ES2274095T3 - 3-(2,6-fenil disustituido)-5.4. o 5-ariltien-2- o -3-il))-1,2,4,-triazoles insecticidas. - Google Patents
3-(2,6-fenil disustituido)-5.4. o 5-ariltien-2- o -3-il))-1,2,4,-triazoles insecticidas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (1) en la que X e Y representan de forma independiente Cl o F; R1 representa CH3; R2 representa H, CH3, CH2CH3, Cl o Br; R3 representa alquilo C1-C3; R4 representa halógenoalcoxi C1-C6; R5 representa H, F, Cl o CF3; o una de sus sales de adición de ácido fitológicamente aceptable.
Description
3-(2,6-fenil
disustituido)-5-4- ó
5-ariltien-2- ó
-3-il]-1,2,4-triazoles
insecticidas.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
Solicitud Provisional de EE.UU. número 60/322.236, presentada el 14,
de septiembre, 2001.
La presente invención se refiere a
3-(2,6-fenil
sustituido)-5-(4-ariltien-2-il)-1,2,4-triazoles
nuevos y a su uso para reprimir lepidópteros, coleópteros, ácaros y
otras plagas de insectos chupadores. Esta invención también incluye
nuevos procedimientos sintéticos, productos intermedios para
preparar los compuestos, composiciones plaguicidas que contienen los
compuestos, y métodos para reprimir plagas de lepidópteros,
coleópteros, ácaros e insectos chupadores, usando los
compuestos.
Hay una gran necesidad de nuevos insecticidas y
acaricidas. Los insectos y los ácaros están desarrollando
resistencia a los insecticidas y acaricidas que se usan actualmente.
Al menos 400 especies de artrópodos son resistentes a uno o más
insecticidas. Es bien conocido el desarrollo de resistencia a
algunos de los insecticidas más antiguos, tales como el DDT, los
carbamatos y los organofosfatos. Pero se ha desarrollado resistencia
incluso a algunos de los insecticidas y acaricidas piretroides más
nuevos. Por lo tanto, se necesitan nuevos insecticidas y acaricidas,
y en particular compuestos que tengan modos de acción nuevos o
atípicos.
Se ha descrito una serie de derivados de
3,5-difenil-1H-1,2,4-triazol
en la bibliografía que tienen actividad acaricida (patente de EE.UU.
5.482.951; JP 8092224, EP 572142, JP 08283261). La patente de EE.UU.
6.015. 826 describe determinados 3-(fenil
sustituido)-5-(tienil)-1,2,4-triazoles
y su uso para reprimir determinados insectos y ácaros, es decir,
áfidos, ácaros y moscas blancas.
La patente de EE.UU. 6.015.826 describe
compuestos de 3-(fenil sustituido)-5-(tienil o
furil)-1,2,4-triazol que son útiles
como insecticidas y acaricidas. También se proporcionan nuevos
procedimientos sintéticos y productos intermedios para preparar los
compuestos, composiciones plaguicidas que contienen los compuestos y
métodos para reprimir insectos y ácaros usando los compuestos.
El documento WO 00/24737 describe compuestos de
3-(fenil
sustituido)-5-tienil-1,2,4-triazol
que son útiles como insecticidas y acaricidas y métodos para
reprimir insectos y ácaros usando los compuestos. Los compuestos
tienen interés particular por su actividad contra la mosca
blanca.
El documento WO 00/24735 describe 1-(piridil
sustituido)-1,2,4-triazoles
insecticidas que son útiles como insecticidas y acaricidas,
procedimientos sintéticos y productos intermedios nuevos para
preparar los compuestos, composiciones plaguicidas que contienen los
compuestos y métodos para reprimir insectos y ácaros usando
los
compuestos.
compuestos.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos con una actividad de amplio espectro contra lepidópteros
y coleópteros además de ácaros y otras plagas de insectos
chupadores.
Esta invención se refiere a compuestos
especialmente útiles para reprimir lepidópteros, coleópteros, ácaros
y otras plagas de insectos chupadores. Más específicamente, la
invención se refiere a compuestos de fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X e Y representan de forma independiente Cl o
F;
R^{1} representa CH_{3};
R^{2} representa H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl o Br;
R^{3} representa alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{4} representa halógenoalcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{5} representa H, F, Cl o CF_{3};
o una de sus sales de adición de
ácido fitológicamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula (1)
incluyen las siguientes clases:
(1) Los compuestos de fórmula (1) en la que X e
Y son ambos F.
(2) Los compuestos de fórmula (1) en la que X e
Y son ambos Cl.
(3) Los compuestos de fórmula (1) en la que X es
F e Y es Cl (más preferidos).
(8) Los compuestos de fórmula (1) en la
que R^{2} es H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, Cl o Br, más
preferiblemente R^{2} es H o CH_{3}.
(10) Los compuestos de fórmula (1) en la
que R^{4} está en la posición 4 del anillo de fenilo.
(12) Los compuestos de fórmula (1) en la que
R^{3} es CH_{3}.
Los expertos en la técnica observarán que los
compuestos más preferidos en general son aquellos que comprenden
combinaciones de las clases anteriores preferidas.
La invención también proporciona nuevos
procedimientos y productos intermedios para preparar compuestos de
fórmula (1) así como nuevas composiciones y métodos de uso, que se
describirán con detalle más adelante.
A lo largo de este documento, todas las
temperaturas se dan en grados centígrados, y todos los porcentajes
son porcentajes en peso salvo que se exponga lo contrario.
Salvo que específicamente se limite de otra
forma, los términos "alquilo" y "alquenilo" así como
términos derivados tales como "alcoxi" y "alqueniloxi" y
"tioalquilo", como se usan en esta memoria, incluyen en su
alcance restos de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos. El
término "alquenilo" se pretende que incluya uno o más enlaces
insaturados.
Salvo que específicamente se limita de otra
forma, el término "halógeno", así como términos derivados tal
como "halo", como se usan en esta memoria, se refieren a flúor,
cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son flúor y cloro.
Los términos "halógenoalquilo" y
"halógenoalquenilo", se refieren a grupos alquilo y alquenilo
sustituidos con desde uno hasta el máximo número posible de átomos
de halógeno. Los términos "halógenoalcoxi" y
"halógenotioalquilo" se refieren a grupos alcoxi y tioalquilo
sustituidos con desde uno hasta el máximo número posible de átomos
de halógeno.
El término "alcoxialcoxi" se refiere a un
grupo alcoxi sustituido con un grupo alcoxi. La expresión "éter de
alquilo" se refiere a un grupo óxido de alquileno que puede estar
unido por el átomo de carbono o de oxígeno.
Salvo que se indique lo contrario, cuando se
indica que un grupo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de una clase identificada, se pretende
que los sustituyentes se puedan selecciona de forma independiente de
la clase.
\newpage
Los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar
por los métodos ilustrados en el Esquema A:
Esquema
A
en el que X, Y, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} se definen como en la fórmula
(1).
En la etapa a del Esquema A, el compuesto de
fórmula (A) se acopla con el cloruro de ácido de fórmula (B) para
proporcionar el tioimidato de acilo de fórmula (C). La piridina es
la base preferida para el acoplamiento, sin embargo se puede usar
cualquier base orgánica o inorgánica. Los cloruros de ácido de
fórmula (B) se prepararan a partir de los correspondientes ácidos
carboxílicos de fórmula (G)
que están disponibles en el
comercio o se pueden preparar fácilmente por procedimientos
conocidos.
Los tioimidatos (A) se preparan fácilmente por
alquilación de las correspondientes tioamidas (H) las cuales están
disponibles en el comercio o se pueden preparar a partir de la amida
(Phosphorus Sulfur, 1985, 25, 297-305)
o nitrilo (Chem.-Ztg. 1980, 104, 365; J.
Chem. Soc. H, 742; Can. J. Chem. 1985, 63,
3075).
En la etapa de ciclación b del Esquema A, el
compuesto de fórmula (C) se puede hacer reaccionar con hidrazina o
una hidrazina sustituida en tolueno de 25 a 110ºC para proporcionar
el triazol intermedio (D) con buen rendimiento con un grado alto de
regioespecificidad. En lugar de tolueno también se pueden usar otros
disolventes apróticos tales como tetrahidrofurano (THF).
En la etapa c del Esquema A, el compuesto de
fórmula (D) se puede bromar con bromo en ácido acético en presencia
o ausencia de acetato de sodio de 25ºC a temperatura de reflujo para
proporcionar el compuesto de fórmula (E).
En la etapa d del Esquema A de acoplamiento de
Suzuki, el compuesto de fórmula (E) se puede hacer reaccionar con un
ácido borónico adecuadamente sustituido con R^{4}/R^{5} para
proporcionar el compuesto de fórmula (F). El acoplamiento se puede
llevar a cabo en una mezcla de acetonitrilo/agua, o etanol, a una
temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a temperatura de
reflujo. Típicamente para el acoplamiento se usan cantidades
catalíticas de
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) o
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0),
sin embargo también se pueden usar otros catalizadores de
Pd(II) o Pd(0). Típicamente se usa carbonato sódico
como base en la reacción, sin embargo también se pueden usar otras
bases inorgánicas tales como carbonato de potasio o bases orgánicas
tales como trietilamina.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (1)
también se pueden preparar por los métodos ilustrados en el Esquema
B:
Esquema
B
en el que X, Y, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} se definen como en la fórmula
(1).
En la etapa a del Esquema B, el compuesto de
fórmula (A) se acopla con el cloruro de ácido de fórmula (B') para
proporcionar el tioimidato de acilo de fórmula (C') de una forma
similar a la descrita para la etapa a en el Esquema A. Los cloruros
de ácido de fórmula (B') se preparan a partir de los
correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula (G')
que se preparan fácilmente por
procedimientos
conocidos.
La etapa de ciclación b del Esquema B se lleva a
cabo de una forma similar a la etapa b del Esquema A para
proporcionar el triazol intermedio (E) con buen rendimiento con un
grado alto de regioselectividad.
En la etapa c del Esquema B, el acoplamiento de
Suzuki se llevó a cabo de una forma similar a la etapa d del Esquema
A para proporcionar el compuesto de fórmula (F).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (1)
también se pueden preparar por los métodos ilustrados en el Esquema
C:
Esquema
C
en el que X, Y, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} se definen como en la fórmula
(1).
En la etapa a del Esquema C, el compuesto de
fórmula (A) se acopla con el cloruro de ácido de fórmula (B'') para
proporcionar el tioimidato de acilo de fórmula (C'') de una forma
similar a la descrita para la etapa a en el Esquema A. Los cloruros
de ácido de fórmula (B'') se preparan a partir de los
correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula (G'')
que se preparan fácilmente por
procedimientos
conocidos.
La etapa de ciclación b del Esquema C se lleva a
cabo de una forma similar a la etapa b del Esquema B para
proporcionar el triazol (F).
Se añadió n-butil-litio
(2,5 M en hexanos, 18,6 ml, 46 mmol) a una solución previamente
enfriada de ácido
4-metiltiofeno-3-carboxílico
(3,0 g, 21 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF, 35 ml) a -62ºC. La
mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante una hora, se dejó
calentar a -40ºC y se volvió a enfriar a -78ºC antes de añadir
yodometano (3,28 ml, 7,49 g, 53 mmol). Después de la adición, las
sustancias reaccionantes se agitaron a -78ºC durante una hora y
después se dejaron calentar a temperatura ambiente durante 14 horas
y se inactivaron con agua (20 ml). La fase orgánica se extrajo con
hidróxido sódico diluido (0,2 N, 3 X 30 ml). Los extractos acuosos
combinados se lavaron con éter (2 x 30 ml), se enfriaron en un baño
de hielo y se acidificaron a pH 3 usando ácido clorhídrico
concentrado. El precipitado resultante se extrajo con éter (3 X 50
ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua (50 ml) y
salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se
concentraron a presión reducida y se recristalizaron en acetato de
etilo/hexano para dar el producto en forma de un sólido blanco
amorfo (2,7 g, 82%): p.f. 164-165ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 6,65 (q, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,43 (d, 3H);
EI/EM 156 m/e (M^{+}); IR (película liq.) 1664 cm^{-1};
Calculado para C_{7}H_{8}O_{2}S: C, 53,8; H, 5,16;
Experimental: C, 53,8; H, 5,11.
