PT1226409E - Aparelho e método para distribuir pequenas quantidades de partículas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Aparelho e método para distribuir pequenas quantidades de partículas" 0 presente invento refere-se a dispositivos e métodos para distribuição de partículas por massa, em particular, a dispositivos, os quais podem fazer a distribuição de quantidades muito pequenas (tipicamente menos do que 5 mg de partículas) com precisão e de modo reproduzível. O dispositivo pode ser também utilizado para distribuir pesos maiores com precisão, por exemplo, 100 mg.

Este invento é aplicável a muitos tipos de distribuição de partículas, em particular, este invento é aplicável em aplicações de distribuição de partículas farmacêuticas, tais como o enchimento, com uma dose predeterminada de partículas, de inaladores de pó seco, de cápsulas e de cartuchos de fármacos, para utilização em sistemas de injecção com propulsão a gás.

Em US 5,630,796 foram descritos um método e um dispositivo para aceleração de partículas de fármacos através da pele, superfícies de mucosas e outras camadas. Este dispositivo faz com que as pequenas partículas sejam arrastadas num gás a velocidade muito alta, acelerando as mesmas com suficiente força para penetrarem na pele. As partículas podem constituir compostos e composições de fármacos em pó, ou material genético que pode ser fixos a partículas portadoras (tal como, ouro). Antes da actuação do dispositivo, as partículas estão retidas entre dois diafragmas que podem ser rompidos. Quando o dispositivo é actuado e o gás no reservatório de gás é liberto, os diafragmas rompem e as partículas são arrastadas no escoamento de gás. De preferência, os dois diafragmas que podem ser rompidos são constituídos com a forma de um cartucho de fármaco removível e auto-contido. Isto permite que o mesmo dispositivo seja utilizado mais do que uma vez, substituindo simplesmente o cartucho de cada vez que o dispositivo é utilizado. O mesmo permite também que o dispositivo seja abastecido separadamente com partículas, 2

ΕΡ 1 226 409 /PT sendo a escolha de que partícula vai ser acelerada feita após o fabrico.

Para algumas aplicações, é requerido que a quantidade de partículas, inicialmente contida no cartucho, seja controlada apertadamente. Enquanto alguns fármacos, tais como a lidocaína, não são de dosagem muito específica, outros fármacos, tais como a insulina, requerem ser administrados em doses controladas com precisão. Alguns fármacos são também extremamente potentes na sua forma pura, significando que devem ser utilizadas quantidades muito pequenas. Apesar desta potência poder ser reduzida, pela alteração da formulação do fármaco, isto resulta num aumento das despesas gerais, uma vez que é necessário um passo de formulação extra, em que o fármaco puro é misturado com um excipiente. Além disso, as dificuldades de formulação podem conduzir a um atraso indesejável na colocação do produto de fármaco no mercado.

Também, alguns fármacos e vacinas são muito caros, o que significa que deve ser utilizada a quantidade mínima para proporcionar o efeito requerido, por razões económicas. Por exemplo, as partículas de ouro revestidas com ADN são caras e alguns compostos terapêuticos podem custar dezenas de milhares de dólares por grama.

Como pode ser imaginado, é frequentemente essencial, por razões de segurança, que os cartuchos sejam carregados de modo preciso e reproduzível com quantidades conhecidas de partículas. Uma sobredosagem de alguns fármacos pode ter consequências desastrosas, enquanto que uma subdosagem pode resultar no agente terapêutico não ter o efeito desejado, com consequências igualmente indesejáveis.

Além disso, é vantajoso se os cartuchos forem doseados rapidamente, de modo que possa ser produzido um grande débito dos cartuchos carregados num dado tempo. É ainda preferido que qualquer aparelho utilizado satisfaça os requisitos de limpeza associados à produção farmacêutica.

Com tudo isto em mente, o presente invento refere-se ao problema, que tem sido tradicionalmente muito difícil, de dosar quantidades de partículas muito pequenas de uma maneira 3 ΕΡ 1 226 409 /PT precisa e repetível, e sem desperdícios indevidos. Também, os métodos de dosagem anteriores não foram muito tolerantes em relação à falta de homogeneidade na formulação, forma e tamanho das partículas que são utilizadas. Os produtos farmacêuticos têm, convencionalmente, sido doseados, utilizando métodos volumétricos, os quais requerem o controlo preciso dos parâmetros do processo, quando é requerido dosear uma massa específica de partículas.

Existem diversos métodos conhecidos, os quais podem ser utilizados para dosear pequenas quantidades de partículas.

Em primeiro lugar, é conhecido um método de vácuo o qual será descrito com referência à Fig. 1. Aqui, um pequeno tubo capilar 11, que tem um êmbolo 12 com volume de varrimento conhecido, é colocado num abastecimento de partículas 13 com o êmbolo totalmente prolongado, isto é, ao mesmo nível da extremidade do tubo capilar, ver a Fig. la. O êmbolo é então retraído de uma certa distância (ver a Fig. lb) e as partículas são aspiradas para dentro do espaço deixado pelo êmbolo no tubo capilar (ver a Fig. lc). Mais tarde, o êmbolo é prolongado para empurrar as partículas do tubo capilar para dentro do cartucho ou outro receptáculo a ser enchido, ver a Fig. ld. Este método apresenta a desvantagem de, apesar do volume de partículas obtido poder ser bastante bem controlado, a massa efectiva de partículas depende da densidade no momento e das bolsas de ar e de outras anomalias podem reduzir a massa total fornecida. Além disso, a acção de empurrar do êmbolo confere forças às partículas, as quais podem danificar as mesmas, em especial, se as mesmas forem partículas de fármacos frágeis. Este método apresenta o problema adicional de serem requeridas partículas de fármacos de escoamento livre para a dosagem precisa. Assim, a formulação de partículas de fármacos deve ser desenvolvida, a qual resulta num pó de escoamento livre. Se o pó não for de escoamento livre, pode ocorrer a dosagem imprecisa.

Um segundo método (não mostrado) envolve a aplicação de tecnologia de impressão electrostática para a distribuição de partículas, isto é, a utilização de partículas carregadas electrostaticamente, as quais são manipuladas por meio de campos eléctricos. Este método apresenta a desvantagem das 4 ΕΡ 1 226 409 /PT partículas deverem ser carregadas electrostaticamente (o que pode ser indesejável) e os circuitos electrónicos requeridos para manipular o número correcto de partículas numa superfície ou dentro de um recipiente é complicado e caro. É também muito difícil controlar os campos electrostáticos, de modo que os mesmos não sejam afectados adversamente por interferência externa. Um problema adicional é que é necessário carregar as partículas consistentemente e assim devem ser evitadas as cargas na forma e tamanho das partículas. As diferenças no tamanho de partículas têm um efeito drástico na carga relativa das partículas que pode ser conseguida. Isto cria uma carga de formulação adicional.

Um terceiro método, mostrado na Fig. 2, conhecido como "tratamento" envolve a compactação das partículas dentro de um receptáculo de volume conhecido (ver a Fig. 2a) e depois a utilização de uma faca ou outra lâmina afiada para remover quaisquer partículas em excesso que fiquem por cima dos bordos de topo do receptáculo, ver as Figs. 2b e 2c. Como pode ser visto, um receptáculo 21 é enchido com partículas 22 até que as mesmas saiam. Uma lâmina 23 é utilizada para remover as partículas em excesso, por cima do bordo de topo do receptáculo 21, deixando um volume normalizado de partículas 24. Este método é indesejável porque o mesmo coloca forças severas às partículas, não apenas durante o processo de compactação, mas também quando a lâmina é utilizada retirar por corte a camada de topo das partículas. Este método apresenta também o problema de que deve ser feito um grande esforço na formulação das partículas de fármacos, de modo que as mesmas sejam de escoamento livre e homogéneas. Este método não é realmente também adequado para as aplicações de pequena escala, em que são requeridos menos de 5 mg de partículas para serem distribuídos com precisão.

Um quarto método é descrito em EP 0 353 197. Neste método, as partículas estão retidas num dispositivo de retenção, localizado por cima de uma abertura de libertação. Uma válvula está posicionada entre o dispositivo de retenção e a abertura de libertação, de modo a permitir que as partículas se escoem selectivamente entre o dispositivo de retenção e a abertura de libertação. É utilizada balança de medição de peso para informação de realimentação relativa ao 5

ΕΡ 1 226 409 /PT peso de partículas já distribuído de modo que a válvula pode ser controlada. O presente invento é uma alternativa às técnicas acima mencionadas. Foi descoberto como distribuir com precisão pequenos números das partículas de um modo repetitivo, com desperdício de partículas muito pequeno. O método não requer também esforço indevido a ser posto na formulação das partículas de fármacos. Virtualmente qualquer partícula, indiferentemente da composição, e de qualquer forma e tamanho, pode ser doseada de acordo com o presente invento. Assim, é obviado o esforço convencional posto na obtenção de uma formulação homogénea e de escoamento livre de partículas de fármacos. Por outras palavras, o presente invento permite que as partículas de fármacos puras ou de formulação pobre sejam doseadas com precisão.

De acordo com um primeiro aspecto do presente invento, é proporcionado o aparelho para distribuir as partículas, que compreende: um retentor de partículas para retenção de um abastecimento de partículas a serem distribuídas, tendo o dito retentor de partículas uma pluralidade de aberturas, dispostas de modo a serem entupidas pelas partículas e serem desentupidas para distribuírem através das mesmas as ditas partículas; um actuador de libertação de partículas, que responde a um sinal de actuação e disposto para fazer vibrar o retentor de partículas, a fim de desentupir as ditas aberturas, de modo a permitir que algo do dito abastecimento de partículas seja distribuído a partir do dito retentor de partículas através das ditas aberturas não entupidas; e um dispositivo de medição de peso, para medição do peso aparente de partículas distribuído a partir do dito retentor de partículas e para fazer sair um sinal que representa o peso aparente medido. A pluralidade de aberturas serve para reter as partículas, mesmo se as aberturas tiverem um tamanho médio 6 ΕΡ 1 226 409 /PT maior do que o tamanho médio das partículas. Quando o retentor de partículas é mecanicamente agitado pelo actuador de libertação de partículas, as partículas são desalojadas e passem através das aberturas. As aberturas são suficientemente pequenas, de modo que as mesmas ficam "entupidas" com as partículas no estado estável e existe uma quantidade suficiente para assegurar que um número aceitável das partículas é distribuído após cada actuação. O equipamento proporciona, por conseguinte, um mecanismo de distribuição preciso e repetível que pode distribuir números muito pequenos de partículas. A velocidade de operação pode ser melhorada pela adição de um valor de correcção ao peso aparente medido de modo a ter em conta os efeitos do funcionamento não instantâneo do dispositivo de medição de peso.

Por conseguinte, um segundo aspecto do presente invento proporciona um processador ligado operativamente ao dito actuador de libertação de partículas e disposto para fazer sair o dito sinal de actuação do mesmo e ligado operativamente ao dito dispositivo de medição de peso e disposto para receber o dito sinal do peso aparente medido pelo mesmo, estando o dito processador disposto para estimar o peso efectivo de partículas distribuído pela adição de um valor de correcção ao dito peso aparente medido. 0 primeiro aspecto do invento, como o segundo aspecto, pode utilizar um processador, o qual fornece um sinal de actuação de saída ao actuador de libertação de partículas e recebe um sinal do peso aparente medido, vindo do dispositivo de medição de peso. Um certo número de características preferidas está associado tanto ao primeiro como ao segundo aspectos do presente invento. Por conseguinte, o processador tanto do primeiro como do segundo aspectos pode ser disposto de modo a proporcionar um sinal de actuação que tem uma característica que corresponde à quantidade de partículas desejada para ser distribuída a partir do retentor de partículas. Assim, o número das partículas distribuídas após cada actuação do actuador de libertação de partículas pode ser controlado pela modulação do sinal alimentado para o actuador de libertação de partículas. Esta modulação pode ter 7 ΕΡ 1 226 409 /PT a forma da variaçao da amplitude, da frequência ou da largura de impulso de, por exemplo, um sinal. O aparelho da primeira ou da segunda concretização pode estar também disposto para calcular a velocidade aparente, à qual as partículas estão a ser distribuídas no dispositivo de medição de peso. Esta velocidade aparente pode ser utilizada para calcular uma correcção para estima do peso efectivo de partículas no dispositivo de medição de peso em qualquer momento particular ou adicionalmente (ou alternativamente) pode ser utilizada para controlar a energia de actuação, de modo que seja conseguida uma velocidade de distribuição alvo. O processador tanto do primeiro como do segundo aspectos pode calcular o valor de correcção pelo aumento do valor de correcção por um valor de peso normalizado armazenado para cada vez que o actuador de libertação de partículas é actuado, dentro de um período de tempo definido. Assim, pode ser estimado um valor do peso efectivo, o qual tem em consideração as recentes actuações que não foram completamente registadas pelo dispositivo de medição de peso. Por exemplo, se o dispositivo de medição de peso for modelado como tendo uma demora de um segundo, o valor de correcção é aumentado pelo valor de peso normalizado armazenado para cada actuação que ocorreu no último segundo. De preferência, os valores de peso normalizados armazenados são multiplicados por um factor de multiplicação e o valor de correcção é aumentado de um peso normalizado multiplicado, reduzindo, em geral, a quantidade de multiplicação em relação às actuações mais distantes no passado. 0 valor, utilizado como o aumento de peso normalizado armazenado, pode ser actualizado depois de cada ciclo completo de distribuição, calculando a massa efectiva média, distribuída por actuação durante o último ciclo de distribuição.

