ES2269730T3 - Compuestos de 2-(2,6-fenil-disustituido)-4-aril-5-alquil-1,3-oxazolina utiles como insecticidas y acaricidas. - Google Patents
Compuestos de 2-(2,6-fenil-disustituido)-4-aril-5-alquil-1,3-oxazolina utiles como insecticidas y acaricidas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en el que R1 es alquilo (C1-C3) o haloalquilo (C1-C3); R2 y R3 son independientemente H, halógeno, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) o haloalcoxi (C1-C3); Q es un grupo seleccionado entre (Ver fórmula) R4 es H, halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6); alcoxialquilo (C1-C6), alcoxialcoxi (C1-C6), alquenilo (C2-C6); haloalquenilo (C2-C6); CN, NO2, CO2R6, CON(R6)2, S(O)mR6, SCN, -CH2OR6, -CH2SR6, -CH2NR6R6, -OCH2R6, -SCH2R6, -NR6CH2R6, (Ver fórmula) R5 representa (Ver fórmula) R6 es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo o fenilo sustituido; R7 y R8 son independientemente H, halo, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o haloalcoxi (C1-C6); X e Y son independientemente Cl, F, metilo, halometilo, metoxi, o halometoxi; m es 0, 1, ó 2; y Z es un enlace simple, CH2, CH2CH2, O o S o una sal de adición de ácido o N-óxido delmismo fitológicamente aceptable.
Description
Compuestos de
2-(2,6-fenil-disustituido)-4-aril-5-alquil-1,3-oxazolina
útiles como insecticidas y acaricidas.
Esta invención concierne a nuevas oxazolinas que
son útiles como insecticidas y acaricidas. Más particularmente, la
presente invención concierne a compuestos de
2(2,6-fenil
disustituido)-4-aril-5-alquil-1,3-oxazolina
y a sus estereoisómeros. Esta invención también incluye nuevos
procedimientos e intermedios de síntesis para preparar los
compuestos, composiciones de pesticidas que contienen los
compuestos, y métodos para controlar insectos y ácaros usando los
compuestos.
Hay una gran necesidad de nuevos insecticidas y
acaricidas. Los insectos y los ácaros están desarrollando
resistencia a los insecticidas y acaricidas que se usan actualmente.
Al menos 400 especies de artrópodos son resistentes a uno o más
insecticidas. Es bien conocido el desarrollo de resistencia a
insecticidas más antiguos, tales como el DDT, los carbamatos y los
organofosfatos. Pero se ha desarrollado resistencia incluso a
algunos de los insecticidas y acaricidas piretroides más nuevos.
Por lo tanto, se necesitan nuevos insecticidas y acaricidas, y en
particular compuestos que tengan modos de acción nuevos o
atípicos.
Se describen 2-(fenil
sustituidos)-1,3-oxazolinas con
actividad insecticida en los documentos JP 4-89.484,
EP 0.345.775-A1, EP 0.432.661-A2,
EP 0.553.623-A1, WO 96/22.283, WO 99/01.443, WO
99/23.081 y WO 98/47.881. Se describen 2-aril- y
2-heteroaril-1,3-oxazolinas
con actividad acaricida e insecticida en los documentos JP
6-145169 y WO 99/65901. Se describen
2-(sustituido-fenil)-1,3-oxazolinas
artropocidas en el documento WO 93/24470. Para el conocimiento de
los solicitantes, sólo se ha desarrollado un producto de oxazolina,
el etoxazol, como acaricida comercial. Sería muy deseable descubrir
compuestos relacionados con este modo de acción que sean más
potentes, más selectivos o de espectro más amplio en su actividad
y/o que tengan mejores propiedades toxicológicas y
medioambientales.
Esta invención proporciona nuevos derivados de
2-(2,6-fenil
disustituido)-4-aril-5-alquil-1,3-oxazolina
especialmente útiles para el control de insectos y ácaros.
Más específicamente, la invención proporciona
nuevos compuestos activos como insecticidas de fórmula (I)
en la
que
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{3}) o haloalquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{2} y R^{3} son independientemente H,
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), haloalquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}) o haloalcoxi
(C_{1}-C_{3});
Q es un grupo seleccionado entre
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{4} es H, halógeno, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{6}), alcoxialquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxialcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), haloalquenilo
(C_{2}-C_{6}), CN, NO_{2}, CO_{2}R^{6},
CON(R^{6})_{2}, S(O)_{m}R^{6},
SCN, -CH_{2}OR^{6}, -CH_{2}SR^{6}, -CH_{2}NR^{6}R^{6},
-OCH_{2}R^{6},-SCH_{2}R^{6}, -NR^{6}CH_{2}R^{6},
R^{5} representa
R^{6} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), halógenoalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), fenilo sustituido o no sustituido
como se ha definido antes;
R^{7} y R^{8} son independientemente H,
halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), o haloalcoxi
(C_{1}-C_{6});
X e Y son independientemente Cl, F, metilo,
halometilo, metoxi, o halometoxi;
m es 0, 1, ó 2; y
Z es un enlace simple, CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, O o S
o una sal de adición de ácido o N-óxido del
mismo fitológicamente aceptable. Los compuestos preferidos de
fórmula (I) incluyen las siguientes clases:
(1) Compuestos de fórmula (I) en los que X e Y
son ambos halógeno.
(2) Compuestos de clase (I) en los que X e Y
son ambos F.
(3) Compuestos de fórmula (I) en los que
R^{2} y R^{3} son ambos H.
(4) Compuestos de fórmula (I) en los que
R^{4} es H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
haloalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o haloalcoxi
(C_{1}-C_{6}).
(5) Compuestos de fórmula (I) en los que Q
es
(6) Compuestos de clase (5) en los que
R^{5} es
(7) Compuestos de fórmula (I), y
particularmente compuestos de clase (6) como se definió
anteriormente, en los que Z es un enlace simple.
(8) Compuestos de fórmula (I) en los que
R^{1} es metilo.
Los expertos en la técnica observarán que los
compuestos más preferidos en general son aquellos que comprenden
diferentes combinaciones de las clases anteriores preferidas.
Los compuestos particularmente preferidos son de
fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona nuevos
procedimientos y productos intermedios para preparar compuestos de
fórmula (I) así como nuevas composiciones y métodos de uso, que se
describirán con detalle más adelante.
A lo largo de todo este documento, todas las
temperaturas se dan en grados Celsius, y todos los porcentajes son
porcentajes en peso a no ser que se exponga lo contrario.
Salvo que específicamente se limite de otra
forma, los términos "alquilo", "alquenilo" y
"alquinilo", así como términos derivados tales como
"alcoxi" y "alcanoilo", como se usan en esta memoria,
incluyen en su alcance restos de cadena lineal, cadena ramificada y
cíclicos. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se
pretende que incluyan uno o más enlaces insaturados.
A no ser que se limite específicamente de otra
manera, el término "halógeno", así como los términos derivados
tales como "halo", como se usan en la presente memoria, se
refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son
flúor y cloro.
Los términos "halometilo",
"haloalquilo", y "haloalquenilo" se refieren a grupos
metilo, alquilo, y alquenilo sustituidos con desde uno hasta el
máximo número posible de átomos de halógenos. Los términos
"halometoxi" y "haloalcoxi" se refieren a grupos metoxi y
alcoxi sustituidos con desde uno hasta el máximo número posible de
átomos de halógenos.
Las expresiones "piridil sustituido",
"isoxazolil sustituido", "trienil sustituido", y
"triazolil sustituido" se refieren al sistema de anillo
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente
entre halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), CN, NO_{2}, fenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), o haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}).
La expresión "fenil sustituido" se refiere
a un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados
independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{10}), haloalquilo
(C_{1}-C_{7}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{7}), fenoxi, fenilo, NO_{2}, OH, CN,
alcanoilo (C_{1}-C_{4}), benzoilo, alcanoxiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), fenoxicarbonilo, o
benzoiloxi.
Salvo que se indique lo contrario, cuando se
expone que un grupo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de una clase identificada, se pretende
que los sustituyentes se puedan seleccionar independientemente de
la clase, con la condición de que los sustituyentes sean
estéricamente compatibles y se cumplan las normas de enlaces
químicos y energía de deformación.
En relación con el anillo de oxazolina, los
compuestos de esta invención pueden existir como uno o más
estereoisómeros. Los diferentes estereoisómeros incluyen isómeros
geométricos, diastereoisómeros y enantiómeros. Así, los compuestos
de la presente invención incluyen mezclas racémicas, estereoisómeros
individuales y mezclas ópticamente activas. Por ejemplo, para los
compuestos de la fórmula (Ia)
son posibles los siguientes
estereoisómeros:
Los expertos en la técnica observarán que un
estereoisómero puede ser más activo que los otros. Los
estereoisómeros individuales y mezclas ópticamente activas se
pueden obtener por procedimientos sintéticos selectivos, por
procedimientos sintéticos convencionales usando materiales de
partida resueltos o por procedimientos de resolución
convencionales.
Los compuestos de la fórmula (I), en particular
los diastereoisómeros Sin(I) y Anti(I) se pueden
preparar por el método ilustrado en el esquema A:
Esquema
A
en el que R^{1}, Q, X e Y son
como se definieron en la fórmula
(I).
En la etapa a del Esquema A, el compuesto de
fórmula (A) se hace reaccionar con un aminoalcohol (D) para
proporcionar un compuesto de fórmula (C). El disolvente preferido
es 1,2-dicloroetano, sin embargo, también se pueden
usar otros disolventes apróticos polares tales como piridina o
THF.
En la etapa b del Esquema A, se puede hacer
reaccionar el N-amidoalcohol de fórmula (C) con
trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) o con cloruro de
tionilo para proporcionar el producto de la fórmula Sin(I) y
Anti(I) que se pueden separar usando técnicas
cromatográficas. La reacción con DAST se lleva a cabo en
diclorometano o 1,2-dicloroetano a una temperatura
en el intervalo de -78ºC a temperatura ambiente. La reacción con
cloruro de tionilo se lleva a cabo en
di-clorometano o 1,2-dicloroetano a
una temperatura en el intervalo de 0ºC a temperatura ambiente.
Alternativamente, cuando Q representa
los compuestos de la fórmula (I),
especialmente los diastereoisómeros Sin(Ic) y
Anti(Ic), se pueden preparar por el método mostrado en el
Esquema
B:
Esquema
B
en el que R^{1}, Q, R^{4},
R^{5}, X e Y son como se definieron en la fórmula
(I).
En la etapa a del Esquema B, se hace reaccionar
la oxazolina de fórmula Sin(Ib)/Anti(Ib) en
condiciones estándar de reacción de acoplamiento de Suzuki con un
ácido borónico apropiadamente sustituido con R5 para proporcionar
el producto de la fórmula Sin(Ic)/Anti(Ic), que se
pueden separar usando técnicas cromatográficas. La reacción de
acoplamiento se lleva a cabo en una mezcla de acetonitrilo/agua, o
etanol, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a
temperatura de reflujo. Típicamente para el acoplamiento se usan
cantidades catalíticas de
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) o
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0),
sin embargo también se pueden usar otros catalizadores de
Pd(II) o Pd(0). Típicamente, se usó carbonato sódico
como base en la reacción de acoplamiento pero también se pueden
usar otras bases orgánicas o inorgánicas tales como carbonato
potásico o trietilamina.
Alternativamente, se pueden preparar los
compuestos de fórmula (I), en particular Sin(I) y
Anti(I) racémicos, por el método ilustrado en el Esquema
C:
Esquema
C
en el que R^{1}, Q, X e Y son
como se definieron en la fórmula
(I).
En la etapa a del Esquema C se hacen reaccionar
el compuesto de fórmula (A) con un aminoalcohol (D) o (E) para
proporcionar un compuesto de fórmula (C) o (B). El
1,2-dicloroetano es el disolvente preferido, sin
embargo también se pueden usar otros disolventes polares apróticos
tales como piridina o THF.