Se añadió una solución de bromo (0,73 ml, 2,25
g, 14 mmol) en ácido acético glacial (8 ml) a una solución de ácido
2,4-dimetiltiofeno-3-carboxílico
(2,1 g, 13 mmol) en ácido acético glacial (24 ml) a 6ºC. Tras
completarse, la reacción se agitó a 10ºC durante una hora, se diluyó
con ácido acético glacial (30 ml), se agitó durante 14 horas a
temperatura ambiente, se vertió en agua (400 ml) y se extrajo con
éter (3 X 40 ml). Los extractos de éter combinados se extrajeron
con hidróxido sódico diluido (0,2 N, 3 X 30 ml). Los extractos
básicos combinados se enfriaron en un baño de hielo y después se
acidificaron a pH 3 usando ácido clorhídrico concentrado. Los
sólidos precipitados se extrajeron con éter (3 X 40 ml). Los
extractos orgánicos juntos se lavaron con agua (50 ml) y salmuera
(50 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a
presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de
etilo/hexano para dar el producto en forma de un sólido blanco
amorfo (2,7 g, 85%): p.f. 183-184ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 2,67 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); EI/EM 235 m/e
(M^{+}); IR (película líquida) 1674 cm^{-1}; Calculado para
C_{7}H_{7}BrO_{2}S: C, 35,8; H, 3,00; S, 13,6; Experimental:
C, 35,8; H, 2,99; N, 13,5.
Ejemplo
C
(Ejemplo
comparativo)
Se trataron el
3-clorotiofeno-2-carboxilato
de etilo (3,96 g, 20,7 mol) en una suspensión de acetato sódico
(12,71 g, 154 mmol) y ácido acético glacial (35 ml) con bromo (9,6
ml, 186,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC en atmósfera
de N_{2} durante 136 horas y después a 25ºC durante 144 horas. La
mezcla de reacción se vertió sobre solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico enfriada con hielo y solución acuosa de
metabisulfito. La mezcla se agitó con éter (100 ml) durante 30
minutos. La extracción con éter (3 x 150 ml) dio una capa orgánica
que se lavó con agua (150 ml) y solución acuosa saturada de cloruro
sódico (150 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para
dar el producto en forma de un sólido blanco (5,83 g,80%): p.f.
58-63ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,37 (q,
2H, J = 7,1 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,1 Hz); EI/EM 347
m/e (M^{+}).
Ejemplo
D
(Ejemplo
comparativo)
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogieron
4,5-dibromo-3-clorotiofeno-2-carboxilato
de etilo (5,52 g, 15,8 mmol) e hidróxido de litio (0,716 g, 31,7
mmol) en una mezcla de THF (30 ml) y agua (30 ml). La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 32 horas. La capa acuosa se hizo
ácida por la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado y
se extrajo con éter (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para
dar el producto en forma de un sólido blanco (4,38 g, 86%) que se
usó sin más purificación: p.f. 209-223ºC (d); RMN
^{1}H (CDCl_{3} y DMSO-d_{6}) \delta 4,15 (s ancho,
1H); EI/EM 320 m/e (M^{+}).
Ejemplo
E
(Ejemplo
comparativo)
A una suspensión de ácido
4-metiltiofeno-3-carboxílico
(2,74 g, 19 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE, 100 ml)
se añadió cloruro de tionilo (5,67 ml, 9,25 g, 78 mmol) y
dimetilformamida (DMF, 10 gotas de una pipeta Pasteur). Después de
calentar a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas, la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se
recogió en DCE (80 ml) y se concentró otra vez a presión reducida.
Este residuo se disolvió en DCE (30 ml) y se añadió a velocidad de
gota a gota a una suspensión de bromuro de
S-metiltio-2-cloro-fluorobenzamidinio
(5,5 g, 19 mmol) en DCE (50 ml) a -3ºC. Tras completarse, se añadió
una solución de piridina seca (4,72 ml, 4,61 g, 58 mmol) en DCE (3
ml) a la velocidad necesaria para mantener la temperatura por debajo
de 0ºC. La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente en 14
horas, se lavó con agua (100 ml), solución acuosa saturada de
carbonato sódico (100 ml) y salmuera (70 ml), se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró a presión reducida para dar un líquido
amarillo espeso que solidificó tras reposar a temperatura ambiente
durante varias horas (4,33 g, 68%): RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8,09 (d, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,16 (d,
1H), 7,00 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); EI/MS:
327 m/e (M - 1); IR (película líquida) 1669, 1612 y 1599
cm^{-1}.
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo E.
El producto se aisló en forma de un sólido
naranja tostado (73% de rendimiento): p.f.
111-118ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,32
(ddd, 1H, J = 5,8, 8,0, 8,4 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,0
Hz), 7,03 (ddd, 1H, J = 0,85, 8,0, 8,4 Hz) 2,65 (s, 3H);
EI/MS 470 m/e (M-Cl).
El producto se aisló en forma de un líquido
marrón oscuro que se convirtió en un sólido céreo con el tiempo (85%
de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, 1H,
J = 3,6 Hz), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H,
J = 1,09, 0,73 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,03
(dd, 1H, J = 1,09, 8,4 Hz), 2,60 (s, 3H); EI/EM 348 m/e
(M^{+}).
\newpage
Ejemplo
F
(Ejemplo
comparativo)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de metilhidrazina (2,02
ml, 1,75 g, 38 mmol) en tolueno (5 ml) gota a gota a velocidad
rápida a una solución de
2-cloro-6-fluoro-N-[(4-metiltien-3-il)carbonil]bencenocarbimidotioato
de metilo (4,15 g, 12,7 mmol) en tolueno seco (100 ml) a 55ºC. La
reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y después se
dejó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió otra porción
idéntica de metilhidrazina en tolueno a temperatura ambiente y la
reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas y se calentó a reflujo
durante 3 horas adicionales. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua (100 ml), ácido
clorhídrico diluido (0,05 N, 2 X 100 ml) y salmuera (70 ml), se secó
sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. El
residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar cubos
blancos. Las aguas madres se cromatografiaron (eluyente,
hexano/cloruro de metileno/acetonitrilo 30:9:1 para dar el producto
(3,25 g, 84%): p.f. 153-155ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,54 (d, 1H), 7,26-7,38 (m,
2H), 7,06-7,13 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,35 (d, 3H);
RMN ^{19}F (referencia externa) -110 ppm; EI/EM 307 m/e (M -
1).
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo F.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se aisló en forma de un sólido
tostado (24% de rendimiento): p.f. 180-182ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,40-7,27 (m, 2H),
7,14-7,08 (m, 1H), 4,03 (s, 3H); EI/EM 485 m/e
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se aisló en forma de un sólido
tostado (28% de rendimiento): p.f. 126-133ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,72 (d, 1H, J = 3,6 Hz),
7,39-7,28 (m, 3H), 7,13-7,07 (m,
1H), 3,96 (s, 3H); EI/EM 327 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{13}H_{8}Cl_{2}FN_{3}S: C, 47,58; H, 2,46; N, 12,80; S,
9,77; Experimental: C, 47,45; H, 2,40; N, 12,56; S, 9,51.
\newpage
Ejemplo
G
(Ejemplo
comparativo)
Una suspensión de
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-metil-5-(4-metiltien-3-il)-1H-1,2,4-triazol
(2,35 g, 7,6 mmol) en ácido acético glacial (15 ml) se calentó a
45ºC con el fin de producir la solubilización. Después de enfriar a
10ºC, se añadió una solución de bromo (1,34 g, 0,43 ml, 8,4 mmol) en
ácido acético glacial (4 ml) y el gel espeso formado se agitó
durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió en agua fría (100 ml) y se extrajo con éter (3 X 70 ml). Los
extractos de éter combinados se lavaron con agua (100 ml), solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml), solución acuosa
de bisulfito sódico (solución al 10%, 300 ml) y salmuera (100 ml),
se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión
reducida. La recristalización en acetato de etilo/hexano dio cubos
amarillos. Las aguas madre se cromatografiaron sobre gel de sílice
para dar el producto en forma de cubos incoloros (2,6 g, 89%): p.f.
133-134ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,51
(s, 1H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 3,98 (s,
3H), 2,27 (s, 3H); EI/EM 386 m/e (M^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo G.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (51% de rendimiento): p.f. 134-137ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,43-7,33 (m, 1H),
7,08 (s, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H), 4,02 (s, 3H); EI/EM
391 m/e (M+H); Calculado para C_{13}H_{7}BrClF_{2}N_{3}S: C,
39,97; H, 1,81; N, 10,76; S, 8,21; Experimental: C, 39,74; H, 1,82;
N, 10,54; S, 8,27.
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo claro (51% de rendimiento): p.f. 111-117ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 1H),
7,39-7,29 (m, 2H), 7,14-7,08 (m,
1H), 3,97 (s, 3H); EI/EM 407 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{13}H_{7}BrCl_{2}FN_{3}S: C, 38,36; H, 1,73; N, 10,32;
Experimental: C, 38,57; H, 1,71; N, 10,18.
Se añadió gota a gota
n-butil-litio (0,7 g, 10,8 mmol) a una
solución de
5-(4,5-dibromo-3-metiltien-2-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol
(5 g, 10,8 mmol) en THF (70 ml) a -70ºC y se agitó durante 1 hora.
Se añadió yodometano (1,6 g, 11,29 mmol) a la mezcla de reacción y
se dejó calentar a 25ºC. Después de añadir solución acuosa saturada
de cloruro amónico (10 ml), se separó la capa orgánica, se lavó con
agua, seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml)
y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo
se cromatografió para dar el producto en forma de un aceite amarillo
(2,0 g, 47%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,32 (s, 3H), 2,48
(s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07-7,13 (m, 1H),
7,28-7,38 (m, 2H); EI/EM 400 m/e (M^{+});
Calculado para C_{15}H_{12}ClBrFN_{3}S: C, 44,96; H, 3,02; N,
10,49; Experimental: C, 44,94; H, 3,01; N, 10,29.
A una solución de
n-butil-litio (solución en hexanos 2,5 M,
14,1 ml) en THF (30 ml) a -98ºC se añadió una solución de
4-bromo-3-fluorotrifluorometoxibenceno
en THF (3 ml). Después de agitar durante 10 min a -98ºC, se añadió
borato de triisopropilo (4,88 ml, 3,98 g, 21 mmol) a la velocidad
necesaria para mantener la temperatura por debajo de -97ºC. La
mezcla de reacción se dejó calentar a -30ºC en 30 minutos, se volvió
a enfriar a -78ºC y se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se
añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y la mezcla de reacción
se concentró a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico diluido
(0,2 N, 15 ml) y la mezcla se extrajo con éter (3 X 20 ml). Las
capas de éter combinadas se extrajeron con hidróxido sódico diluido
(0,02 N, 3 X 30 ml). Los extractos acuosos combinados se enfriaron a
0ºC, se acidificaron a pH 3,5 usando ácido clorhídrico concentrado y
se extrajeron con éter (3 X 30 ml). Las capas de éter combinadas
después se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron
sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida para
dar 2,3 g de sólido amarillo. La recristalización en hexano dio
agujas de color rosa (1,25 g, 41%): p.f. 89-93ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,89 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,94
(d, 1H), 5,11 (d, 2H); EI/EM 223 m/e (M - 1).