Durante um ciclo de distribuição, o processador pode ser disposto para comparar quer o peso aparente medido quer o dito peso distribuído efectivo estimado com um peso predeterminado de partículas, de modo a decidir se é necessária a distribuição adicional de partículas ou se o 8 ΕΡ 1 226 409 /PT ciclo deve ser parado, tendo a massa corrigida de partículas sido distribuída. O peso predeterminado de partículas está, de preferência, representado como o peso desejado de partículas a ser distribuído, menos um peso de tolerância. Isto reduz a possibilidade de sobreenchimento. O aparelho do primeiro ou do segundo aspecto, pode ser disposto para seguir uma velocidade de distribuição alvo, aumentando ou diminuindo uma energia de actuação, quando a velocidade de distribuição medida é mais baixa ou mais alta do que um valor de velocidade predeterminado desejado, respectivamente. Em alternativa, a velocidade de distribuição pode ser reduzida, com pausa durante um período de tempo predeterminado, após a actuação, de modo que o tempo entre a realização das medições de peso aumenta, tendo como resultado num decréscimo na velocidade de distribuição observada. É preferido utilizar inicialmente uma velocidade de distribuição alvo relativamente elevada e depois mudar para uma velocidade de distribuição alvo relativamente menor à medida que o peso desejado de partículas se vai aproximando. Isto reduz a probabilidade de superação do peso desejado de partículas.

Uma construção preferida do aparelho, de acordo com tanto o primeiro como o segundo aspectos do invento, utiliza uma tremonha que tem aberturas, as quais são proporcionadas por um crivo através da secção transversal da tremonha. Para aplicações farmacêuticas, tanto a tremonha como o crivo são, de preferência, feitos em aço inoxidável 316, embora uma configuração de uma peça de plástico seja também útil.

As aberturas são, de preferência, orifícios com um diâmetro (ou outro tamanho relevante) de 50 a 800 pm, mais de preferência, de 80 a 400 pm, mesmo mais de preferência, de 100 a 250 pm ou, mais de preferência ainda, de 180 a 250 pm. O actuador de libertação de partículas é, de preferência, um actuador electromecânico, tal como um solenoide, o qual está disposto para fornecer uma energia de impacto substancialmente horizontal ao lado do retentor de partículas. É preferido fornecer a energia de impacto ao topo 9 ΕΡ 1 226 409 /PT do retentor, uma vez que o acesso ao retentor não está oculto e foi verificado que o batimento no lado do recipiente proporciona resultados mais consistentes do que o batimento no topo

Para proteger contra as correntes de ar, ou diferenças de pressão, é, de preferência, proporcionado um invólucro para cobertura, pelo menos, do dispositivo de medição de peso e do retentor de partículas, e possivelmente também do actuador de libertação de partículas.

As técnicas de vibração convencionais apresentam o problema de que as mesmas são difíceis de controlar devido à velocidade de distribuição de partículas não estar linearmente relacionada com a frequência ou a amplitude da vibração. Logo que as partículas estejam a escoar-se, é estabelecido um limite de escoamento, para além do qual as velocidades de distribuição mais elevadas são difíceis de serem conseguidas com precisão. O presente invento ultrapassa isto, desde de que as partículas não se escoem de modo a atingirem o limite de escoamento. A utilização de um actuador de libertação de partículas significa que pode ser aplicado um impulso substancialmente discreto da força ao retentor de partículas, de modo que as partículas são desalojadas momentaneamente. Este método de distribuição pode ser utilizado para proporcionar distribuição muito precisa para baixo de pesos muito baixos e é também mais controlável do que as técnicas de vibração contínuas, devido à massa de partículas distribuídas, após cada actuação, estar mais linearmente relacionada com a força de actuação. O presente invento tem também a vantagem de não existirem partes com movimento relativo, associadas às partes em contacto com as partículas. As técnicas anteriores utilizaram pinos ou parafusos, os quais se movem para regular o escoamento das partículas. Estes podem reter as partículas provocando danos. 0 presente invento evita também o problema dos danos mecânicos, os quais podem ocorrer, quando são utilizadas partes, as quais se movem umas em relação às outras e é mais fácil de limpar e manter. 10

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De acordo com um terceiro aspecto do presente invento, é proporcionado um método de distribuição com precisão de partículas, que compreende os passos de: retenção de um abastecimento de partículas a serem distribuídas, entupindo as ditas partículas uma pluralidade de aberturas; vibração do dito abastecimento de partículas para, desse modo, provocar que as ditas aberturas fiquem desentupidas, de modo que algo do dito abastecimento de partículas é distribuído através da dita pluralidade de aberturas, a partir da sua posição retida para uma posição em que o peso das mesmas pode ser medido; medição do peso aparente das ditas partículas distribuídas; e utilização do dito peso aparente medido para controlar a distribuição das partículas. O método do terceiro aspecto do invento permite a distribuição precisa e repetível de um pequeno número de partículas. Além disso, a precisão que pode ser obtida pela estima do peso efectivo de partículas distribuído, pela adição de um valor de correcção ao peso aparente medido. Isto obvia os efeitos das demoras na obtenção de uma medida de peso correcta, as quais são principalmente devidas às demoras originadas pelo dispositivo de medição de peso, mas também pelos circuitos electrónicos e devido ao tempo que demoram as partículas a caírem do retentor de partículas para o cartucho.

De acordo com um quarto aspecto do presente invento, o método compreende ainda a estima do peso efectivo de partículas distribuído, pela adição do dito peso aparente medido a um valor de correcção, para reduzir, desse modo, os efeitos das demoras na obtenção de uma medida de peso correcta. O método do quarto aspecto pode ser realizado, utilizando o aparelho quer da primeira quer da segunda 11 ΕΡ 1 226 409 /PT concretização. Assim, cada uma das partículas pode ser distribuída através de uma de uma pluralidade de aberturas, formadas no retentor de partículas.

Um certo número dos passos de método preferidos pode ser realizado em conjugação com os métodos quer do terceiro quer do quarto aspecto do invento. O controlo em circuito fechado pode ser obtido fazendo com que os passos de método sejam ciclicamente repetidos até que um peso predeterminado desejado de partículas seja distribuído, dentro de uma tolerância predeterminada. Isto é diminuído em relação ao facto de que uma massa diferente de partículas pode ser distribuída a seguir a cada actuação do actuador de libertação de partículas. É, de preferência, calculada a velocidade aparente, à qual partículas são distribuídas. Este valor pode ser utilizado quer para obter uma correcção do peso aparente medido quer para proporcionar a realimentação para o circuito fechado de controlo, o qual controla a velocidade de distribuição das partículas (ou ambos). O valor de correcção, utilizado para corrigir o peso aparente medido, pode ser a velocidade aparente calculada, a qual é, de preferência, multiplicada por uma constante de tempo. Em alternativa, o valor de correcção pode ser obtido pela adição de um peso normalizado armazenado de cada vez que o actuador é actuado, durante um período de tempo acabado de passar com um comprimento definido. Cada valor de peso normalizado armazenado utilizado é, de preferência, normalizado pela multiplicação do mesmo por um factor de multiplicação, o qual varia entre 0 e 1. Isto conta para a observação de que mais correcção necessita de ser executada, se o actuador tiver actuado muito recentemente, em vez de há um tempo relativamente muito longo. Não existe necessidade de ser feita correcção em relação às actuações feitas durante um tempo relativamente muito longo, no passado, uma vez que o dispositivo de medição de peso e o outro aparelho terão respondido completamente a tais actuações. 12

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Após cada ciclo de distribuição, o valor de peso normalizado é, de preferência, actualizado de modo a corresponder mais aproximadamente ao peso médio de partículas, que foi distribuído em cada actuação durante o ciclo de distribuição anterior. O controlo em circuito fechado pode ser proporcionado comparando quer o peso aparente medido quer o peso efectivo estimado de partículas distribuído com um peso armazenado predeterminado e proporcionando um ciclo de actuação e peso adicional, se o peso cair próximo do peso armazenado predeterminado. O peso armazenado predeterminado é, de preferência, um peso desejado de partículas a serem distribuídas menos um peso de tolerância. O controlo de velocidade de distribuição pode ser realizado, fazendo com que mais ou menos partículas sejam distribuídas do que foram distribuídas no ciclo de actuação e peso anterior, se a velocidade de distribuição aparente calculada for menor ou maior do que uma velocidade desejada predeterminada, respectivamente. Em alternativa (ou adicionalmente), a velocidade de distribuição efectiva pode ser reduzida parando o ciclo durante um período de tempo predeterminado ou variável. A velocidade de distribuição alvo pode ser controlada tendo em vista a proximidade do peso aparente medido ou do peso efectivo estimado em relação ao peso de partículas desejado.

De acordo com um quinto aspecto do invento, é proporcionada uma estação de fabrico para o fabrico de um cartucho de partículas, que compreende: um colector para recolha de um cartucho aberto e vazio; um transportador para movimentação do dito cartucho aberto e vazio para uma posição, na qual o seu peso pode ser medido; um aparelho de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto do invento para distribuição das partículas para dentro do dito cartucho aberto. 13

ΕΡ 1 226 409 /PT A estação de fabrico, de preferência, compreende ainda uma estação de fecho de cartuchos, a qual fecha um cartucho carregado que contém as partículas distribuídas e um segundo transportador para movimentação dos cartuchos carregados para a estação de fecho de cartuchos. O transportador para a execução deste movimento é, de preferência, o mesmo transportador que é utilizado para movimentar o cartucho aberto e vazio. Um tal transportador pode ter a forma de um braço montado articuladamente, que tem um localizador para localização do cartucho numa extremidade, ou de um componente circular rotativo, que tem um tal localizador posicionado sobre a sua circunferência. Este localizador é vantajosamente operável para agarrar e libertar os cartuchos. Isto proporciona o enchimento e o fecho de cartuchos automático com o mínimo trabalho humano requerido.

Os cartuchos podem ser alimentados para dentro sobre uma pista de alimentação de entrada e alimentados para fora sobre uma pista alimentação de saída. Isto faz com que possa ser proporcionada uma "fila" de cartuchos sobre a pista de alimentação de entrada, de modo que pode ser proporcionada uma máquina para o fabrico de corpos de cartucho em série com a estação de fabrico, de modo a depositar simplesmente os cartuchos sobre uma pista de alimentação de entrada, para o enchimento subsequente.

De acordo com um sexto aspecto do presente invento, é ainda proporcionada uma linha de produção, que compreende: uma pluralidade de estações de fabrico, de acordo com o quinto aspecto do presente invento; uma pista de alimentação de entrada para alimentação para dentro de cartuchos abertos e vazios; e uma pista de alimentação de saída para alimentação para fora de cartuchos fechados e carregados; em que a dita pluralidade dos respectivos meios para movimentação os ditos cartuchos podem ser operados para tirarem os cartuchos abertos e vazios da dita pista de 14

ΕΡ 1 226 409 /PT alimentação de entrada e colocarem os cartuchos fechados e carregados sobre a dita pista de alimentação de saída.