La etapa b de cierre de anillo del Esquema C es
parecida a la etapa b del Esquema A y proporciona los productos de
fórmula Sin (I) y Anti (I), que se pueden separar usando técnicas
cromatográficas.
Alternativamente, cuando Q representa
los compuestos de fórmula (I), en
particular los diastereoisómeros Sin(Ic) y Anti(Ic),
se pueden preparar por el método mostrado en el Esquema
D:
\newpage
Esquema
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, Q, R^{4},
R^{5}, X e Y son como se definieron en la fórmula
(I).
La etapa a de copulación de Suzuki del Esquema D
es parecida a la etapa a del Esquema B y proporciona productos de
fórmulas Sin(Ic) y Anti(Ic) que se pueden separar
usando técnicas cromatográficas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de fórmula (I), en particular los
enantiómeros Sin(If) & Sin(Ig) y Anti(If)
& Anti (Ig) se pueden preparar por el método mostrado en el
esquema E:
Esquema
E
en el que R^{1}, Q, R^{4},
R^{5}, X e Y son como se definieron en la fórmula
(I).
La etapa a de copulación de Suzuki del Esquema E
es parecida a la etapa a del Esquema B y proporciona productos de
fórmulas Sin(If) & Sin(Ig) y Anti(If) &
Anti(Ig) que se pueden purificar usando técnicas
cromatográficas.
\newpage
Los compuestos de fórmula (D) se pueden preparar
por el método ilustrado en el Esquema F:
Esquema
F
en el que R es R^{4} y/o R^{5}
y R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se definieron en la fórmula
(I).
En la etapa a del Esquema F, se hace reaccionar
el compuesto de fórmula (F) con una mezcla de acetato potásico y
cloruro de tetrabutilamonio a la temperatura de reflujo del
dicloroetano para proporcionar un compuesto de fórmula (G). El
dicloroetano es el disolvente preferido, sin embargo se pueden usar
otros disolventes clorados tales como el diclorometano o
tetracloruro de carbono. Alternativamente, la transformación también
se puede llevar a cabo usando acetatos inorgánicos tales como
acetato de sodio con otros catalizadores de transferencia de fase
tales como bromuro o yoduro de tetrabutilamonio.
En la etapa b del Esquema F, se hace reaccionar
el compuesto de fórmula (G) con acetato potásico en etanol seguido
por tratamiento con hidrocloruro de metoxilamina para proporcionar
el compuesto de fórmula (H).
En la etapa c del esquema F, se hace reaccionar
el compuesto de fórmula (H) con un agente reductor, tal como
borohidruro sódico en ácido trifluoroacético, para proporcionar el
compuesto de fórmula (D) en un disolvente orgánico tal como
tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo de temperatura
ambiente a temperatura de reflujo. El producto se puede aislar como
una sal, preferiblemente como la sal de HCl o de oxalato.
Se cargó un matraz de 3,0 litros equipado con un
agitador mecánico, entrada de nitrógeno, termopar, y un embudo de
adición con
2,4'-dibromo-propiofenona (255 g,
0,873 moles), ácido fórmico (97 g, 2,107 moles) y acetonitrilo
(1.100 ml). La disolución se enfrió a 7ºC. Se añadió trietilamina
(194 g, 1,917 moles) gota a gota por medio del embudo de adición
durante 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Se
retiró el baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC
durante 30 minutos. Las sales de trietilamina se filtraron y se
lavaron con dietil éter (100 ml). El filtrado se concentró a un
volumen de aproximadamente 700 ml. Se añadió dietil éter (1.000 ml)
y se retiraron las sales por filtración. El filtrado se lavó con
agua (100 ml), HCl acuoso 0,1 N (100 ml) y salmuera (100 ml). La
capa orgánica se secó con sulfato sódico y después se eliminó el
disolvente a presión reducida para dar el producto (213 g, 95%) como
un sólido blanco: p.f. 36-38ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,14 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,64 (d, 2H, J
= 8,8 Hz), 6,03 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 1,56 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
Método
1
Se cargó un matraz de 500 ml equipado con un
agitador mecánico, entrada de nitrógeno, termopar, y un embudo de
adición con
2,4'-dibromo-propiofenona (25,3 g,
0,087 moles), ácido fórmico (8,4 g, 0,182 moles) y acetonitrilo
(110 ml). La disolución se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilamina
(17,5 g, 0,173 moles) gota a gota por medio del embudo de adición
durante 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Se
retiró el baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC
durante 30 minutos. Se añadieron HCl concentrado (35 ml) y agua (20
ml) y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas. Se
añadió disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y el
producto se separó de la disolución como un aceite. Se separaron las
fases y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se
secaron con sulfato sódico. Se eliminó el disolvente a presión
reducida para dar el producto (19,4 g, 97%) como un aceite. El
producto es una mezcla 54:46 de isómeros
ceto-alcohólicos resultantes de un proceso de
isomerización ceto-enólico.
1-(4-bromofenil)-2-hidroxipropan-1-ona:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (dq, 1H, J = 7,0, 6,0 Hz), 3,73 (d, 1H, J
= 6,0 Hz), 1,44 (d, 3H, J = 7,0 Hz). El isómero minoritario fue
1-(4-bromofenil)-1-hidroxipropan-2-ona:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,21
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 4,0
Hz), 2,04 (s, 3H).
Método
2
Se cargó un matraz de 500 ml equipado con un
agitador mecánico, entrada de nitrógeno, termopar, y un embudo de
adición, con
2,4'-dibromo-propiofenona (253 g,
0,866 moles), ácido fórmico (84 g, 1,82 moles) y acetonitrilo
(1.110 ml). La disolución se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilamina
(175 g, 1,73 moles) por medio del embudo de adición gota a gota
durante 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Se
retiró el baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC
durante 30 minutos. Se añadieron HCl concentrado (350 ml) y agua
(200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3,5 horas.
Se añadió disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y el
producto se separó de la disolución como un aceite. Se separaron las
fases y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se
secaron con sulfato sódico. Se eliminó el disolvente a presión
reducida para dar el producto (193 g, 97%) como un aceite. El
producto es una mezcla 92:8 de isómeros
ceto-alcohólicos resultantes de un proceso de
isomerización ceto-enólico.
1-(4-bromofenil)-2-hidroxipropan-1-ona:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (dq, 1H, J = 7,0, 6,0 Hz), 3,73 (d, 1H, J
= 6,0 Hz), 1,44 (d, 3H, J = 7,0 Hz). El isómero minoritario fue
1-(4-bromofenil)-1-hidroxipropan-2-ona:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,21
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 4,0
Hz), 2,04 (s, 3H).
Método
3
Se cargó un matraz de 250 ml equipado con un
agitador magnético, entrada de nitrógeno y termopar con formiato de
2-(4-bromofenil)-1-metil-2-oxoetilo
(12,4 g, 0,048 moles) y metanol (100 ml). Se añadió carbonato
potásico (2,0 g, 0,014 moles) y la mezcla de reacción se agitó a
28ºC durante 1 hora. Se eliminó el metanol a presión reducida y el
residuo se disolvió en dietil éter (150 ml) y agua (100 ml). Se
separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se
seco con sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el
ceto-alcohol bruto (10,9 g, 98%) como una mezcla
92:8 de ceto-alcoholes isómeros.
1-(4-bromofenil)-2-hidroxipropan-1-ona:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (dq, 1H, J = 7,0, 6,0 Hz), 3,73 (d, 1H, J
= 6,0 Hz), 1,44 (d, 3H, J = 7,0 Hz). El isómero minoritario fue
1-(4-bromofenil)-1-hidroxipropan-2-ona:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,21
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 4,0
Hz), 2,04 (s, 3H).
Se cargó un matraz de 3.000 ml equipado con un
agitador mecánico, entrada de nitrógeno y termopar con formiato de
2-(4-bromofenil)-1-metil-2-oxoetilo
(353 g, 1,37 moles) y etanol (1.500 ml). Se añadió carbonato
potásico (19,0 g, 0,137 moles) y la mezcla de reacción se agitó a
28ºC durante 2 horas. Se añadieron hidrocloruro de metoxilamina
(126 g, 1,51 mmoles) y acetato potásico (148 g, 1,51 mmoles) y la
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de Celita y se concentró para dar un
aceite bruto. Este aceite se disolvió en diclorometano (600 ml) y
se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 x 500 ml)
hasta que el pH de la capa acuosa fue > 8,0. La capa orgánica se
secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró para dar el
producto bruto (314 g, 89%) como un aceite y una mezcla 53/47 de los
isómeros metoxima del regioisómero deseado: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,48* (m, 4H), 7,24
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,03* (dq, 1H, J = 7, 0, 4,8 Hz), 4,69 (dq, 1H,
J = 6,6, 4,8 Hz), 3,99* (s, 3H), 3,24* (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,87
(s, 3H), 3,09 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 1,49* (d, 3H, J = 7, 0 Hz), 1,25
(d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS (del inglés "Electron Impact/Mass
Spectrometry") 258 m/e (M^{+}).
* isómero minoritario.
El producto bruto también contenía
aproximadamente 4% del alcohol-metoxima del
regioisómero no deseado
(2Z)-1-(4-bromofenil)-1-hidroxipropan-2-ona
O-metil oxima: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,48 (m, 4H), 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,15 (d, 1H), 3,93 (s, 3H),
3,60 (d, 1H), 1,63 (s, 3H).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3.000 ml
equipado con un agitador mecánico, embudo de adición, termopar, y
un condensador de reflujo con NaBH_{4} (66,0 g, 1,75 moles) y THF
(900 ml). Se colocó ácido trifluoroacético (199,8 g, 135 ml, 1,75
moles) en un embudo de adición y se añadió lentamente (durante una
hora) a la suspensión de NaBH_{4} manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC. Se añadió al embudo de adición una disolución de
(1E/Z)-1-(4-bromofenil)-2-hidroxipropan-1-ona
O-metil oxima (150,1 g, 0,58 moles) en THF (100 ml),
y después se añadió lentamente (manteniendo la temperatura por
debajo de 50ºC) a la suspensión de trifluoroacetoxiborohidruro
durante 50 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante
3,5 horas y después se enfrió a 25ºC. El pH se ajustó a < 3 por
adición cuidadosa de HCl 2N para neutralizar el NaBH_{4}
remanente. La mezcla se agitó durante 15 minutos a este pH. El pH
de la mezcla se ajustó después a > 9 con disolución acuosa de
NaOH al 25%. La mezcla de reacción se filtró y se eliminó el THF a
vacío. El residuo se disolvió en agua (400 ml) y diclorometano (200
ml), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano (5 x 200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con
salmuera, se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y el
disolvente se eliminó a presión reducida para dar el producto bruto
que contenía aproximadamente 10-15% de THF en peso.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 1.000 ml equipado con un
agitador mecánico, termómetro, y entrada de nitrógeno con
1-amino-2-hidroxi-1-(4-bromofenil)propano
(160 g, 0,556 moles) y metanol (550 ml). Se añadió ácido oxálico
(96,0 g, 1,07 moles) en una porción. La disolución se volvió turbia
y después se aclaró conforme la temperatura aumentó de 24ºC a 32ºC.