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo I.
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo (30% de rendimiento): p.f. 115-116ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,98 (t, 1H), 7,47 (d,1H), 7,32 (d,
1H), 5,11 (d, 1H); EI/EM 207 m/e (M - 1); IR (película liq.) 1331
cm^{-1};
El producto se aisló en forma de placas
iridiscentes (24% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,61 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,11 (d, 1H); EI/EM 207
m/e (M - 1); IR (película liq.) 1361 cm^{-1}; Calculado para
C_{7}H_{5}BF_{4}O_{2}: C, 40,44; H, 2,42; Experimental: C,
39,79; H, 2,33.
Se añadió trietilamina (4,59 ml, 3,33 g, 33
mmol) y
4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bromobenceno (3
g, 11 mmol) a una suspensión de
1,1'-bis-[difenilfosfino]ferrocenodicloropaladio(II)
en dioxano seco (45 ml). Después se añadió
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborano
solo (2,39 ml, 2,11 g, 16 mmol) a esta mezcla y se calentó a reflujo
durante tres días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con éter
(3 X 100 ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua
(150 ml) y salmuera (70 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se
concentraron a presión reducida y se destilaron a 0,06 mm de Hg
(99ºC) para dar el producto (1,88 g, 53%) en forma de un aceite
amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 2H), 7,20 (d,
2H), 6,08, 5,90 y 5,72 (tt, 1H), 1,34 (s, 12H); EI/EM 320 m/e
(M^{+}); IR (película liq.) 1364 cm^{-1};
Una mezcla de ácido
4-trifluorometoxibencenoborónico (0,4 g, 1,1 mmol),
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[5-bromo-4-metiltien-3-il]-1-metil-1H-1,2,4-triazol
(0,4 g, 1 mmol), carbonato sódico (0,2 g, 1,9 mmol),
tri-o-tolilfosfina (32 mg, 0,1 mmol) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (73 mg,
0,1 mmol) se calentaron a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante
16 horas en una solución de acetonitrilo (14 ml) y agua (1,4 ml).
Después de enfriar a temperatura ambiente, las sustancias
reaccionantes se vertieron en ácido clorhídrico diluido (1 N, 50 ml)
y se extrajeron con éter (3 X 50 ml). Los extractos de éter
combinados se lavaron con agua (100 ml), solución acuosa saturada de
bicarbonato (70 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron y concentraron. El residuo se cromatografió
en sílice para dar el producto en forma de una goma amarilla (210
mg, 43%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (s, 1H), 7,49 (d,
2H), 7,28-7,39 (m, 4H), 7,11 (t, 1H), 4,03 (s, 3H),
2,33 (s, 3H); EI/EM 467 m/e (M - 1).
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 1.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco: p.f. 112-116ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,72 (t, 3H, J = 4,3 Hz), 7,40-7,30
(m, 4H), 7,15-7,09 (m, 1H), 4,09 (s, 3H); EI/EM 487
m/e (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{11}Cl_{2}F_{4}N_{3}OS: C, 49,20; H, 2,27; N,
8,61; Experimental: C, 48,95; H, 2,24; N, 8,48.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (66% de rendimiento): p.f. 88-92ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,76
(s, 1H), 7,74 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,40-7,30
(m, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H),
6,96-6,92 (m, 1H), 4,02 (m, 3H); EI/EM 471 m/e
(M^{+}); Calculado para C_{20}H_{11}Cl_{2}F_{4}N_{3}S:
C, 50,86; H, 2,35; N, 8,90; Experimental: C, 50,81; H, 2,39; N,
8,77.
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo claro (77% de rendimiento): p.f. 120-128ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,63-7,58 (m, 3H),
7,39-7,29 (m, 2H), 7,14-7,08 (m,
1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 4,09 (q, 2H, J = 6,9
Hz), 4,00 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J = 6,9 Hz); EI/EM 447 m/e
(M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillento (37% de rendimiento): p.f. 88-91ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,67 (d,
2H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 4,17 (s, 3H);
EI/EM 437 m/e (M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo (88% de rendimiento): p.f. 124-125ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,77 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,67 (d,
2H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,11 (t, 1H), 4,19 (s, 3H);
EI/EM: 453 m/e (M - 1); Calculado para
C_{20}H_{12}ClF_{4}N_{3}OS: C, 52,9; H, 2,67; N, 9,26; S,
7,06; Experimental: C, 53,1; H, 2,67; N, 8,7; S, 7,0.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco amorfo (32% de rendimiento): p.f. 121ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,47
(s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,11 (t,
1H), 4,19 (s, 3H); EI/EM: 471 m/e (M - 1); Calculado para
C_{21}H_{15}ClF_{5}N_{3}S: C, 53,5; H, 3,20; N, 8,90;
Experimental: C, 53,3; H, 2,91; N, 8,91.
El producto se aisló en forma de prismas
amarillos (32% de rendimiento): p.f. 128-129ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,55 (t,
1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,17 (s, 3H),
2,38 (s, 3H); EI/EM 402 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{14}ClF_{2}N_{3}S: C, 59,8; H, 3,51; N, 10,5;
Experimental: C, 59,6; H, 3,44; N, 10,3.
El producto se aisló en forma de una goma
amarilla (66% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,82 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,78 (d, 1H),
7,53-7,58 (m, 2H), 7,34-7,38 (m,
2H), 7,11 (t, 1H), 4,20 (s, 3H); EI/EM 437 m/e (M - 1); Calculado
para C_{20}H_{12}ClF_{4}N_{3}S: C, 54,9; H, 2,76; N, 9,60;
Experimental: C, 55,2; H, 2,94; N, 9,60.
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo (80% de rendimiento): p.f. 166ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,88 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,66 (d, 2H),
7,29-7,40 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,19 (s, 3H); EI/EM
437 m/e (M - 1).
El producto se aisló en forma de cristales
amarillentos (56% de rendimiento): p.f. 113-114ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,56
(d, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 4,17 (s,
3H), 4,07 (q, 2H), 1,44 (t, 3H); EI/EM 413 m/e (M - 1); Calculado
para C_{21}H_{17}ClFN_{3}SO: C, 60,9; H, 4,14; N, 10,2; S,
7,75; Experimental: C, 60,7; H, 4,16; N, 9,93; S, 7,61.
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo (37% de rendimiento): p.f. 143-146ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,88 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,75 (d,
2H), 7,66 (d, 2H), 7,33-7,43 (m, 1H), 7,05 (t, 1H),
4,17 (s, 3H); EI/EM 421 m/e (M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillento amorfo (21% de rendimiento): p.f. 180ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,29-7,40 (m, 2H), 7,26 (s,
1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 4,04 (s, 3H),
3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); EI/EM 446 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{21}H_{16}Cl_{2}FN_{3}OS: C, 54,3; H, 3,47; N, 9,05;
Experimental: C, 54,1; H, 3,52; N, 8,76.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (10% de rendimiento): p.f. 172ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,45 (d, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,23 (s,
1H), 7,11 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,06 (q, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,44
(t, 3H); EI/EM 448 m/e (M^{+}).
El producto se aisló en forma de cubos blancos
(62% de rendimiento): p.f. 167-168ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,42 (s, 1H),
7,29-7,39 (m, 2H), 7,11 (m,1H), 4,01 (s, 3H), 2,64
(s, 3H); EI/EM 452 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{21}H_{14}ClF_{4}N_{3}S: C, 55,8; H, 3,12; N, 9,30;
Experimental: C, 55,9; H, 3,27; N, 9,32.
El producto se aisló en forma de agujas blancas
(75% de rendimiento): p.f. 184-185ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 2H), 7,28-7,38 (m,
2H), 7,20 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,06
(q, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,44 (t, 3H); EI/EM 428 m/e
(M^{+}); Calculado para C_{21}H_{14}ClF_{4}N_{3}S: C,
55,8; H, 3,12; N, 9,30; Experimental: C, 55,9; H, 3,27; N, 9,32.
El producto se aisló en forma de copos
iridiscentes (52% de rendimiento): p.f. 124-125ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,29-7,52 (m, 6H),
7,08-7,18 (m, 2H); EI/EM 468 m/e (M^{+});
Calculado para C_{21}H_{14}ClF_{4}N_{3}OS: C, 53,9; H, 3,02;
N, 8,98; Experimental: C, 53,8; H, 2,90; N, 8,87.
El producto se aisló en forma de placas
iridiscentes (17% de rendimiento): p.f. 168-169ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,44-7,49 (m, 2H),
7,29-7,38 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,96
(d, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); EI/EM 416 m/e
(M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco amorfo (28% de rendimiento): p.f. 162-163ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, 1H), 7,45 (d, 1H),
7,29-7,40 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,62
(s, 3H); EI/EM 454 m/e (M + 1); Calculado para
C_{20}H_{13}Cl_{2}FN_{3}S: C, 53,1; H, 2,81; N, 9,28;
Experimental: C, 53,1; H, 2,93; N, 9,12.
El producto se aisló en forma de placas
iridiscentes (39% de rendimiento): p.f. 177-178ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,60 (dd, 1H),
7,40-7,45 (m, 1H), 7,27-7,38 (m,
3H), 7,08-7,20 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,62 (s, 3H);
EI/EM 436 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{13}Cl_{2}F_{2}N_{3}S: C, 55,1; H, 3,00; N, 9,63;
Experimental: C, 54,8; H, 3,07; N, 9,46.
El producto se aisló en forma de agujas
incoloras (14% de rendimiento): p.f. 153-154ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,71 (t, 1H), 7,61 (s, 1H),
7,42-7,46 (m, H), 7,29-7,39 (m, 2H),
7,11 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); EI/EM 470 m/e
(M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (27% de rendimiento): p.f. 141-142ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,86 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (m,
1H), 7,28-7,39 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 4,02 (s, 3H),
2,66 (s, 3H); EI/EM 470 m/e (M + 2); Calculado para
C_{21}H_{13}ClF_{5}N_{3}S: C, 53,7; H, 2,79; N, 8,94;
Experimental: C, 53,5; H, 2,85; N, 8,94.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco amorfo (14% de rendimiento): p.f. 153-155ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,44 (d, 2H),
7,29-7,39 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,90
(d, 2H), 4,03-4,09 (m, 5H), 1,43 (t, 3H); EI/MS 450
m/e (M + 2); Calculado para C_{22}H_{19}ClFN_{3}OS: C, 61,8;
H, 4,48; N, 9,82; Experimental: C, 61,4; H, 4,42; N, 9,71.
El producto se aisló en forma de una goma
amarilla (38% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,71 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,30-7,40
(m, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); EI/EM 451 m/e (M
- 1).
El producto se aisló en forma de una espuma
amarilla pegajosa (30% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,54 (s, 1H), 7,38-7,41 (m, 4H),
7,29-7,35 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,32
(s, 3H); EI/EM 417 m/e (M - 1).
El producto se aisló en forma de agujas blancas
(50% de rendimiento): p.f. 131-132ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,47 (s, 1H), 7,38 (d, 4H),
7,29-7,36 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 4,08
(q, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,45 (t, 3H); EI/EM 427 m/e (M
- 1).
El producto se aisló en forma de un vidrio
amarillo (30% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,48 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,11
(t, 1H), 6,98 (d, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,31 (s, 3H);
EI/EM 413 m/e (M - 1).
