general t en la figura 10, la medición de peso en este punto está formada por las respuestas de impulso debidas a tres sacudidas. Por lo tanto, el peso medido en el punto t es:

(5)W(t) = W_{1}(1-e^{\tfrac{-t}{T}}) + W_{2}(1-e^{\tfrac{-(t-t_{2})}{T}}) + W_{3}(1-e^{\tfrac{-(t-t_{3})}{T}})

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donde t_{2} y t_{3} son los puntos en el tiempo donde empiezan las respuestas de impulso segunda y tercera y W_{1}, W_{2} y W_{3} son los valores finales de cada respuesta de impulso individual. El gradiente en el punto t viene dado por:

(6)\frac{dW}{dt}(t) = \frac{W_{1}}{T} \ e^{\tfrac{-t}{T}} + \frac{W_{2}}{T} \ e^{\tfrac{-(t-t_{2})}{T}} + \frac{W}{T_{3}} \ e^{\tfrac{-(t-t_{3})}{T}}

Las sustituciones apropiadas dan lugar a:

(7)W_{1} + W_{2} + W_{3} = W(t) - T \ \frac{dW}{dt} \ (t)

Esto da la salida final (W_{1}+W_{2}+W_{3}) únicamente en términos del valor medido presente y el gradiente presente. En otros términos, La ecuación (4) sigue siendo una buena aproximación incluso cuando más de una sacudida está afectando a los valores actualmente medidos.

Tercera realización del método

La tercera realización del método proporciona una forma alternativa de calcular el valor de corrección que puede ser añadido al peso aparente medido con el fin de obtener un valor más exacto del peso real de partículas en la balanza 34 en cualquier tiempo. El método de la tercera realización tiene varias ventajas sobre el método descrito anteriormente en relación a la segunda realización. En primer lugar, el método es más empírico, y así tiene en cuenta fenómenos observados realmente. Así, el método tiene más en cuenta el hecho que la curva de ajuste real de una balanza tiene más forma de S, más bien que verdaderamente exponencial. En segundo lugar, se pueden obtener resultados erróneos al calcular la tasa de cambio en la segunda realización porque la curva de ajuste real tiene forma de S, lo que significa que hay dos posiciones que tienen el mismo gradiente. Así, se obtendrá la misma cantidad de corrección en dos posiciones y esta cantidad no será correcta para ambas posiciones. El método de la tercera realización no tiene este problema. Además, el método de la tercera realización permite interrumpir y reiniciar el ciclo de dispensación sin ningún efecto adverso. Si el ciclo de dispensación se interrumpe cuando se usa el método de la segunda realización, se obtiene para la tasa de dispensación un valor anómalo que puede dar lugar a dispensación inexacta.

El diagrama de flujo para la tercera realización se representa en la figura 11. Como se puede ver, el método es muy similar al método de la figura 8 a excepción de que no se requiere la tasa de dispensación aparente para elaborar el valor de corrección.

La tercera realización del método prevé que la corrección añadida al peso aparente medido se determine por la historia reciente de sacudidas realizadas. Así, es necesario que el aparato usado sea capaz de registrar en qué momento el accionador de liberación de partículas es accionado. De forma simple, la respuesta de la balanza podría ser modelada como un simple retardo de tiempo t_{1}. Esta respuesta se representa en la figura 12. Como se puede ver en la figura 12, cuando se aplica una masa W_{R} a la balanza, nada sucede en la medición de peso enviada hasta el tiempo t_{1}, cuando se envía la medición correcta del peso. Si la balanza tuviese tal característica, el método de la tercera realización proporcionaría que el valor de corrección sea igual al peso W_{R} multiplicado por el número de accionamientos producidos en el período de tiempo recién transcurrido igual a t_{1}. Así, si t_{1} fuese igual a un segundo, y se produjeron tres accionamientos en el último segundo, el valor de corrección sería igual a 3 W_{R}. De esta forma, accionamientos que se han producido, pero que no han sido registrados, se tomen en cuenta al calcular el peso real de partículas en la balanza en cualquier tiempo. La cantidad W_{R} usad en el cálculo de corrección es un peso almacenado que se supone que es el mismo peso que el dispensado por un solo accionamiento. Naturalmente, el peso real dispensado como resultado de cualquier accionamiento único es desconocido hasta que se mide. Por lo tanto, se introducirá una pequeña cantidad de error suponiendo que cada accionamiento es de un peso de partículas "estándard".

El cálculo anterior puede ser resumido por la ecuación siguiente:

(8)C = \sum\limits^{t=now}_{t=now-t_{p}}W_{ST}

donde C es el peso de corrección a añadir al peso aparente medido, now representa el tiempo presente, now-t_{p} representa un tiempo hace t_{p}, y W_{ST} es un valor de peso estándar.

Por lo tanto, el valor de corrección puede ser considerado como la suma de cada sacudida producida en el período de tiempo (now-t_{p}) a (now).

En realidad, la curva de ajuste de balanza no es un puro retardo y realmente tiene la forma representada en las figuras 6 o 7 por ejemplo. A cuenta para esto, el peso de sacudida "estándard" mencionado anteriormente puede ser sometido a cierta escala antes de ser incluido en el valor de cálculo de corrección.