De acordo com um sétimo aspecto do presente invento, é proporcionada uma estação de distribuição de partículas, que compreende: uma pluralidade de aparelhos de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto do invento; e a tremonha para lotes, móvel entre cada retentor de partículas de cada respectivo aparelho, para reenchimento de cada dito retentor de partículas com as partículas. O presente invento será ainda descrito por meio de exemplo não limitativo com referência aos desenhos anexos, nos quais: a Fig. 1 mostra, em alçado lateral e em corte transversal esquemático, uma série de desenhos que ilustram uma maneira de dosagem das partículas, de acordo com um método de vácuo da técnica anterior; a Fig. 2 mostra, em alçado lateral e em corte transversal esquemático, uma série de desenhos que mostram um método da técnica anterior de dosagem das partículas conhecido como "tratamento"; a Fig. 3 é um alçado lateral em corte parcial esquemático do aparelho, o qual ilustra o conceito geral do presente invento; a Fig. 4 mostra esquematicamente em alçado lateral e em corte parcial e de uma forma simples, um aparelho de acordo com o presente invento; a Fig. 5 é um fluxograma, o qual exemplifica uma primeira concretização de um método de acordo com o presente invento; a Fig. 6 mostra um gráfico de como o sinal, feito sair por uma balança, varia tipicamente com o tempo em resposta à 15

ΕΡ 1 226 409 /PT balança que é carregada instantaneamente com um peso WR de partículas; a Fig. 7 mostra um gráfico de como o sinal, feito sair por uma balança de actuação rápida, varia tipicamente com o tempo, em resposta a uma balança que é carregada instantaneamente com um peso WR de partículas no instante t=0; a Fig. 8 é um outro fluxograma, o qual exemplifica uma segunda concretização de um método de acordo com o presente invento; a Fig. 9 é um gráfico idealizado de como o sinal, feito sair por uma balança, varia com o tempo em resposta à balança que é carregada instantaneamente com uma massa de partículas; a Fig. 10 é um gráfico adicional de como o sinal, feito sair pela balança, varia idealmente com o tempo, quando a balança é carregada continuamente com massas discretas de partículas; a Fig. 11 mostra um fluxograma que exemplifica um método de acordo com a terceira concretização do invento; a Fig. 12 mostra uma resposta de balança idealizada como uma demora de ti; a Fig. 13 mostra um gráfico de como varia um multiplicador de correcção, de acordo com uma terceira concretização do método do presente invento; a Fig. 14 é um gráfico adicional do peso em função do tempo, o qual mostra como a velocidade de distribuição alvo pode ser variada através do tempo; a Fig. 15 é um fluxograma adicional, o qual exemplifica um método semelhante à segunda ou à terceira concretização, mas que utiliza o controlo de velocidade de distribuição e no qual é feita sair uma leitura estabilizada; 16

ΕΡ 1 226 409 /PT a Fig. 16 é ainda um fluxograma adicional, o qual exemplifica um método semelhante ao da primeira concretização, mas o qual utiliza o controlo de velocidade de distribuição; a Fig. 17 mostra, em alçado lateral esquemático, um aparelho preferido para utilização na realização de um método do presente invento; a Fig. 18 mostra, numa vista em perspectiva a partir de cima, três dispositivos de acordo com o presente invento, dispostos como uma estação de distribuição de partículas; a Fig. 19 mostra, em alçado lateral e em corte parcial, um tubo de ensaio e a tremonha para lotes do aparelho da Fig. 18; a Fig. 20 mostra esquematicamente, em vista plana de topo, um dispositivo de fabrico como proporcionado pelo presente invento; a Fig. 21 é em vista em corte e em corte parcial ao longo da linha A-A da Fig. 20; a Fig. 22 mostra esquematicamente, numa vista em perspectiva a partir de cima, uma concretização exemplificativa do invento, para utilização numa operação de produção em grande escala; a Fig. 23 é uma vista em perspectiva de um dispositivo de distribuição de partículas, de acordo com o presente invento, com um grampo removível e um dispositivo de elevação/abaixamento; a Fig. 24 é uma vista explodida de parte da Fig. 23; a Fig. 25 é uma vista lateral em corte transversal do aparelho mostrado na Fig. 23; e a Fig. 26 é um gráfico que mostra como varia o peso aparente medido e o peso efectivo estimado, durante um ciclo de distribuição típico. 17

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Vista geral do aparelho

Na Fig. 3 é mostrada uma vista geral do aparelho de acordo com o invento. Como pode ser visto nesta figura, o aparelho tem três componentes principais. O primeiro é um retentor de partículas 31, o qual serve para reter as partículas 32 dentro dos seus limites. O retentor de partículas está ligado operativamente a meios de controlo 33, os quais podem enviar sinais 35, que fazem com que o retentor de partículas liberte algumas das partículas. Os meios de controlo estão também ligados operativamente a um dispositivo de medição de peso 34. O dispositivo de medição de peso é constituído de modo a receber as partículas, as quais são libertas do retentor de partículas 31 e de modo a medir o seu peso acumulado. Esta medição de peso passa para os meios de controlo 33 como um sinal 36.

Na Fig. 4 é mostrado com mais pormenor um aparelho preferido. O retentor de partículas 31 é, como mostrado, constituído por uma tremonha substancialmente troncónica, que tem na sua base um pequeno diâmetro (de preferência, 1 a 3 mm, mas pode ter até 10 mm) . Na extremidade inferior da tremonha encontra-se um crivo 46, o qual pode ser de uma malha electroformada que tem orifícios da ordem de 130 pm. O tamanho de orifício é escolhido tendo em vista a natureza das partículas a serem distribuídas. Por exemplo, 130 pm é o valor apropriado para distribuir partículas de ouro revestidas com ADN, 250 pm é apropriado para as partículas de lidocaína (cujo diâmetro é aproximadamente 30 pm) e o alprostadil requer um valor de entre 200 e 300 pm. O tamanho de orifício óptima é, tipicamente, obtido tendo em vista o tamanho das partículas e outros factores, tais como a capacidade de escoamento da formulação em pó. Pode ser utilizada uma experiência de tentativa e erro para optimizar completamente o tamanho de orifício para uma formulação particular. Para aplicações farmacêuticas, a tremonha e o crivo são, de preferência, feitas cada uma de aço inoxidável 316 e são adicionalmente destacáveis entre si, para auxiliar a limpeza e a desinfecção (se necessário) entre mudanças de lotes. Como um alternativa adicional, podem ser utilizada uma peça única de tremonha e crivo em aço inoxidável ou em plástico moldado. Quando são utilizados plásticos, a tremonha 18

ΕΡ 1 226 409 /PT e crivo podem ser simplesmente dispostos entre lotes. O próprio diâmetro da tremonha pode ser qualquer número adequado e pode ser escolhido tendo em vista a massa de partículas a ser distribuída. Um valor adequado para a lidocaína é, por exemplo, 10 mm. As partículas 32 estão localizadas na tremonha e, quando a tremonha está livre de qualquer vibração externa, as mesmas podem assentar de modo estável na tremonha sem caírem através da malha, mesmo se o tamanho médio das partículas (diâmetro nominal) for mais pequeno do que o diâmetro ou qualquer outro tamanho relevante das aberturas da malha. Isto é conseguido devido às aberturas do crivo estarem entupidas pelas partículas de modo a reterem fisicamente as mesmas dentro da tremonha, enquanto o aparelho está no estado é no estado estável. O entupimento está localizado em torno da vizinhança do crivo, de modo que o entupimento pode ser temporariamente obviado pela aplicação à tremonha de uma vibração ou outro movimento externo. O crivo não está entupido na medida em que as partículas não se escoarão através do crivo mesmo com a aplicação de energia externa. Para assegurar isto, a tremonha pode estar equipada com, ou fixa a, equipamento adicional, o qual assegura que as partículas permanecem substancialmente escoáveis. Tal equipamento para fluidificar as partículas é normalizado na técnica e portanto a sua explicação será omitida. Uma outra possibilidade é tratar as partículas quimicamente, para assegurar a sua capacidade de escoamento. Na prática pode ser utilizada qualquer técnica de fluidificação normalizada.

Os meios de controlo 33 são, de preferência, constituídos por um processador electrónico, mais de preferência, um computador pessoal programado numa linguagem tal como a Visual BASIC ou C++. O processador é capaz de transmitir um sinal 35 para os meios de actuação de libertação de partículas 41, os quais são, de preferência constituídos por um actuador electromecânico, tal como um solenoide. O solenoide está mostrado na Fig. 4, como fazendo o impacto no lado da tremonha, a qual tem uma superfície exterior substancialmente vertical e esta é a disposição preferida. Foi tentada com sucesso uma disposição alternativa, por meio da qual o actuador faz o impacto no topo da tremonha, mas foi verificado ter duas desvantagens em termos de consistência dos resultados (isto é, capacidade de 19 ΕΡ 1 226 409 /PT repetição da massa de partículas distribuída, em resposta a impactos de idêntica energia) e em termos de acesso à tremonha para reencher a mesma. O processador 33 passa um sinal 35 para o actuador 41 que tem uma característica, a qual corresponde à energia de impacto que o actuador exercerá quando da recepção do sinal. Por exemplo, o sinal pode ter uma grandeza maior para conseguir um impacto de maior energia. De preferência, o sinal é um impulso tensão quadrado, modulado pela amplitude. O dispositivo de medição de peso 34 pode ser uma balança normalizada, utilizada para medição de pequenas quantidades e pode ter, tipicamente, uma gama dinâmica de 60 g e uma precisão de 10 pg. Por exemplo, é apropriada uma balança Mettler Toledo SAG285 (TM). Balanças mais precisas (tal como uma Sartorius MC5 (TM)) podem ser, em vez disso, utilizadas, se for desejado que a precisão do sistema como um todo seja melhorada. Podem ser utilizadas balanças com a uma gama dinâmica mais baixa, possivelmente balanças feitas especialmente, se for desejado que a velocidade do sistema, como um todo, seja melhorada. 0 dispositivo de medição de peso 34 fornece um sinal 36 ao processador 33, que é uma função (por exemplo, é proporcional a) do peso aplicado à balança. 0 peso medido será, tipicamente, a soma do peso de partículas 43, que já foram distribuídas a partir do retentor de partículas, e o peso de um cartucho 42, o qual é colocado sobre a balança 34 numa posição em que o mesmo pode recolher substancialmente todas as partículas 45, que saem do retentor de partículas 31. Na Fig. 4 é mostrado apenas de forma esquemática e deve ser notado que numa concretização prática, seriam dados passos para assegurar que as partículas 45 podem sair do crivo 46 e não caírem dentro do cartucho 42. Isto é em geral conseguido pelo posicionamento do crivo dentro dos limites da cavidade do cartucho, de modo que as partículas teriam que ter um componente de movimento verticalmente para cima, a fim de se escaparem do cartucho.

Deve ser também notado que, embora a palavra "cartucho" englobe os cartuchos do tipo mencionado em US 5,630,796, pretende-se que esta palavra englobe também qualquer forma do aparelho de delimitação. Por exemplo, a palavra cartucho 20 ΕΡ 1 226 409 /PT engloba também bolsos, bolhas para inaladores de pó seco, cartuchos para dispositivos de distribuição de fármacos, cápsulas para administração oral de fármacos, etc. De facto, a palavra cartucho destina-se a cobrir tudo em cujo o interior é desejado distribuir as partículas. Isto pode incluir um substrato feito de excipiente, no qual as partículas podem ser distribuídas, de modo que um substrato adicional possa ser colocado no topo para "ensanduichar" as partículas distribuídas entre dois substratos do excipiente. A embalagem completa pode ser utilizada como um comprimido para tomar oralmente, o qual libertaria as partículas distribuídas apenas quando o excipiente tiver sido quebrado no estômago do paciente. Pretende-se também que a palavra cartucho cubra os dispositivos de retenção intermédios, dentro dos quais uma dose de partículas é pesada antes de ser transferida para a localização desejada. Por exemplo, as partículas podem ser pesadas dentro de um cartucho antes de ser transferido (por basculamento ou qualquer método adequado) para dentro de uma bolha ("blister"), substrato ou qualquer outro receptáculo. Isto tem a vantagem de permitir a transferência de partículas para dentro de uma unidade final, a qual é significativamente mais pesada do que a dose de partículas ou a qual é demasiado volumosa para ser pesada adequadamente (por exemplo, uma tira contendo as bolhas). Uma vantagem adicional desta disposição é que a mesma é compatível com uma forma de pesagem rápida, na qual diversos (por exemplo, dez) cartuchos são carregados simultaneamente e um número mais pequeno dos mesmos (por exemplo, três) são esvaziados dentro de um receptáculo final numa combinação, a qual proporciona o peso final desejado. É proporcionado vantajosamente um invólucro 44 para cobrir o dispositivo de medição de peso e o retentor de partículas, de modo que o sistema não é influenciado pelas correntes de ar ou outros factores ambientais. O invólucro cobre, de preferência, pelo menos, o dispositivo de medição de peso, mas pode também (como é mostrado na Fig. 4) cobrir os meios de actuação 41 e o retentor de partículas 31.

Inicialmente, o retentor de partículas 31 é carregado com um abastecimento de partículas 32, suficiente para encher, pelo menos, um cartucho 42. De preferência, o 21 ΕΡ 1 226 409 /PT abastecimento de partículas 32 é suficiente para encher uma pluralidade dos cartuchos, por exemplo, setenta. O abastecimento de partículas 32 entope inicialmente o crivo 45, de modo que as partículas perto do crivo estão numa posição de equilíbrio instável. Qualquer pequena perturbação da tremonha pode servir para perturbar esta condição de equilíbrio instável e fazer com que algumas das partículas caiam através do crivo. Quando tiver caído um certo número de partículas, e na ausência de perturbação adicional, é conseguida uma outra posição de equilíbrio instável e o crivo fica de novo entupido, permitindo que o procedimento seja repetido até a dose correcta de partículas tenha sido distribuída.

Na prática, as perturbações do retentor de partículas 31 são proporcionadas pelo actuador 41, o qual, no aparelho da Fig. 4, serve para "bater" no retentor de partículas 31. Este batimento é tipicamente conseguido, utilizando um impulso quadrado de tensão de largura fixa para accionar o actuador.