El producto se aisló en forma de un sólido de
color hueso (39% de rendimiento): p.f. 158-159ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,50 (s, 1H),
7,29-7,39 (m, 4H), 7,27 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,03
(s, 3H), 2,32 (s, 3H); EI/EM 397 m/e (M - 1).
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillento (16% de rendimiento): p.f. 133ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,57 (s, 1H), 7,30-7,51 (m,
6H), 7,11 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); EI/EM 467 m/e (M -
1).
El producto se aisló en forma de cubos fluidos
(48% de rendimiento): p.f. 134-135ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,73 (s ancho, 1H), 7,55-7,67
(m, 4H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,04 (s,
3H), 2,34 (s, 3H); EI/EM 451 m/e (M - 1); Calculado para
C_{21}H_{14}ClF_{4}N_{3}S: C, 55,9; H, 3,13; N, 9,31; S,
7,09; Experimental: C, 55,8; H, 3,26; N, 9,26; S, 7,16.
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo (65% de rendimiento): p.f. 98-99ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,51 (s, 1H),
7,26-7,39 (m, 3H), 7,00-7,14 (m,
2H), 6,92 (dd, 1H), 4,07 (q, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,43
(t, 3H); EI/EM 427 m/e (M - 1).
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco esponjoso (74% de rendimiento): p.f.
163-164ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,51
(s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,29-7,37 (m, 4H), 7,11 (t,
1H), 4,03 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); EI/EM 429 m/e (M -
1).
El producto se aisló en forma de una espuma
amarilla (51% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,50 (s, 1H), 7,29-7,45 (m, 6H),
7,04-7,17 (m, 6H), 4,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); EI/EM
475 m/e (M - 1).
El producto se aisló en forma de agujas (15% de
rendimiento): p.f. 143-144ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, 2H),
7,29-7,37 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,96
(quinteto, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,29 (d, 6H); EI/EM 426 m/e
(M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco amorfo (89% de rendimiento): p.f. 143-144ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (s, 1H),
7,04-7,44 (m, 7H), 4,02 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); EI/EM
402 m/e (M^{+}); Calculado para C_{20}H_{14}ClF_{2}N_{3}S:
C, 59,8; H, 3,5; N, 10,5; Experimental: C, 59,8; H, 3,56; N,
10,3.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (72% de rendimiento): p.f. 185-186ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,49 (s, 1H), 7,44 (d, 2H),
7,29-7,38 (m, 2H), 7,09-7,18 (m,
3H), 5,49 (m, 1H), 3,88-3,97 (m, 1H), 4,03 (s, 3H),
3,62-3,68 (m, 1H), 2,35 (s, 3H),
1,98-2,07 (m, 1H), 1,87-1,91 (m,
2H), 1,60-1,73 (m, 3H); EI/EM 484 m/e (M^{+});
Calculado para C_{20}H_{14}ClF_{2}N_{3}S: C, 59,8; H, 3,5;
N, 10,5; Experimental: C, 59,8; H, 3,56; N, 10,3.
El producto se aisló en forma de cubos blancos
(28% de rendimiento): p.f. 93ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,54 (s, 1H), 7,28-7,37 (m, 3H),
7,19-7,25 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,32
(s, 3H); EI/EM 419 (M - 1).
El producto se aisló en forma de
micro-agujas blancas (53% de rendimiento): p.f.
136-137ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,53
(s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27-7,37 (m, 4H), 7,11 (t,
1H), 4,02 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); EI/EM 432 m/e
(M^{+}); Calculado para C_{21}H_{16}Cl_{2}FN_{3}S: C,
58,3; H, 3,73; N, 9,7; S, 7,4; Experimental: C, 58,0; H, 3,72; N,
9,43; S, 7,22.
El producto se aisló en forma de una espuma
amarillenta (15% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,78 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (s, 1H),
7,29-7,39 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,14
(s, 3H); EI/EM 485 m/e (M - 1).
El producto se aisló en forma de un vidrio
incoloro (8% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,79
(s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,11 (t,
1H), 4,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); EI/EM 485 m/e (M - 1).
El producto se aisló en forma de un vidrio
amarillo (39% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,68 (s, 1H), 7,46-7,54 (m, 3H),
7,29-7,39 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,25
(s, 3H); EI/EM 470 (M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillento amorfo (66% de rendimiento): p.f.
65-66ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,78 (s,
1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (d, 1H),
7,29-7,39 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,17
(s, 3H); EI/EM 486 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{21}H_{13}Cl_{2}F_{4}N_{3}S: C, 51,9; H, 2,69; N, 8,64;
Experimental: C, 51,6; H, 2,82; N, 8,45.
El producto se aisló en forma de una goma
incolora (33% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,64 (s, 1H), 7,29-7,46 (m, 3H),
7,08-7,14 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 2,23 (d, 3H); EI/EM
485 m/e (M - 1).
El producto se aisló en forma de un vidrio
incoloro (11% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,66-7,70 (m, 3H), 7,28-7,39 (m,
3H), 7,11 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,24 (d, 3H); EI/MS 471 m/e (M +
1);
El producto se obtuvo en forma de un semisólido
amarillo (21% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,43-7,53 (m, 3H), 7,29-7,39 (m,
2H), 7,11 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,04 (d, 3H); EI/EM
484 m/e (M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (5% de rendimiento): p.f. 146-147ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d,2H), 7,56 (d, 2H),
7,29-7,39 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,43
(s, 3H), 2,16 (d, 3H); EI/EM 466 m/e (M^{+}).
El producto se aisló en forma de agujas blancas
(41% de rendimiento): p.f. 148-149ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \sigma 7,29-7,38 (m, 4H), 7,11 (m,
1H), 6,93 (d, 2H), 4,07 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,11
(s, 3H), 1,44 (t, 3H); EI/EM 442 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{23}H_{21}ClN_{3}OS: C, 62,4; H, 4,79; N, 9,51;
Experimental: C, 62,4; H, 4,87; N, 9,42.
El producto se obtuvo en forma de un sólido
blanco (64% de rendimiento): p.f. 112-116ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,72 (t, J = 4,3 Hz, 3H),
7,40-7,30 (m, 4H), 7,15-7,09 (m,
1H), 4,09 (s, 3H); EI/EM 487 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{11}Cl_{2}F_{4}N_{3}OS: C, 49,20; H, 2,27; N,
8,61; Experimental: C, 48,95; H, 2,24; N, 8,48.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (66% de rendimiento): p.f. 88-92ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76
(s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 7,30 (m, 2H),
7,15-7,09 (m, 1H), 6,96-6,92 (m,
1H), 4,02 (m, 3H). EI/EM 471 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{11}Cl_{2}F_{4}N_{3}S: C, 50,86; H, 2,35; N, 8,90;
Experimental: C, 50,81; H, 2,39; N, 8,77.
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo claro (77% de rendimiento): p.f. 120-128ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,63-7,58 (m, 3H),
7,39-7,29 (m, 2H), 7,14-7,08 (m,
1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 4,09 (q, J = 6,9 Hz,
2H), 4,00 (s, 3H), 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H); EI/EM 447 m/e
(M^{+}).
El producto se aisló en forma de una goma
amarilla (28% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,55 (s, 1H); 7,48 (d, 2H), 7,28-7,39 (m, 4H), 7,11
(m, 1H), 6,12, 5,94, 5,77 (tt, J = 53,2 Hz, 1H), 4,03 (s,
3H), 2,33 (s, 3H); EI/EM 500 m/e (M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo (31% de rendimiento): p.f. 112-113ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,52 (s, 1H),
7,41-7,46 (m, 2H), 7,29-7,39 (m,
2H), 7,08-7,17 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,31 (s, 3H);
EI/EM 401 m/e (M - 1); Calculado para
C_{20}H_{14}ClF_{2}N_{3}S: C, 59,8; H, 3,51; N, 10,5;
Experimental: C, 59,6; H, 3,66; N, 10,4.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (44% de rendimiento): p.f. 112-113ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,62 (s, 1H),
7,29-7,39 (m, 3H), 7,11 (s, 1H),
6,92-7,00 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,21 (d, 3H); EI/EM
420 m/e (M^{+}); Calculado para C_{20}H_{13}ClF_{3}N_{3}S:
C, 57,2; H, 3,12; N, 10,0; Experimental: C, 57,2; H, 3,21; N,
9,95.
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo (47% de rendimiento): p.f. 132ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,56 (s, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,27-7,37 (m,
2H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,03 (s, 3H),
2,33 (s, 3H); EI/EM 436 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{13}Cl_{2}F_{2}N_{3}S: C, 55,1; H, 3,00; N, 9,63;
Experimental: C, 55,3; H, 3,10; N, 9,47.
El producto se aisló en forma de una espuma
amarilla (24% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,63 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 3H),
7,21-7,24 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,21
(d, 3H); EI/EM 436 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{13}Cl_{2}F_{2}N_{3}S: C, 55,1; H, 3,00; N, 9,63;
Experimental: C, 55,0; H, 3,09; N, 9,47.
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillento (54% de rendimiento): p.f. 127-128ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,57-7,69 (m, 3H),
7,29-7,39 (m, 3H), 7,11 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,23
(d, 3H); EI/EM 470 m/e (M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (55% de rendimiento): p.f. 134-135ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,47 (s, 1H),
7,28-7,38 (m, 2H), 7,10 (t, 1H),
6,99-6,96 (d, 1H), 6,94 (ds, 2H), 4,30 (s, 4H), 4,02
(s, 3H), 2,31 (s, 3H); EI/EM 442 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{22}H_{17}ClFN_{3}O_{2}S: C, 59,8; H, 3,88; N, 9,51;
Experimental: C, 59,7; H, 4,06; N, 9,45.
El producto se aisló en forma de cristales
blancos (61% de rendimiento): p.f. 122-123ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,47 (s, 1H),
7,28-7,38 (m, 2H), 7,10 (d, 2H),
6,92-6,96 (m, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,01 (d, 2H), 4,02
(s, 3H), 2,30 (s, 3H); EI/EM 428 m/e (M^{+}).
El producto se aisló en forma de un vidrio
amarillo pálido (32% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,48 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,29-7,38 (m,
2H), 7,11 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,79
(m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); EI/EM 457 m/e (M - 1).
El producto se aisló en forma de un líquido
claro (11% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,48
(s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,10 (t,
1H), 6,98 (d, 2H), 6,01-6,14 (m, 1H), 5,44 (d, 1H),
5,31 (d, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); EI/EM 439
m/e (M - CH_{3}).
El producto se aisló en forma de un vidrio
amarillento duro (40% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,52 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 3H), 7,11 (t,
1H), 6,99-7,05 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 4,59
(quintete, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,36 (d, 6H); EI/EM 441
m/e (M - 1); Calculado para C_{23}H_{21}ClFN_{3}OS: C, 62,5;
H, 4,79; N, 9,51; Experimental: C, 62,7; H, 4,79; N, 9,50.
El producto se aisló en forma de cristales
blancos (4% de rendimiento): p.f. 114-115ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,62 (s, 1H), 7,53 (s, 1H),
7,29-7,39 (m, 4H), 7,11 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,14
(s, 3H); EI/EM 453 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{13}Cl_{3}FN_{3}S: C, 53,1; H, 2,89; N, 9,28;
Experimental: C, 52,9; H, 3,30; N, 8,86.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (48% de rendimiento): p.f. 138ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,54 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,29-7,39 (m,
4H), 7,11 (t, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); EI/EM 452 m/e (M -
1); Calculado para C_{20}H_{13}Cl_{3}FN_{3}S: C, 53,1; H,
2,89; N, 9,28; Experimental: C, 53,1; H, 3,05; N, 9,24.