Como será evidente por la figura 7, si el accionador ha efectuado solamente un accionamiento, se tendrá que añadir sustancialmente todo el peso estándar W_{ST} como una corrección porque la balanza todavía no habrá reaccionado al accionamiento. Sin embargo, para accionamientos más distantes en el pasado, hay que añadir menos del peso estándar como corrección, porque la balanza habrá reaccionado en cierta medida al accionamiento. Como cabría imaginar entonces, se puede obtener una función de normalización de peso estándar basculando simplemente el gráfico de la figura 7 alrededor de un eje horizontal con el fin de obtener un gráfico de lo grande que deberá ser el valor de corrección con respecto a los accionamientos efectuados en tiempos diferentes en el pasado. Una aproximación lineal a tal gráfico se representa en la figura 13. Así, para tener en cuenta la curva de ajuste en forma de S de la balanza, se define un multiplicador de corrección que es del rango de entre 0 y 1. Cada peso de sacudida estándar usado para crear el valor de corrección es multiplicado en primer lugar por el multiplicador de corrección apropiado M. El valor del multiplicador de corrección se halla a partir del gráfico de la figura 13. Por ejemplo, si el accionador se accionó hace entre 0 y 0,35 segundos, el multiplicador de corrección M es 1. Esto significa que el peso de sacudida estándar W_{ST} será multiplicado por 1, dando lugar a que todo el peso de sacudida estándar W_{ST} sea añadido al valor de corrección con respecto a los accionamientos de hace entre 0 y 0,35 segundos. Para accionamientos efectuados hace entre 0,35 y 1,35 segundos, el multiplicador de corrección varía linealmente entre 1 y 0. Así, un accionamiento producido hace 0,85 segundos, estaría asociado con un multiplicador de corrección de 0,5 que significaría que se añadirá la mitad del peso de sacudida estándar al valor de corrección con respecto a este accionamiento. De esta forma, los accionamientos producidos más atrás en el pasado esperan menos que los accionamientos que recién efectuados. Esto se puede resumir en la ecuación siguiente:

(9)C = \sum\limits^{t=now}_{t=now-t_{p}}M(t).W_{ST}

M(t) es el gráfico del factor de multiplicación de la figura 13 por ejemplo.

Este método no tiene el problema que surge al calcular la tasa de cambio en la segunda realización cuando el ciclo de dispensación se para bruscamente y posteriormente se inicia de nuevo. Además, el método no tiene el problema de que puede hacer dos partes de la curva de ajuste que tienen el mismo gradiente, pero a pesos diferentes, porque la cantidad de corrección se determina puramente por cuánto tiempo hace que se produjo un accionamiento y cuántos accionamientos recientes han tenido lugar. No se determina por el gradiente de un gráfico que es débil y vulnerable a grandes cambios que dan lugar a grandes inexactitudes.

El método de la tercera realización requiere que se almacene en memoria un peso "estándar" y se use como una aproximación al peso real de partículas que son dispensadas en cualquier sacudida dada. Los factores medioambientales cambiantes pueden dictar que el peso medio real de partículas dispensadas en la sacudida cambie con el tiempo. Para tener esto en cuenta, el peso "estándar" almacenado puede ser actualizado al final de un ciclo de dispensación completo para tener en cuenta tales cambios. Esta actualización se lleva a cabo en la presente realización dividiendo el peso total dispensado en el último ciclo por el número total de sacudidas usado para dispensar este peso en el último ciclo. Así, si el último ciclo distribuyó 500 \mug en 50 sacudidas, el peso "estándar" almacenado se pondría a 10 \mug. Este valor se usaría entonces al calcular el peso real dispensado en el ciclo de dispensación siguiente.

Se ha de indicar que el gráfico del multiplicador de corrección representado en la figura 13 se optimiza preferiblemente empíricamente dado que no siempre corresponderá a la curva de ajuste estática de una balanza basculada alrededor de un eje horizontal. Esto es porque la curva de ajuste dinámica de una balanza puede variar de la curva de ajuste estática medida. Es decir, el tiempo de ajuste puede ser realmente mucho menor cuando la balanza está siendo cargada de forma continua con partículas que el observado cuando la balanza está en reposo y se carga con un impulso de partículas y se deja que se ajuste. Así, una vez que la balanza está en un estado de lectura dinámico, el tiempo de ajuste se reduce efectivamente. Este hecho se representa en las figuras 7 y 13 anteriores, donde se puede indicar que la figura 13 representa que los accionamientos de hace más de 1,35 segundos no se toman en cuenta, mientras que la curva estática de la figura 7 indica que un accionamiento de hace 1,35 segundos requerirá un multiplicador de corrección de aproximadamente 0,4.

Cuarta realización del método

La cuarta realización incluye un cálculo y ajuste adicionales a los parámetros de operación que pueden ser usados en unión con cualquiera de los métodos de dispensación antes descritos.

Se ha hallado que el número de partículas liberadas por el retén de partículas 31 dice relación a la energía de impacto con la que el retén de partículas 31 es sacudido por el accionador 41. Así, una sacudida más dura hace generalmente que se liberen más partículas, y una sacudida menos fuerte hace generalmente que se liberen menos partículas. Este hecho puede ser usado ventajosamente cuando se requiere dosificación de partículas con alta exactitud, pero se requieren grandes dosis en comparación con la tolerancia necesaria. Por ejemplo, si se requiere una exactitud de dosificación de 10 \mug para una dosis de 500 \mug, el método de la figura 5 requeriría que se realizasen aproximadamente cincuenta sacudidas de 10 \mug. Esto puede tardar una cantidad de tiempo indeseablemente larga, incluso cuando el peso real se estima usando una corrección en base a la tasa de dispensación medida o la suma de las sacudidas recientes como se ha descrito anteriormente en las realizaciones segunda y tercera. Así, la cuarta realización proporciona un método mejorado por el que se efectúan sacudidas más fuertes cerca del inicio del proceso de dosificación y se realizan sacudidas menos potentes cerca del final (cuando se requiere gran exactitud).

Esto se logra predeterminando una tasa de dispensación deseada que se ha previsto que corresponda a la tasa de dispensación real lograda en cualquier tiempo. La figura 14 representa un gráfico del peso en función del tiempo que representa una configuración preferible de cómo la tasa de dispensación deseada cambia con el tiempo. Como se puede ver, la tasa de dispensación deseada refleja el hecho de que al principio se precisa una tasa de dispensación grande, pero se requiere una tasa de dispensación más pequeña cuando el peso real dispensado llega a la cantidad deseada. El procesador comprueba si el valor del peso aparente medido (o el valor de peso real estimado si es apropiado) ha alcanzado un valor predeterminado W_{C}. En caso afirmativo, la tasa de dispensación deseada se reduce a un valor predeterminado inferior diferente, como se representa en la figura 14. La relación de la cantidad deseada a W_{C} se mantiene generalmente constante y así W_{C} se puede obtener fácilmente multiplicando el peso final deseado por esta relación. Como se ha explicado previamente, la reducción de la tasa de dispensación deseada tiene el efecto de hacer que el accionador realice sacudidas menos fuertes y así dispense menos partículas por unidad de tiempo.