Nesta concretização, o actuador é um solenoide mas, em geral, o mesmo pode ser representado por qualquer dispositivo, ou sistema, adequado que inclui motores, molas, etc. Esta batida faz com que uma pequena quantidade de partículas seja libertada e caia dentro do cartucho de fármaco 42, colocado no dispositivo de medição de peso 34. Esta quantidade tende a ser proporcional à energia de batimento embora exista alguma variação em cada lado da média. Isto pode ser um problema se uma actuação de certa energia fizer com que uma quantidade anormalmente grande de partículas seja desalojada, mas este problema pode ser melhorado fornecendo energia de batimento muito fraca, durante as etapas finais de um ciclo de distribuição, de modo que mesmo que uma quantidade anormalmente grande de partículas seja desalojada para a energia dispendida não aumenta o peso total de partículas distribuído de mais do que duas vezes a tolerância do peso (a tolerância é definida como o peso de cada lado da quantidade desejada, por exemplo, uma tolerância de 10 yg significa +10 yg de cada lado da quantidade requerida). 22

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Em geral, um sinal 36, vindo do dispositivo de medição de peso, que representa o peso de partículas libertado e o peso do cartucho de fármaco (embora o dispositivo de medição de peso possa ser calibrado (utilizando uma função de tara) não para mostrar o peso do cartucho de fármaco, mas apenas para mostrar o peso de partículas libertado) é fornecida ao processador 33, o qual pode executar adicionalmente cálculos, utilizando a medição de peso obtida. É então realizada uma comparação para ver se o peso de partículas distribuídas é maior do que ou igual a um valor predeterminado armazenado numa memória do processador 33. Este valor predeterminado é, de preferência, um valor que representa o peso desejado de partículas a ser distribuído, menos o peso de tolerância. Se o peso de partículas distribuído não for maior do que ou for igual ao valor predeterminado, foram distribuídas partículas insuficientes e o processador 33 envia um sinal para o actuador 41 para executar uma outra batida no retentor de partículas 31, libertando, desse modo, uma outra pequena quantidade de partículas. Uma outra verificação e comparação de peso é então realizada. Este ciclo repete-se até o peso desejado de partículas tenha sido conseguido ou excedido após o que o processo termina. 0 aparelho descrito pode ser utilizado para executar o controlo em circuito fechado do peso de partículas distribuído. O processador 31 toma decisões sobre se ou não actua no actuador 41, com base no sinal 36 emanado do dispositivo de medição de peso 34. O processador pode também controlar a quantidade da energia de impacto, que o actuador 41 transmite ao retentor de partículas 31. Deste modo, uma quantidade doseada com precisão de partículas pode ser distribuída para o cartucho. O aparelho do presente invento é particularmente vantajoso para distribuição de pequenas quantidades de partículas por massa. A quantidade a ser distribuída deve, tipicamente, ser menor do que 5 mg, e pode, de preferência, estar nas seguintes gamas (listadas por ordem de preferência decrescente): 0-4 mg; 0-3 mg; 0-2,5 mg; 0-2 mg; 0-1 mg; 0-0,5 mg. As gamas acima citadas não são inclusivas da quantidade 0. 23

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As concretizações exemplificativas dos métodos, de acordo com os aspectos do presente invento, serão agora descritas com referência às Figs. 5 a 22. Em geral, estes métodos podem ser executados pelo aparelho, mostrado na Figs. 4 ou 17, mas não estão limitados ao mesmo. Na prática pode ser utilizado qualquer aparelho adequado.

Primeira concretização do método

Um método de dosagem de partículas, de acordo com a primeira concretização do presente invento, é mostrado esquematicamente pelo fluxograma da Fig. 5.

Esta concretização representa uma das formas mais simples do invento. Em primeiro lugar, o processador 33 faz com que o actuador 41 exerça uma batida controlada no retentor de partículas 31. A grandeza da batida pode ser controlada pela variação de uma característica (tal como, por exemplo, a frequência ou a grandeza da tensão ou da largura de impulso do sinal) do sinal 35 e o valor inicial utilizado pode ser armazenado numa memória. A grandeza da batida não necessita de variar, executando, no entanto, o actuador de cada vez uma batida normalizada contra o retentor de partículas. A "batida" aqui descrita pode também consistir numa série de batidas de grandeza e duração predeterminadas ou, na verdade, pode tomar a forma de vibração contínua ou intermitente. A batida faz com que algumas das partículas no retentor de partículas sejam desalojadas da sua posição de entupimento e passem através das aberturas na malha 46, pousando num cartucho colocado na balança. O processador verifica então o valor do sinal 36 para ver qual o peso de partículas que foi distribuído, como um resultado da acção de batimento. Este peso W é então comparado com um peso predeterminado desejado Ws e é tomada a decisão se são requeridas mais batidas. Se forem requeridas mais batidas, o ciclo repete-se até o peso medido pelo dispositivo de medição de peso conseguir uma quantidade aceitável.

Tipicamente, o valor de peso predeterminado Ws armazenado na memória será ligeiramente menor do que o peso final desejado de um valor igual à tolerância do sistema. Por exemplo, se o peso que é desejado distribuir for 500 pg e a 24 ΕΡ 1 226 409 /PT tolerância é -10 yg, o valor predeterminado Ws seria de 490 yg. Isto é devido ao sistema apenas observar para ver se o peso medido é igual a ou maior do que o peso predeterminado. Se o peso predeterminado for o mínimo possível, existe menos risco de sobre enchimento do cartucho. O sistema não permite 0 sub enchimento (isto é, o enchimento de menos do que o peso predeterminado) uma vez que o ciclo apenas pára quando um valor predeterminado é satisfeito ou excedido.

Na prática, a balança pode ser programada para fazer sair os valores de peso amostrados para o processador em intervalos regulares, por exemplo, aproximadamente cada quarto de segundo, utilizando uma balança Mettler SAG285 ou 10 vezes por segundo, utilizando uma balança Sartorius MC5. Até 30 vezes por segundo é possível, utilizando uma balança especialmente modificada. Depois do processador ter feito com que o actuador bata no retentor de partículas, o mesmo tomará um valor disponível para tal a partir de uma memória intermédia de valores recentes, obtidos a partir da balança. Não é absolutamente necessário que o valor tomado seja o valor de peso mais recente, uma vez que, na prática, o peso pode varia de modo muito lento em comparação com período de amostragem, significando que todos os valores na memória intermédia (a qual pode, por exemplo, reter 4 valores) são grosseiramente semelhantes. É preferido que o valor tomado seja a medição mais recente. Por outras palavras, o batimento do retentor de partículas 31 e a saída da balança do sinal de peso não necessitam de ser executados em sincronismo para o invento operar eficazmente.

Este processo e aparelho permitem a dosagem extremamente precisa das partículas, porque pode ser disposto (utilizando uma energia de impacto actuação fraca e um pequeno número das aberturas) que apenas um número muito pequeno de partículas deixe a tremonha após cada batida. Por exemplo, se apenas 10 yg de partículas deixam a tremonha após cada batida, então pode ser conseguida uma dosagem, a qual é precisa dentro de 5 yg da quantidade desejada. A quantidade efectiva de partículas que sai após cada batida, no entanto, pode ser de 1 yg ou mesmo mais baixa. Isto depende do tamanho relativo partícula/crivo bem como da energia de actuação. 25

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Segunda concretização do método

Foi verificado na prática que, quando são utilizadas balanças normalizadas, não é obtida instantaneamente uma leitura correcta. Embora as partículas 45 caiam do retentor de partículas 31 muito rapidamente e se assentem no cartucho de fármaco 42 após um período de tempo muito curto (por exemplo, menor do que 0,25 segundos), a balança pode demorar um tempo relativamente mais longo a estabilizar para se obter a medição de peso correcta. A Fig. 6 mostra resposta de impulso estática de uma balança Mettler SAG285, a qual é uma curva típica de como a balança responde a um aumento súbito da carga aplicada no instante t=0. O peso de partículas aplicado (em t=0) à balança é WR. Em resposta a isto, o sinal de medição de saída da balança tem uma demora, durante a qual nada acontece, seguido por uma aproximação quase exponencial ao valor WR, que resulta numa curva em forma de S. Esta curva em forma de S representa a medição que a balança faz sair e, por conseguinte, representa também o peso aparente de partículas na balança em qualquer instante. Este é o "peso aparente medido". Pode, por conseguinte, ser visto que pode demorar muitos segundos para que o peso aparente medido alcance o valor correcto. A forma exacta desta curva depende da concepção da balança.

Por exemplo, (como mostrado na Fig. 6) o tempo de estabilização da balança Mettler é de cerca de 4 s (significando que a mesma consegue um peso estável preciso em 4 segundos). Se forem requeridas muitas batidas, e for necessário esperar os 4 s entre cada batida, então o tempo que demora a encher um cartucho de partículas torna-se proibitivamente grande. Isto pode ser endereçado em alguma medida utilizando uma balança, a qual estabelece um peso estável num tempo menor. Por exemplo, a curva de estabilização de uma balança Sartorius MC5 é mostrada na Fig. 7 e pode ser visto a partir desta figura que é conseguido um peso estável em cerca de 2,2 segundos. No entanto, existe ainda o problema da resposta não instantânea e o método aperfeiçoado mostrado na Fig. 8 foi melhorado para melhorar isto. 26

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Esta concretização é baseada na observação que a última parte da curva das Figs. 6 e 7 se aproxima de uma curva exponencial simples C do tipo mostrado na Fig. 9. O método da Fig. 8 é baseado na aproximação de que a curva exponencial C, mostrada na Fig. 9, é uma boa aproximação da parte final da curva real, mostrada na Fig. 6. A curva da Fig. 9 pode ser representada pela equação: W=wfí( 1-0 (!) em que W é a medição de peso instantânea, WR é o peso efectivo de partículas caído na balança, T é uma constante de tempo associada à balança e t é o tempo. A diferenciação disto em relação ao tempo produz: dW dt

(2)

Substituindo o termo e de (2) para (1) dá: dW w=w«-Tir (3) 0 rearranjo dá um valor para WR baseado apenas no valor de peso absoluto W e no gradiente dW/dt em qualquer ponto no tempo t: dW, WR = W(t)+T—(t) (4)

Assim, a assumpção das características exponenciais torna possível prever o valor final que a balança conseguirá a partir de um conhecimento apenas do valor final, o gradiente actual e a constante de tempo T da balança. A velocidade aparente de alteração do peso medido pode ser utilizada para corrigir o peso medido para se obter um valor mais próximo do peso efectivo. 27

ΕΡ 1 226 409 /PT Ο método da segunda concretização é semelhante ao método da primeira concretização excepto que são proporcionados dois passos extra após o passo de pesagem inicial como mostrado na Fig. 8. Após uma única actuação, as partículas são quase instantaneamente depositadas na balança e a balança reage movendo-se ao longo da curva da Fig. 6 (ou da Fig. 7) para o valor de peso efectivo. O sinal de peso aparente medido é monitorizado continuamente (pela amostragem a uma velocidade apropriada, por exemplo, 30 vezes por segundo, utilizando uma balança Sartorius) pelo processador e é calculada a velocidade, à qual o peso parece aumentar (dW/dt). dW/dt é, por conseguinte, a velocidade aparente, à qual as partículas estão a ser distribuídas, mesmo se o peso efectivo de partículas na balança permanecer constante, logo que as mesmas tiverem sido depositadas na balança. O peso aparente não corresponde à velocidade efectiva, à qual as partículas estão a ser distribuídas, uma vez que na realidade, as partículas são distribuídas quase instantaneamente. O peso aparente medido W e a medição de velocidade dW/dt são então utilizados para estimar qual será o peso estabilizado final WR da balança, utilizando a equação (4) acima. Por exemplo, se for conhecido que após um segundo o peso é um valor particular e o gradiente do gráfico peso-tempo é um valor particular, é possível determinar qual o peso que será após 4 segundos (quando a balança tenha sido estabilizada para o seu valor final). É este valor final estimado que é então comparado com o valor predeterminado armazenado na memória, para ver se a massa total correcta de partículas foi distribuída. Se a quantidade correcta não foi ainda distribuída, o retentor de partículas 31 é batido de novo e o processo é repetido. A estima do peso distribuído deste modo permite uma operação muito mais rápida do dispositivo, uma vez que já não é necessário esperar enquanto a balança estabiliza.

Na prática, a velocidade de distribuição aparente é calculada utilizando os valores de peso em dois pontos 1 e 2 e o tempo entre a tomada destas medições do peso. É, por conseguinte, útil que o processador 33 armazene numa memória os valores que representam as medições do peso passadas e os valores que representam o tempo, no qual estas medições são 28

ΕΡ 1 226 409 /PT tomadas. A velocidade de aumento do peso dW/dt pode ser então calculada calculando (W2 - Wi) /(t2 - 11) . Em alternativa, podem ser utilizados os métodos electrónicos bem conhecidos semelhantes para diferenciar a curva peso aparente-tempo. A resposta de impulso da balança não será em todos os casos uma curva exponencial verdadeira. Para ter isto em conta, o valor escolhido para a constante de tempo T pode variar para proporcionar o melhor ajustamento. A escolha do coeficiente T, é, de preferência, obtido empiricamente e verificou-se que está usualmente na vizinhança de um segundo, estando na gama de 0,5 a 2 s ou, mais de preferência, de 0,8 a 1,2 s.