El producto se aisló en forma de un sólido
tostado (72% de rendimiento): p.f. 96-97ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,41 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,07 (m,
1H), 7,21-7,38 (m, 5H), 7,62 (d, 2H); EI/EM 467 m/e
(M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido de
color hueso (70% de rendimiento): p.f. 85-86ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,43 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 7,10 (m,
1H), 7,25-7,41 (m, 3H), 7,72 (q, 4H, J = 8,3
Hz); EI/EM 451 m/e (M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
tostado (58% de rendimiento): p.f. 121-122ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,25 (s, 3H), 3,95 (s, 3H),
6,95-7,22 (m, 5H), 7,31 (m, 1H), 7,55 (d, 2H); EI/EM
436 m/e (M^{+}).
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El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo (65% de rendimiento): p.f. 105-107ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,63-7,59 (m, 2H),
7,41-7,36 (m, 1H), 7,30-7,25 (m,
3H), 7,06-7,00 (m, 2H), 4,07 (s, 3H); EI/EM 471 m/e
(M^{+}); Calculado para C_{20}H_{11}ClF_{5}N_{3}OS: C,
50,91; H, 2,35; N, 8,91; S, 6,80; Experimental: C, 50,90; H, 2,44;
N, 8,64; S, 6,93.
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El producto se aisló en forma de un sólido
espumoso de color hueso (69% de rendimiento): p.f.
139-141ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,47
(m, 2H), 7,41-7,35 (m, 1H),
7,26-7,22 (m, 3H), 7,05-7,02 (m,
2H), 4,07 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); EI/EM 401 m/e (M^{+}); Calculado
para C_{20}H_{14}ClF_{2}N_{3}S: C, 59,78; H, 3,51; N, 10,46;
S, 7,98; Experimental: C, 59,83; H, 3,61; N, 10,22; S, 8,16.
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El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo claro (64% de rendimiento): p.f. 120-123ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
7,38 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05-6, 99 (m, 2H), 6,94
(d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,06 (m, 5H), 1,44 (t, 3H, J =
6,9 Hz); EI/EM 432 m/e (M+H); Calculado para
C_{21}H_{16}ClF_{2}N_{3}OS: C, 58,40; H, 3,73; N, 9,73; S,
7,42; Experimental: C, 58,44; H, 3,88; N, 9,48; S, 7,23.
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El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (63% de rendimiento): p.f. 156-162ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 4H),
7,42-7,35 (m, 2H), 7,03 (t, 2H, J = 8,05 Hz),
4,08 (s, 3H); EI/EM 455 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{11}ClF_{5}N_{3}S: C, 52,70; H, 2,43; N, 9,22; S,
7,03; Experimental: C, 52,81; H, 2,50; N, 9,13; S, 7,11.
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto se aisló en forma de un sólido de
color hueso (62% de rendimiento): p.f. 120-123ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,62 (ddd, 2H, J = 2,1,
2,9, 8,7 Hz), 7,40-7,26 (m, 5H),
7,15-7,08 (m, 1H), 4,08 (s, 3H); EI/EM 487 m/e
(M^{+}); Calculado para C_{20}H_{11}Cl_{2}F_{4}N_{3}OS:
C, 49,20; H, 2,27; N, 8,61; S, 6,57; Experimental: C, 49,42; H,
2,38; N, 8,37; S, 6,61.
3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-{3-cloro-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}-1-metil-1H-1,2,4-triazol
(ejemplo comparativo)
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El producto se aisló en forma de un sólido de
color hueso (60% de rendimiento): p.f. 133-136ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 4H),
7,38-7,30 (m, 3H), 7,15-7,09 (m,
1H), 4,09 (s, 3H); EI/EM 471 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{11}Cl_{2}F_{4}N_{3}S: C, 50,86; H, 2,35; N, 8,90;
S, 6,79; Experimental: C, 51,01; H, 2,36; N, 8,67; S, 6,48.
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo claro (69% de rendimiento): p.f. 111-115ºC;
RMN ^{1}H (MHz, CDCl_{3}) \sigma 7,49 (d, 2H, J = 8,0
Hz), 7,46-7,23 (m,5H), 7,14-7,08 (m,
1H), 4,09 (s, 3H); EI/EM 417 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{14}Cl_{2}FN_{3}S: C, 57,43; H, 3,37; N, 10,04; S,
7,66; Experimental: C, 57,19; H, 3,46; N, 9,64; S, 7,16.
El producto se aisló en forma de un sólido de
color hueso (66% de rendimiento): p.f. 126-128ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,50 (dd, 2H, J = 8,7, 2,0
Hz), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,15 (s, 1H),
7,14-7,08 (m, 1H), 6,96-6,92 (m,
1H), 4,11 (m, 5H), 1,44 (t, 3H, J = 7,1 Hz); EI/EM 419 m/e
(M-Et); Calculado para
C_{21}H_{16}Cl_{2}FN_{3}OS: C, 56,26; H, 3,60; N, 9,37; S,
7,15; Experimental: C, 56,33; H, 3,62; N, 9,31; S, 7,13.
El producto se aisló en forma de un sólido de
color hueso (44% de rendimiento): p.f. 126-128ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
7,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,37-7,29 (m, 2H),
7,26 (s, 1H y CDCl_{3}), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,08
(s, 3H); EI/EM 483 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{19}H_{11}BrCl_{2}FN_{3}S: C, 47,23; H, 2,29; N, 8,70; S,
6,64; Experimental: C, 47,32; H, 2,34; N, 8,46; S, 6,68.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se aisló en forma de un sólido
amarillo claro (66% de rendimiento): p.f. 125-126ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
7,40-7,23 (m, 5H), 7,14-7,08 (m,
1H), 4,08 (s, 3H), 2,52 (s, 3H); EI/EM 449 m/e (M^{+}); Calculado
para C_{20}H_{14}Cl_{2}FN_{3}S_{2}: C, 53,34; H, 3,13; N,
9,33; S, 14,24; Experimental: C, 53,17; H, 3,19; N, 9,19; S,
14,28.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (18%): p.f. 170-172ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
7,38-7,29 (m, 4H), 7,23-7,09 (m,
1H), 4,09 (s, 3H); EI/EM 567 m/e (M+).
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (28% de rendimiento): p.f. 167-170ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,50 (dd, 2H, J = 8,7, 2,0 Hz),
7,39-7,29 (m, 2H), 7,15 (s, 1H),
7,14-7,08 (m, 1H), 6,96-6,92 (m,
1H), 4,11 (m, 5H), 1,44 (t, 3H, J = 7,1 Hz); EI/EM 551 m/e
(M+).
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (41% de rendimiento): p.f. 145-150ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,58 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
7,40-7,30 (m, 2H), 7,14-7,08 (m,
1H), 6,99 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,13-4,03 (m,
5H), 1,45 (t, 3H, J = 6,9 Hz); EI/EM 527 m/e (M+).
El producto se aisló en forma de un sólido de
color hueso (69% de rendimiento): p.f. 108-109ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,16 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,96
(m, 1H), 7,11-7,29 (m, 7H); EI/MS 467 m/e (M+).
El producto se aisló en forma de un sólido de
color hueso (80% de rendimiento): p.f. 124-127ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz),
2,31 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,96 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
6,98-7,13 (m, 1H), 7,30-7,39 (m,
5H); EI/EM 427 m/e (M+H); Calculado para
C_{22}H_{19}ClFN_{3}OS: C, 61,75; H, 4,48; N, 9,82;
Experimental: C, 61,74; H, 4,53; N, 9,63.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (66% de rendimiento): p.f. 102-103ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,34 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,10 (dd,
1H, J = 7,3 Hz), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,49 (s,
1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,0
Hz); EI/EM 467 m/e (M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (53% de rendimiento): p.f. 109-111ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,30 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 2,33
(s, 3H), 2,96 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 7,08-7,14 (m,
1H), 7,28-7,38 (m, 7H); EI/EM 425 m/e (M+H);
Calculado para C_{23}H_{23}ClFN_{3}S: C, 64,86; H, 4,97; N,
9,86; Experimental: C, 64,51; H, 5,02; N, 9,78.
El producto se obtuvo en forma de un sólido
amarillento (83% de rendimiento): p.f. 122-123ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,98-8,01 (m, 1H),
7,48-7,52 (m, 3H), 7,27-7,32 (m,
5H), 3. 98 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); EI/MS 430 m/e (M +
1);
El producto se obtuvo en forma de un sólido
amarillo (68% de rendimiento): p.f. 149-150ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,98-8,00 (m, 1H),
7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,56 (s, 1H), 7,27-7,30 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 2,69
(s, 3H), 2,36 (s, 3H); EI/EM 414 m/e (M + 1).
El producto se obtuvo en forma de agujas blancas
(11% de rendimiento): p.f. 160-161ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,98-8,01 (m, 1H), 7,44 (s,
1H), 7,29-7,43 (m, 2H), 7,26-7,29
(m, 3H), 6,94-6,99 (m, 2H), 4,08 (q, J = 6,9
Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,45 (t, J
= 7,2 Hz, 3H); EI/EM 390 m/e (M + 1).
Una solución de
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-metil-5-[5-(3-trifluorometil-fenil)tien-3-il]-1H-1,2,4-triazol
(0,45 g, 1 mmol) y N-clorosuccinimida (0,15 g, 1,1 mmol) en
cloruro de metileno/ácido acético glacial (1:1, 2 ml) se calentó a
reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 días, se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con
éter (3 X 20 ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con
agua (3 x 30 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50
ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se
cromatografiaron en sílice para dar el producto en forma de un
sólido blanco (0,37 g, 76%): p.f. 53-54ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,60 (d,
1H), 7,54 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H),
7,11 (t, 1H), 4,05 (s, 3H); EI/EM 472 m/e (M^{+}); Calculado para
C_{20}H_{11}Cl_{2}F_{4}N_{3}S: C, 50,9; H, 2,35; N, 8,90;
Experimental: C, 50,9; H, 2,49; N, 8,82.
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 2.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (96% de rendimiento): p.f. 98-99ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,29-7,46 (m, 6H),
7,21 (ancho, 1H), 7,11 (t, 1H), 4,04 (s, 3H); EI/EM 488 m/e
(M^{+}); Calculado para C_{20}H_{11}Cl_{2}F_{4}N_{3}OS:
C, 49,2; H, 2,27; N, 8,61; Experimental: C, 49,4; H, 2,40; N,
8,49.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (66% de rendimiento): p.f. 157-158ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,72 (t, 1H), 7,62 (s, 1H),
7,44-7,49 (m, 2H), 7,33-7,38 (m,
2H), 7,12 (t, 1H), 4,04 (s, 3H); EI/EM 490 m/e (M^{+}); Calculado
para C_{20}H_{10}Cl_{2}F_{5}N_{3}S: C, 49,0; H, 2,06; N,
8,57; Experimental: C, 48,5; H, 2,29; N, 8,34.
El producto se aisló en forma de copos
iridiscentes blancos (57% de rendimiento): p.f.
197-198ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,49-7,54 (m, 2H), 7,29-7,38 (m,
2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 4,04 (s, 3H);
EI/MS 458 m/e (M + 1); Calculado para
C_{19}H_{10}Cl_{3}F_{2}N_{3}S; C, 50,0; H, 2,21; N, 9,20;
Experimental: C, 49,6; H, 2,31; N, 8,94.
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco amorfo (64% de rendimiento): p.f. 145-146ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,66 (dd, 4H), 7,46 (s, 1H),
7,30-7,40 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 4,05 (s, 3H); EI/EM
472 m/e (M^{+}).
El producto se aisló en forma de agujas (12% de
rendimiento): p.f. 154-155ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,56 (d, 2H), 7,30-7,40 (m,
2H), 7,25-7,28 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 4,04 (s, 3H);
EI/EM 488 m/e (M^{+}).