La figura 15 representa un diagrama de flujo similar al de la figura 8 en el que la característica antes descrita de la cuarta realización se combina con el método de la segunda realización. La principal diferencia es que la tasa de dispensación calculada (dW/dt) se compara con la tasa deseada y la fuerza de sacudida se ajusta consiguientemente (ajustando apropiadamente la característica de la señal suministrada al accionador de liberación de partículas). La tasa de dispensación calculada se compara con los valores mínimo y máximo de la tasa de dispensación deseada (min y max). Si la tasa calculada es demasiado baja, se incrementa la potencia de sacudida en los ciclos siguiente y posteriores. Si la tasa calculada es demasiado alta, se reduce la potencia de sacudida en los ciclos siguiente y posteriores. Así, inicialmente, cuando se pone una tasa alta deseada (poniendo altos los valores de max y min), la potencia de sacudida se incrementará hasta que se logre dicha tasa deseada. Los valores de max y min se pueden poner idénticos, pero en general son diferentes para permitir un rango de tasas deseadas aceptables en cualquier tiempo.

La elección del valor de la tasa deseada la determina en general el valor absoluto del peso real estimado de modo que cuando aumente el peso real estimado, la tasa deseada establecida disminuirá y la potencia de sacudida disminuirá consiguientemente. Esto permite lograr una dosificación exacta en una cantidad de tiempo reducida. Aunque se representan dos tasas deseadas en la figura 14, se podría usar más tasas o se puede usar una tasa deseada de ajuste constante (inversamente proporcional al peso real estimado, por ejemplo).

Aunque el control basado en el peso estimado funciona bien en la práctica, por razones de regulación a menudo hay que conocer el peso final exacto de partículas en la casete antes de sellar la casete. Así, en esta realización (figura 15) se lleva a cabo un paso adicional de tomar una lectura ajustada. Esta paso se lleva a cabo si la comparación en base al peso estimado muestra que se ha dispensado una cantidad suficiente de partículas. Se toma una lectura ajustada dando a la balanza tiempo suficiente (por ejemplo 2 o 3 segundos) para que se ajuste, de modo que se obtenga el peso verdadero de partículas dispensadas. En la práctica, se puede tomar varias muestras consecutivas (por ejemplo 30 para una balanza Sartorius MC5) de la balanza y éstas se pueden comparar con el fin de determinar si se ha obtenido una lectura ajustada. Por ejemplo, se puede suponer una lectura ajustada cuando el valor de cada una de las 30 muestras varía menos que cierta cantidad predeterminada, por ejemplo 2 \mug. Si esta lectura ajustada del peso verdadero está cerca de la cantidad requerida, se pueden producir más sacudidas hasta que se obtenga la cantidad correcta. La toma de una lectura ajustada proporciona certeza con relación a la masa exacta de partículas que han sido
dispensadas.

Se ha de indicar que se puede tomar, y generalmente se tomará, una lectura ajustada también en las realizaciones de las figuras 5 y 8 (esto no se representa) y no se limita a la realización de la figura 15. Igualmente, el paso de tomar una lectura ajustada final se puede omitir en la realización de la figura 15 si no es necesario para conocer el peso final real de partículas dispensadas con alta exactitud.

La necesidad de estimar el peso real en base a corregir el valor del peso aparente medido es reducida si se usa una balanza de ajuste rápido. Así, el método de la figura 16 se puede llevar a cabo de modo que la tasa de dispensación aparente sea calculada solamente para los fines de ajustar la potencia de sacudida, y no para estimar el peso real usando la tasa de dispensación aparente.

Realización preferida del aparato

La figura 17 representa una realización particular del aparato que es adecuada para llevar a la práctica cualquiera de los métodos anteriores. Números de referencia análogos denotan partes análogas en la figura 4. Como se puede ver, en esta realización, el accionador 41 está espaciado del retén de partículas 31 por medio de una varilla 120. Esto tiene un razón práctica porque el accionador 41 produce campos eléctricos y magnéticos que pueden interferir con los componentes sensibles del dispositivo medidor de peso 34. La varilla 120 sirve para transmitir la energía de impacto horizontal creada por el accionador 41 al lado del retén de partículas 31.

Además, en esta realización, el retén de partículas 31 y el accionador 41 son soportados por medio de un pivote 121 y un muelle 122. Esto permite subir y bajar el extremo inferior del retén de partículas de modo que se pueda ajustar dentro de la cavidad de casete reduciendo por ello los riesgos de que las partículas no logren entrar en la casete. El retén de partículas se puede subir para poder sustituir la casete llena por otra vacía. El retén de partículas 31 está montado en soportes elastoméricos 123 de modo que la energía de impacto del accionador sea amortiguada rápidamente después de cada sacudida, de modo que no haya más movimiento en el tamiz. Los soportes 123 también evitan que la energía de impacto sea transmitida a la balanza.

Otras realizaciones del aparato

Si se ha de producir gran número de casetes llenas, es deseable implementar sistemas de fabricación y líneas de producción que puedan producir dicho gran número de casetes con mínima entrada por parte de humanos. También es deseable que tales sistemas y líneas de producción sean compatibles con el entorno de sala limpia en el que a menudo es esencial manipular medicamentos y material genético.

La figura 18 representa una estación de dosificación de partículas que incluye tres dispositivos dispensadores según la presente invención. Además, se facilita una tolva discontinua 130 que se puede mover a lo largo de una pista 131 con el fin de rellenar el retén de partículas 31 de los dispositivos separados. En esta realización, cada retén de partículas tendría aproximadamente una capacidad de partículas de 30 minutos y la tolva discontinua 130 puede operar para rellenar cada retén de partículas cuando esté vacío. Esto minimiza la posibilidad de estratificación en el retén de partículas 31. También permite que las partículas sean manipuladas únicamente por máquina de modo que haya menos riesgo de contaminación por humanos.

