KR100983460B1 - 살충제 및 살진드기제로서 유용한 2-(2,6-이치환된페닐)-4-아릴-5-알킬-1,3-옥사졸린 화합물 - Google Patents

살충제 및 살진드기제로서 유용한 2-(2,6-이치환된페닐)-4-아릴-5-알킬-1,3-옥사졸린 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 진딧물, 해충 및 진드기 방제에 효과적인, 2위치에서 2,6-이치환된 페닐 그룹, 4위치에서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 5위치에서 알킬 그룹을 갖는 옥사졸린 화합물을 제공한다.
살충제, 살진드기제, 2-(2,6-이치환된 페닐)-4-아릴-5-알킬-1,3-옥사졸린 화합물, 방제방법, 담배나방

Description

살충제 및 살진드기제로서 유용한 2-(2,6-이치환된 페닐)-4-아릴-5-알킬-1,3-옥사졸린 화합물{2-(2,6-Disubstituted phenyl)-4-aryl-5-alkyl-1,3-oxazoline compounds useful as insecticides and acaricides}
발명의 배경
본 발명은 살충제 및 살진드기제로서 유용한 신규한 옥사졸린에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 2-(2,6-이치환된 페닐)-4-아릴-5-알킬-1,3-옥사졸린 화합물 및 이의 입체이성체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 화합물을 제조하기 위한 신규한 합성방법과, 중간체, 당해 화합물을 포함하는 살충제 조성물과, 당해 화합물을 사용하는 해충 및 진드기의 방제방법을 포함한다.
신규한 살충제 및 살진드기제가 상당히 요구되고 있다. 해충 및 진드기는 현재 사용되는 살충제 및 살진드기제에 대해 내성이 나타나고 있다. 400종 이상의 절지동물은 1종 이상의 살충제에 내성을 갖는다. 예를 들면, DDT, 카바메이트 및 유기 인산염과 같은 오래된 몇몇 살충제에 대해 내성을 나타낸다는 것은 잘 알려져 있다. 그러나, 보다 최근의 몇몇 피레트로이드계 살충제 및 살진드기제에 대해서도 내성이 나타나고 있다. 따라서, 신규한 살충제 및 살진드기제, 특히 신규하거나 비전형적인 방식으로 작용하는 화합물이 요구되고 있다.
살충 활성을 갖는 2-(치환된-페닐)-1,3-옥사졸린이 JP 제(평)4-89484호, EP 제0345775-A1호, EP 제0432661-A2호, EP 제0553623-A1호, WO 제99/01443호, WO 제99/23081호 및 WO 제98/47881호에 기재되어 있다. 살진드기 및 살충 활성을 갖는 2-아릴- 및 2-헤테로아릴-1,3-옥사졸린이 JP 제(평)6-145169호 및 WO 제99/65901호에 기재되어 있다. 절지동물 살충제인 2-(치환된-페닐)-1,3-옥사졸린이 WO 제93/24470호에 기재되어 있다. 본 출원인은 시판 살진드기제로서 단지 하나의 옥사졸린 제품인 에톡사졸만이 개발되어 있음을 알고 있다. 더욱 효능있고 더욱 선택적이며 활성 스펙트럼이 더 광범위하고/하거나 독성학적 및 환경학적 특성이 개선된, 당해 작용 방식의 관련 화합물을 발견하는 것이 매우 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 해충 및 진드기 방제에 특히 유용한 신규한 2-(2,6-이치환된 페닐)-4-아릴-5-알킬-1,3-옥사졸린 유도체를 제공한다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물, 또는 식물학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 또는 N-산화물을 제공한다.
Figure 112003048928761-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1은 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)할로알킬이고,
R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C 3)할로알킬, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)할로알콕시이고,
Q는
Figure 112003048928761-pct00002
로부터 선택된 그룹{여기서, R4는 H, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)알콕시알킬, (C1-C6)알콕시알콕시, (C2 -C6)알케닐, (C2-C6)할로알케닐, CN, NO2, CO2R6, CON(R6)2, S(O)mR 6, SCN, -CH2OR6, -CH2SR6, -CH2NR6 R6, -OCH2R6, -SCH2R6, -NR6CH2R6,
Figure 112003048928761-pct00003
[여기서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고, m은 0, 1 또는 2이다]이고, R5는
Figure 112003048928761-pct00004