Una solución de
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-metil-5-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)tien-3-il]-1H-1,2,4-triazol
(0,26 g, 0,6 mmol) en ácido acético glacial (7 ml) se enfrió a 6ºC.
Se añadió bromo (0,1 g, 32 \mul, 0,6 mmol) a la reacción y se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con éter
(3 X 30 ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua
(100 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml),
solución acuosa de bisulfito sódico (solución al 10%, 50 ml) y
salmuera (70 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se
concentraron. La cromatografía en columna dio el producto (297 mg,
97%) como un aceite amarillento: p.f. 135-136ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,57 (d,1H), 7,25-7,40
(m, 5H), 7,12 (t, 1H), 4,04 (s, 3H); EI/EM 533 m/e (M^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 3.
El producto se aisló en forma de una goma espesa
transparente (99% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,42 (d, 2H), 7,27-7,31 (m, 4H), 7,10 (t, 1H), 3,97
(s, 3H), 2,18 (s, 3H); EI/EM 547 m/e (M^{+}).
Se añadió n-butil-litio
(2,5 N en hexanos, 0,25 ml, 0,4 mmol) a una solución de
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[2-bromo-5-(4-trifluorometoxifenil)tien-3-il]-1-metil-1H-1,2,4-triazol
(190 mg, 0,3 mmol) en THF seco (2 ml) a -75ºC y se agitó durante 1
hora. Se añadió yodometano (66 mg, 29 \mul, 0,5 mmol) a esta
mezcla de reacción y se agitó a -75ºC durante 30 minutos. Después de
calentar a 0ºC, se añadió solución acuosa saturada de cloruro
amónico (2 ml), seguido de agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con
éter (3 X 10 ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con
agua (30 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato magnésico
y se cromatografiaron en sílice para dar el producto (49 mg, 29%) en
forma de un sólido amarillo: p.f. 153-155ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 2H),
7,29-7,39 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 4,01
(s, 3H), 2,62 (s, 3H); EI/EM 467 m/e (M - 1).
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 4.
El producto se aisló en forma de un vidrio duro
incoloro (59% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,45-7,47 (d, 2H), 7,28-7,40 (m,
4H), 7,12 (t, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); EI/EM
481 m/e (M - 1).
El producto se aisló en forma de una goma
incolora (65% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,45 (d, 2H), 7,28-7,38 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 3,98
(s, 3H), 2,18 (s, 3H); EI/EM 501 m/e (M - 1).
Una solución de
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[4-metil-5-(4-metilsulfinil-fenil)-tien-3-il]-1-metil-1H-1,2,4-triazol
(160 mg, 0,36 mmol) en cloroformo (4 ml) se trató con trifluoruro de (dietilamino)azufre (77 mg, 0,5 mmol) y trifluoruro de antimonio (1,1 mg, 4,8 nmol). Los sólidos suspendidos se disolvieron gradualmente tras agitar a temperatura ambiente. Se añadieron solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico al 50% (1 gota con pipeta Pasteur) después de agitar 5 horas a temperatura ambiente. Se recogió la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con cloroformo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se cromatografiaron en gel de sílice para dar el compuesto objetivo (22 mg, 37%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55-7,58 (m, 3H), 7,46 (d, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); EI/MS 447 m/e (M + 1).
(160 mg, 0,36 mmol) en cloroformo (4 ml) se trató con trifluoruro de (dietilamino)azufre (77 mg, 0,5 mmol) y trifluoruro de antimonio (1,1 mg, 4,8 nmol). Los sólidos suspendidos se disolvieron gradualmente tras agitar a temperatura ambiente. Se añadieron solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico al 50% (1 gota con pipeta Pasteur) después de agitar 5 horas a temperatura ambiente. Se recogió la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con cloroformo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se cromatografiaron en gel de sílice para dar el compuesto objetivo (22 mg, 37%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55-7,58 (m, 3H), 7,46 (d, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); EI/MS 447 m/e (M + 1).
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Se disolvió
5-[3-cloro-5-(4-etoxifenil)tien-2-il]-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol
(542 mg, 1,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) en atmósfera de
N_{2} y se enfrió a 0ºC. A éste se añadió BBr_{3} (solución 1,0
M en CH_{2}Cl_{2}; 2,0 ml, 2,0 mmol) gota a gota mediante
jeringuilla. Se quitó el baño de enfriamiento inmediatamente y la
mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC y se agitó durante 20
horas. La mezcla se vertió en H_{2}O (100 ml) y se agitó a 25ºC
durante 30 min. Las capas se repartieron y la capa acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con H_{2}O (50 ml) y solución acuosa saturada de NaCl
(50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron.
La cromatografía en columna (Et_{2}O-hexanos al
10-80%) dio el producto (414 mg, 81%) en forma de un
sólido amarillo claro: p.f. 205-209ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,38 (m, 2H), 7,34-7,25 (m,
2H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,00 (s, 3H);
EI/EM 420 m/e (M^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo K.
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El producto se aisló en forma de placas blancas
(42% de rendimiento): p.f. 221-222ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,47 (s, 1H), 7,26-7,37 (m,
4H), 7,11 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 5,77 (ancho, 1H), 4,02 (s, 3H),
2,25 (s, 3H); EI/EM 399 m/e (M - 1).
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El producto se aisló en forma de un sólido de
color salmón (27% de rendimiento): p.f. 239-242ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,59 (s, 1H), 7,49 (d, 2H,
J = 8,05 Hz), 7,35-7,28 (m, 2H),
7,15-7,10 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 8,42),
6,31 (s ancho, 1H), 4,00 (s, 3H); EI/EM 420 m/e (M+H), 418 m/e
(M-H).
El producto se aisló en forma de un sólido de
color hueso (50% de rendimiento): p.f. 233-235ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,29 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,03
(s, 1H), 6,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,08-7,13
(m, 1H), 7,24-7,27 (m, 3H),
7,30-7,36 (m, 2H); EI/EM 399 m/e
(M-H); Calculado para C_{20}H_{15}ClFN_{3}OS:
C, 60,07; H, 3,78; N, 10,51; Experimental: C, 60,06; H, 3,88; N,
10,28.
Se añadió ácido clorhídrico diluido (4 N, 2,5
ml) a una suspensión de
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-{4-metil-5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil]tien-3-il}-1-metil-1H-1,2,4-triazol
(0,62 g, 1,3 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos, se vertió en agua (20 ml) y
se extrajo con éter (3 X 20 ml). Los extractos de éter combinados se
lavaron con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre
sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida para dar el
producto deseado (0,49 g, 96%) en forma de un sólido blanco. Los
datos de RMN ^{1}H (CDCl_{3}) y espectrometría de masas
indicaban que este material no tiene impurezas y son comparables al
material auténtico preparado de acuerdo con el del Ejemplo K.
Una solución de
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[5-(4-hidroxifenil)-4-metiltien-3-il]-1-metil-1H-1,2,4-triazol
(97 mg, 0,2 mmol) en THF seco (2 ml) se enfrió a -3ºC y se trató con
hidruro sódico (suspensión en aceite mineral al 95%, 9 mg, 0,4
mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió yodopropano
(62 mg, 0,4 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se añadió un lote adicional de hidruro
sódico (9 mg, 0,4 mmol) y yodopropano (62 mg, 0,4 mmol) y la
reacción se calentó a 45ºC. Después de diluir con agua (5 ml), el
producto se extrajo con éter (3 X 5 ml). Los extractos de éter
combinados se lavaron con agua (2 x 5 ml) y salmuera (10 ml), se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. La cromatografía
en columna dio el producto (101 mg, 93%) en forma de un vidrio
incoloro: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,49 (s, 1H),
7,27-7,41 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 4,04
(s, 3H), 3,99 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,08 (t, 3H);
EI/EM 441 m/e (M + 1).
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 6.
El producto se aisló en forma de placas blancas
(15% de rendimiento): p.f. 161-162ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, 2H),
7,32-7,39 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 4,42
(q, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); EI/EM 481 m/e (M + 1).
El producto se aisló en forma de cubos incoloros
(43% de rendimiento): p.f. 121-122ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, 2H),
7,29-7,39 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 4,87
(t, 1H), 4,71 (t, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,03 (s, 3H),
2,31 (s, 3H); EI/EM 445 m/e (M + 1).
Una solución de
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-[5-(4-hidroxifenil)-4-metiltien-3-il]-1-metil-1H-1,2,4-triazol
(300 mg, 0,7 mmol) en DMF seca (3 ml) se trató con solución acuosa
de hidróxido sódico (solución al 25%,120 \mul, 3,5 mmol) a
velocidad de gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se burbujeó hexafluoropropeno durante 35 minutos
y después se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Las
sustancias reaccionantes se vertieron en agua (50 ml) y se
extrajeron con éter (3 X 40 ml). Los extractos de éter combinados se
lavaron con agua (4 x 150 ml) hasta que los lavados acuosos eran
neutros y después con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron. La cromatografía en columna dio una
goma incolora (0,24 g, 58%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55
(s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,26-7,39 (m, 4H), 7,11 (t,
1H), 5,10 y 4,95 (d sextetes, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); EI/EM
549 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 7.
El producto se aisló en forma de una espuma
amarillo pálido (58% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,29-7,39 (m,
4H), 7,11 (t, 1H), 5,95 (t, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); EI/EM
533 m/e (M^{+}).
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El producto se aisló en forma de un vidrio
incoloro (78% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,55 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,29-7,39 (m, 4H), 7,11
(t, 1H), 6,38 y 6,22 (t, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); EI/EM 515
m/e (M - 1). Calculado para
C_{22}H_{15}Cl_{2}F_{4}N_{3}O_{2}S: C, 51,3; H, 2,94; N,
8,16; S, 6,21; Experimental: C, 51,2; H, 3,01; N, 8,07; S, 6,21.
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El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (76% de rendimiento): p.f. 80-82ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (s, 1H), 7,49 (d, 2H),
7,29-7,39 (m, 4H), 7,11 (t, 1H), 6,64 y 6,48 (t,
1H), 4,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); EI/EM 562 m/e (M + 1).
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El producto se aisló en forma de un sólido
blanco amorfo (52% de rendimiento): p.f. 115-116ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,53 (s, 1H), 7,47 (d, 2H),
7,29-7,45 (m, 2H), 7,20 (d, 2H) 7,11 (t, 1H), 6,57
(t, J = 73,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); EI/EM 450
(M^{+}).
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (65% de rendimiento): p.f. 115-116ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, 2H),
7,11-7,31 (m, 5H), 7,02 (t, 1H), 6,13 y 6,30 (t,
1H), 3,99 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); EI/EM 515 m/e (M - 1).
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (72% de rendimiento): p.f. 119-120ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, 2H),
7,21-7,31 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 5,85
(t, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); EI/EM 534 m/e (M + 1).
El producto se aisló en forma de un aceite
espeso transparente (58% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,48 (d, 2H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,11 (s,
1H), 6,99 (t, 1H), 4,79-4,95 (m, 1H), 3,93 (s, 3H),
2,27 (s, 3H); EI/EM 550 m/e (M + 1).
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El producto se aisló en forma de un sólido
blanco cristalino (68% de rendimiento): p.f.
137-140ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,60
(m, 2H), 7,40-7,25 (m, 5H),
7,14-7,08 (m, 1H), 6,56 (dt, 1H, J_{H,F (gem)} =
47. 6 Hz, J_{H,F (vic)} = 4,67 Hz), 4,08 (s, 3H); EI/EM 581 m/e
(M+); Calculado para C_{21}H_{12}BrCl_{2}F_{4}N_{3}OS: C,
43,40; H, 2,08; N, 7,23; Experimental: C, 43,51; H, 2,10; N,
7,11.