La tolva discontinua representada en la figura 18 se representa con más detalle en la figura 19. Como se puede ver, las partículas 140 vienen preempaquetadas en un tubo de muestra 141 que se puede invertir y montar directamente en la tolva discontinua 130. La tolva discontinua propiamente dicha podría incluir un retén de partículas similar a los de los dispositivos de dosificación de modo que se dispense una dosis establecida de partículas a cada retén de partículas en la línea de producción. Naturalmente, se requiere una exactitud mucho menor y por ello se puede usar una tasa de dispensación deseada mucho más alta.

Se contempla que el tubo de muestra se pueda unir rápida y fácilmente a la tolva discontinua y que contenga suficientes partículas para muchas horas de producción. Además, la tolva discontinua 130 se podría hacer según cualquier tecnología de dispensación conocida y no se limita al método de dispensación de la presente inven-
ción.

La figura 20 representa una estación de fabricación que es capaz de tomar casetes abiertas y sacar casetes cerradas con la dosis correcta.

Este aparato incluye unos medios 150 para mover una casete abierta 42 sobre el dispositivo medidor de peso 34 y medios para sacar la casete del dispositivo medidor de peso una vez que la casete ha sido llenada. El aparato también incluye unos medios 152 para cerrar la casete una vez llena. En esta realización, los medios para mover la casete incluyen un aro circular 150 rotativo alrededor de su centro y que tiene medios de colocación de casete 151 (tres en la figura 20) situados alrededor de su circunferencia. La figura 21 representa una vista en sección transversal lateral a lo largo de la línea A-A en la figura 20. Como se puede ver, los medios de colocación 151 soportan la casete 42 debajo de una pestaña 181 en la casete. En la posición de entrada de casete la casete es movida a uno de los medios de colocación por la acción de un transportador. Cuando gira la rueda, la casete es transferida a la posición de dosificación, punto en el que se eleva de los medios de colocación 151 por una superficie elevada 182 en el platillo de la balanza 134. La rueda se invierte entonces un pequeño incremento, dejando por ello la casete en la balanza sin contacto contra los medios de colocación. Después de llenar la casete, la rueda gira de nuevo y la casete es transferida a la posición de salida de casete, donde en primer lugar se sella y posteriormente se quita de la rueda por la acción de un segundo transportador.

Alternativamente, los medios de colocación 151 podrían operar para agarrar y soltar una casete 42 a las señales que les envíe un controlador central.

Esta realización permite llevar a cabo tres tareas simultáneamente. Mientras unos medios de colocación están tomando una casete nueva, otros están cerca de una casete que está siendo dosificada y otros están sujetando una casete que está siendo sellada. La estación de fabricación descrita tiene la ventaja que las casetes se cierran muy poco tiempo después del llenado, lo que minimiza el riesgo de derrame y contaminación de partículas. Además, es posible lograr una transferencia rápida entre sacar una casete llena y llevar una casete vacía a la balanza, lo que minimiza la perturbación de la balanza.

La estación de fabricación de la figura 20 se puede combinar con el sistema de tolva discontinua de la figura 18 con el fin de obtener la línea de producción representada en la figura 22. Aquí, el operador solamente tiene que suministrar varias casetes abiertas 47 a una pista de introducción de casetes 160 y las casetes son dosificadas y cerradas automáticamente. El producto acabado se suministra a una pista de salida 161. Por lo tanto se requiere mínima entrada por parte del operador.

Las pistas de entrada y salida de casetes 160, 161 se podría combinar con el aparato de la figura 18 con el fin de proporcionar una estación de fabricación que tenga la función de cargar casetes con partículas, pero no necesariamente de sellar las casetes. La pista de introducción 160 y la pista de salida 161 pueden estar constituidas por un sistema transportador básico que transporte las casetes usando una cinta móvil. Alternativamente, si se usa la configuración de casete de la figura 21, el transportador podría constar de dos pistas metálicas en las que descansa la pestaña 182 de cada casete. Las casetes servirían entonces para empujarse una a otra a lo largo de la pista de modo que no se requieran medios motores específicos. Cuando no hay que cerrar las casetes en la misma estación de fabricación en la que son dosificadas, las pistas de entrada y salida podrían seguir un recorrido que simplemente atraviese la balanza. Una porción elevada en la balanza (como ya se ha descrito) serviría entonces para elevar la casete de la pista con el fin de permitir la medición exacta del peso. Sea cual sea la forma del transportador, es controlado ventajosamente por el mismo procesador que el usado para controlar el aparato dispensador.

En el aparato de la presente invención, la tasa de administración es controlable en un rango amplio variando la frecuencia de sacudidas, la energía de impacto de las sacudidas y el tamaño del agujero. Cualquiera de estos parámetros puede variar con el fin de proporcionar un dispositivo apropiado al tipo particular de partícula que se dispense.

El sistema en bucle cerrado descrito tiene la ventaja de que es tolerante a las variabilidades del material así como a las variabilidades de las condiciones del proceso. Supera el hecho de que la administración por sacudida no es necesariamente exacta.

Además, la presente invención tiene la ventaja de que hay un riesgo muy bajo de dañar las partículas. Esto es especialmente ventajoso al dispensar partículas de oro recubiertas con ADN. Además, no hay partes móviles con relación al equipo físico y por ello hay menos posibilidad de que las partículas sean atrapadas y se dañen. Además, la simplicidad del dispositivo lo hace compatible con un entorno de sala limpia que a menudo se requiere al dosificar compuestos farmacéuticos.

El retén de partículas 31 de la presente invención podría ser extraíble y desechable de modo que se podría usar un retén separado de partículas para diferentes medicamentos. Esto evita los problemas de cruce de lotes que se puede ocurrir si se usa el mismo retén con diferentes tipos de partículas.