Durante a execução do método, o retentor de partículas 31 é batido muitas vezes e a medição de peso instantânea em qualquer momento será, em geral, realizada por respostas muito pequenas de impulsos individuais distribuídos através do tempo. Deve ser entendido que, em geral, estas respostas terão diferentes grandezas, uma vez que a quantidade de partículas que colidem com a balança após cada batida não é previsível com precisão ou constante. Um sinal de saída de balança típico é mostrado na Fig. 10. A linhas a ponteado mostram a resposta da balança a um feixe de partículas que colidem com a balança após cada batida. Como uma aproximação de trabalho da linearidade, o sinal resultante (linha a cheio) é uma curva compósita realizada pelas muitas respostas de impulso mais pequenas.

Tomando o ponto geral t na Fig. 10 como um exemplo, a medição de peso neste ponto é feita pelas respostas de impulso devidas a três batidas. O peso medido no ponto t é, por conseguinte: (5) zl -(1-11) -<>-Ί) W(t)=Wl(l-eT)+W2(l-e T )+W3(l-e T )

Em que t2 e t3 são os pontos no tempo em que a segunda e terceira resposta de impulso começam e Wi, W2 e W3 são os 29 ΕΡ 1 226 409 /PT valores finais de cada resposta de impulso individual. O gradiente no ponto t é dado por: dWdt

W-, + mfe 7T +

(6)

Fazendo as substituições apropriadas leva-se a: W{ + W2 + W3= W(t) (7)

Isto dá a saida final (W1+W2+W3) somente em termos do valor medido presente e do gradiente presente. Por outras palavras, equação (4) é ainda uma boa aproximação, mesmo quando mais do que uma batida está a afectar os valores efectivamente medidos.

Terceira concretização do método A terceira concretização do método proporciona uma maneira alternativa de cálculo do valor de correcção, o qual pode ser adicionado ao peso aparente medido, de modo a obter um valor mais preciso para o peso efectivo de partículas na balança 34 em qualquer instante. O método da terceira concretização tem um certo número de vantagens em relação ao método descrito acima em relação à segunda concretização. Em primeiro lugar, o método é mais empírico, e assim tem em consideração os fenómenos efectivamente observados. Assim, o método tem mais em consideração o facto de que a curva de estabilização efectiva de uma balança é mais em forma de S, em vez de verdadeiramente exponencial. Em segundo lugar, podem ser obtidos resultados errados quando se calcula a velocidade de alteração na segunda concretização, devido à curva de estabilização efectiva ser em forma de S, significando que existem duas posições que têm o mesmo gradiente. Assim, será obtido o mesmo valor de correcção em duas posições e este valor não será corrigido para ambas as posições. O método da terceira concretização não tem este problema. Além disso, o método da terceira concretização permite que o ciclo de distribuição seja interrompido e 30

ΕΡ 1 226 409 /PT iniciado de novo sem qualquer efeito adverso. Se o ciclo de distribuição for interrompido, quando é utilizado o método da segunda concretização, é obtido um valor anormal para a velocidade de distribuição, a qual pode resultar na distribuição imprecisa.

Na Fig. 11A é mostrada o diagrama de fluxo para a terceira concretização. Como pode ser visto, o método é muito semelhante ao método da Fig. 8 excepto que a velocidade de distribuição aparente não é requerida para determinar o valor de correcção. A terceira concretização do método prevê que a correcção adicionada ao peso aparente medido, é determinada pela história recente das batidas realizadas. Assim, é necessário que o aparelho utilizado seja capaz de registar quando, no tempo, o actuador de libertação de partículas é actuado. De uma forma simples, a resposta da balança podia ser modelada como uma demora simples do tempo ti. Esta resposta é mostrada na Fig. 12. Como pode ser visto a partir da Fig. 12, quando é aplicada uma massa WR à balança, nada acontece à medição do peso de saída até ao tempo ti, quando é feita sair a medição de peso correcta. Se a balança tiver uma tal característica, então o método da terceira concretização proporcionaria que o valor de correcção é igual ao peso WR multiplicado pelo número das actuações que ocorreram no período de tempo acabada de passar igual a ti. Assim, se ti for igual a um segundo, e ocorrerem três actuações no último segundo, então o valor de correcção seria igual a 3WR. Deste modo, as actuações, as quais ocorreram, mas não foram registadas, foram tidas em consideração quando do cálculo do peso efectivo de partículas na balança em qualquer instante. A quantidade WR, utilizada no cálculo de correcção é um peso armazenado, o qual é assumido como sendo o mesmo peso que foi distribuído por uma única actuação. Evidentemente, o peso efectivo distribuído como um resultado de qualquer actuação única é desconhecido até o mesmo ser medido. Um pequeno valor do erro será, por conseguinte, introduzido, assumindo que cada actuação é de um peso "normalizado" de partículas. 31

ΕΡ 1 226 409 /PT Ο cálculo acima pode ser resumido pela seguinte equaçao: t — nowf (8)

C= Σ WST t — noyv—tp

Em que C é o peso de correcção para ser adicionado ao peso aparente medido, representa agora o tempo presente, now-tp representa um tempo tp passado, e WST é um valor de peso normalizado. O valor de correcção pode, por conseguinte, ser visto como sendo a soma de cada batida que ocorreu no período de tempo (now-tp) a (now).

Na realidade, uma curva de estabilização da balança não é uma demora pura e tem efectivamente a forma mostrada, por exemplo, nas Figs. 6 ou 7. A ter em conta para isto, o peso de batida "normalizado" mencionado acima pode ser sujeito a algum escalonamento antes ser incluído no valor do cálculo de correcção.

Como será evidente a partir da Fig. 7, se o actuador tiver apenas executado uma única actuação, substancialmente todo o peso normalizado armazenado WSt necessitará de ser adicionado como uma correcção porque a balança não terá reagido ainda à actuação. No entanto, para actuações mais distantes no passado, menos do peso normalizado necessita de ser adicionado como uma correcção, porque a balança terá reagido de alguma medida à actuação. Como pode ser imaginado então, pode ser obtida uma função de normalização de peso normalizada simplesmente fazendo rodar o gráfico da Fig. 7 em torno de um eixo horizontal de modo a obter um gráfico de como deve ser grande o valor de correcção em relação às actuações feitas em instantes diferentes no passado. Uma aproximação linear a um tal gráfico é mostrada na Fig. 13. Assim, para ter em consideração a curva de estabilização da balança em forma de S, é definido um multiplicador de correcção, o qual varia entre 0 e 1. Cada peso de batida normalizado, o qual é utilizado desenvolver o valor de correcção é, em primeiro lugar, multiplicado pelo multiplicador de correcção apropriado Μ. O valor do 32 ΕΡ 1 226 409 /PT multiplicador de correcção é encontrado partindo do gráfico da Fig. 13. Por exemplo, se o actuador for actuado entre 0 e 0. 35 segundos antes, então o multiplicador de correcção M é 1. Isto significa que o peso de batida normalizado WSt será multiplicado por 1, resultando que todo o peso de batida normalizado WST é adicionado ao valor de correcção em relação às actuações entre 0 e 0,35 segundos antes. Para actuações feitas entre 0,35 e 1,35 segundos antes, o multiplicador de correcção varia linearmente entre 1 e 0. Assim, uma actuação, a qual ocorreu 0,85 segundos antes teria associado à mesma um multiplicador de correcção de 0,5, o qual significaria que metade do peso de batida normalizado seria adicionado ao valor de correcção em relação a esta actuação. Deste modo, às actuações, as quais ocorreram mais distantes no passado, é dada menos espera do que às actuações, as quais apenas acabaram de ser realizadas. Isto pode ser resumido pela seguinte equação: t=now (9) c= t-naw~ tp M(t) é, por exemplo, o factor de multiplicação gráfico da Fig. 13.

Este método não apresenta o problema encontrado quando do cálculo da velocidade de alteração na segunda concretização, quando o ciclo de distribuição é abruptamente parado e depois novamente iniciado. O método também não apresenta o problema de existirem duas partes da curva de estabilização que têm o mesmo gradiente, mas com pesos diferentes porque o valor de correcção é determinado puramente por há quanto tempo foi uma actuação e quantas actuações recentes existiram. Não é determinado pelo gradiente de um gráfico, o qual não é robusto e é vulnerável a grandes alterações que resultam em grandes imprecisões. O método da terceira concretização requer que um peso "normalizado" seja armazenado na memória e seja utilizado como uma aproximação do peso efectivo de partículas, o quais é distribuído em qualquer batida dada. A alteração dos factores ambientais pode ditar que o peso efectivo médio de 33

ΕΡ 1 226 409 /PT partículas distribuído na batida se altere com o tempo. Para ter isto em consideração, o peso "normalizado" armazenado pode ser actualizado no fim de um ciclo de distribuição completo, para ter em consideração tais alterações. Esta actualização é realizada na presente concretização pela divisão do peso total distribuído no último ciclo pelo número total de batidas, utilizadas para distribuir este peso no último ciclo. Assim, se no último ciclo foram distribuídas 500 pg com 50 batidas, então o peso "normalizado" armazenado seria estabelecido em 10 pg. Este valor devia então ser utilizado quando do cálculo do peso distribuído efectivo no ciclo de distribuição seguinte.

Deve ser notado que o multiplicador de correcção gráfico, mostrado na Fig. 13, é, de preferência, optimizado empiricamente, uma vez que o mesmo não corresponderá sempre à curva de estabilização estática de uma balança, rodada em torno de um eixo horizontal. Isto é porque a curva de estabilização dinâmica de uma balança pode variar a partir da curva de estabilização estática medida. O mesmo é dizer, o tempo de estabilização pode efectivamente ser muito menor, quando a balança está a ser carregada continuamente com as partículas, do que seria observado quando a balança está em descanso e é carregada com um impulso de partículas e é deixada estabilizar. Assim, uma vez que a balança esteja num estado de leitura dinâmico, o tempo de estabilização é efectivamente reduzido. Este facto está representado nas Figs. 7 e 13 em cima, em que pode ser notado que a Fig. 13 mostra que as actuações mais do que 1,35 segundos mais cedo não são tomadas em consideração, enquanto que a curva estática da Fig. 7 indica que uma actuação 1,35 segundos antes devia requerer um multiplicador de correcção de cerca de 0,4.

Quarta concretização do método A quarta concretização compreende um cálculo extra e o ajustamento aos parâmetros de operação, os quais podem ser utilizados em conjugação com qualquer dos métodos de distribuição acima descritos. 34

ΕΡ 1 226 409 /PT

Verificou-se que o número de partículas libertadas pelo retentor de partículas 31 se apoia numa relação de energia de impacto, com a qual o retentor de partículas 31 é batido pelo actuador 41. Assim, o batimento mais duro usualmente faz com que mais partículas sejam libertadas e o batimento menos duro usualmente faz com que menos partículas sejam libertadas. Este facto pode ser vantajosamente utilizado, quando é requerida a dosagem de partículas com uma precisão elevada, mas são requeridas grandes doses, quando comparadas com a tolerância necessária. Por exemplo, se uma precisão de dosagem de 10 yg for requerida para uma dose de 500 yg, então o método da Fig. 5 devia requerer que fossem realizadas aproximadamente cinquenta batidas de 10 yg. Isto pode demorar um tempo indesejavelmente longo, mesmo quando o peso efectivo é estimado, utilizando uma correcção com base na velocidade de distribuição medida ou na soma de batidas recentes, como descrito acima na segunda e na terceira concretização. Assim, a quarta concretização proporciona um método aperfeiçoado, pelo qual são realizadas batidas mais duras perto do início do processo de dosagem e são realizadas batidas menos forçadas perto do fim (quando é requerida elevada precisão).

Isto é conseguido pela predeterminação de uma velocidade de distribuição alvo, a qual se pretende que corresponda à velocidade de distribuição efectiva conseguida em qualquer momento. A Fig. 14 mostra um gráfico do peso em função do tempo, o qual mostra uma configuração preferida de como a velocidade de distribuição alvo se altera com o tempo. Como pode ser visto, a velocidade de distribuição alvo reflecte o facto de que é requerida uma velocidade de distribuição grande cedo, mas uma velocidade de distribuição mais lenta é requerida quando o peso efectivo distribuído atinge a quantidade alvo. O processador verifica para ver se o valor de peso aparente medido (ou o valor do peso efectivo estimado, se apropriado) atingiu um valor predeterminado Wc. Se assim for, a velocidade de distribuição alvo é reduzida de um valor predeterminado diferente mais baixo, como mostrado na Fig. 14. A relação entre a quantidade desejada para Wc é usualmente mantida constante e assim Wc pode ser facilmente obtido pela multiplicação do peso final desejado por esta relação. Como explicado anteriormente, a redução na velocidade de distribuição alvo tem o efeito de fazer com que 35

ΕΡ 1 226 409 /PT ο actuador bata com menos dureza e distribua assim menos partículas por unidade de tempo. A Fig. 15 mostra um fluxograma semelhante ao da Fig. 8, no qual a característica acima descrita da quarta concretização é combinada com o método da segunda concretização. A diferença principal é que a velocidade de distribuição calculada (dW/dt) é comparada com a velocidade alvo e a força de batimento é, por conseguinte, ajustada (pelo ajustamento apropriado da característica do sinal fornecido ao actuador de libertação de partículas). A velocidade de distribuição calculada é comparada com os valores de velocidade de distribuição alvo mínimo e máximo (mín. e máx.). Se a velocidade calculada for demasiado baixa, a energia da batida nos ciclos seguintes e subsequentes é aumentada. Se a velocidade calculada for demasiado alta, a energia da batida nos ciclos seguintes e subsequentes é reduzida. Assim, inicialmente, quando uma velocidade alvo elevada é estabelecida (estabelecendo valores mais elevados de máx. e mín.), a energia da batida será aumentada até esta velocidade alvo ser conseguida. Os valores de máx. e mín. podem ser estabelecidos para serem idênticos, mas em geral são diferentes para permitir uma gama de velocidades alvo aceitável em qualquer momento. A escolha do valor da velocidade alvo é, em geral, determinada pelo valor absoluto do peso efectivo estimado, de modo que, quando o peso efectivo estimado aumenta, a velocidade alvo estabelecida cairá e, por conseguinte, a energia da batida diminuirá. Isto permite que seja conseguida uma dosagem precisa num tempo reduzido. Embora sejam mostradas duas velocidades alvo na Fig. 14, podem ser utilizadas mais velocidades ou podia ser utilizado um ajustamento constante da velocidade (por exemplo, inversamente proporcional ao peso efectivo estimado).