El producto comenzó a precipitar de la mezcla de reacción después
de 10 minutos. Se continuó la agitación hasta que la temperatura de
reacción volvió a 25ºC (3 horas). El precipitado se filtró y la
torta se lavó con diclorometano (100 ml) para dar el producto (48,2
g, 27%) como un sólido blanco: p.f. 199-200ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,62 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (bs, 9H),
3,98-3,86 (m, 2H), 0,91 (d, J = 5,9 Hz, 3H);
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 164,7, 135,7,
131,6, 130,2, 121,9, 67,7, 60,1, 20,1; Análisis calculado para
C_{11}H_{14}BrNO_{5}: C, 41,27; H, 4,41; N, 4,38. Hallado: C,
41,10; H, 4,34; N, 4,26.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 2.000 ml
equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno gaseoso,
termopar, y un condensador de reflujo con
4-bromopropiofenona (26,5 g, 124,4 moles) y dimetil
sulfóxido (500 ml), y la mezcla se enfrió a 15ºC. Se añadió hidruro
sódico (5,95 g, 149,3 mmoles) en porciones durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante unos 30
minutos adicionales. Se añadió anhídrido acético (14,0 g, 136,8
mmoles) a la mezcla de reacción y la disolución marrón rojiza oscura
se volvió blanca con precipitación de una gran cantidad de sales de
la disolución. La mezcla de reacción se agitó hasta que desapareció
el color marrón rojizo (15 minutos) y después se añadió agua (1000
ml). La disolución acuosa se extrajo con hexano (3 x 200 ml). Los
extractos de hexano combinados se lavaron con agua (1000 ml) y
después se secaron con sulfato sódico. El hexano se eliminó a
presión reducida para dar el producto bruto (13,94 g, 43%,
aproximadamente 90% puro). Se purificó una muestra por cromatografía
en columna para dar el producto (3,94 g) como un sólido blanco:
p.f. 48-50ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,44
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,24 (d, 2H,J = 8,4 Hz), 5,80 (q,1H, J = 7,0
Hz), 2,30 (s, 3H), 1,70 (d, 3H, J = 7,0 Hz); EI/MS 255 m/e
(M^{+}).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml
equipado con una barra agitadora magnética, entrada de nitrógeno
gaseoso, termopar, y un condensador de reflujo con acetato de
(1Z)-1-1-(4-bromofenil)prop-1-enilo
(1,0 g, 3,92 mmoles), D-Epoxona (405 mg, 1,57
mmoles), tampón acuoso (30 ml) y acetonitrilo (50 ml), y la mezcla
de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo/agua. El tampón
acuoso se preparó disolviendo 1.91 g de borax y 16 mg de
EDTA-Na en 100 ml de agua. Se colocó una disolución
de Oxone (4,82 g, 7,84 mmoles) en 30 ml de tampón acuoso en una
jeringa de 30 ml. Se cargó una segunda jeringa con una disolución de
carbonato potásico (3,14 g, 22,74 mmoles) en 30 ml de agua. Se
colocaron las dos jeringas en una bomba de jeringas y se añadieron
las disoluciones a la mezcla de reacción durante 1,5 horas
manteniendo la temperatura < 5ºC. La mezcla de reacción se
calentó a 25ºC y se añadió meta-bisulfito sódico
(1,0 g) para reducir el exceso de oxidante (el color de la
disolución cambió de azul a incoloro). Se añadió disolución acuosa
saturada de NaCl (100 ml), y se extrajo la disolución acuosa con
hexano (3 x 100 ml). Los extractos de hexano combinados se secaron
con sulfato sódico. Se eliminó el hexano a presión reducida para
dar el producto como un aceite (800 mg, 68%, 90% puro): ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,4
Hz), 3,15 (q, 1H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,49 (d, 3H, J = 5,5
Hz); EI/MS 271 m/e (M^{+}).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml
equipado con una barra agitadora magnética, entrada de nitrógeno
gaseoso, y termopar con acetato de
(2S,3S)-2-(4-bromofenil)-3-metiloxiran-2-ilo
(490 mg, 1,81 mmoles) y metanol (20 ml), y la mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC en un baño de hielo/agua. Se añadió carbonato potásico
(15 mg, 0,1 mmoles), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. La
mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en
columna para dar el producto como un aceite (208 mg, 50%): ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 2H, J =
8,8 Hz), 5,10 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,73 (bs, 1H), 1,44 (d, 3H,J =
7,0 Hz).
Se cargó una bomba Parr de 40 ml con acetato de
(2S,3S)-2-(4-bromofenil)-3-metiloxiran-2-ilo
(700 mg, 2,32 mmoles) y se purgó con nitrógeno gaseoso antes de
cerrarla. Se pre-calentó el bloque calefactor a
220ºC. La bomba Parr se colocó en el bloque calefactor durante 35
minutos, después se retiró del bloque calefactor y se enfrió en
hielo. Se abrió la bomba Parr y el residuo se disolvió en acetona
(50 ml). Se concentró la acetona para dar el producto bruto. La
cromatografía en columna dio el producto (500 mg, 79%) como un
aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,73
(bs, 1H), 1,44 (d, 3H,J = 7,0 Hz); EI/MS 271 m/e (M^{+}).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml
equipado con una barra agitadora magnética, entrada de nitrógeno
gaseoso, y condensador de reflujo con
(2R)-1-(4-bromofenil)-2-hidroxipropan-1-ona
(200 mg, 0,87 mmoles), hidrocloruro de metoxilamina (88 mg, 1,05
mmoles), acetato potásico (103 mg, 1,05 mmoles) y etanol (5 ml). La
mezcla de reacción se calentó a 78ºC durante 3 horas. Después de
enfriar a 25ºC, se concentró la mezcla de reacción. La
cromatografía en columna dio el producto (191 mg, 85%) como un
aceite y una mezcla 53/47 de los isómeros metoxima: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,54 (d, 2H,J = 8,4 Hz), 7,48* (m, 4H), 7,24
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,03* (dq, 1H, J = 7,0, 4,8 Hz), 4,69 (dq,1H,
J = 6,6, 4,8 Hz), 3,99* (s, 3H), 3,24* (d,1H, J = 8,4Hz), 3,87 (s,
3H), 3,09 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 1,49* (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,25 (d,
3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 258 m/e (M^{+}).
* isómero minoritario.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml
equipado con una barra agitadora magnética, entrada de nitrógeno
gaseoso, y condensador de reflujo con acetato de
(1S)-2-(4-bromofenil)-1-metil-2-oxoetilo
(490 mg, 1,81 mmoles), hidrocloruro de metoxilamina (181 mg, 2,17
mmoles), acetato potásico (213 mg, 2,17 mmoles) y etanol (15 ml).
La mezcla de reacción se calentó a 78ºC durante 7 horas. Después de
enfriar a 25ºC, se concentró la mezcla de reacción. La
cromatografía en columna dio el producto (500 mg, 92%) como un
aceite y una mezcla 59/41 de los isómeros metoximo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,46* (m, 4H), 7,23
(d, 2H, J = 8, 4 Hz), 6,13 (q, 1H, J = 7, 0 Hz), 5,67* (q, 1H, J =
6, 6 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,85* (s, 3H), 2,03* (s, 3H), 1,87 (s, 3H),
1,58 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,40* (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 300 m/e
(M^{+}).
* isómero minoritario.
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Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml
equipado con un agitador magnético, séptum de caucho, termopar, y
condensador de reflujo con NaBH_{4} (260 mg, 6,86 mmoles) y THF
(15 ml). Se añadió lentamente ácido trifluoroacético (782 mg, 0,53
ml, 6,86 mmoles) a la suspensión de NaBH_{4} por medio de una
jeringa a través del séptum de caucho. Se produjo emisión de gas y
la temperatura aumentó a 27ºC desde 23ºC. Se añadió lentamente una
disolución de
(1E/Z,2R)-1-(4-bromofenil)-2-hidroxipropan-1-ona
O-metil oxima (590 mg, 2,28 mmoles) en THF (5 ml) a
la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC
durante 2 horas y después se enfrió a 25ºC. El pH se ajustó a <
3 por la adición cuidadosa de HCl concentrado para neutralizar el
NaBH_{4} remanente. El pH se ajustó a > 9 con disolución
acuosa de NaOH al 50%. Se añadieron agua (50 ml) y diclorometano
(50 ml) y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con sulfato sódico, se
filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar el
producto bruto como un sólido ceroso de bajo punto de fusión (480
mg, 91%, mezcla 50:50 de los diastereoisómeros
1-amino): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,46*
(d, 4H, J = 8,4 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,4
Hz), 3,90 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,55 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 2,09
(bs, 3H), 1,04* (d, 3H, J = 2,2 Hz), 1,02 (d, 3H,
J = 2,2 Hz).
J = 2,2 Hz).
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Se añadió a una suspensión de AlCl_{3} (20,4
g, 153 mmoles) en dicloroetano (150 ml, DCE) cloruro de
2-bromopropionilo, preparado recientemente a partir
de ácido bromopropiónico (23,4 g, 153 mmoles), exceso de cloruro de
tionilo, y N,N-dimetilformamida catalítica, a 25ºC.
A la mezcla resultante se le añadió 3-bromotolueno
(20,2 g, 118 mmoles) a 17ºC, y la disolución oscura se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió a 0ºC y
se le añadió lentamente disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se
separaron las fases y la capa orgánica se lavó con disolución
acuosa saturada de NH_{4}Cl adicional, se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró, y se concentró a vacío para dar
2-bromo-1-(4-bromo-2-metilfenil)propan-1-ona
bruto como un aceite oscuro. La cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}; 0-5% Et_{2}O/hexanos) proporcionó el
producto deseado como el componente mayoritario en una mezcla de
productos isómeros (32,3 g brutos). El aceite dorado resultante
(10,0 g, 32,7 mmoles) se disolvió en
1,2-dicloroetano (120 ml), y se añadieron acetato
potásico (4,8 g, 49 mmoles) y cloruro de benciltrietilamonio (0,37
g, 1,6 mmoles). Se calentó la mezcla resultante a reflujo y se agitó
durante 6 h y después a 25ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se
lavó con agua, y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}),
filtró, y concentró a vacío para dar el producto bruto como un
aceite amarillo. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2};
0-20% Et_{2}O/hexanos) proporcionó el producto
racémico (5,0 g, 54%) como un aceite amarillo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,42 (d, 3H, J = 7, 3 Hz), 2,11 (s, 3H), 2,41
(s, 3H), 5,69 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 7,38-7,44 (m,
2H), 7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz); EI/MS 285 m/e (M^{+}).
\newpage
y
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclas racémicas de Sin y
Anti
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla se acetato de
2-(4-bromo-2-metilfenil)-1-metil-2-oxoetilo
(5,0 g, 17,5 ml) y KAc (2,75 g, 28,0 mmoles) en EtOH (90 ml) se
añadió hidrocloruro de metoxilamina (2,34 g, 28,0 mmoles) y la
suspensión lechosa resultante se agitó a 70ºC durante 4 h. Se
añadieron 0,5 equivalentes adicionales de KAc e hidrocloruro de
metoxilamina y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 8 h. La
mezcla de reacción se diluyó con agua, y se eliminó el EtOH a
presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con dietil éter (2 x
75 ml), y los extractos etéreos se combinaron, se lavaron con
disolución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron a vacío para dar
acetato de
2-(4-bromo-2-metilfenil)-2-(metoiximino)-1-metiletilo
(5,0 g, 91%) como una mezcla racémica de los isómeros de E- y
Z-metoxima como un aceite dorado.
A una suspensión de NaBH_{4} (2,39 g, 63,3
mmoles) en THF (50 ml) se añadió gota a gota ácido trifluoroacético
(7,21 g, 63,3 mmoles) a una velocidad tal que se mantuvo la
temperatura de reacción entre 19 y 30ºC, y la suspensión resultante
se agitó a 25ºC durante 30 minutos. A la suspensión de
trifluoroacetoxiborohidruro se añadió una disolución de acetato de
2-(4-bromo-2-metilfenil)-2-(metoximino)-1-metiletilo
(4,97 g, 15,8 mmoles) en THF (15 ml). La mezcla amarilla clara
resultante se agitó a reflujo durante 3 h y después a 25ºC durante
16 h. Se prepararon dos equivalente adicionales del agente reductor
trifluoroacetoxiborohidruro y se añadieron a la reacción a 25ºC. La
reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 4 h. El exceso de
NaBH_{4} se neutralizó por la adición cuidadosa de HCl
concentrado (pH < 3). El pH se ajustó a > 9 con disolución
acuosa de NaOH al 50% y la mezcla alcalina se diluyó con agua (100
ml). Se concentró el THF y el residuo acuoso se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron, y concentraron
a vacío para dar el producto bruto como un aceite dorado. El aceite
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se burbujeó HCl(g) anhidro
en la disolución. La sal de HCl resultante se recogió por
filtración a vacío y se secó para dar una mezcla de diastereómeros
(60:40) del producto deseado como un sólido blanco (3 porciones,
1,68 g, 38%).