A veces, las partículas pueden ser compactadas en el retén de partículas 31 dando lugar a tasas generales de dispensación más bajas y tiempos de dispensación más prolongados. Para mitigarlo, el retén de partículas podría ser de doble extremo e invertible con un tamiz en cada extremo. En varios puntos del tiempo dictados por el procesador 33, el retén de partículas se podría invertir 180º de modo que la dispensación continúe a través del otro tamiz. Esto evitaría la compactación excesiva de las partículas en el retén y aseguraría una dispensación suave y rápida durante todo el tiempo que queden partículas en el retén de partículas. Alternativamente, se podría usar otros medios de agitación o perturbación para deshacer la compactación. Otra forma de resolver este problema es usar un retén estándar de partículas que tiene una parte superior cerrada, e invertirlo secuencialmente dos veces (es decir, girarlo 360º). Esto rompería la compactación y permitiría una dispensación más rápida. Una perturbación de este tipo se podría llevar a cabo regularmente, por ejemplo, cada 10 minutos. Alternativamente (o además), se podría usar técnicas de fluidización estándar para limitar la compactación de partículas.

A causa del recinto para aislar el dispositivo medidor de peso de los efectos de corrientes de aire, se ha hallado que la presente invención opera satisfactoriamente incluso con alto movimiento del aire como el hallado en cámaras de flujo laminar. Así, la presente invención es capaz de usarse efectivamente en una zona de flujo laminar cuando se requieren condiciones de limpieza especiales.

Las figuras 23 a 25 muestran una vista en perspectiva de otra realización de un dispositivo dispensador de partículas que es similar al representado en la figura 17. La tolva 31 está unida a la varilla 120 por un dispositivo de fijación 230. Como se puede ver en la figura 24, el dispositivo de fijación 230 está fijado a la varilla por un perno y engancha una ranura en la superficie externa de la tolva con el fin de evitar el movimiento en una dirección vertical. La tolva 31 asienta en un agujero cónico 242 en un extremo de varilla 120 y por ello se evita que se mueva lateralmente con respecto a la varilla 120. De forma análoga a la realización de la figura 17, un accionador de solenoide 41 está dispuesto en el otro extremo de la varilla 120 con el fin de impartir un impulso de fuerza sustancialmente horizontal a la varilla 120 y a la tolva 31. La varilla 120 está conectada a un elemento 244 por dos brazos de suspensión 240. Estos brazos 240 están diseñados de manera que sean relativamente flexibles en la dirección horizontal de modo que la varilla 120 se pueda trasladar horizontalmente con respecto al elemento 244. Este movimiento es amortiguado por el cilindro amortiguador 232 conectado a uno o ambos de los brazos 240 y al elemento 244. El elemento 244 se pivota alrededor del pasador 121 a una chapa base 246 que es inmóvil. Esta construcción permite que la mayor parte del aparato dispensador incluyendo el elemento 244, el cilindro 232, los brazos 240, la varilla 120, el accionador 41, el dispositivo de fijación 230 y la tolva 31 se pivote alrededor del eje definido por el pasador 121. Esto permite mover la tolva de forma sustancialmente vertical con el fin de introducir y sacar el tamiz 46 de la casete 42. La subida y bajada se realizan automáticamente por un accionador neumático 234 dispuesto debajo de la chapa base 246. El accionador 234 hace que un elemento de subida/bajada 236 suba y baje de tal manera que se transmita una fuerza vertical al elemento 244 mediante el pasador de conexión 238. De esta forma, el elemento 244 puede ser pivotado alrededor del pasador 121 para subir y bajar la tolva 31.

Como ya se ha mencionado, la tolva 31 está conectada a la varilla 120 por un dispositivo de fijación 230. Este dispositivo fijación asegura generalmente que la tolva no se pueda mover con relación a la varilla 120. Se ha hallado, sin embargo, que se puede obtener efectos beneficiosos cuando el dispositivo de fijación 230 no se usa de modo que la tolva asiente simplemente en el agujero 242 y pueda ser movida verticalmente. Se ha hallado que esta configuración sin dispositivo de fijación es especialmente efectiva cuando se desea dispensar partículas que tienden a adherirse unas a otras o a la tolva o el tamiz. Por ejemplo, las perlas de agarosa tienden a presentar pegajosidad que a menudo evita su dispensación. Si no se usa el dispositivo de fijación y la tolva 31 se puede mover verticalmente (y/o girar) en el agujero 242, se pueden dispensar perlas de agarosa. Se considera que la razón de esto es que el accionador 41 proporciona una fuerza horizontal que se convierte en parte en una fuerza vertical en las paredes laterales de la tolva, posiblemente debido a la naturaleza ahusada de estas paredes laterales. Esta fuerza vertical hace que la tolva vibre verticalmente, lo que sirve para fluidizar las perlas de agarosa, haciendo que se dispensen más fácilmente. Esta configuración tiene la ventaja adicional de que la tolva 31 puede girar libremente en el agujero 242 y en general, la tolva 31 gira cuando la varilla 120 es activada mecánicamente por el accionador 41. Se piensa que estas rotaciones son debidas a asimetrías en los componentes, por ejemplo cuando el plano del agujero 242 no es exactamente horizontal. Esta rotación de la tolva 31 sirve para hacer que la fuerza de accionamiento se aplique desde una dirección ligeramente diferente en cada accionamiento de modo que cada sacudida tenga lugar en un punto diferente en la circunferencia de la tolva. Esto ayuda a evitar que las partículas se compriman o se peguen de otro modo.

Resultados experimentales

La figura 26 representa un gráfico que tiene una ordenada de peso en gramos y una abscisa del tiempo en segundos. La curva etiquetada "1" representa la lectura de la balanza obtenida durante un ciclo de dispensación (es decir el peso aparente medido). La curva etiquetada "2" representa el peso real determinado, obtenido añadiendo un valor de corrección al peso aparente medido. El algoritmo usado para obtener el valor de corrección era el de la tercera realización y se llevó a cabo el control de la tasa de dispensación, de modo que se logró una tasa de dispensación inferior cuando se aproximaba el peso deseado de 0,00025 g. Los diamantes y cuadrados representan momentos de muestra y se ha de notar que se tomó una muestra una vez después de cada sacudida del accionador.