Enquanto o controlo como base num peso estimado na prática funciona bem, por razões regulamentares, é frequentemente necessário saber o peso final exacto de partículas no cartucho antes do cartucho ser selado. Assim, é feito um passo adicional de tomar uma leitura estabilizada nesta concretização (Fig. 15). Este passo é feito se a 36

ΕΡ 1 226 409 /PT comparação, com base no peso estimado, mostrar que foram distribuídas partículas suficientes. É feita uma leitura estabilizada permitindo à balança o tempo suficiente (por exemplo, 2 ou 3 segundos) para estabilizar, de modo que seja obtido um peso verdadeiro de partículas distribuído. Na prática, um certo número de amostras consecutivas (por exemplo, 30 para uma balança Sartorius MC5) podem ser feitas a partir da balança e estas podem ser comparadas para determinar se foi obtida como a leitura estabilizada. Por exemplo, pode ser assumida uma leitura estabilizada, quando o valor de cada uma das 30 amostras varia de menos do que qualquer quantidade predeterminada, por exemplo, 2 pg. Se esta leitura de peso estabilizada verdadeira ficar perto da pequena quantidade requerida, então podem ser dadas batidas adicionais até ser obtida a quantidade correcta. A realização de uma leitura estabilizada proporciona certeza, no que se refere à massa exacta de partículas que foi distribuída.

Deve ser notado que uma leitura estabilizada pode e usualmente será feita também nas concretizações das Figs. 5 e 8 (isto não é mostrado) e é não está limitada à concretização da Fig. 15. Igualmente, o passo de fazer uma leitura estabilizada final pode ser omitido da concretização da Fig. 15 se não for necessário conhecer o peso final efectivo de partículas distribuído com elevada precisão. A necessidade de estimar o peso efectivo com base na correcção do valor de peso aparente medido é reduzida, se for utilizada uma balança de estabilização rápida. Assim, o método da Fig. 16 pode ser executado de modo que a velocidade de distribuição aparente seja calculada apenas para fins de ajustamento da energia da batida e não para estimar o peso efectivo, utilizando a velocidade de distribuição aparente.

Concretização preferida do aparelho A Fig. 17 mostra uma concretização particular do aparelho, o qual é adequado para realizar qualquer dos métodos acima. Os números de referência semelhantes indicam as partes semelhantes na Fig. 4. Como pode ser visto, nesta concretização, o actuador 41 está espaçado do retentor de partículas 31 por meio de uma vareta 120. Isto tem uma razão 37 ΕΡ 1 226 409 /PT prática devido ao actuador 41 produzir campos eléctricos e magnéticos, os quais podem interferir com os componentes sensíveis do dispositivo de medição de peso 34. A vareta 120 serves para transmitir a energia de impacto horizontal criada pelo actuador 41 no lado do retentor de partículas 31.

Também, nesta concretização, o retentor de partículas 31 e o actuador 41 são suportados por meio de um eixo 121 e de uma mola 122. Isto permite que a extremidade inferior do retentor de partículas seja elevada e baixada, de modo que a mesma pode ser ajustada dentro da cavidade do cartucho, reduzindo, desse modo, quaisquer riscos das partículas não conseguirem entrar no cartucho. O retentor de partículas pode ser elevado para permitir que o cartucho completo seja substituído por um cartucho vazio. O retentor de partículas 31 está montado sobre suportes elastoméricos 123, de modo que a energia de impacto vinda do actuador é rapidamente amortecida após cada batida, de modo que não exista movimento adicional no crivo. Os suportes 123 evitam também que a energia de impacto seja transmitida à balança.

Concretizações adicionais do aparelho

Se grandes números de cartuchos cheios tiverem de ser produzidos, então é desejável implementar sistemas de fabrico e linhas de produção, os quais possam produzir um tal grande número de cartuchos com o mínimo trabalho humano. E desejável ainda que tais sistemas e linhas de produção sejam compatíveis com o ambiente de espaço limpo, o qual é frequentemente essencial para o manuseamento de fármacos e material genético. A Fig. 18 mostra uma estação de dosagem de partículas, a qual compreende três dispositivos de distribuição, de acordo com o presente invento. Para além disso, é proporcionada uma tremonha para lotes 130, a qual é móvel ao longo de uma pista 131, de modo a reencher o retentor de partículas 31 a partir de dispositivos separados. Nesta concretização, cada retentor de partículas deve ter aproximadamente 30 minutos de capacidade de partículas e a tremonha para lotes 130 pode ser operada para reenchimento de cada retentor de partículas, quando o mesmo fica vazio. Isto minimiza a oportunidade de 38

ΕΡ 1 226 409 /PT estratificação no retentor de partículas 31. O mesmo permite também que as partículas sejam manuseadas somente por máquina, de modo que existe menos risco de contaminação por seres humanos. A tremonha para lotes mostrada Fig. 18 está mostrada com mais pormenor na Fig. 19. Como pode ser visto, as partículas 140 vêm pré-embaladas num tubo de ensaio 141, o qual pode ser invertido e directamente montado na tremonha para lotes 130. A própria tremonha para lotes pode compreender um retentor de partículas semelhante aos dos dispositivos de dosagem, de modo uma dose estabelecida de partículas é distribuída a cada retentor de partículas na linha de produção. Evidentemente, é requerida muito menos precisão e assim pode ser utilizada uma velocidade de distribuição alvo muito mais alta.

Está previsto que o tubo de ensaio possa ser rápida e facilmente fixo à tremonha para lotes e deve conter partículas suficientes para muitas horas de produção. Também, a tremonha para lotes 130 pode ser feita de acordo com qualquer tecnologia de distribuição conhecida e não está limitada ao método de distribuição do presente invento. A Fig. 20 mostra uma estação de fabrico, a qual é capaz de tomar os cartuchos abertos e fazer sair os cartuchos fechados e correctamente doseados.

Este aparelho compreende meios 150 para a movimentação um cartucho aberto 42 para o dispositivo de medição de peso 34 e meios para remoção do cartucho do dispositivo de medição de peso, logo que o cartucho tenha sido enchido. O aparelho compreende também meios 152 para fecho do cartucho logo que estiver cheio. Nesta concretização, os meios para movimentação do cartucho compreendem um anel circular 150, que pode rodar em torno do seu centro e que tem meios de localização de cartuchos 151 (três na Fig. 20) localizados em torno da sua circunferência. A Fig. 21 mostra uma vista lateral em secção transversal ao longo da linha A-A na Fig. 20. Como pode ser visto, os meios de localização 151 suportam o cartucho 42 por debaixo de uma flange 181 no cartucho. Na posição de entrada do cartucho, o cartucho é movido para dentro de um dos meios de localização pela acção de um 39

ΕΡ 1 226 409 /PT transportador. Quando a roda roda o cartucho é transferido para a posição dosagem, ponto em que o mesmo é elevado livre dos meios de localização 151 por uma superfície elevada 182 no prato da balança 134. A roda é então invertida por um pequeno incremento, deixando, desse modo, o cartucho na balança sem contacto com os meios de localização. Após o cartucho ser enchido, a roda roda de novo e o cartucho é transferido para a posição de saída de cartuchos, em que o mesmo é, em primeiro lugar, selado, e depois removido da roda pela acção de um segundo transportador.

Em alternativa, os meios de localização 151 podem ser operados para agarrar e libertar um cartucho 42 ao receberem os sinais fornecidos aos mesmos por um controlador central.

Esta concretização permite proceder simultaneamente a três tarefas. Enquanto um dos os meios de localização está a tirar um cartucho novo, um outro está perto de um cartucho que está a ser doseado e um outro está a segurar um cartucho que está a ser selado. A estação de fabrico descrita tem a vantagem de que os cartuchos são fechados quase imediatamente após terem sido enchidos, o que minimiza o risco de derrame de partículas e contaminação. É também possível conseguir uma transferência rápida entre a remoção de um cartucho completo e o fornecimento de um cartucho vazio à balança, o que minimiza a perturbação da balança. A estação de fabrico da Fig. 20 pode ser combinada com o sistema de tremonha descontínuo da Fig. 18, de modo a produzir a linha de produção, mostrada na Fig. 22. Aqui, o operador apenas é requerido para abastecer um certo número de cartuchos abertos 47 a uma pista de alimentação de cartuchos 160 e os cartuchos são doseados e fechados automaticamente. O produto acabado é fornecido a uma pista de alimentação de saída 161. É requerido, por conseguinte, o trabalho mínimo do operador.

As pistas de alimentação de entrada e de alimentação de saída de cartuchos 160, 161 podem ser combinadas com o aparelho da Fig. 18, de modo a proporcionar uma estação de 40 ΕΡ 1 226 409 /PT fabrico, que tem a função de carregamento dos cartuchos com as partículas, mas não necessariamente a selagem dos cartuchos. A pista de alimentação de entrada 160 e a pista de alimentação de saída 161 podem ser realizadas por um sistema de transportador básico, o qual transporta os cartuchos, utilizando uma correia com movimento. Em alternativa, se for utilizada a configuração de cartucho da Fig. 21, o transportador pode consistir em duas pistas metálicas, sobre as quais assenta a flange 182 de cada cartucho. Os cartuchos podem então servir para se empurrarem entre si ao longo da pista, de modo que não são requeridos meios motrizes específicos. Quando não é requerido que os cartuchos sejam fechados na mesma estação de fabrico, em que os mesmos foram doseados, as pistas de alimentação de entrada e de alimentação de saída podem ter um percurso, o qual atravessa simplesmente a balança. Uma porção elevada sobre a balança (como já foi descrito) serviria então para elevar o cartucho da pista para permitir a medição de peso precisa. Qualquer que seja a forma que o transportador tem, o mesmo é vantajosamente controlado pelo mesmo processador, que é utilizado para controlar o aparelho de distribuição.

No aparelho do presente invento, a velocidade de fornecimento é controlável através de uma gama ampla pela variação da frequência das batidas, da energia de impacto das batidas e do tamanho de abertura. Qualquer destes parâmetros pode variar a fim de proporcionar um dispositivo apropriado para o tipo particular da partícula a ser distribuída. O sistema de circuito fechado descrito tem a vantagem que o mesmo é tolerante em relação às variações do material, bem como das variações das condições de processo. O mesmo ultrapassa o facto de que a distribuição por batida não é necessariamente precisa. O presente invento tem também a vantagem de que existe um risco muito baixo de danificar as partículas. Isto é, em particular, vantajoso quando da distribuição de partículas de ouro revestidas com ADN. Adicionalmente, não existem partes com movimento relativo para o suporte físico e portanto há menos oportunidade para as partículas ficarem retidas ou danificadas. A simplicidade do dispositivo torna o mesmo 41 ΕΡ 1 226 409 /PT também compatível com o ambiente de espaço limpo, que é frequentemente requerido quando se doseiam compostos farmacêuticos. O retentor de partículas 31 do presente invento pode ser removido e deitado fora, de modo que pode ser utilizado um retentor de partículas separado para fármacos diferentes. Isto evita os problemas do cruzamento de lotes, através do que pode ocorrer se fosse utilizado o mesmo retentor com tipos de partículas diferentes.

Algumas vezes, as partículas podem ficar compactadas no retentor de partículas 31 originando velocidades de distribuição gerais mais baixas e tempos de distribuição mais longos. Para obviar isto, o retentor de partículas pode ter duas extremidades com um crivo em cada extremidade e pode ser invertido. Em vários pontos de tempo ditados pelo processador 33, o retentor de partículas pode ser invertido de 180°, de modo que a distribuição continua através do outro crivo. Isto deve evitar a compactação indevida das partículas no retentor e assegurar a distribuição suave e rápida sempre que as partículas são deixadas no retentor de partículas. Em alternativa, pode ser utilizada a agitação ou outros meios de fraccionamento para quebrar a compactação. Uma outra maneira de resolver este problema é utilizar um retentor de partículas normalizado que tem um topo fechado, e inverter o mesmo sequencialmente duas vezes (isto é rodar o mesmo de 360°). Isto deve fazer o fraccionamento da compactação e permitir a distribuição mais rápida. O fraccionamento deste género pode ser executado regularmente, por exemplo, a cada 10 minutos. Em alternativa (ou adicionalmente), podem ser utilizadas técnicas de fluidificação normalizadas para limitar a compactação das partículas.