A una suspensión de cloruro
1-(4-bromo-2-metilfenil)-2-hidroxiprop-1-amina
(2,7 g, 9,6 mmoles) en THF (90 ml) se añadió gota a gota
trietilamina (2,4 g, 24 mmoles) a 0ºC. A la suspensión amarilla
clara resultante se le añadió gota a gota una disolución de cloruro
de 2,6-difluorobenzoilo (1,7 g, 9,6 mmoles) y la
suspensión amarilla clara resultante se calentó a 25ºC y se agitó
durante 16 h. La mezcla de reacción de diluyó con agua y se eliminó
el THF a vacío. El residuo acuoso se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2
x 100 ml) y los extracto orgánicos combinados se lavaron con HCl 2
N y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron, y
concentraron a vacío para dar el producto bruto como un sólido
amarillo. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2};
0-5% acetona/hexanos) proporcionó como sólidos
blancos tanto el racemato Anti (0,9 g, 24%) como el Sin (1,78 g,
48%).
Anti: p.f. 184-186ºC; 1H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,36 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,86 (d,1H, J = 4,0
Hz), 2,43 (s, 3H), 4,02-4,07 (m, 1H), 5,26 (dd, 1H,
J = 2,8, 8,0 Hz), 6,86 (d,1H, J = 8,0 Hz), 6,96 (t, 2H, J = 8,2
Hz), 7,19 (d,1H, J = 8,4 Hz), 7,32-7,44 (m, 3H);
EI/MS 384 m/e (M^{+}).
Sin: p.f. 158-160ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,16 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,87 (d, 1H, J = 6,2
Hz), 2,48 (s, 3H), 4,18-4,24 (m, 1H),
5,31-5,35 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,93
(t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25-7,41 (m, 5H); EI/MS 384
m/e (M^{+}).
\newpage
y
y
Se suspendió el amino alcohol (1,18 g, 3,8
mmoles) en tetrahidrofurano seco (5,5 ml) y se enfrió a 3ºC. Se
añadió trietilamina seca (1,26 ml, 0,91 g, 9 mmoles) seguido por el
cloruro de ácido (0,66 g, 3,8 mmoles) a velocidad de goteo durante
5 minutos. Se dejó que la reacción transcurriera en el baño de hielo
durante 30 minutos y después durante 16 h a 25ºC antes de diluir
con cloruro de metileno (20 ml) y agua (20 ml). Se recogió la capa
orgánica y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno (2 x 10
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30
ml), ácido clorhídrico diluido (0,5 M, 2 x 10 ml) y salmuera (20
ml), se secaron con sulfato magnésico, y se concentraron. La
cromatografía en columna (gradiente de acetato de etilo en hexano)
proporcionó como sólidos blancos tanto el compuesto Sin (0,43 g,
27%) como el Anti (0,45 g, 29%).
Sin: p.f. 133-134ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,72 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,95
(t, 2H), 6,86 (br d, 1H), 5,04 (dd, 1H), 4,13 (m,1H), 1,96 (br,
1H), 1,33 (d, 3H); EI/MS 418 m/e (M^{+}).
Anti: p.f. 188-189ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,13 (d, 2H),
6,98 (m, 2H), 5,03 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 1,61 (d, 1H), 1,12 (d,
3H); EI/MS 418 m/e (M^{+}).
Compuesto
1
Se disolvió el amido alcohol (0,45 g, 1 mmol) en
cloruro de metileno (20 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió
trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,14 ml, 0,17 g, 1 mmol)
a una velocidad de goteo lenta, manteniendo la temperatura por
debajo de -65ºC. Se mantuvo agitando la reacción a -78ºC durante una
hora, se dejó calentar a 25ºC durante 16 horas y después se vertió
en hielo picado (30 g) que contenía amoniaco concentrado (5 ml). Se
recogió la capa orgánica y se extrajo la capa orgánica con cloruro
de metileno (2 x 30 ml). Los extracto orgánicos combinados se
lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml) y se secaron con sulfato
de magnesio. La cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo
10:1) proporcionó el producto (0,33 g, 77%) como una goma incolora:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,07
(d, 2H), 7,02 (t, 2H), 4,87 (d, 1H), 4,56 (m, 1H), 1,57 (d, 3H);
EI/MS 400 m/e (M^{+}).
\newpage
Compuesto
2
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml
equipado con una barra agitadora, termopar, y una entrada de
nitrógeno gaseoso con oxalato de (1R,2R)- y
(1S,2S)-1-amino-1(4-bromofenil)propan-2-ol
(1,12 g, 3,5 mmoles), trietilamina (1,13 g, 1,56 ml, 11,2 mmoles) y
diclorometano (20 ml). Después de enfriar la mezcla de reacción a
10ºC, se añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoilo
(0,74 g, 4,2 mmoles) manteniendo la temperatura < 25ºC, y la
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió disolución
acuosa de HCl 0,5 M (20 ml) y se separaron las fases. La capa
orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml),
se secó con sulfato sódico y se filtró en un matraz de fondo
redondo de 50 ml equipado con un agitador magnético, y una entrada
de nitrógeno gaseoso. Se le añadió a esta disolución
N,N-dimetilformamida (2 gotas) y cloruro de tionilo
(600 mg, 5,0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a
25-30ºC durante 2 horas. Se añadió cuidadosamente
agua (20 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. La
capa orgánica se separó, se lavó con disolución acuosa saturada de
NaHCO3 (2 x 20 ml), se secó con sulfato sódico, se filtró y se
concentró a presión reducida para dar el producto bruto. La
purificación por cromatografía en columna dio el producto (900 mg,
73%) como un sólido blanco: p.f. 65-67ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (m, 1H),
7,16 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,03 (tm, 2H, J = 8,4 Hz), 5,48 (d, 1H, J
= 9,9 Hz), 5,15 (m, 1H), 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 352 m/e
(M^{+}).
Compuestos 2 &
24
Compuesto
24
y
Compuesto
2
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml
equipado con una barra agitadora, termopar, y un condensador de
reflujo con el
1-amino-1-(4-bromofenil)propan-2-ol
bruto (10,0 g, 43,5 ml), trietilamina (4,6 g, 6,1 ml, 45,0 mmoles)
y THF (100 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC. Se añadió
cloruro de 2,6-difluorobenzoilo (7,7 g, 5,5 ml,
43,5 mmoles) a la disolución de THF manteniendo la temperatura <
30ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25-30ºC
durante 2 horas. Se añadieron diclorometano (40 ml) y agua (60 ml),
y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con
diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con disolución acuosa de HCl 0,5 N (50 ml) y salmuera (50
ml), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y concentraron a
presión reducida para dar el producto amido bruto, que se colocó en
un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con una barra
agitadora, termopar, y un condensador de reflujo y se cargó con
diclorometano (250 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC. Se
añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (6,31 g, 5,2 ml,
39,2 mmoles) a la disolución de diclorometano manteniendo la
temperatura < -70ºC. La mezcla de reacción se dejo calentar a
25ºC mientras se agitaba durante 16 h. La mezcla de reacción se
vertió en 100 g de hielo que contenía hidóxido amónico
concentrado(10 ml). Se separaron las fases, y la capa acuosa
se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con sulfato
sódico, se filtraron, y concentraron a presión reducida para dar el
producto bruto como una mezcla de diastereómeros, que se separaron
usando cromatografía en columna.
Aislado como un sólido blanco grisáceo
(rendimiento 23%): p.f. 55-57ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,54-7,38 (m, 3H), 7,16 (d, J
= 8,42 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8,42 Hz, 2H), 5,47 (d, J = 9,89 Hz,
1H), 5,19-5,09 (m, 1H), 0,97 (d, J = 5,86 Hz, 3H);
EI/MS 352 m/e (M^{+}).
Aislado como un sólido marrón canela
(rendimiento 26%): p.f. 85-87ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,51-7,28 (m, 3H), 7,20 (d, J
= 8,79 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 8,79, 8,06 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 6,96
Hz,1H), 4,61-4,21 (p, 1H), 1,57 (d, J = 6, 23 Hz,
3H); EI/MS 352 m/e (M^{+}).
Compuesto
3
Aislado como un sólido gomoso (rendimiento 60%,
dos etapas): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,50 (dm, J = 8,4
Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (dm, J = 9,9 Hz, 1H), 7,22 (dm, J = 8,4
Hz, 2H), 7,10 (tm, J = 8,4 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,33
(m, 1H), 0,98 (d, J = 6,2 Hz, 3H); EI/MS 368 m/e (M^{+}).
Compuesto
4
Aislado como un sólido amarillo (rendimiento
35%): p.f. 118-119ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,70 (m, 4H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1
Hz, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,8
Hz, 1H), 5,61 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,6
Hz, 3H); EI/MS 435 m/e (M+1); Análisis calculado para
C_{23}H_{16}ClF_{4}NO: C, 63,68; H, 3,72; N, 3,23. Hallado: C,
63,16; H, 3,89; N, 3,40.
Compuesto
5
Aislado como un sólido coloreado de naranja
(rendimiento 52%): p.f. 105-106ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 4H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (t, 1H),
7,39 (d, 2H), 7,02 (t, 2H), 5,56 (d,1H), 5,17-5,24
(m, 1H), 1,04 (d, 3H); EI/MS 417 m/e (M^{+}).
Compuesto
6
Aislado como un sólido amarillo (rendimiento
72%): p.f. 106-109ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,63-7,54 (m, 4H),
7,48-7,38 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,28
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 9,9
Hz), 5,18 (m, 1H), 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 433 m/e
(M^{+}). *^{1}H RMN indica que la muestra está contaminada con
aproximadamente 5% del isómero Anti (racémico).
Compuesto
7
El método de síntesis paralela por copulación de
Suzuki usado para obtener los productos diana deseados es como se
describió para el Compuesto 7.
Se le añadieron al vaso de reacción (4R,5S)- y
(4S,5R)-4-(4-bromofenil)-2-(2,6-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol
(0,25 g, 0,7 mmoles), Na_{2}CO_{3} (0,16 g, 1,5 mmoles), ácido
4-isopropilfenilborónico (0,15 g, 0,91 mmoles). Se
le añadieron a los reactivos sólidos 4 ml de etanol y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,08 g,
0,07 mmoles), seguido por 3 ml de etanol. Con agitación mecánica, se
calentó la reacción a 72ºC, y la mezcla resultante se agitó
mecánicamente durante 16 h. La reacción se enfrió a 25ºC y se
filtró. Se eliminaron los sólidos por filtración y se lavaron con
etanol adicional. Se eliminaron los disolventes a vacío, y el
residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. Se eliminaron los sólidos
por filtración y se eliminó el CH_{2}Cl_{2} a vacío. La
cromatografía líquida preparativa proporcionó un aceite blanco
grisáceo (0,10 g, 38%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1, 06 (d,
3H, J = 6, 6 Hz), 1,32 (d, 6H, J = 7, 0 Hz),
2,93-3,03 (m,1H), 5,15-5,25 (m,
1H), 5,57 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,03 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,35 (t,
4H, J = 8,4, 9,2 Hz), 7,41-7,51 (m, 1H),
7,55-7,66 (m, 4H); MS 392 m/e (M^{+}).
Compuesto
8
Aislado como un sólido blanco grisaceo
(rendimiento 16%): p.f. 101-111ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,32 (d, 6H, J =
8,1 Hz), 5,13-5,23 (m, 1H), 5,54 (d, 1H, J = 9,5
Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,4, 8,1 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,31
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,57 (d, 2H,
J = 8,1 Hz); MS 378 m/e (M^{+}).