Inicialmente, la balanza es perezosa porque responde a las sacudidas del accionador como se puede ver por la curva del peso aparente medido "1". Entonces, la mayor parte del valor de peso real determinado está formada por el componente del valor de corrección. Por ejemplo, después de 1 segundo (y 10 sacudidas del accionador), la balanza lee 6 \mug, pero el peso real de partículas en la balanza se ha previsto que sea 50 \mug. Entonces, el valor de corrección es 44 \mug. Este valor de corrección tiende a permanecer relativamente constante si la tolva es sacudida a una frecuencia bastante constante y con fuerza constante (como en el experimento presente). Así, el valor de corrección tiende a ser alrededor de 50 \mug durante los primeros 4 segundos de dispensación. Cuando se aproxima el peso deseado de 250 \mug, el algoritmo de control de la tasa de dispensación asegura que la tasa de dispensación real se reduzca efectuando sacudidas menos frecuentemente (5 veces por segundo en este caso). Como resultado, se reduce la cantidad de corrección requerida, lo que significa que el peso real determinado es más exacto. Después de 6,2 segundos, el algoritmo predice que el peso deseado se ha superado y la tolva ya no es sacudida. Las muestras de medición de peso se tomen entonces a una tasa de 30 veces por segundo. Estas muestras siguen tomándose hasta que se halla que la muestra presente y otro tomada 1 segundo antes difieren en menos de una cantidad predeterminada (por ejemplo 2 \mug). De hecho, la balanza se ajusta a un valor relativamente constante después de aproximadamente 8 segundos y después de 9 segundos, la dispensación ha terminado, representando ahora el peso aparente medido "1" el peso verdadero de partículas en la balanza. Esta lectura final se guarda en una memoria y se considera como el peso verdadero de las partículas dispensadas.

Se realizaron experimentos para dispensar tres compuestos en polvo diferentes usando el algoritmo de corrección de la tercera realización juntamente con el control de la tasa de dispensación deseada de la cuarta realización. Se utilizó una balanza Sartorius MC5 (cuya posición estática se representa en la figura 7). Los compuestos en polvo y pesos de dispensación deseados comprobados eran lidocaína (1 mg), BSA (0,5 mg) y Agarosa (0,25 mg). La tabla siguiente muestra el peso medio realmente dispensado (en mg) y la desviación estándar de esta media. La tabla también muestra qué pesos mínimos y máximos se dispensaron en un experimento de 50 muestras. Como se puede ver, los valores mínimos y máximos se apartan del valor medio aproximadamente 0,05 mg o menos. La desviación estándar es 2 o 3 % de la media, lo que indica muy buena repetibilidad de dispensación. La tabla también muestra el tiempo en segundos que se tardó en lograr la dispensación. Es típicamente alrededor de 8 segundos para todos los tipos de polvos. Es interesante que la agarosa, que se considera difícil de dispensar usando métodos tradicionales debido a su pobre fluidez, se dispensó con una desviación estándar de solamente 9 \mug. Sin embargo, el tiempo que se tardó en dispensar agarosa varía más, lo que representa una desviación estándar de 15% de la media en comparación con el 8% para lidocaína o BSA.

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Claims (62)

1. Aparato para dispensar partículas, incluyendo:

un retén de partículas (31) para retener un suministro de las partículas (32) a dispensar, teniendo dicho retén de partículas una pluralidad de agujeros (46) dispuestos para ser tapados por las partículas y para ser destapados para la dispensación de dichas partículas a su través;

un accionador de liberación de partículas (41) en respuesta a una señal de accionamiento y dispuesto para hacer vibrar el retén de partículas con el fin de destapar dichos agujeros con el fin de poder dispensar parte de dicho suministro de partículas de dicho retén de partículas a través de dichos agujeros destapados; y

un dispositivo medidor de peso (34) para medir el peso aparente de partículas (43) dispensadas de dicho retén de partículas y para enviar una señal que representa el peso aparente medido.

2. Aparato según la reivindicación 1, incluyendo además un procesador (33) operativamente conectado a dicho accionador de liberación de partículas (41) y dispuesto para enviarle dicha señal de accionamiento y operativamente conectado a dicho dispositivo medidor de peso (34) y dispuesto para recibir de él dicha señal de peso aparente medido.

3. Aparato según la reivindicación 2, donde dicho procesador (33) está dispuesto para reducir los efectos de la operación no instantánea de dicho dispositivo medidor de peso (34) estimando el peso real de partículas (43) dispensadas, incluyendo la estimación dicho peso aparente medido añadido a un valor de corrección.

4. Aparato según la reivindicación 2 o 3, donde dicho procesador (33) está dispuesto para proporcionar una señal de accionamiento que tiene una característica correspondiente a la cantidad de partículas que se desea dispensar de dicho retén de partículas a la recepción de dicha señal por dicho accionador de liberación de partículas (41).

5. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde dicho procesador (33) incluye un temporizador y puede operar para calcular a partir de una señal salida de dicho temporizador y dicho peso aparente medido la tasa aparente a la que dichas partículas están siendo dispensadas sobre dicho dispositivo medidor de peso (34).

6. Aparato según la reivindicación 5, donde dicho procesador (33) está dispuesto para usar la tasa aparente calculada para obtener el o un valor de corrección a añadir a dicho peso aparente medido con el fin de estimar el peso real de partículas dispensadas.

7. Aparato según la reivindicación 6, donde dicho procesador (33) está dispuesto para multiplicar la tasa aparente calculada por una constante de tiempo para obtener el o un valor de corrección.

8. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde dicho procesador (33) está dispuesto para calcular el o un valor de corrección a añadir a dicho peso aparente medido con el fin de estimar el peso real de partículas dispensadas, incluyendo dicho cálculo:

contar el número de veces que dicho accionador de liberación de partículas (41) es accionado dentro de un período de tiempo definido; y

añadir un peso estándar almacenado a dicho valor de corrección por cada dicho accionamiento.