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El producto se aisló en forma de un sólido
tostado (71% de rendimiento): p.f. 82-87ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,71 (m, 3H),
7,40-7,30 (m, 4H), 7,15-7,09 (m,
1H), 6,30 (dt, 1H, J_{H,F(gem)} = 47,9 Hz,
J_{H,F(vic)} 4,02 Hz), 4,01 (s, 3H); EI/EM 536 m/e (M+H);
Calculado para C_{21}H_{12}Cl_{1}F_{4}N_{3}OS: C, 46,99;
H, 2,25; N, 7,83; Experimental: C, 47,06; H, 2,45; N, 7,70.
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El producto se aisló en forma de un sólido
blanco (72% de rendimiento): p.f. 135-138ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,60 (m, 2H),
7,40-7,28 (m, 5H), 7,14-7,08 (m,
1H), 6,29 (dt, 1H, J_{H,F(gem)} = 47,9 Hz, J_{H,F (vic)}
3,93 Hz), 4,08 (s, 3H); EI/EM 535 m/e (M+); Calculado para
C_{21}H_{12}Cl_{3}F_{4}N_{3}OS: C, 46,99; H, 2,25; N,
7,83; Experimental: C, 46,99; H, 2,31; N, 7,69.
El producto se aisló en forma de una espuma
transparente (70% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,32 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,57 (dt, 1H, J = 47,9, 4,9, 4,4
Hz), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,28-7,37
(m, 4H), 7,41 (d, 3H, J = 7,3 Hz); EI/EM 560 m/e (M+H);
Calculado para C_{22}H_{15}ClBrF_{4}N_{3}OS: C, 47,12; H,
2,70; N, 7,49; Experimental: C, 47,35; H, 2,78; N, 7,36.
El producto se aisló en forma de un aceite
transparente (71% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,32 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,30 (dt, 1H, J = 48,1, 4,1 Hz),
7,08-7,14 (m, 1H), 7,27-7,43 (m,
7H); EI/EM 516 m/e (M+H).
El producto se aisló en forma de un aceite
transparente (44% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,32 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,03 (m, 1H), 7,08-7,14
(m, 1H), 7,29-7,37 (m, 4H),
7,39-7,44 (m, 3H); EI/EM 549 m/e (M+H); Calculado
para C_{23}H_{15}ClF_{7}N_{3}OS: C, 50,24; H, 2,75; N, 7,64;
Experimental: C, 50,36; H, 3,01; N, 7,39.
El producto se aisló en forma de un aceite
transparente (10% de rendimiento): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,31 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,08-7,17 (m, 3H),
7,29-7,37 (m, 2H), 7,38-7,42 (m,
3H); EI/EM 512 m/e (M+H).
El producto se aisló en forma de un sólido
blanco céreo (53% de rendimiento): p.f. 114-116ºC;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,32 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,95
(t, 1H, J = 4,8, 4,4 Hz), 7,08-7,14 (m, 1H),
7,28-7,38 (m, 4H), 7,39-7,42 (m,
3H); EI/EM 532 m/e (M+H);
Se combinaron
N-{[3-metil-4-bromo-5-(4-trifluorometoxifenil)-2-tienil]-carbonil}-2-fluoro-6-clorobencenocarbimidotioato
de metilo (0,85 g, 1,5 mmol) y oxalato de etilhidrazina (0,90 g, 6
mmol) en tolueno (5 ml) y se agitaron 64 h a 25ºC y se calentaron a
reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se
lavaron con ácido clorhídrico 0,1 M y salmuera, se secaron sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentraron hasta un aceite amarillo
pálido bruto. La cromatografía (gel de sílice, acetato de
etilo/hexano al 10%) dio el producto en forma de un aceite
transparente (0,250 mg, 30%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,73
(2H, d), 7,0-7,5 (5H, m), 4,3 (2H, q), 2,40 (3H, s),
1,55 (3H, t); EI/EM 546 m/e (M+).
Se añadió gota a gota bromo (0,03 g, 0,2 mmol)
en ácido acético (0,5 ml) a una solución de
5-{4-[4-(2-bromo-1,1,2-trifluoroetoxi)fenil]-3-metiltien-2-il}-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol
(0,1 g, 0,2 mmol) en ácido acético (1 ml) a 0ºC. La reacción se dejó
calentar a 25ºC y se agitó durante 50 h. La mezcla de reacción se
hizo básica con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y se
extrajo con éter (3 x 30 ml). Los extractos de éter combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron
y el disolvente se separó a presión reducida para dar el producto
bruto. La cromatografía en columna dio el producto en forma de un
aceite transparente (88 mg, 77%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,19 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,58 (dt, 1H, J = 47,6, 5,1, 4,0,
4,4 Hz), 7,08-7,14 (m, 1H),
7,29-7,40 (m, 6H), EI/EM 636 m/e (M+H).
Los compuestos identificados en las siguientes
Tablas 1-4 se prepararon usando los procedimientos
ilustrados en los ejemplos anteriores, y los compuestos se ensayaron
contra el gusano cogollero, la gardama, el falso medidor, el pulgón
del algodón, la arañuela roja y la mosca blanca de la batata usando
los procedimientos descritos más adelante en la presente
memoria.
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GC se refiere a la actividad con 400 ppm frente
al gusano cogollero,
GA se refiere a la actividad con 400 ppm frente
a la gardama,
FM se refiere a la actividad de 400 ppm contra
el falso medidor,
PA se refiere a la actividad de 50 ppm contra el
pulgón del algodón,
AR se refiere a la actividad de 2,5 ppm contra
la arañuela roja,
MB se refiere a la actividad de 200 ppm contra
la mosca blanca.
En cada caso la escala de clasificación es la
siguiente
| % de represión | Clasificación |
| 90-100 | A |
| 80-89 | B |
| 70-79 | C |
| 60-69 | D |
| 50-59 | E |
| menos de 50 | F |
| Inactivo | G |
Los compuestos de la invención son útiles para
la represión de insectos y ácaros. Por lo tanto, la presente
invención también se dirige a un método para inhibir un insecto o
ácaro que comprende aplicar en un lugar del insecto o ácaro una
cantidad inhibidora del insecto o ácaro de un compuesto de fórmula
(1).
Los compuestos son útiles para reducir las
poblaciones de insectos y ácaros y son útiles en un método para
inhibir una población de insectos o ácaros que comprende aplicar en
un lugar del insecto o ácaro una cantidad efectiva inactivante del
insecto o ácaro de un compuesto de fórmula (1). El "lugar" de
los insectos o ácaros es un término usado en esta memoria para
referirse al entorno en el que viven los insectos o ácaros o donde
se encuentran sus huevos, incluyendo el aire que los rodea, el
alimento que comen, u objetos con los que se ponen en contacto. Por
ejemplo, los insectos o ácaros que comen o están en contacto con
plantas comestibles u ornamentales se pueden reprimir aplicando el
compuesto activo a partes de las plantas tales como la semilla,
plantón, o esqueje que se planta, las hojas, tallos, frutos, grano,
o raíces, o al suelo en el que crecen las raíces. Se contempla que
lo compuestos pueden ser también útiles para proteger tejidos,
papel, grano almacenado, semillas, animales domésticos, edificios o
seres humanos aplicando un compuesto activo a o cerca de tales
objetos. La expresión "que inhibe un insecto o ácaro" se
refiere a una disminución del número de insectos o ácaros vivos, o a
una disminución del número de huevos de insecto o ácaro viables. La
extensión de la reducción alcanzada por los compuestos depende, por
supuesto, de la tasa de aplicación del compuesto, del compuesto
particular usado, y de la especie de insecto o ácaro diana. Se debe
usar al menos una cantidad inactivante. Las expresiones "cantidad
inactivante del insecto" y "cantidad inactivante del ácaro"
se usan para describir la cantidad que es suficiente para provocar
una reducción medible en la población tratada de insectos o ácaros.
En general se usa una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1
a aproximadamente 1000 ppm en peso de compuesto activo. Por ejemplo,
los insectos y ácaros que se pueden inhibir incluyen, pero no se
limitan a:
Lepidoptera - Heliothis spp.,
Helicoverpa spp., Spodoptera spp., Mythimna
unipuncta, Agrotis ipsilon, Earias spp., Euxoa auxiliaris,
Trichoplusia ni, Anticarsia gemmatalis, Rachiplusia nu, Plutella
xylostella, Chilo spp., Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens,
Cnaphalocrocis medinalis, Ostrinia nubilalis, Cydia pomonella,
Carposina niponensis, Adoxophyes orana, Archips argyrospilus,
Pandemis heparana, Epinotia aporema, Eupoecilia ambiguella,
Lobesiabotrana, Polychrosis viteana, Pectinophoragossypiella, Pieris
rapae, Phyllonorycter spp., Leucoptera malifoliella,
Phyllocnisitis citrella
Coleoptera - Diabrotica spp., Leptinotarsa
decemlineata, Oulema oryzae, Anthonomus grandis, Lissorhoptrus
oryzophilus, Agriotes spp., Melanotus communis, Popillia japonica,
Cyclocephala spp., Tribolium spp.
Homoptera - Aphis spp., Myzus persicae,
Rhopalosiphum spp., Dysaphis plantaginea, Toxoptera spp.,
Macrosi- phum euphorbiae, Aulacorthum solani, Sitobion
avenae, Metopolophium dirhodum, Schizaphis graminum, Brachycolus
noxius, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Sogatella furcifera,
Laodelphax striatellus, Bemisia tabaci, Trialeurodes vaporariorum,
Aleurodes proletella, Aleurothrixus floccosus, Quadraspidiotus
perniciosus, Unaspis yanonensis, Ceroplastes rubens, Aonidiella
aurantii.
Hemiptera - Lygus spp., Eurygaster
maura, Nezara viridula, Piezodorus guildingi,
Leptocorisavaricornis
Thysanoptera - Frankliniella occidentalis,
Thrips spp., Scirtothrips dorsalis
Isoptera - Reticulitermes flavipes,
Coptotermes formosanus
Orthoptera - Blattella germanica, Blatta
orientalis, Gryllotalpa spp.
Diptera - Liriomyza spp., Musca domestica,
Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp.
Hymenoptera - Iridomyrmex humilis, Solenopsis
spp., Monomorium pharaonis, Atta spp., Pogonomyrmex spp., Camponotus
spp.
Siphonaptera - Ctenophalides spp., Pulex
irritans
Acarina - Tetranychus spp.,
Panonychusspp., Eotetranychus carpini, Phyllocoptruta oleivora,
Aculus pelekassi, Brevipalpus phoenicis, Boophilus spp.,
Dermacentor variabilis, Rhipicephalus sanguineus, Amblyomma
americanum, Ixodes spp., Notoedrescati, Sarcoptes scabiei,
Dermatophagoides spp.
Para preparar la solución de ensayo, el
compuesto de ensayo se formuló con 400 ppm en 7,5 ml de acetona
2:agua corriente 1. Se pusieron mediante una pipeta 250 \mul de la
solución de ensayo sobre la superficie de 8 ml de alimento de
lepidópteros (Shorey modificado) contenidos en cada uno de cinco
vasos de plástico de 28,35 gramos (un vaso = 1 repetición). Se puso
en cada vaso gardama en el segundo estado larvario sobre el alimento
tratado una vez que el disolvente se había evaporado al aire. Las
disoluciones restantes después de completar las aplicaciones en las
copas de 28,35 gramos (una onza) se usaron después como disoluciones
para sumergir hojas para discos de hojas de 3,5 cm cortados de hojas
de col y cotiledones de algodón. Se sumergieron cinco discos de cada
tipo de planta hasta que se recubrieron completamente, en cada una
de las concentraciones de cada compuesto (= 5 repeticiones de cada
tratamiento). Después de secar al aire, los discos de hojas tratados
se pusieron individualmente en vasos de plástico de 28,35 g. Cada
disco de cotiledón de algodón tratado y seco se infectó con una
larva de gusano cogollero en el 2º estado larvario, y cada disco de
hoja de repollo se infectó con una larva de falso medidor en el 2º
estado larvario. Los vasos que contenían los sustratos tratados y
las larvas se taparon y después se mantuvieron en una cámara de
crecimiento a 25ºC, 50-55% de HR, y 14 h de luz: 10
h de oscuridad durante 5 días. Después se determinó el número de
insectos muertos de 5 por especie por tratamiento, y los resultados
se dan en las Tablas 1-4.