\newpage
Compuesto
9
Aislado como un sólido blanco (rendimiento 17%):
p.f. 149-152ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,03 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,40 (s, 3H), 5,15-5,21
(m, 1H), 5,54 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,4, 8,1 Hz),
7,25 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,1 Hz),
7,41-7,46 (m, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,58
(d, 2H, J = 8,4 Hz); MS 363 m/e (M^{+}).
Compuesto
10
Aislado como agujas blancas (rendimiento 35%):
p.f. 147-148ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,02 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 5,13-5,23 (m, 1 H), 5,54
(d, 1 H, J = 9,9 Hz), 6,95-7,04 (m, 2H),
7,34-7,47 (m, 4H), 7,48-7,60 (m,
5H); MS 383 m/e (M^{+}).
Compuesto
11
Aislado como un cristal amarillo (rendimiento
21%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04 (d, 3H, J = 6,6 Hz),
5,17-5,24 (m, 1 H), 5,57 (d, 1 H, J = 9,9 Hz),
6,98-7,05 (m, 2H), 7,32-7,49 (m,
3H), 7,51-7,67 (m, 4H), 7,70-7,85
(m, 2H); MS 418 m/e (M^{+}).
Compuesto
12
Aislado como cristales blancos (rendimiento
18%): p.f. 128-130ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 4,08
(q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,12-5,22 (m, 1H), 5,53 (d, 1H,
J = 10,0 Hz), 6,95-7,04 (m, 4H), 7,31 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,38-7,50 (m, 1H),
7,51-7,59 (m, 4H); MS 393 m/e (M^{+}).
\newpage
Compuesto
13
Aislado como cristales blancos (rendimiento
25%): p.f. 132-134ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,04 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 5,17-5,25 (m, 1
H), 5,56 (d, 1 H, J = 9,9 Hz), 6,98-7,05 (m, 3H),
7,12-7,18 (m, 1 H), 7,29-7,32 (m, 1
H), 7,39-7,52 (m, 3H), 7,70-7,74 (m,
2H); MS 430 m/e (M^{+}).
Compuesto
14
Aislado como un sólido blanco (rendimiento 12%):
p.f. 140-142ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 5,13-5,23 (m, 1H), 5,55
(d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,98-7,05 (m, 2H),
7,08-7,16 (m, 2H), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
7,39-7,53 (m, 1H), 7,53-7,60 (m,
4H); MS 368 m/e (M^{+}).
Compuesto
15
Aislado como un aceite marrón canela
(rendimiento 13%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04 (d, 3H, J
= 6,6 Hz), 5,14-5,24 (m, 1H), 5,55 (d, I H, J = 9,5
Hz), 6,95-7,07 (m, 2H), 7,11-7,25
(m, 3H), 7,27-7,52 (m, 4H),
7,55-7,60 (m, 2H); MS 368 m/e (M^{+}).
Compuesto
16
Aislado como un sólido blanco (rendimiento 3%):
p.f. 111-112ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,05 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 5,18-5,23 (m, 1H), 5,57
(d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,1, 8,4 Hz),
7,38-7,50 (m, 5H), 7,56-7,61 (m,
3H); MS 436 m/e (M^{+}).
\newpage
Compuesto
17
Aislado como un aceite incoloro (rendimiento
63%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1 H),
7,46 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (m, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,13 (dm, J
= 8,2 Hz, 2H), 5,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 2,66 (s,
3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EI/MS 330 m/e (M^{+}); Análisis
calculado para C_{17}H_{16}BrNO: C, 61,83; H, 4,88; N, 4,24.
Hallado: C, 61,75; H, 4,81; N, 4,31.
Compuesto
18
Aislado como un aceite incoloro (rendimiento
83%): ^{1}H RMN (CDCl^{3}) \delta 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,60 (dm, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
7,40-7,24 (m, 7H), 5,52 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,10
(m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EI/MS 411 m/e
(M^{+}).
Compuesto
19
Aislado como un aceite incoloro (rendimiento
58%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,69 (s, 4H), 7,58 (dm, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41-7,34
(m, 3H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 5,53 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,11
(m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EI/MS 395 m/e
(M^{+}).
Compuesto
20
Aislado como un sólido blanco (rendimiento 78%):
p.f. 100-102ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,43-7,35 (m, 3H), 7,1-7,27 (m, 3H),
7,11 (tm, J = 8,8 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H),
1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EI/MS 450 m/e (M^{+}); Análisis
calculado para C_{23}H_{16}ClF_{4}NO_{2}: C, 61,41; H,
3,59; N, 3,11. Hallado: C, 61,17; H, 3,70; N, 3,02.
\newpage
Compuesto
21
Aislado como un aceite gomoso (rendimiento 60%):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,55 (m, 4H),
7,41-7,33 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10
(tm, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,96 (dm, J = 8,8 Hz, 2H), 5,75 (d, J = 9,9
Hz, 1H), 5,20 (m, 1 H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,0
Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H); ESI/MS 411 m/e (M+l).
Compuesto
22
Aislado como un líquido incoloro (rendimiento
88%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,69 (d, 2H), 7,43 (m, 1H),
6,96-7,05 (m, 4H), 5,45 (d, 1H),
5,09-5,19 (m, 1H), 0,97 (d, 3H); EI/MS 399 m/e
(M^{+})
Compuesto
23
Aislado como un sólido blanco (rendimiento 9%):
p.f. 90-93ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59
(d, J = 6,2 Hz, 3H), 4,58-4,62 (m, 1H),
4,89-4,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H),
7,22-7,29 (m, 4H), 7,34-7,42 (m,
1H), 7,49-7,53 (m, 2H); EI/MS 325 m/e (M^{+}).
Compuesto
25
Aislado como cristales marrones (rendimiento
45%): p.f. 126-128ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,62-4,71 (m,
1H), 4,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,96-7,04 (m, 2H),
7,09-7,15 (m, 2H), 7,38-7,48 (m,
3H), 7,51-7,56 (m, 4H); MS 368 m/e (M^{+}).
\newpage
Compuesto
26
Aislado como un sólido marrón oscuro
(rendimiento 35%): p.f. 120-121ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,68 (s, 4H), 7,64 (d, 1 H),
7,38-7,48 (m, 3H), 7,30 (t, 2H), 4,98 (d, 1 H), 4,67
(p, 1H), 1,62 (d, 3H); EI/MS 417 m/e (M^{+}).
Compuesto
27
Aislado como un sólido marrón (rendimiento 62%):
p.f. 101-102ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,55-7,61 (m, 4H), 7,38-7,48 (m,
3H), 7,27 (d, 2H), 6,98 (t, 2H), 4,99 (d, 1H), 4,68 (m,1H), 1,61 (d,
3H); EI/MS 433 m/e (M^{+}).
Compuesto
28
Aislado como un aceite amarillo (rendimiento
83%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz),
4,62-4,70 (m, 1H), 4,98 (d, IH, J = 7,3 Hz), 7,01
(t, 2H, J = 8,42 Hz), 7,38-7,48 (m, 3 H),
7,52-7,62 (m, 4H), 7,76 (d, 1 H, J = 7,3 Hz), 7,82
(s, 1 H); MS 418 m/e (M^{+}).
Compuesto
29
Aislado como un cristal marrón (rendimiento
72%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz),
2,32 (d, 6H, J = 8,0 Hz), 4,64-4,73 (m, 1 H), 4,97
(d, IH, J = 7,3 Hz), 6,97-7,05 (m, 2H), 7,21 (d, 1
H, J = 7,7 Hz), 7,32-7,48 (m, 5H), 7,60 (d, 2H, J =
8,1 Hz); MS 378 m/e (M^{+}).
\newpage
Compuesto
30
Aislado como un aceite rojo (rendimiento 60%):
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,31 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,62
(d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,93-3,02 (m, 1 H),
4,65-4,74 (m, 1 H), 4,96 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,01
(t, 2H, J = 8,42 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,0 Hz),
7,39-7,48 (m, 3H), 7,54 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,59
(d, 2H, J = 7,7 Hz); MS 392 m/e (M^{+}).
Compuesto
31
Aislado como un aceite amarillo (rendimiento
80%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,61, (d, 3H, J = 6,2 Hz),
4,64-4,73 (m, 1H), 4,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz),
6,96-7,03 (m, 2H), 7,11-7,23 (m,
2H), 7,27-7,35 (m, 1H), 7,37-7,47
(m, 4H), 7,55-7,59 (m, 2H); MS 368 m/e
(M^{+}).
Compuesto
32
Aislado como cristales naranjas (rendimiento
50%): p.f. 97-101ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,62 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,64-4,72 (m,
1H), 4,99 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,2 Hz),
7,38-7,50 (m, 5H), 7,56 (t, 3H, J = 7,7, 7,3 Hz);
MS 436 m/e (M^{+}).
Compuesto
33
Aislado como un sólido amarillo (rendimiento
47%): p.f. 134-136ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,60 (d, 3H, J = 6,2 Hz),
4,04-4,11 (m, 2H), 4,63-4,71 (m,
1H), 4,96 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,92-7,04 (m, 4H),
7,36,7,45 (m, 3H), 7,47-7,58 (m, 4H); MS 394 m/e
(M^{+}).
\newpage
Compuesto
34
Aislado como agujas amarillas (rendimiento 34%):
p.f. 129-133ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,62-4,70 (m, 1 H), 4,98
(d, 1 H, J = 7,3 Hz), 6,96-7,06 (m, 3H),
7,11-7,21 (m, 1H), 7,28 (s, 1H),
7,38-7,47 (m, 3H), 7,70 (d, 2H, J = 8,1 Hz); MS 430
m/e (M^{+}).
Compuesto
35
Aislado como un aceite amarillo (rendimiento
81%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,01-7,27
(m, 6H), 7,03-6,91 (m, 2H), 4,92 (d, J = 6,96 Hz, 1
H), 4,63 (dt, J = 6,96, 6,22 Hz, 1 H), 1,59 (d, J = 6,22 Hz, 3H);
EI/MS 231 m/e (M-CH_{3}CHO).
Compuesto
36
Aislado como un sólido blanco (rendimiento 5%):
p.f. 149-150ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,60 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,40 (s, 3H), 4,63-4,71
(m, 11-1), 4,96 (d, 1H, J = 7,3 Hz),
696-7,03 (m, 2H), 7,24 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,38
(d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,48 (d, 2H,
J = 8,1 Hz), 7,57-7,60 (m, 2H); MS 364 m/e
(M^{+}).
Compuesto
37
Aislado como cristales marrones (rendimiento
18%): p.f. 160-161ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,62-4,70 (m,
1H), 4,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,1, 8,4 Hz),
7,39-7,46 (m, 5H), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,56
(d, 2H, J = 8,4 Hz); MS 384 m/e (M^{+}).
\newpage
Compuesto
38
A una suspensión de N-[(1R,2R)- y (1S,
2S)-1-(4-bromo-2-metilfenil)-2-hidroxipropil]-2,6-difluorobenzamida
(0,9 g, 2,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se añadió gota a
gota trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,36 g, 2,2 mmoles)
a -78ºC. Se retiró el baño de refrigeración y la mezcla amarilla se
calentó a 25ºC. La disolución naranja clara resultante se agitó a
25ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en 100 g de hielo
que contenía NH_{4}OH concentrado (25 ml). Se separaron las fases
y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se
combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron, y concentraron a vacío para
dar el producto bruto como un aceite marrón. La cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}; 0-20% Et_{2}O / hexanos)
proporcionó el producto racémico Sin (0,59 g, 73%) como un sólido
amarillo claro: p.f. 55-61ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,88 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,29 (s, 3H),
5,21-5,29 (m, 1H), 5,64 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,00
(t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,30-7,48 (m, 4H); EI/MS 366
m/e (M^{+}).
Compuesto
39
El método de síntesis paralela por copulación de
Suzuki usado para obtener los productos diana deseados es como se
describió para el Compuesto 39.