9. Aparato según la reivindicación 8, donde dicho procesador (33) está dispuesto además para multiplicar cada dicho peso estándar almacenado por un factor de multiplicación de 1 o menos, usándose dicho peso estándar multiplicado en lugar de dicho peso estándar al calcular dicho valor de corrección.

10. Aparato según la reivindicación 9, donde dicho factor de multiplicación se determina según el tiempo durante dicho período de tiempo definido que dicho accionador de liberación de partículas es accionado.

11. Aparato según la reivindicación 9 o 10, donde dicho factor de multiplicación se determina usando una función que generalmente disminuye linealmente durante tiempos incrementados desde el accionamiento correspondiente del accionador de liberación de partículas.

12. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, donde dicho procesador (33) está dispuesto para actualizar el peso estándar almacenado después de haber dispensado la masa de partículas deseada.

13. Aparato según la reivindicación 12, donde dicha actualización incluye obtener un valor para el peso medio de partículas dispensadas como resultado de cada accionamiento realizado la última vez que el aparato fue utilizado para dispensar partículas.

14. Aparato según la reivindicación 13, donde dicho valor se obtiene dividiendo el peso total de partículas dispensadas por el número de accionamientos.

15. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, donde dicho procesador (33) está dispuesto para comparar dicho peso real dispensado estimado con un peso predeterminado de partículas con el fin de decidir si se requiere una dispensación adicional de partículas.

16. Aparato según la reivindicación 15, donde dicho peso predeterminado de partículas incluye un peso deseado de partículas a dispensar menos un peso de tolerancia.

17. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde dicho procesador (33) está dispuesto para proporcionar a dicho accionador de liberación de partículas (41) una señal para aumentar su energía de accionamiento cuando dicha tasa aparente calculada es inferior a un valor de tasa predeterminado deseado.

18. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde dicho procesador (33) está dispuesto para proporcionar a dicho accionador de liberación de partículas una señal para reducir su energía de accionamiento cuando dicha tasa aparente calculada es más alta que un valor de tasa predeterminado deseado.

19. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde dicho procesador (33) está dispuesto para pausar durante un período de tiempo predeterminado cuando dicha tasa aparente calculada es más alta que un valor de tasa predeterminado deseado.

20. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 en cuanto indirectamente dependiente de la reivindicación 3, donde dicho procesador (33) está dispuesto para reducir dicho valor de tasa predeterminado deseado cuando uno de dicho peso aparente medido y dicho valor de peso real estimado están dentro de un rango predeterminado de un peso predeterminado de partículas.

21. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde dicho retén de partículas (31) incluye una tolva y dichos agujeros los proporciona un tamiz (46) a través de la sección transversal de dicha tolva.

22. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, incluyendo además partículas (32), donde dichos agujeros tienen un tamaño mayor que el tamaño medio de dichas partículas (32) a dispensar, teniendo dichos agujeros un tamaño seleccionado de modo que sean capaces de ser tapados por dichas partículas (32) hasta que dicho retén de partículas sea movido.

23. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde dichos agujeros son agujeros que tienen un diámetro de 50 a 400 \mum.

24. Aparato según alguna de las reivindicaciones precedentes, donde dicho retén de partículas (31) incluye una tolva y tamiz moldeados de material plástico en una sola pieza (46).

25. Aparato según alguna de las reivindicaciones precedentes, donde dicho retén de partículas (31) incluye una tolva de acero y un tamiz de acero inoxidable (46).

26. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 21, 24 o 25, donde dicho tamiz (46) tiene un diámetro de aproximadamente 3 mm.

27. Aparato según alguna de las reivindicaciones precedentes, donde dicho accionador de liberación de partículas (41) incluye un accionador electromecánico dispuesto para distribuir energía de impacto a dicho retén de partículas.

28. Aparato según la reivindicación 27, donde dicho accionador electromecánico incluye un solenoide.

29. Aparato según alguna de las reivindicaciones precedentes, incluyendo además un recinto (44) para cubrir al menos dicho dispositivo medidor de peso y dicho retén de partículas.

30. Una estación de fabricación para fabricar una casete de partículas (42), incluyendo:

un colector (151) para recoger una casete abierta y vacía (42);

un transportador (150) para mover dicha casete abierta y vacía a una posición en la que su peso puede ser medido;

un aparato según cualquiera de las reivindicaciones 1-29 para dispensar partículas a dicha casete abierta (42) para obtener una casete cargada.

31. Una estación de fabricación según la reivindicación 30, incluyendo además:

una estación de cierre de casete (152) para cerrar una casete cargada para contener en ella las partículas dispensadas; y

un segundo transportador (150) para mover una casete cargada a dicha estación de cierre de casete.

32. Una estación de fabricación según la reivindicación 31, donde dicho transportador (150) para mover dicha casete abierta y vacía es el mismo transportador que dicho segundo transportador (150) para mover dicha casete cargada.

33. Una estación de fabricación según la reivindicación 32, donde dicho transportador (150) para mover dicha casete incluye un brazo montado pivotantemente, teniendo un extremo de dicho brazo un colocador (151) para colocar dicha casete (42).

34. Una estación de fabricación según la reivindicación 32, donde dicho transportador (150) para mover dicha casete incluye un componente circular rotativo que tiene un colocador (151) colocado en su circunferencia para colocar dicha casete (42).

35. Una estación de fabricación según la reivindicación 33 o 34, donde dicho colocador (151) puede operar para agarrar y liberar dicha casete (42).

36. Una estación de fabricación según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 35, incluyendo además:

una pista de introducción (160) para alimentar casetes abiertas y vacías (42);

una pista de salida (161) para sacar casetes cargadas.

37. Una línea de producción, incluyendo:

una pluralidad de estaciones de fabricación que tiene la construcción de cualquiera de las reivindicaciones 30 a 36;

una pista de introducción (160) para alimentar casetes abiertas y vacías (42); y

una pista de salida (161) para sacar casetes cerradas y cargadas;

donde dicha pluralidad de respectivos transportadores (150) para mover dichas casetes pueden operar para tomar casetes abiertas y vacías (42) de dicha pista de introducción (160) y para colocar casetes cerradas y cargadas sobre dicha pista de salida (161).