Para preparar disoluciones de pulverización, se
disolvió 1 mg de cada compuesto de ensayo en 1 ml de un disolvente
acetona:etanol 90:10. Esta solución de producto químico de 1 ml se
añadió a 19 ml de agua que contenía tensioactivo Tween 20 al 0,05%
para producir una solución de pulverizador de 50 ppm.
Se infectaron cotiledones de calabaza con el
áfido del algodón (todas las etapas de vida) 16-20
horas antes de aplicar la solución de pulverizador. La solución se
pulverizó por ambos lados del cotiledón de calabaza infectado (0,5
ml X 2 cada lado) con una acción amplia hasta agotarlo. Las plantas
se dejaron secar al aire y se mantuvieron durante 3 días en una
habitación controlada a 26ºC y 40% de HR, y después de este periodo
se calificó el ensayo. La calificación se hizo mediante recuento
real usando un microscopio de disección y comparación de los
recuentos de ensayo con los controles no tratados. Los resultados se
dan en las Tablas 1-4 como porcentajes del testigo
basado en la reducción de población frente a los no tratados.
Se colocaron diez arañuelas rojas hembras
adultas en ocho discos de hojas de 2,2 cm de hoja de algodón, se
dejaron que ovipositaran durante 24 h, y después de esto se
retiraron. Los discos de hoja se pulverizaron con soluciones de
ensayo de 100 ppm usando una jeringuilla manual, y después se
dejaron secar, dejando dieciséis discos de hoja sin tratar como
testigo negativo. Los discos se pusieron en un sustrato de agar y se
mantuvieron a 24ºC y 90% de HR durante 6 días. En las Tablas
1-4 se da el porcentaje respecto al testigo basado
en el número de larvas eclosionadas en los discos tratados y el
número de discos no tratados.
Se disolvieron 4 mg de cada compuesto de ensayo
añadiendo 4 ml de una mezcla de disolventes de acetona:etanol 90:10
en el vial que contenía el compuesto muestra. Esta solución se
añadió a 16 ml de agua que contenía tensioactivo Tween 20 al 0,05%
para producir 20 ml de una solución de pulverizador de 200 ppm.
Se quitó todo el follaje excepto las dos hojas
verdades superiores que tenían más de 5 cm de diámetro de plantas de
algodón de cinco semanas de edad criadas en un invernadero. Después
estás plantas se pusieron en una colonia de moscas blancas de
laboratorio durante dos días para la oviposición de las hembras de
la colonia. Después se sacaron todas las moscas blancas de las
plantas de ensayo con aire presurizado. Después se aplicó la
solución de pulverización a las plantas de ensayo con una
jeringuilla manual equipada con un inyector de cono hueco. Se aplicó
un ml de disolución de pulverización a cada parte superior e
inferior de las hojas con un total de 4 ml por planta. Las cuatro
repeticiones para cada compuesto de ensayo usaron un total de 16 ml
de solución de pulverización. Las plantas se secaron al aire y
después se mantuvieron en una cámara (28ºC y 60% de HR) durante 13
días. La eficacia del compuesto se evaluó mediante el recuento, con
una lupa iluminada, del número de ninfas grandes (estado larvario 3º
o 4º) por hoja.
En las Tablas 1-4 se da el
porcentaje respecto al testigo, basado en la reducción del número de
ninfas grandes por un compuesto de ensayo comparado con plantas
pulverizadas sólo con solución (sin compuesto).
Los compuestos de esta invención se aplican en
forma de composiciones que son realizaciones importantes de esta
invención, y que comprenden un compuesto de esta invención y un
vehículo inerte fitológicamente aceptable. Las composiciones son
formulaciones concentradas que se dispersan en agua para la
aplicación, o son formulaciones en polvo o granuladas que se aplican
sin tratamiento adicional. Las composiciones se preparan de acuerdo
con procedimientos y fórmulas que son convencionales en la técnica
de la química agrícola, pero que son nuevas e importantes debido a
la presencia en ellas de los compuestos de esta invención. Sin
embargo, se darán algunas descripciones de la formulación de las
composiciones, para asegurar que los químicos agrícolas pueden
preparar fácilmente cualquier composición deseada.
Las dispersiones en las que los compuestos se
aplican, la mayoría de las veces son suspensiones acuosas o
emulsiones preparadas a partir de formulaciones concentradas de los
compuestos. Dichas formulaciones solubles en agua, suspendibles en
agua o emulsionables son sólidos conocidos normalmente como polvos
humectables o líquidos conocidos normalmente como concentrados
emulsionables o suspensiones acuosas. Los polvos humectables, que se
pueden compactar para formar gránulos dispersables en agua,
comprenden una mezcla íntima del compuesto activo, un vehículo
inerte y tensioactivos. La concentración del compuesto activo
normalmente es de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en peso.
El vehículo inerte normalmente se elige entre las arcillas de
atapulgita, las arcillas de montmorillonita, las tierras de
diatomeas, o los silicatos purificados. Los tensioactivos eficaces,
que comprenden de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% del
polvo humectable, se encuentran entre las ligninas sulfonadas, los
naftalenosulfonatos condensados, los naftalenosulfonatos, los
alquilbencenosulfonatos, los alquilsulfatos y tensioactivos no
iónicos tales como aductos de óxido de etileno o
alquil-fenoles.
Los concentrados emulsionables de los compuestos
comprenden una concentración conveniente de un compuesto, tal como
de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 gramos por litro de
líquido, equivalente a aproximadamente 10% a aproximadamente 50%,
disuelto en un vehículo inerte que es un disolvente miscible con
agua o una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y
emulsionantes. Los disolventes orgánicos útiles incluyen disolventes
aromáticos, especialmente los xilenos, y las fracciones del
petróleo, especialmente las porciones del petróleo olefínicas y
naftalénicas de alto punto de ebullición, tales como la nafta
aromática pesada. También se pueden usar otros disolventes
orgánicos, tales como disolventes terpénicos que incluyen derivados
de colofonia, cetonas alifáticas tales como ciclohexanona y
alcoholes complejos tales como 2-etoxietanol. Los
emulsionantes adecuados para concentrados emulsionables se eligen de
tensioactivos no iónicos convencionales, tales como los tratados
anteriormente.
Las suspensiones acuosas comprenden suspensiones
de compuestos de esta invención insolubles en agua, dispersados en
un vehículo acuoso en una concentración en el intervalo de
aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso. Las suspensiones
se preparan moliendo finamente el compuesto, y mezclándolo
vigorosamente en un vehículo que comprende agua y tensioactivos
elegidos entre los mismos tipos tratados anteriormente. También se
pueden añadir ingredientes inertes, tales como sales inorgánicas y
gomas sintéticas o naturales, para aumentar la densidad y viscosidad
del vehículo acuoso. Con frecuencia es más eficaz triturar y mezclar
el compuesto al mismo tiempo que se prepara la mezcla acuosa y
homogeneizándolo en un equipo tal como un molino de arena, molino de
bolas, u homogeneizador de tipo pistón.
Los compuestos también se pueden aplicar como
composiciones granulares, que son particularmente útiles para
aplicaciones al terreno. Las composiciones granulares normalmente
contienen de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en peso del
compuesto, dispersado en un vehículo inerte que consiste totalmente
o en gran parte en arcilla o una sustancia barata similar. Dichas
composiciones normalmente se preparan disolviendo el compuesto en un
disolvente adecuado y aplicándolo a un vehículo granulado que se ha
formado previamente con el tamaño de partículas adecuado, en el
intervalo de aproximadamente 0,5 a 3 mm. Dichas composiciones
también se pueden formular haciendo una masa o pasta del vehículo y
compuesto y triturando y secando para obtener el tamaño deseado de
partículas granulares.
Los polvos que contienen los compuestos se
preparan simplemente mezclando íntimamente el compuesto en forma de
polvo con un vehículo agrícola en polvo adecuado, tal como arcilla
de caolín, roca volcánica triturada, y similares. Los polvos pueden
contener de forma adecuada de aproximadamente 1% a aproximadamente
10% del compuesto.
También es igualmente práctico, cuando se desea
por alguna razón, aplicar el compuesto en forma de una disolución en
un disolvente orgánico adecuado, normalmente un aceite de petróleo
suave, tal como aceites de pulverización, que se usan ampliamente en
química agrícola.
Los insecticidas y acaricidas en general se
aplican en forma de una dispersión del principio activo en un
vehículo líquido. Es habitual referirse a las tasas de aplicación en
términos de la concentración del principio activo en el vehículo. El
vehículo más ampliamente usado es el agua.
Los compuestos de la invención también se pueden
aplicar en forma de una composición de aerosol. En dichas
composiciones el compuesto activo se disuelve o dispersa en un
vehículo inerte, que es una mezcla propelente que genera presión. La
composición en aerosol se envasa en un recipiente desde el que se
dispensa la mezcla a través de una válvula atomizadora. Las mezclas
de propelentes comprenden hidrocarburos halogenados de bajo punto de
ebullición, que pueden mezclarse con disolventes orgánicos, o
suspensiones acuosas presurizadas con gases inertes o hidrocarburos
gaseosos.
La cantidad real de compuesto que se debe
aplicar a los lugares de insectos y ácaros no es crítica y los
expertos en la técnica la pueden determinar fácilmente a la vista de
los ejemplos anteriores. En general, se espera que concentraciones
de 10 ppm a 5000 ppm en peso del compuesto, proporcionen una buena
represión. Con muchos de los compuestos serán suficientes
concentraciones de 100 a 1500 ppm.
El lugar al cual se aplica un compuesto puede
ser cualquier lugar habitado por un insecto o ácaro, por ejemplo,
cultivos vegetales, árboles frutales y nogales, viñas, plantas
ornamentales, animales domésticos, las superficies interiores o
exteriores de edificios, y el terreno alrededor de edificios.
Debido a la capacidad peculiar de los huevos de
insectos y ácaros de resistir la acción tóxica, pueden ser deseables
aplicaciones repetidas para reprimir las larvas recién salidas, como
ocurre para otros insecticidas y acaricidas conocidos.
Claims (6)
1. Un compuesto de la fórmula (1)
en la
que
X e Y representan de forma independiente Cl o
F;
R^{1} representa CH_{3};
R^{2} representa H, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, Cl o Br;
R^{3} representa alquilo
C_{1}-C_{3};
R^{4} representa halógenoalcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{5} representa H, F, Cl o CF_{3};
o una de sus sales de adición de
ácido fitológicamente
aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el que R^{3} es CH_{3}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en el que X es F e Y es Cl.
4. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es H o CH_{3}.
5. Una composición para reprimir
lepidópteros, coleópteros, ácaros y otras plagas de insectos
chupadores, que comprende un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes combinado con un vehículo
fitológicamente aceptable.
6. Uso de un compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, para fabricar una
composición para reprimir lepidópteros, coleópteros, ácaros y otras
plagas de insectos chupadores.
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