Se le añadieron al vaso de reacción (4R,5S)- y
(4S,5R)-4-(4-bromo-2-metilfenil)-2-(2,6-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol
(0,18 g, 0,5 mmoles), Na_{2}CO_{3} (0,08 g, 0,7 mmoles),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,02
g, 0,03 mmoles), tri-o-tolilfosfina
(0,02 g, 0,05 mmoles), y ácido
4-(trifluorometil)bencenoborónico (0,12 g, 0,63 mmoles). A
los reactivos sólidos se le añadió disolución al 10% de agua en
CH3CN con agitación mecánica. La reacción se calentó a 70ºC, y la
mezcla color ámbar resultante se agitó mecánicamente durante 16 h.
La reacción se enfrió a 25ºC y se filtró. Se eliminaron los sólidos
por filtración y se lavaron con CH3CN/H_{2}O adicional. Se
eliminaron los disolventes a vacío, y el residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. Se eliminaron los sólidos por filtración y se
eliminó el CH_{2}Cl_{2} a vacío. La cromatografía líquida
preparativa proporcionó un sólido amarillo ceroso (0,10 g, 52%):
p.f. 113-116ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,95 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,40 (s, 3H), 5,25-5,32
(m, 1H), 5,76 (d, l H, J = 9,9 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,0 Hz),
7,40-7,50 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
7,66-7,73 (m, 4H); EI/MS 432 m/e (M^{+}).
Compuesto
40
Aislado como un aceite naranja (rendimiento
72%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,94 (d, 3H, J = 6,6 Hz),
2,39 (s, 3H), 5,26-5,32 (m,1 H), 5,75 (d, 1 H, J =
9,9 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,26-7,63 (m,
8H); EI/MS 448 m/e (M^{+}).
Compuesto
41
Aislado como un sólido amarillo (rendimiento
44%): p.f. 74-76ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 0,94 (d, 311, J = 6,6 Hz), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,37
(s, 3H), 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,25-5,32 (m,
1H), 5,74 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,96 (dd, 2H, J = 2,0, 6,8 Hz), 7,02
(t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,37-7,51 (m, 4H), 7,54 (dd,
2H, J = 2,2, 6,6 Hz); EI/MS 408 m/e (M^{+}).
Compuesto
42
Se sometió N-[(1R,2S)- y (1S,
2R)-1-(4-bromo-2-metilfenil)-2-hidroxipropil]-2,6-difluorobenzamida
a las mismas condiciones de reacción, elaboración y purificación
que las descritas para el Compuesto 38, para dar el producto
racémico Anti como un sólido de color melocotón (rendimiento 90%):
p.f. 38-45ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,59 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,38 (s, 3H), 4,57 (dq, 1 H, J = 6,2, 6,2
Hz), 5,13 (d, 1 H, J = 6,2 Hz), 7,00 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,17 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 7,34-7,48 (m, 3H); EI/MS 366 m/e
(M^{+}).
Compuesto
43
Se sometió (4S,5S)- y
(4R,5R)-4(4-bromo-2-metilfenil)-2-(2,6-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol
a las mismas condiciones de síntesis paralela descritas
anteriormente para el Compuesto 39.
Aislado como un sólido amarillo (rendimiento
59%): p.f. 77-79ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,64 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,50 (s, 3H), 4,67 (dq, 1H, J =
5,9, 6,2 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,0 Hz),
7,40-7,50 (m, 4H), 7,68 s, 4H); EI/MS 432 m/e
(M^{+}).
Compuesto
44
Aislado como un aceite naranja (rendimiento
77%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,63 (d, 3H, J = 6,2 Hz),
2,48 (s, 3H), 4,66 (dq, I H, J = 6,2, 6,2 Hz), 5,23 (d, l H, J = 6,2
Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,26-7,29 (m, 2H),
7,37-7,47 (m, 4H), 7,59 (dd, 2H, J = 2,2, 6,6 Hz);
EI/MS 448 m/e (M^{+}).
Compuesto
45
Aislado como un sólido naranja (rendimiento
16%): p.f. 112-114ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,62 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,47
(s, 3H), 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,66 (dq, 1H, J = 6,2, 6,2 Hz),
5,22 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 6,96 (dd, 2H, J = 2,2, 6,6 Hz), 7,01 (t,
2H, J = 8,0 Hz), 7,33-7,46 (m, 4H), 7,54 (dd, 2H, J
= 2,2, 7,0 Hz); EI/MS 408 m/e (M^{+}).
Compuesto
46
y
Compuesto
48
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml
equipado con una barra agitadora, termopar, y un condensador de
reflujo con
(2R)-1-amino-1-(4-bromofenil)propan-2-ol
(480 mg, 2,09 mmoles), trietilamina (222 mg, 0,3 ml, 2,19 mmoles) y
THF (10 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC. Se añadió
cloruro de 2,6-difluorobenzoilo (387 mg, 2,1
mmoles) a la disolución de THF manteniendo la temperatura < 30ºC.
La mezcla de reacción se agitó a 25-30ºC durante 2
horas. Se añadieron diclorometano (40 ml) y agua (60 ml) y se
separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2
x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
disolución acuosa de HCl 0,5 N (50 ml) y salmuera (50 ml), se
secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a
presión reducida para dar el producto amido bruto, que se colocó en
un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra
agitadora, termopar, y un condensador de reflujo. El residuo se
disolvió en diclorometano (25 ml) y la mezcla de reacción se enfrió
a -78ºC. Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (337
mg, 0,28 ml, 2,09 mmol) a la solución de diclorometano manteniendo
la temperatura a < -70ºC. La mezcla de reacción se dejo calentar
a 25ºC mientras se agitaba durante 16 h. La mezcla de reacción se
vertió en 50 g de hielo que contenía hidróxido amónico concentrado
(5 ml). Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con sulfato sódico, se
filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar el producto
bruto como una mezcla de diastereoisómeros. La cromatografía en
columna dio dos productos (270 mg de (4S,5S) como un aceite y 171
mg de (4S,5R) como un aceite, rendimientos global 60% para los
isómeros combinados en las dos etapas).
\newpage
Compuesto 46: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (m, 1 H), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
7,00 (tm, 2H, J = 8,4 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,99 (dq, 1H, J
= 7,3, 6,2 Hz), 1,58 (d, 3H, J = 6,2 Hz); EI/MS 352 m/e
(M^{+}).
Compuesto 48: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (m, 1 H), 7,16 (d, 2H, J = 8,1 Hz),
7,03 (tm, 2H, J = 8,4 Hz), 5,48 (d, 1 H, J = 9,9 Hz), 5,15 (m, 1H),
0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 352 m/e (M^{+}).
Compuesto
47
Se cargó un matraz de fondo redondo de 20 ml
equipado con un agitador magnético, condensador de reflujo, entrada
de nitrógeno y termopar con
(4S,5S)-4-(4-bromofenil)-2-(2,6-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol
(217 mg, 0,616 mmoles), ácido
4-(trifluorometoxi)bencenoborónico (152 mg, 0,739 mmoles),
carbonato sódico (130 mg, 1,232 mmoles),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (36 mg,
0,031 mmoles) y alcohol etílico (6 ml). La mezcla se calentó a 78ºC
durante 7 horas y después se enfrió a 25ºC y se agitó durante 16
horas. Se añadieron disolución acuosa de HCl 1 N (1 ml) y agua (10
ml), y la mezcla se extrajo con dietil éter (2 x 20 ml). Los
extracto orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico y se
concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (4:1
hexano:dietil éter) proporcionó el producto (231 mg, 87%) como un
sólido amarillo pálido: p.f. 87-91ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,58 (dd, 4H, J =8,4, 5,9 Hz),
7,48-7,40 (m, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,02
(t, 2H, J = 8,4 Hz), 4,99 (d, I H, J = 7,0 Hz), 4,70 (dq, 1 H, J =
7,0, 6,3 Hz), 1,63 (d, 3H, J = 6,3 Hz); EI/MS 433 m/e (M+); La
columna de HPLC Chiracel OJ muestra 94% ee; [a]D = -54,1º (c
1,00, CHCl_{3}); Análisis calculado para
C_{23}H_{16}F_{2}NO_{2}: C, 63,74; H, 3,72; N, 3,23.
Hallado: C, 63,49; H, 3,81; N, 3,20.
Compuesto
49
Se cargó un matraz de fondo redondo de 20 ml
equipado con un agitador magnético, condensador de reflujo, entrada
de nitrógeno y termopar con
(4S,5R)-4-(4-bromofenil)-2-(2,6-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol
(171 mg, 0,486 mmoles), ácido
4-(trifluorometoxi)bencenoborónico (120 mg, 0,583 mmoles),
carbonato sódico (103 mg, 0,972 mmoles),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (28 mg,
0,024 mmoles) y alcohol etílico (5 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 78ºC durante 7 horas y después se enfrió a 25ºC y se agitó
durante 16 horas. Se añadieron disolución acuosa de HCl 1 N (1 ml)
y agua (10 ml), y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 20
ml). Los extracto orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico
y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna
(4:1 hexano:dietil éter) proporcionó el producto (131 mg, 62%) como
un sólido amarillo pálido: p.f. 80-83ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63-7,54 (m, 4H),
7,48-7,38 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,28
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 9,9
Hz), 5,18 (m, 1H), 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 433 m/e (M+); La
columna de HPLC Chiracel OJ muestra 96% ee; [a]D = +1,3 º (c
1,00, CHCl_{3}); Análisis calculado para
C_{23}H_{16}F_{2}NO_{2}: C, 63,74; H, 3,72; N, 3,23.
Hallado: C, 63,88; H, 3,94; N, 3,21.
Compuesto
50
y
Compuesto
52
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml
equipado con un agitador magnético, séptum de caucho, termopar, y
condensador de reflujo con NaBH_{4} (253 mg, 6,68 mmoles) y THF
(15 ml). Se añadió lentamente ácido trifluoroacético (762 mg, 0,52
ml, 6,68 mmoles) a la suspensión de NaBH_{4} por medio de una
jeringa a través del séptum de caucho. Se produjo emisión de gas y
la temperatura aumentó a 27ºC desde 23ºC. Se añadió lentamente a la
mezcla de reacción una disolución de acetato de
(1S,2E/Z)-2-(4-bromofenil)-2-(metoxiimino)-1-metiletilo
(500 mg, 1,67 mmoles) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 60ºC durante 8 horas y después se enfrió a 25ºC. El pH se
ajustó a < 3 por la adición cuidadosa de HCl concentrado para
neutralizar el NaBH_{4} que quedaba. El pH se ajustó a >9 con
NaOH acuoso al 50%. Se añadieron agua (50 ml) y diclorometano (50
ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con sulfato sódico, se
filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar el
producto amino alcohol bruto,
(2S)-1-amino-(4-bromofenil)propan-2-ol,
(382 mg) como un sólido ceroso de bajo punto de fusión. Se cargó un
matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra agitadora,
termopar, y un condensador de reflujo con el
(2S)-1-amino-1-(4-bromofenil)propan-2-ol
bruto anterior (382 mg, 1,66 mmoles), trietilamina (171 mg, 0,23
ml, 1,69 mmoles) y THF (10 ml). La mezcla de reacción se enfrió a
10ºC. Se añadió cloruro de 2,6-difluorobenzoilo (295
mg, 1,67 mmoles) a la disolución de THF manteniendo la temperatura
< 30ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25-30ºC
durante 2 horas. Se añadieron diclorometano (40 ml) y agua (60 ml)
y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con
diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con disolución acuosa de HCl 0,5 N (50 ml) y salmuera (50
ml), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron
a presión reducida. El intermedio amido bruto se colocó en un
matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra agitadora,
termopar, y un condensador de reflujo y se cargó con diclorometano
(25 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC. Se añadió
trifluoruro de (dietilamino)azufre (269 mg, 0,22 ml, 1,67
mmol) a la solución de diclorometano manteniendo la temperatura a
< -70ºC. La mezcla de reacción se dejo calentar a 25ºC mientras
se agitaba durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en 50 g de
hielo que contenía amoniaco concentrado (5 ml). Se separaron las
fases, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml),
se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a
presión reducida para dar el producto bruto como una mezcla de
diastereómeros. La cromatografía en columna dio dos productos (100
mg de (4R,5R) como un aceite y 100 mg de (4R,5S) como un aceite,
rendimientos global 34% para los isómeros combinados en las tres
etapas).