[여기서, R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C 6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고, Z는 직접 결합, CH2, CH2CH2, O 또는 S이다]이다}이고,
X 및 Y는 독립적으로 Cl, F, 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 할로메톡시이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음의 부류를 포함한다:
(1) X 및 Y가 둘 다 할로겐인 화학식 I의 화합물.
(2) X 및 Y가 둘 다 F인 화학식 I의 화합물.
(3) R2 및 R3이 H인 화학식 I의 화합물.
(4) R4가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시인 화학식 I의 화합물.
(5) Q가
Figure 112003048928761-pct00005
인 화학식 I의 화합물.
(6) R5가
Figure 112003048928761-pct00006
인 부류(5)의 화합물.
(7) Z가 직접 결합인 화학식 I의 화합물, 특히 위에 정의한 부류(6)의 화합 물.
(8) R1이 메틸인 화학식 I의 화합물.
당해 분야의 숙련가들은 가장 바람직한 화합물이 일반적으로 위의 바람직한 부류의 다양한 조합으로 구성된 화합물임을 인지하고 있다.
특히 바람직한 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.
Figure 112003048928761-pct00007
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 신규한 방법 및 중간체 및, 신규한 조성물 및 사용방법을 제공하며, 이들은 이후에 상세하게 기재되어 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원 전체에 걸쳐서 모든 온도는 섭씨 단위이고 모든 백분율은 중량%이다.
달리 구체적으로 한정하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐" 뿐만 아니라, "알콕시" 및 "알카노일"과 같은 유도체 용어는 이의 범위 내에 직쇄형, 측쇄형 및 환형 잔기를 포함한다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 결합을 포함한다.
달리 구체적으로 한정하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로겐" 뿐만 아니라, "할로"와 같은 유도체 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 바람직한 할로겐은 불소 및 염소이다.
용어 "할로메틸", "할로알킬" 및 "할로알케닐"은 1개 내지 최대 가능한 갯수의 할로 원자로 치환된 메틸, 알킬, 및 알케닐 그룹을 의미한다. 용어 "할로메톡시" 및 "할로알콕시"는 1개 내지 최대 가능한 갯수의 할로 원자로 치환된 메톡시 및 알콕시 그룹을 의미한다.
용어 "치환된 피리딜", "치환된 이속사졸릴", "치환된 티에닐" 및 "치환된 티아졸릴"은 독립적으로 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, CN, N02, 페닐, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 환 시스템을 의미한다.
용어 "치환된 페닐"은 독립적으로 할로, (C1-C10)알킬, (C1-C 7)할로알킬, (C1-C7)하이드록시알킬, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)할로알콕시, 페녹시, 페닐, N02, OH, CN, (C1-C4)알카노일, 벤조일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C 4)알콕시카보닐, 페녹시카보닐 및 벤조일옥시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 페닐 그룹을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 하나의 그룹이 언급된 부류로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다고 기재되는 경우, 치환체는 당해 부류로부터 독립적으 로 선택될 수 있으며, 단 당해 치환체는 입체적으로 적합하고 화학적 결합 및 쇄 에너지의 규칙이 충족되어야 한다.
본 발명의 화합물은 옥사졸린 환에 대해 하나 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 각종 입체이성체는 기하이성체, 부분입체 이성체 및 거울상 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 개별적인 입체이성체 및 광학 활성 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 화학식 Ia의 화합물의 경우, 다음과 같은 입체이성체가 존재할 수 있다:
화학식 Ia
Figure 112003048928761-pct00008
Figure 112003048928761-pct00009