Devido ao invólucro isolar o dispositivo de medição de peso dos efeitos das correntes de ar, foi verificado que o presente invento opera satisfatoriamente mesmo com movimento de ar elevado, tal como que o que se verifica nas câmaras de escoamento laminar. Assim, o presente invento pode ser eficazmente utilizado numa zona de escoamento laminar, quando, em particular, são requeridas condições limpas. 42

ΕΡ 1 226 409 /PT

As Figs. 23 a 25 mostram uma vista em perspectiva de uma concretização adicional de um dispositivo de distribuição de partículas, o qual é semelhante ao mostrado na Fig. 17. A tremonha 31 está fixa à vareta 120 por um grampo 230. Como pode ser visto a partir da Fig. 24, o grampo 230 está fixo na vareta por um parafuso e engata numa ranhura na superfície externa da tremonha de modo a evitar o movimento numa direcção vertical. A tremonha 31 assenta num orifício cónico 242 numa extremidade da vareta 120 e é desse modo evitado que se mova lateralmente em relação à vareta 120. Como na concretização da Fig. 17, um actuador de solenoide 41 está disposto na outra extremidade da vareta 120, de modo a conferir um impulso de força substancialmente horizontal à vareta 120 e sobre a mesma para a tremonha 31. A vareta 120 está ligada a um componente 244 por dois braços de suspensão 240. Estes braços 240 são concebidos de modo a serem relativamente flexíveis na direcção horizontal, de modo que a vareta 120 pode ser deslocada horizontalmente em relação ao componente 244. Este movimento é amortecido pelo cilindro de amortecimento 232, ligado a um ou a ambos os braços 240 e ao componente 244 . O componente 244 é rodado em torno do pino 121 para uma chapa de base 246, a qual está imóvel. Esta construção permite que a maior parte do aparelho de distribuição, que compreende o componente 244, o cilindro 232, os braços 240, a vareta 120, o actuador 41, o grampo 230 e a tremonha 31 seja rodado em torno do eixo definido pelo pino 121. Isto permite que a tremonha seja movida substancialmente na vertical, de modo a trazer o crivo 46 para dentro e para fora do cartucho 42. A elevação e o abaixamento é conseguido automaticamente por um actuador pneumático 234, disposto por debaixo da placa de base 246. O actuador 234 faz com que o componente de elevação/abaixamento 236 elevar e caia de modo que uma força vertical seja transmitida ao componente 244 através do pino de ligação 238. Deste modo, o componente 244 pode ser rodado em torno do pino 121 para elevar e baixar a tremonha 31.

Como já mencionado, a tremonha 31 está ligada à vareta 120 por um grampo 230. Este grampo assegura usualmente que a tremonha não pode mover-se em relação à vareta 120. Foi, no entanto, verificado que podem ser obtidos efeitos benéficos quando não é utilizado o grampo 230, de modo que a tremonha 43 ΕΡ 1 226 409 /PT apenas assenta no orifício 242 e pode ser perturbada verticalmente. Verificou-se que esta configuração sem grampo é, particularmente, eficaz quando é desejado distribuir partículas, as quais tendem a aderir entre si ou à tremonha ou ao crivo. Por exemplo, as contas de agarote são tendencialmente pegajosas, o que frequentemente evita que as mesmas sejam realmente distribuídas. Se o grampo não é utilizado e a tremonha 31 é livre para se mover verticalmente (e/ou rodar) na abertura 242, podem ser distribuídas as contas de agarose. Pensa-se que a razão para isto é que o actuador 41 proporciona uma força horizontal, a qual é convertida em parte numa força vertical nas paredes laterais da tremonha, possivelmente devido à natureza afunilada destas paredes laterais. Esta força vertical faz com que a tremonha vibre verticalmente, o que serves para fluidificar as contas de agarose, tornando as mesmas mais fáceis de distribuir. Esta configuração tem a vantagem adicional de que a tremonha 31 é livre de rodar na abertura 242 e, em geral, a tremonha 31 roda, quando a vareta 120 é mecanicamente activada pelo actuador 41. Pensa-se que estas rotações são devidas a assimetrias nos componentes, por exemplo, quando o plano da abertura 242 não é precisamente horizontal. Esta rotação da tremonha 31 serve fazer com que a força de actuação seja aplicada a partir de uma direcção ligeiramente diferente em cada actuação, de modo que cada batida ocorre num ponto diferente na circunferência da tremonha. Isto auxilia a evitar que as partículas fiquem comprimidas ou, de outro modo, se colem entre si.

Resultados experimentais A Fig. 26 mostra um gráfico que tem o peso em gramas nas ordenadas e o tempo em segundos nas abcissas. A curva indicada por "1" representa uma leitura da balança, obtida durante um ciclo de distribuição (isto é, o peso aparente medido). A curva indicada por "2" representa o peso efectivo determinado, obtido pela adição de um valor de correcção ao peso aparente medido. O algoritmo utilizado para obter o valor de correcção era o da terceira concretização e foi realizado o controlo de velocidade de distribuição, de modo que foi conseguida uma velocidade de distribuição mais baixa quando da aproximação do peso alvo de 0,00025 g. Os losangos 44 ΕΡ 1 226 409 /PT e os quadrados representam cada deles os momentos de amostra e deve ser notado que foi tirada uma amostra logo após cada batida do actuador.

Inicialmente, a balança é lenta a responder às batidas do actuador, como pode ser visto a partir da curva de peso aparente medido "1". Neste instante, a maioria do valor de peso efectivo determinado é composta pelo componente do valor de correcção. Por exemplo, após 1 segundo (e 10 batidas do actuador) , a leitura da balança é 6 pg, mas prevê-se que o peso efectivo de partículas na balança deva ser 50 pg. Neste instante, o valor de correcção é de 44 pg. Este valor de correcção tende a permanecer relativamente constante se a tremonha for batida com uma frequência bastante constante e com força constante (como com a presente experiência). Assim o valor de correcção tende a ser cerca de 50 pg para os primeiros 4 segundos de distribuição. À medida que o peso alvo de 250 pg se aproxima, o algoritmo de controlo de velocidade de distribuição assegura que a velocidade de distribuição efectiva seja reduzida pelo batimento menos frequente (neste caso 5 vezes por segundo). Como um resultado disto, o valor de correcção requerido é reduzido significando que o peso efectivo determinado é mais preciso. Após 6,2 segundos, o algoritmo prevê que o peso alvo tenha sido excedido e a tremonha é não seja mais batida. As amostras de medição de peso são então tiradas a uma velocidade de 30 vezes por segundo. Estas amostras continuam a ser tiradas até que é verificado que a presente amostra e uma outra tirada 1 segundo antes são diferentes de menos de uma quantidade predeterminada (por exemplo, 2 pg) . De facto, a balança estabiliza num valor relativamente constante após cerca de 8 segundos e após 9 segundos, a distribuição fica completa, o peso aparente medido "1" representa agora o peso verdadeiro de partículas na balança. Esta leitura final é armazenada numa memória e é vista como o peso verdadeiro de partículas que foram distribuídas.

Foram realizadas experiências para distribuir três compostos em pó diferentes, utilizando o algoritmo de correcção da terceira concretização em conjunto com o controlo de velocidade de distribuição alvo da quarta concretização. Foi utilizada uma balança Sartorius MC5 (cuja 45 ΕΡ 1 226 409 /PT estabilização estático é mostrada na Fig. 7). Os compostos em pó e os pesos alvo de distribuição testados foram lidocaína (1 mg), BSA (0,5 mg) e agarose (0,25 mg). A tabela abaixo mostra o peso médio efectivamente distribuído (em mg) e o desvio padrão desta média. A tabela mostra também que foram distribuídos pesos mínimos e máximos numa experiência com 50 amostras. Como pode ser visto, os valores mínimos e máximos desviados do valor médio de cerca de 0,05 mg ou menos. O desvio padrão é de 2 ou 3% da média, o que indica que a qualidade de repetição da distribuição é muito boa. A tabela mostra também o tempo em segundos que a mesma demora para ser conseguida a distribuição. Este é, tipicamente, cerca de 8 segundos para todos os tipos de pó. Verificou-se de modo interessante, que a agarose, a qual tinha sido verificado que era difícil de distribuir, utilizando os métodos tradicionais, devido à sua fraca capacidade de escoamento foi distribuída com um desvio padrão de apenas 9 pg. No entanto, o tempo gasto para distribuir a agarose varia mais, mostrando a desvio padrão de 15% da média, quando comparado com 8% para a lidocaína ou BSA.

Lidocaína |bsa Agarose Dose alvo em 1,00 mg 10,50 mg 0,25 mg 5 peso Peso Tempo jPeso 1 Tempo Peso 1 Tempo (mg) (s) | (mg) 1 (S) (mg) | (s) Média 1, 018 7, 975 [ 0,503 (8,148 0,252 I 7,790 Dev. Normal 0, 026 0,637 | 0,012 1 0,6 43 0,009 11,2 01 %CV 2, 537 7, 985 12,432 I 7,889 3,517 115,419 !Í ) \ í ) j Mínimo 0, 944 6,678 |0,463 (6,810 0,237 15,208 Médio 1, 022 8,002 1 0,506 (8,269 0,251 1 7,8 76 Máximo 1, 062 9,445 | 0,528 (9,323 0,276 110,313

Lisboa,

Claims (60)