Compuesto 52,
(4R,5R)-4-(4-bromofenil)-2-(2,6-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43
(m, 1 H), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 (tm, 2H, J = 8,4 Hz), 4,88
(d, 1 H, J = 7,3 Hz), 3,99 (dq, 1 H, J = 7,3, 6,2 Hz), 1,58 (d, 3H,
J = 6,2 Hz).
Compuesto 50.
(4R,5S)-4-(4-bromofenil)-2-(2,6-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43
(m, 1 H), 7,16 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,03 (tm, 2H, J = 8,4 Hz), 5,48
(d, 1 H, J = 9,9 Hz), 5,15 (m, 1 H), 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Compuesto
51
Se cargó un matraz de fondo redondo de 20 ml
equipado con un agitador magnético, condensador de reflujo con
entrada de nitrógeno y termopar con
(4R,5S)-4-(4-bromofenil)-2-(2,6-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol
(100 mg, 0,284 mmoles), ácido
4-(trifluorometoxi)bencenoborónico (70 mg, 0,341 mmoles),
carbonato sódico (60 mg, 0,566 mmoles),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg,
0,017 mmoles) y alcohol etílico (4 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 78ºC durante 7 horas y después se enfrió a 25ºC y se agitó
durante 16 horas. Se añadieron disolución acuosa de HCl 1 N (1 ml)
y agua (10 ml), y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 20
ml). Los extracto orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico
y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna
(4:1 hexano:dietil éter) proporcionó el producto (38 mg, rendimiento
31%) como un sólido gomoso: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,63-7,54 (m, 4H), 7,48-7,38 (m,
1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,01 (t,
2H, J = 8,1 Hz), 5,55 (d, 1 H, J = 9,9 Hz), 5,18 (m, 1H), 1,03 (d,
3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 433 m/e (M^{+}); La columna de HPLC
Chiracel OJ muestra 74% ee.
Compuesto
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de fondo redondo de 20 ml
equipado con un agitador magnético, condensador de reflujo, entrada
de nitrógeno y termopar con
(4R,5R)-4-(4-bromofenil)-2-(2,6-difluorofenil)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-oxazol
(100 mg, 0,284 mmoles), ácido
4-(trifluorometoxi)bencenoborónico (70 mg, 0,341 mmoles),
carbonato sódico (60 mg, 0,566 mmol),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg,
0,017 mmoles) y alcohol etílico (4 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 78ºC durante 6 horas y después se enfrió a 25ºC y se agitó
durante 16 horas. Se añadieron disolución acuosa de HCl 1 N (1 ml)
y agua (10 ml), y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 20
ml). Los extracto orgánicos combinados se secaron con sulfato
sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en
columna (4:1 hexano:dietil éter) proporcionó el producto (65 mg que
contenía impureza de fosfina) como un sólido amarillo. La
recristalizción en hexano/dietil éter dio el producto (30 mg,
rendimiento 24%) como un sólido amarillo: p.f.
81-83ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (dd,
4H, J = 8,4, 5,9 Hz), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,28 (d,
2H, J = 8,0 Hz), 7,02 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 4,99 (d, 1 H, J = 7,0 Hz),
4,70 (dq, 1 H, J = 7,0, 6,3 Hz), 1,63 (d, 3H, J = 6,3 Hz); EI/MS
433 m/e (M^{+}); La columna de HPLC Chiracel OJ muestra 93%
ee.
Las sales de adición de ácido fitológicamente
aceptables de los compuestos de fórmula (I) también están dentro
del alcance de la invención. Por ejemplo, se puede usar
tetrafluoruro de boro, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno,
yoduro de hidrógeno, sulfato de hidrógeno, o sales de ácidos
orgánicos.
Los compuestos identificados en las siguientes
Tablas se prepararon usando los procedimientos ilustrados en los
ejemplos anteriores, y los compuestos se ensayaron contra el gusano
del tabaco, el gusano soldado de la remolacha, el gusano de la col,
el pulgón del algodón, el ácaro moteado y la mosca blanca de la
batata usando los procedimientos descritos más adelante en la
presente memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| TBW se refiere a la actividad de 400 ppm contra el gusano del tabaco, | |
| BAW se refiere a la actividad de 400 ppm contra el gusano soldado de la remolacha, | |
| CL se refiere a la actividad de 400 ppm contra el gusano de la col, | |
| CA se refiere a la actividad de 50 ppm contra el pulgón del algodón, | |
| SM se refiere a la actividad de 2,5 ppm contra el ácaro moteado, | |
| WF se refiere a la actividad de 200 ppm contra la mosca blanca. |
En cada caso la escala de actividad es como
sigue:
| % de Control | Clasificación |
| 90-100 | A |
| 80-89 | B |
| 70-79 | C |
| 60-69 | D |
| 50-59 | E |
| menos de 50 | F |
| Inactivo | G |
Los compuestos de la invención son útiles para
el control de insectos y ácaros. Por lo tanto, la presente
invención también se dirige a un método para inhibir un insecto o
ácaro que comprende aplicar en un lugar del insecto o ácaro una
cantidad inhibidora del insecto o ácaro de un compuesto de fórmula
(I).
Los compuestos son útiles para reducir las
poblaciones de insectos y ácaros y son útiles en un método para
inhibir una población de insectos o ácaros que comprende aplicar en
un lugar del insecto o ácaro una cantidad efectiva inactivante del
insecto o ácaro de un compuesto de fórmula (I). El "lugar" del
insecto o ácaro es un término usado en esta memoria para referirse
al entorno en el que viven los insectos o ácaros o donde se
encuentran sus huevos, incluyendo el aire que los rodea, el alimento
que comen, u objetos con los que se ponen en contacto. Por ejemplo,
los insectos o ácaros que comen o están en contacto con plantas
comestibles u ornamentales se pueden controlar aplicando el
compuesto activo a partes de las plantas tales como la semilla,
semillero, o esqueje que se planta, las hojas, tallos, frutos,
grano, o raíces, o al suelo en el que crecen las raíces. Se
contempla que lo compuestos pueden ser también útiles para proteger
tejidos, papel, grano almacenado, semillas, animales domésticos,
edificios o seres humanos aplicando el compuesto activo a o cerca de
tales objetos. La expresión "que inhibe un insecto o ácaro" se
refiere a una disminución del número de insectos o ácaros vivos, o
a una disminución del número de huevos de insectos o ácaros viables.
La extensión de la reducción alcanzada por los compuestos depende,
por supuesto, de la tasa de aplicación del compuesto, del compuesto
particular usado, y de la especie de insecto o ácaro diana. Se debe
usar al menos una cantidad inactivante. Las expresiones "cantidad
inactivante del insecto" y "cantidad inactivante del ácaro"
se usan para describir la cantidad que es suficiente para provocar
una reducción medible en la población tratada de insectos o ácaros.
En general se usa una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1
a aproximadamente 1000 ppm en peso de compuesto activo.
Por ejemplo, los insectos y ácaros que se pueden
inhibir incluyen, pero no se limitan a:
Lepidoptera - Heliothis spp., Helicoverpa
spp., Spodoptera spp., Mythimna unipuncta, Agrotis ipsilon, Earias
spp., Euxoa auxiliaras, Trichoplusia ni, Anticarsia gemmatalis,
Rachiplusia nu, Plutella xylostella, Chilo spp.,
Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens,
Cnaphalocrocis medinalis, Ostrinia nubilalis, Cydia pomonella,
Carposina niponensis, Adoxophyes orana, Archips argyrospilus,
Pandemis heparana, Epinotia aporema, Eupoecilia ambiguella, Lobesia
botrana, Polychrosis viteana, Pectinophora gossypiella, Pieris
rapae, Phyllonorycter spp., Leucoptera malifoliella, Phyllocnisitis
citrella.
Coleoptera - Diabrotica spp., Leptinotarsa
decemlineata, Oulema oryzae, Anthonomus grandis, Lissorhoptrus
oryzophilus, Agriotes spp., Melanotus communis, Popillia japonica,
Cyclocephala spp., Tribolium spp.
Homoptera - Aphis spp., Myzus persicae,
Rhopalosiphum spp., Dysaphis plantaginea, Toxoptera spp.,
Macrosiphum euphorbiae, Aulacorthum solani, Sitobion avenae,
Metopolophium dirhodum, Schizaphis graminum, Brachycolus noxius,
Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Sogatella furcifera,
Laodelphax striatellus, Bemisia tabaci, Trialeurodes vaporariorum,
Aleurodes proletella, Aleurothrixus jloccosus, Quadraspidiotus
perniciosus, Unaspis yanonensis, Ceroplastes rubens, Aonidiella
aurantii.
Hemiptera - Lygus spp., Eurygaster maura,
Nezara viridula, Piezodorus guildingi, Leptocorisa
varicornis.
Thysanoptera - Frankliniella occidentalis,
Thrips spp., Scirtothrips dorsalis.
Isoptera - Reticulitermes jlavipes,
Coptotermes formosanus
Orthoptera - Blattella germanica, Blatta
orientalis, Gryllotalpa spp.
Diptera - Liriomyza spp., Musca domestica,
Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp.
Hymenoptera - Iridomyrmex humilis, Solenopsis
spp., Monomorium pharaonis, Atta spp., Pogonomyrmex spp., Camponotus
spp.
Siphonaptera - Ctenophalides spp., Pulex
irritans
Acarina - Tetranychus spp., Panonychus spp.,
Eotetranychus carpini, Phyllocoptruta oleivora, Aculus pelekassi,
Brevipalpus phoenicis, Boophilus spp., Dermacentor variabilis,
Rhipicephalus sanguineus, Amblyomma americanum, Ixodes spp.,
Notoedres cati, Sarcoptes scabiei, Dermatophagoides spp.
Para preparar la disolución de ensayo, se
formuló el compuesto de ensayo a 400 ppm en 7,5 ml de 2 acetona: 1
agua de red. Se pipetearon 250 \mul de la disolución de ensayo en
la superficie de 8 ml de alimento de lepidópteros (Shorey
modificado) contenidos en cada uno de cinco vasos de plástico de
28,35 gramos (una onza) (un vaso = 1 repetición). Se colocó un
gusano soldado de la remolacha de 2º estadio en la dieta tratada en
cada copa una vez que el disolvente se había secado al aire. Las
disoluciones restantes después de completar las aplicaciones en las
copas de 28,35 gramos (una onza) se usaron después como disoluciones
para sumergir hojas para discos de hojas de 3,5 cm cortados de
hojas de col y cotiledones de algodón. Se sumergieron cinco discos
de cada tipo de planta hasta que se recubrieron completamente con
cada concentración de cada compuesto (= 5 repeticiones de cada
tratamiento). Después de secar al aire, los discos de hojas tratados
se pusieron individualmente en vasos de plástico de 28,35 g (una
onza). Cada disco de cotiledón de algodón tratado y secado se
infestó con una larva de 2º estadio de gusano del tabaco, y cada
disco de hoja de col se infestó con una larva de 2º estadio de
gusano de la col. Los vasos que contenían los sustratos tratados y
las larvas se taparon y después se mantuvieron en una cámara de
crecimiento a 25ºC, 50-55% de HR, y 14 h de luz: 10
h de oscuridad durante 5 días. Se determinó después el número de
insectos muertos de las 5 repeticiones por especie por tratamiento
y los resultados se dan en la Tabla 1-8.