38. Una línea de producción según la reivindicación 37, incluyendo además:

una tolva discontinua (130) móvil entre cada retén de partículas (31) de cada estación de fabricación respectiva para rellenar cada dicho retén de partículas (31) con partículas (32).

39. Una estación de dispensación de partículas incluyendo:

una pluralidad de aparatos según cualquiera de las reivindicaciones 1-29; y

una tolva discontinua (130) móvil entre cada retén de partículas (31) de cada aparato respectivo para rellenar cada dicho retén de partículas (31) con partículas (32).

40. Un método de dispensar exactamente partículas, incluyendo los pasos de:

retener un suministro de partículas (32) a dispensar, obstruyendo dichas partículas una pluralidad de agujeros;

hacer vibrar dicho suministro de partículas para hacer por ello que dichos agujeros se destapen de modo que parte de dicho suministro de partículas sea dispensado a través de dicha pluralidad de agujeros de su posición retenida a una posición donde su peso puede ser medido;

medir el peso aparente de dichas partículas dispensadas; y

utilizar dicho peso aparente medido para controlar la dispensación de partículas.

41. Un método según la reivindicación 40, incluyendo además estimar el peso real de partículas dispensadas añadiendo dicho peso aparente medido a un valor de corrección para reducir por ello los efectos de los retardos al obtener una medición correcta del peso.

42. Un método según la reivindicación 40 o 41, donde dicho paso de utilizar dicho peso aparente medido incluye determinar si dicho peso aparente medido es igual o mayor que un peso predeterminado de partículas, y si no, repetir cíclicamente dichos pasos del método.

43. Un método según la reivindicación 41, donde dicho paso de utilizar dicho peso aparente medido incluye determinar si dicho peso real estimado es igual o mayor que un peso predeterminado de partículas, y si no, repetir cíclicamente dichos pasos del método.

44. Un método según la reivindicación 42 o 43, donde dicho peso predeterminado incluye un peso deseado de partículas a dispensar menos un peso de tolerancia.

45. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 40 a 44, donde dicho paso de hacer que se dispense parte de dicho suministro de partículas incluye accionar un accionador de liberación de partículas (41).

46. Un método según la reivindicación 45, incluyendo además:

temporizar el período de tiempo entre accionamientos sucesivos; y

calcular la tasa aparente a la que se dispensan partículas a la posición de pesaje.

47. Un método según la reivindicación 46, incluyendo además:

estimar el peso real de partículas dispensadas añadiendo el peso aparente medido al o un valor de corrección en base a dicha tasa aparente calculada.

48. Un método según la reivindicación 47, donde dicho valor de corrección se obtiene multiplicando dicha tasa aparente por una constante de tiempo.

49. Un método según la reivindicación 45 o 46, donde el o un valor de corrección a añadir a dicho peso aparente medido con el fin de estimar el peso real de partículas dispensadas se calcula:

contando el número de accionamientos dentro de un período de tiempo definido; y

añadiendo un peso estándar almacenado a dicho valor de corrección por cada dicho accionamiento.

50. Un método según la reivindicación 49, incluyendo además:

multiplicar cada dicho peso estándar almacenado por un factor de multiplicación de 1 o menos, usándose dicho peso estándar multiplicado en lugar de dicho peso estándar al calcular dicho valor de corrección.

51. Un método según la reivindicación 50, incluyendo además antes de dicho paso de multiplicación:

determinar dicho factor de multiplicación según el tiempo durante el que dicho período de tiempo definido en el que tiene lugar dicho accionamiento.

52. Un método según la reivindicación 50 o 51, donde dicho factor de multiplicación se determina usando una función que generalmente disminuye linealmente durante tiempos incrementados desde el accionamiento correspondiente.

53. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 49 a 52, incluyendo además:

actualizar dicho valor de peso estándar.

54. Un método según la reivindicación 53, donde dicha actualización incluye:

obtener un valor para el peso medio de partículas dispensadas como resultado de cada accionamiento realizado la última vez que el aparato fue utilizado para dispensar partículas.

55. Un método según la reivindicación 54, donde dicho valor se obtiene:

dividiendo el peso total de partículas dispensadas por el número de accionamientos.

56. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 47 a 55, incluyendo además:

comparar dicho peso real estimado con un peso predeterminado de partículas con el fin de decidir si se requiere una dispensación adicional de partículas.

57. Un método según la reivindicación 56, donde dicho peso predeterminado de partículas incluye un peso deseado de partículas a dispensar menos un peso de tolerancia.

58. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 46 a 48, incluyendo además:

determinar si la tasa aparente calculada durante el ciclo previo es menos que una tasa predeterminada deseada; y

si dicha tasa aparente calculada es menos que dicha tasa predeterminada deseada hacer que se dispensen en el ciclo actual más partículas que las dispensadas en el ciclo previo.

59. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 46 a 48, incluyendo además:

determinar si la tasa aparente calculada durante el ciclo previo es más que una tasa predeterminada deseada; y

si dicha tasa aparente calculada es más que dicha tasa predeterminada deseada hacer que se dispensen en el ciclo actual menos partículas que las dispensadas en el ciclo previo.

60. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 46 a 48, incluyendo además:

determinar si la tasa aparente calculada durante el ciclo previo es más que una tasa predeterminada deseada; y

si dicha tasa aparente calculada es más que dicha tasa predeterminada deseada efectuar una pausa durante un período de tiempo predeterminado.

61. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60 en cuanto dependiente de la reivindicación 43 o 44, incluyendo además:

determinar si uno de dicho peso aparente medido y dicho peso real estimado están dentro de un rango predeterminado de un peso predeterminado de partículas;

si es así, reducir dicho valor de tasa predeterminado deseado.

62. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 40 a 61, donde se dispensan menos de 5 mg de partículas.