1. ΕΡ 1 226 409 /PT 1/12 REIVINDICAÇÕES 1 - Aparelho para distribuir partículas, que compreende: um retentor de partículas (31), para retenção de um abastecimento de partículas (32) a ser distribuído, tendo o dito retentor de partículas uma pluralidade de aberturas (46), dispostas para serem entupidas pelas partículas e para serem desentupidas para distribuição através das mesmas das ditas partículas; um actuador de libertação de partículas (41), que responde a um sinal de actuação e disposto para fazer vibrar o retentor de partículas, a fim de desentupir as ditas aberturas de modo a permitir algo do dito abastecimento de partículas seja distribuído a partir do dito retentor de partículas, através das ditas aberturas desentupidas; e um dispositivo de medição de peso (34), para medição do peso aparente de partículas (43), distribuído a partir do dito retentor de partículas e para fazer sair um sinal que representa o peso aparente medido.
2. 2 - Aparelho de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda um processador (33), ligado operativamente ao dito actuador de libertação de partículas (41) e disposto para fazer sair o dito sinal de actuação para o mesmo e ligado operativamente ao dito dispositivo de medição de peso (34) e disposto para receber o dito sinal de peso aparente medido a partir do mesmo.
3. 3 - Aparelho de acordo com a reivindicação 2, em que o dito processador (33) está disposto para reduzir os efeitos do não funcionamento instantâneo do dito dispositivo de medição de peso (34) pela estima do peso efectivo de partículas (43) distribuído, compreendendo a estima o dito peso aparente medido adicionado a um valor de correcção.
4. 4 - Aparelho de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que o dito processador (33) está disposto para proporcionar um sinal de actuação que tem uma caracterí st ica que ΕΡ 1 226 409 /PT 2/12 corresponde à quantidade de partículas desejada, para ser distribuída a partir do dito retentor de partículas, quando da recepção pelo dito actuador de libertação de partículas (41) desse sinal.
5. 5 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que o dito processador (33) compreende um temporizador e é operável para calcular, a partir de uma saída de sinal do dito temporizador e do dito peso aparente medido, a velocidade aparente, à qual as ditas partículas estão a ser distribuídas no dito dispositivo de medição de peso (34) .
6. 6 - Aparelho de acordo com a reivindicação 5, em que o dito processador (33) está disposto para utilizar a velocidade aparente calculada para obter o ou um valor de correcção, para ser adicionado ao dito peso aparente medido, de modo a estimar o peso efectivo de partículas distribuído.
7. 7 - Aparelho de acordo com a reivindicação 6, em que o dito processador (33) está disposto para multiplicar a velocidade aparente calculada por uma constante de tempo, para obter o ou um valor de correcção.
8. 8 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, em que o dito processador (33) está disposto para calcular o ou um valor de correcção para ser adicionado ao dito peso aparente medido, de modo a estimar o peso efectivo de partículas distribuído, compreendendo o dito cálculo: contagem do número de vezes que o dito actuador de libertação de partículas (41) é actuado, dentro de um período de tempo definido; e adição de um peso normalizado armazenado ao dito valor de correcção para cada dita actuação.
9. 9 - Aparelho de acordo com a reivindicação 8, em que o dito processador (33) está ainda disposto para multiplicar cada dito peso normalizado armazenado por um factor de multiplicação de 1 ou menos, sendo o dito peso normalizado ΕΡ 1 226 409 /PT 3/12 multiplicado utilizado em vez do dito peso normalizado, quando do cálculo do dito valor de correcção.
10. 10 - Aparelho de acordo com a reivindicação 9, em que o dito factor de multiplicação é determinado de acordo com o tempo, durante o dito período de tempo definido que o dito actuador de libertação de partículas é actuado.
11. 11 - Aparelho de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que o dito factor de multiplicação é determinado, utilizando uma função, a qual diminui, em geral, linearmente para tempos aumentados, desde a correspondente actuação do actuador de libertação de partículas.
12. 12 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, em que o dito processador (33) está disposto para actualizar o peso normalizado armazenado, após a massa desejada de partículas ter sido distribuída.
13. 13 - Aparelho de acordo com a reivindicação 12, em que a dita actualização compreende a obtenção de um valor para o peso médio de partículas distribuído, como um resultado de cada actuação feita na última vez que o aparelho foi utilizado para distribuir as partículas.
14. 14 - Aparelho de acordo com a reivindicação 13, em que o dito valor é obtido pela divisão do peso total de partículas distribuído pelo número das actuações.
15. 15 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 14, em que o dito processador (33) está disposto para comparar o dito peso distribuído efectivo estimado com um peso predeterminado de partículas, de modo a decidir se é necessária a distribuição adicional de partículas.
16. 16 - Aparelho de acordo com a reivindicação 15, em que o dito peso predeterminado de partículas compreende um peso desejado de partículas a ser distribuído menos um peso de tolerância. ΕΡ 1 226 409 /PT 4/12
17. 17 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, em que o dito processador (33) está disposto para fornecer ao dito actuador de libertação de partículas (41) um sinal para aumentar a sua enerqia de actuação, quando a dita velocidade aparente calculada for mais baixa do que um valor de velocidade desejado predeterminado.
18. 18 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, em que o dito processador (33) está disposto para fornecer ao dito actuador de libertação de partículas um sinal para reduzir a sua energia de actuação, quando a dita velocidade aparente calculada for mais alta do que um valor de velocidade desejado predeterminado.
19. 19 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, em que o dito processador (33) está disposto para fazer pausa durante um período de tempo predeterminado, quando a dita velocidade aparente calculada for mais alta do que um valor de velocidade desejado predeterminado.
20. 20 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, quando indirectamente dependente da reivindicação 3, em que o dito processador (33) está disposto para reduzir o dito valor de velocidade desejado predeterminado, quando um do dito peso aparente medido e do dito valor de peso efectivo estimado estão dentro de uma gama predeterminada de um peso predeterminado de partículas.
21. 21 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que o dito retentor de partículas (31) compreende uma tremonha e as ditas aberturas são proporcionadas por um crivo (46) através da secção transversal da dita tremonha.
22. 22 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, que compreende ainda partículas (32), em que as ditas aberturas têm um tamanho maior do que o tamanho médio das ditas partículas (32) a serem distribuídas, tendo as ditas aberturas um tamanho seleccionado de modo que ΕΡ 1 226 409 /PT 5/12 as mesmas podem ser entupidas pelas ditas partículas (32) até o dito retentor de partículas ser perturbado.
23. 23 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que as ditas aberturas são orifícios que têm um diâmetro de 50 a 400 pm.
24. 24 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o dito retentor de partículas (31) compreende uma tremonha e crivo de material de plástico moldado numa única peça (46).
25. 25 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o dito retentor de partículas (31) compreende uma tremonha de aço inoxidável e crivo de aço inoxidável (46).
26. 26 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 21, 24 ou 25, em que o dito crivo (46) tem um diâmetro de cerca de 3 mm.
27. 27 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o dito actuador de libertação de partículas (41) compreende um actuador electromecânico, disposto para fornecer a energia de impacto ao dito retentor de partículas.
28. 28 - Aparelho de acordo com a reivindicação 27, em que o dito actuador electromecânico compreende um solenoide.
29. 29 - Aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende ainda um invólucro (44) para cobertura, pelo menos, do dito dispositivo de medição de peso e do dito retentor de partículas.
30. 30 - Estação de fabrico para fabrico um cartucho de partículas (42), que compreende: um colector (151) para recolha de um cartucho aberto e vazio (42); ΕΡ 1 226 409 /PT 6/12 um transportador (150) para movimentação o dito cartucho aberto e vazio para uma posição, na qual o seu peso pode ser medido; um aparelho de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, para distribuição de partículas para dentro do dito cartucho aberto (42), para obter um cartucho carreqado.
31. 31 - Estação de fabrico de acordo com a reivindicação 30, que compreende ainda: uma estação de fecho de cartuchos (152), para fecho de um cartucho carregado para conter no mesmo as partículas distribuídas; e um segundo transportador (150) para movimentação de um cartucho carregado para a dita estação de fecho de cartuchos.
32. 32 - Estação de fabrico de acordo com a reivindicação 31, em que o dito transportador (150) para movimentação do dito cartucho aberto e vazio é o mesmo transportador que o dito segundo transportador (150) para movimentação o dito cartucho carregado.
33. 33 - Estação de fabrico de acordo com a reivindicação 32, em que o dito transportador (150) para movimentação do dito cartucho compreende um braço montado articuladamente, tendo numa extremidade do dito braço um localizador (151) para localização do dito cartucho (42).
34. 34 - Estação de fabrico de acordo com a reivindicação 32, em que o dito transportador (150) para movimentação do dito cartucho compreende um componente circular rotativo que tem um localizador (151), posicionado na sua circunferência para localização do dito cartucho (42).
35. 35 - Estação de fabrico de acordo com a reivindicação 33 ou 34, em que o dito localizador (151) pode ser operado para agarrar e libertar o dito cartucho (42). ΕΡ 1 226 409 /PT 7/12
36. 36 - Estaçao de fabrico de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 35, que compreende ainda: uma pista de alimentação de entrada (160), para alimentação para dentro de cartuchos abertos e vazios (42); uma pista de alimentação de saida (161) para alimentação para fora dos cartuchos carregados.
37. 37 - Linha de produção, que compreende: uma pluralidade de estações de fabrico, que têm a construção de qualquer uma das reivindicações 30 a 36; uma pista de alimentação de entrada (160) para alimentação para dentro de cartuchos abertos e vazios (42); e uma pista de alimentação de saida (161) para alimentação para fora de cartuchos fechados e carregados; em que a dita pluralidade dos respectivos transportadores (150) para movimentação dos ditos cartuchos pode ser operada para tirar os cartuchos abertos e vazios (42) da dita pista de alimentação de entrada (160) e para colocar os cartuchos fechados e carregados sobre a dita pista de alimentação de saida (161) .
38. 38 - Linha de produção de acordo com a reivindicação 37, que compreende ainda: uma tremonha para lotes (130), móvel entre cada retentor de partículas (31) de cada respectiva estação de fabrico, para reenchimento cada dito retentor de partículas (31) com partículas (32).
39. 39 - Estação de distribuição de partículas que compreende: uma pluralidade de aparelhos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29; e ΕΡ 1 226 409 /PT 8/12 uma tremonha para lotes (130), móvel entre cada retentor de partículas (31) de cada respectivo aparelho, para reenchimento cada dito retentor de partículas (31) com partículas (32) .
40. 40 - Método de distribuição precisa de partículas, que compreende os passos de: retenção de um abastecimento de partículas (32) a ser distribuído, entupindo as ditas partículas uma pluralidade de aberturas; vibração do dito abastecimento de partículas para, desse modo, fazer com que as ditas aberturas fiquem desentupidas, de modo que algo do dito abastecimento de partículas é distribuído através da dita pluralidade de aberturas a partir da sua posição retida para uma posição em que o seu peso pode ser medido; medição do peso aparente das ditas partículas distribuídas; e utilização do dito peso aparente medido para controlar a distribuição de partículas.
41. 41 - Método de acordo com a reivindicação 40, que compreende ainda a estima do peso efectivo de partículas distribuído pela adição do dito peso aparente medido a um valor de correcção para, desse modo, reduzir os efeitos das demoras na obtenção uma medição de peso correcta.
42. 42 - Método de acordo com a reivindicação 40 ou 41, em que o dito passo de utilização do dito peso aparente medido compreende a determinação se o dito peso aparente medido é igual a ou maior do que um peso predeterminado de partículas, e se não, repetir ciclicamente os ditos passos do método.
43. 43 - Método de acordo com a reivindicação 41, em que o dito passo de utilização do dito peso aparente medido compreende a determinação se o dito peso efectivo estimado é igual a ou maior do que um peso predeterminado de partículas, e se não, repetir ciclicamente os ditos passos do método. ΕΡ 1 226 409 /PT 9/12
44. 44 - Método de acordo com a reivindicação 42 ou 43, em que o dito peso predeterminado compreende um peso desejado de partículas a ser distribuído menos um peso de tolerância.
45. 45 - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 44, em que o dito passo de fazer com que alqo do dito abastecimento de partículas seja distribuído compreende a actuação de um actuador de libertação de partículas (41).
46. 46 - Método de acordo com a reivindicação 45, que compreende ainda: a temporização do período de tempo entre actuações sucessivas; e o cálculo da velocidade aparente, à qual as partículas são distribuídas para a posição de pesagem.
47. 47 - Método de acordo com a reivindicação 46, que compreende ainda: estima do peso efectivo de partículas distribuído pela adição do peso aparente medido ao ou a um valor de correcção com base na dita velocidade aparente calculada.
48. 48 - Método de acordo com a reivindicação 47, em que o dito valor de correcção é obtido pela multiplicação da dita velocidade aparente por uma constante de tempo.
49. 49 - Método de acordo com a reivindicação 45 ou 46, em que o ou um valor de correcção a ser adicionado ao dito peso aparente medido de modo a estimar o peso efectivo de partículas distribuído, é calculado pela: contagem do número das actuações dentro de um período de tempo definido; e adição de um peso normalizado armazenado ao dito valor de correcção para cada dita actuação. ΕΡ 1 226 409 /PT 10/12
50. 50 - Método de acordo com a reivindicação 49, que compreende ainda: a multiplicação de cada dito peso normalizado armazenado por um factor de multiplicação 1 ou menor, sendo o dito peso normalizado multiplicado utilizado em vez do dito peso normalizado, quando do cálculo do dito valor de correcção.
51. 51 - Método de acordo com a reivindicação 50, que compreende ainda antes o dito passo de multiplicação: a determinação do dito factor de multiplicação de acordo com o tempo, durante o dito período de tempo definido em que ocorre a dita actuação.
52. 52 - Método de acordo com a reivindicação 50 ou 51, em que é determinado o dito factor de multiplicação utilizando uma função, a qual diminui em geral linearmente para tempos aumentados desde a correspondente actuação.
53. 53 - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 52, que compreende ainda: a actualização do dito valor de peso normalizado.
54. 54 - Método de acordo com a reivindicação 53, em que a dita actualização compreende: a obtenção de um valor para o peso médio de partículas distribuído, como um resulto de cada actuação feita na última vez o aparelho foi utilizado para distribuir as partículas.
55. 55 - Método de acordo com a reivindicação 54, em que o dito valor é obtido pela: divisão do peso total de partículas distribuído pelo número das actuações.
56. 56 - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 55, que compreende ainda: ΕΡ 1 226 409 /PT 11/12 a comparação do dito peso efectivo estimado com um peso predeterminado de partículas, de modo a decidir se é requerida a distribuição adicional de partículas.
57. 57 - Método de acordo com a reivindicação 56, em que o dito peso predeterminado de partículas compreende um peso desejado de partículas a ser distribuído menos um peso de tolerância.
58. 58 - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 48, que compreende ainda: a determinação se a velocidade aparente calculada durante o ciclo anterior é menor do que uma velocidade desejada predeterminada; e se a dita velocidade aparente calculada é menor do que a dita velocidade desejada predeterminada, fazendo com que mais partículas sejam então obrigadas a serem distribuídas no ciclo anterior do que a serem distribuídas no ciclo actual. 9 - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 48, que compreende ainda: a determinação se a velocidade aparente calculada durante o ciclo anterior é maior do que uma velocidade desejada predeterminada; e se a dita velocidade aparente calculada for maior do que a dita velocidade desejada predeterminada, fazendo com que menos partículas do que foram obrigadas a ser distribuídas no ciclo anterior sejam distribuídas no ciclo actual. 0 - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 48, que compreende ainda: a determinação se a velocidade aparente calculada durante o ciclo anterior é maior do que uma velocidade desejada predeterminada; e ΕΡ 1 226 409 /PT 12/12 se a dita velocidade aparente calculada for maior do que a dita velocidade desejada predeterminada ficar em pausa durante um período de tempo predeterminado.
59. 61 - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 60, quando dependente da reivindicação 43 ou 44, que compreende ainda: a determinação se um do dito peso aparente medido e do dito peso efectivo estimado estão dentro de uma gama predeterminada de um peso predeterminado de partículas; se sim, a redução do dito valor de velocidade desejado predeterminado.
60. 62 - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 61, em que são distribuídas menos do que 5 mg de partículas. Lisboa,