Para preparar disoluciones de pulverización, se
disolvió 1 mg de cada compuesto de ensayo en 1 ml de un disolvente
acetona:etanol 90:10. Esta solución de producto químico de 1 ml se
añadió a 19 ml de agua que contenía tensioactivo Tween 20 al 0,05%
para producir una disolución de pulverización de 50 ppm.
Se infectaron cotiledones de calabaza con el
áfido del algodón (todas las etapas de vida) 16-20
horas antes de aplicar la solución de pulverización. La disolución
se pulverizó en ambos lados de cada cotiledón de calabaza infestada
(0,5 ml x 2 en cada lado) con una acción de barrido hasta que se
agotó. Las plantas se dejaron secar al aire y se mantuvieron
durante 3 días en una habitación controlada a 26ºC y 40% de HR, y
después de este periodo se calificó el ensayo. La calificación se
hizo mediante recuento real usando un microscopio de disección y
comparación de los recuentos de ensayo con los controles no
tratados. Los resultados de dan en la Tabla 1-8
como porcentaje de control sobre la base de la reducción de
población frente a la no tratada.
Se colocaron diez ácaros moteados hembras
adultas en ocho discos de hojas de 2,2 cm de hoja de algodón, se
dejaron que ovipositaran durante 24 h, y después de esto se
retiraron. Los discos de hoja se pulverizaron con soluciones de
ensayo de 100 ppm usando una jeringuilla manual, y después se
dejaron secar, dejando dieciséis discos de hoja sin tratar como
testigo negativo. Los discos se pusieron en un sustrato de agar y se
mantuvieron a 24ºC y 90% de HR durante 6 días. El control de los
porcentajes sobre la base del número de larvas incubadas en los
discos tratados y el número de discos sin tratar se indican en la
tabla 1-8.
Se disolvieron cuatro mg de cada compuesto de
ensayo añadiendo 4 ml de una mezcla de disolventes acetona:etanol
90:10 al vial que contenía el compuesto de ensayo.
Esta solución se añadió a 16 ml de agua que
contenía tensioactivo Tween 20 al 0,05% para producir 20 ml de una
disolución de pulverización de 200 ppm.
Se quitó todo el follaje, excepto las dos hojas
verdaderas superiores que tenían más de 5 cm de diámetro, a plantas
de algodón de cinco semanas de edad cultivadas en un invernadero.
Después estás plantas se pusieron en una colonia de moscas blancas
de laboratorio durante dos días para la oviposición de las hembras
de la colonia. Después se sacaron todas las moscas blancas de las
plantas de ensayo con aire presurizado. Después se aplicó la
solución de pulverización a las plantas de ensayo con una
jeringuilla manual equipada con un inyector de cono hueco. Se
aplicó un ml de disolución de pulverización a cada parte superior e
inferior de las hojas con un total de 4 ml por planta. Las cuatro
repeticiones para cada compuesto de ensayo usaron un total de 16 ml
de solución de pulverización. Las plantas se secaron al aire y
después se mantuvieron en una cámara (28ºC y 60% de HR) durante 13
días. La eficacia de los compuestos se evaluó contando, con una lupa
iluminada, el número de ninfas grandes (estadio 3º-4º) por
hoja.
El control de los porcentajes sobre la base de
la reducción de las ninfas grandes de un compuesto de ensayo
comparado con las plantas pulverizadas sólo con la disolución (sin
compuesto de ensayo) se indican en la tabla
1-8.
Los compuestos de esta invención se aplican en
forma de composiciones que son realizaciones importantes de esta
invención, y que comprenden un compuesto de esta invención y un
vehículo inerte fitológicamente aceptable. Las composiciones son
formulaciones concentradas que se dispersan en agua para la
aplicación, o son formulaciones en polvo o granuladas que se
aplican sin tratamiento adicional. Las composiciones se preparan de
acuerdo con procedimientos y fórmulas que son convencionales en la
técnica de la química agrícola, pero que son nuevas e importantes
debido a la presencia en ellas de los compuestos de esta invención.
Sin embargo, se darán algunas descripciones de la formulación de
las composiciones, para asegurar que los químicos agrícolas pueden
preparar fácilmente cualquier composición deseada.
Las dispersiones en las que los compuestos se
aplican, la mayoría de las veces son suspensiones acuosas o
emulsiones preparadas a partir de formulaciones concentradas de los
compuestos. Las formulaciones solubles en agua, suspendibles en
agua o emulsionables son sólidos conocidos normalmente como polvos
humectables o líquidos conocidos normalmente como concentrados
emulsionables o suspensiones acuosas. Los polvos humectables, que
se pueden compactar para formar gránulos dispersables en agua,
comprenden una mezcla íntima del compuesto activo, un vehículo
inerte y tensioactivos. La concentración del compuesto activo
normalmente es de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en
peso. El vehículo inerte normalmente se elige entre las arcillas de
atapulgita, las arcillas de montmorillonita, las tierras de
diatomeas, o los silicatos purificados. Los tensioactivos eficaces,
que comprenden de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% del
polvo humectable, se encuentran entre las ligninas sulfonadas, los
naftalenosulfonatos condensados, los naftalenosulfonatos, los
alquilbencenosulfonatos, los alquilsulfatos y tensioactivos no
iónicos tales como aductos de óxido de etileno o
alquil-fenoles.
Los concentrados emulsionables de los compuestos
comprenden una concentración conveniente de un compuesto, tal como
de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 gramos por litro de
líquido, equivalente a aproximadamente 10% a aproximadamente 50%,
disuelto en un vehículo inerte que es un disolvente miscible con
agua o una mezcla de disolvente orgánico inmiscible en agua y
emulsionantes. Los disolventes orgánicos útiles incluyen disolventes
aromáticos, especialmente los xilenos, y las fracciones del
petróleo, especialmente las porciones del petróleo olefínicas y
naftalénicas de alto punto de ebullición, tales como la nafta
aromática pesada. También se pueden usar otros disolventes
orgánicos, tales como disolventes terpénicos que incluyen derivados
de colofonia, cetonas alifáticas tales como ciclohexanona y
alcoholes complejos tales como 2-etoxietanol. Los
emulsionantes adecuados para concentrados emulsionables se eligen
de tensioactivos no iónicos convencionales, tales como los tratados
anteriormente.
Las suspensiones acuosas comprenden suspensiones
de compuestos de esta invención insolubles en agua, dispersados en
un vehículo acuoso en una concentración en el intervalo de
aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso. Las suspensiones
se preparan moliendo finamente el compuesto, y mezclándolo
vigorosamente en un vehículo que comprende agua y tensioactivos
elegidos entre los mismos tipos tratados anteriormente. También se
pueden añadir ingredientes inertes, tales como sales inorgánicas y
gomas sintéticas o naturales, para aumentar la densidad y
viscosidad del vehículo acuoso. Con frecuencia es más eficaz
triturar y mezclar el compuesto al mismo tiempo que se prepara la
mezcla acuosa y homogeneizándolo en un equipo tal como un molino de
arena, molino de bolas, u homogeneizador de tipo pistón.
Los compuestos también se pueden aplicar como
composiciones granulares, que son particularmente útiles para
aplicaciones al terreno. Las composiciones granulares normalmente
contienen de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en peso del
compuesto, dispersado en un vehículo inerte que consiste totalmente
o en gran parte en arcilla o una sustancia barata similar. Dichas
composiciones normalmente se preparan disolviendo el compuesto en un
disolvente adecuado y aplicándolo a un vehículo granulado que se ha
formado previamente con el tamaño de partículas adecuado, en el
intervalo de aproximadamente 0,5 a 3 mm. Dichas composiciones
también se pueden formular haciendo una masa o pasta del vehículo y
compuesto y triturando y secando para obtener el tamaño deseado de
partículas granulares.
Los polvos que contienen los compuestos se
preparan simplemente mezclando íntimamente el compuesto en forma de
polvo con un vehículo agrícola en polvo adecuado, tal como arcilla
de caolín, roca volcánica triturada, y similares. Los polvos pueden
contener de forma adecuada de aproximadamente 1% a aproximadamente
10% del compuesto.
También es igualmente práctico, cuando se desea
por alguna razón, aplicar el compuesto en forma de una disolución
en un disolvente orgánico adecuado, normalmente un aceite de
petróleo suave, tal como aceites de pulverización, que se usan
ampliamente en química agrícola.
Los insecticidas y acaricidas en general se
aplican en forma de una dispersión del ingrediente activo en un
vehículo líquido. Es habitual referirse a las tasas de aplicación en
términos de la concentración del ingrediente activo en el vehículo.
El vehículo más ampliamente usado es el agua.
Los compuestos de la invención también se pueden
aplicar en forma de una composición de aerosol. En dichas
composiciones el compuesto activo se disuelve o dispersa en un
vehículo inerte, que es una mezcla propelente que se genera por
presión. La composición en aerosol se envasa en un recipiente desde
el que se dispensa la mezcla a través de una válvula atomizadora.
Las mezclas propulsoras comprenden halocarburos de bajo punto de
ebullición, que pueden mezclarse con disolventes orgánicos, o
suspensiones acuosas presurizadas con gases inertes o hidrocarburos
gaseosos.
La cantidad real de compuesto que se ha de
aplicar a los lugares de insectos y ácaros no es crítica y se puede
determinar fácilmente por los expertos en la técnica a la vista de
los ejemplos anteriores. En general, se espera que concentraciones
de 10 ppm a 5000 ppm en peso del compuesto proporcionen un buen
control. Para muchos de los compuestos serán suficientes
concentraciones de 100 a 1500 ppm.
El lugar al cual se aplica un compuesto puede
ser cualquier lugar habitado por un insecto o ácaro, por ejemplo,
cultivos vegetales, árboles frutales y nogales, viñas, plantas
ornamentales, animales domésticos, las superficies interiores o
exteriores de edificios, y el terreno alrededor de edificios.
\newpage
Debido a la capacidad peculiar de los huevos de
insectos y ácaros de resistir la acción tóxica, pueden ser
deseables aplicaciones repetidas para controlar las larvas recién
salidas, como ocurre para otros insecticidas y acaricidas
conocidos.
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en el
que
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{3}) o haloalquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{2} y R^{3} son independientemente H,
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), haloalquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}) o haloalcoxi
(C_{1}-C_{3});
Q es un grupo seleccionado entre
R^{4} es H, halógeno, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{6}); alcoxialquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxialcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}); haloalquenilo
(C_{2}-C_{6}); CN, NO_{2}, CO_{2}R^{6},
CON(R^{6})_{2}, S(O)_{m}R^{6},
SCN, -CH_{2}OR^{6}, -CH_{2}SR^{6}, -CH_{2}NR^{6}R^{6},
-OCH_{2}R^{6}, -SCH_{2}R^{6}, -NR^{6}CH_{2}R^{6},
R^{5} representa
R^{6} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), fenilo o fenilo sustituido;
R^{7} y R^{8} son independientemente H,
halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o haloalcoxi
(C_{1}-C_{6});
X e Y son independientemente Cl, F, metilo,
halometilo, metoxi, o halometoxi;
m es 0, 1, ó 2; y
Z es un enlace simple, CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, O o S
o una sal de adición de ácido o
N-óxido del mismo fitológicamente
aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que X e Y son independientemente F o Cl.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en los que R^{2} y R^{3} son ambos H.
4. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que Q es
5. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es H, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o haloalcoxi
(C_{1}-C_{6}).
6. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} es
7. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} es
8. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{7} y R^{8} son H,
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o haloalcoxi
(C_{1}-C_{6}).
9. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es metilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la fórmula.
en el que X e Y son
independientemente F o Cl y R^{4}, R^{7} y R^{8} son
independientemente H, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o haloalcoxi
(C_{1}-C_{6}).
11. Una composición para controlar insectos o
ácaros, que comprende un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 en combinación con un vehículo
fitológicamente aceptable.
12. Un método para controlar insectos o ácaros,
que comprende aplicar a un lugar donde se desea el control una
cantidad inactivante del insecto o ácaro de un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10, con tal de
que el compuesto no se aplique a animales o seres humanos.
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