당해 분야의 숙련가들은 하나의 입체이성체가 나머지 입체이성체들보다 더 활성일 수 있다는 것을 인지하고 있다. 개별적인 입체이성체 및 광학 활성 혼합물 은 선택적 합성방법, 분할된 출발 물질을 사용하는 통상적인 합성방법 또는 통상적인 분할방법으로 수득할 수 있다.
합성
화학식 I의 화합물, 특히 부분입체 이성체인 Syn(I) 및 Anti(I)는 반응식 A에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112003048928761-pct00010
위의 반응식 A에서,
R1, Q, X 및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
반응식 A의 단계(a)에서, 화학식 A의 화합물을 아미노알콜(D)과 반응시켜 화학식 C의 화합물을 수득한다. 바람직한 용매는 1,2-디클로로에탄이지만, 다른 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 피리딘 또는 THF를 또한 사용할 수 있다.
반응식 A의 단계(b)에서, 화학식 C의 N-아미드알콜을 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(DAST) 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 Syn(I) 및 Anti(I)의 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 기술로 분리할 수 있다. DAST 반응은 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 속에서 -78℃ 내지 주위 온도에서 수행한다. 티오닐 클로라이드 반응은 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 속에서 0℃ 내지 주위 온도에서 수행한다.
또한, Q가 화학식
Figure 112003048928761-pct00011
를 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물, 특히 부분입체 이성체 Syn(Ic) 및 Anti(Ic)는 반응식 B에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112003048928761-pct00012
위의 반응식 B에서,
R1, Q, R4, R5, X 및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
반응식 B의 단계(a)에서, 화학식 Syn(Ib)/Anti(Ib)의 옥사졸린을 표준 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction) 조건하에 적합하게 치환된 R5-붕소산과 반응시켜 화학식 Syn(Ic)/Anti(Ic)의 생성물을 수득하며, 이를 크로마토그래피 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 커플링 반응은 주위 온도 내지 환류 온도에서 아세토니트릴/물 혼합물, 또는 에탄올 속에서 수행한다. 전형적으로 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 커플링 반응에 사용하지만, 다른 Pd(II) 또는 Pd(0) 촉매도 사용할 수 있다. 전형적으로 탄산나트륨을 커플링 반응에서 염기로서 사용하지만, 다른 무기 염기 또는 유기 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민도 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물, 특히 라세미체인 Syn(I) 및 Anti(I)는 반응식 C에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112003048928761-pct00013
위의 반응식 C에서,
R1, Q, X 및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
반응식 C의 단계(a)에서, 화학식 A의 화합물을 아미노알콜(D) 또는 (E)와 반응시켜 화학식 C 또는 B의 화합물을 수득한다. 바람직한 용매는 1,2-디클로로에탄이지만, 다른 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 피리딘 또는 THF를 또한 사용할 수 있다.
반응식 C의 폐환 단계(b)는 반응식 A의 단계(b)와 유사하고 화학식 Syn(I) 및 Anti(I)의 생성물을 제공하며, 이를 크로마토그래피 기술을 사용하여 분리할 수 있다.
또한, Q가 화학식
Figure 112003048928761-pct00014
를 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물, 특히 부분입체 이성체 Syn(Ic) 및 Anti(Ic)는 반응식 D에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112003048928761-pct00015
위의 반응식 D에서,
R1, Q, R4, R5, X 및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
반응식 D의 스즈키 커플링 단계(a)는 반응식 B의 단계(a)와 유사하고 화학식 Syn(Ic) 및 Anti(Ic)의 생성물을 제공하며, 이를 크로마토그래피 기술을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 특히 거울상 이성체 Syn(If)과 Syn(Ig) 및 Anti(If)와 Anti(Ig)는 반응식 E에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112003048928761-pct00016
위의 반응식 E에서,
R1, Q, R4, R5, X 및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
반응식 E의 스즈키 커플링 단계(a)는 반응식 B의 단계(a)와 유사하고 화학식 Syn(If)와 Syn(Ig) 및 Anti(If)와 Anti(Ig)의 생성물을 제공하며, 이를 크로마토그래피 기술을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 D의 화합물은 반응식 F에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112003048928761-pct00017
위의 반응식 F에서,
R은 R4 및/또는 R5이고,
R1, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
반응식 F의 단계(a)에서, 화학식 F의 화합물을 디클로로에탄의 환류 온도에서 칼륨 아세테이트와 테트라부틸암모늄 클로라이드의 혼합물과 반응시켜 화학식 G의 화합물을 수득한다. 바람직한 용매는 디클로로에탄이지만, 다른 염소화 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 사염화탄소를 사용할 수 있다. 또한, 다른 상 전달 촉매, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 요오다이드와 함께, 무기 아세테이트, 예를 들면, 나트륨 아세테이트를 사용하여 전환을 수행할 수 있다.
반응식 F의 단계(b)에서, 화학식 G의 화합물을 에탄올 중의 칼륨 아세테이트와 반응시킨 후, 메톡실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화학식 H의 화합물을 수득한다.
반응식 F의 단계(c)에서, 화학식 H의 화합물을 트리플루오로아세트산 중의 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨과 반응시켜, 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 화학식 D의 화합물을 수득한다. 반응은 주위 온도 내지 환류 온도에서 수행할 수 있다. 생성물을 염, 바람직하게는 HCl 또는 옥살레이트 염으로서 분리할 수 있다.
화학식 D의 출발 물질의 제조
2-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-옥소에틸 포르메이트
Figure 112003048928761-pct00018
기계적 교반기, 질소 유입구, 열전쌍 및 부가 깔때기가 장착되어 있는 3.0ℓ 용량의 플라스크에 2,4'-디브로모-프로피오페논(255g, 0.873mol), 포름산(97g, 2.107mol) 및 아세토니트릴(1100mL)을 넣는다. 당해 용액을 7℃로 냉각시킨다. 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민(194g, 1.917mol)을 30분에 걸쳐서 부가 깔때기를 통해 적가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한다. 트리에틸아민 염을 여과하고 디에틸 에테르(100mL)로 세정한다. 여액을 약 700mL 용적이 되도록 농축시킨다. 디에틸 에테르(1000mL)를 가하고 염을 여과제거한다. 여액을 물(100mL), 0.1N 수성 HCl(100mL) 및 염수(100mL)로 세척한 다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 생성물(213g, 95%)을 수득한다. 융점 36 내지 38℃;
Figure 112003048928761-pct00019
Figure 112003048928761-pct00020

1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시프로판-1-온 및 1-(4-브로모페닐)-1-하이드록시프로판-2-온
방법 1
Figure 112003048928761-pct00021
기계적 교반기, 질소 유입구, 열전쌍 및 부가 깔때기가 장착되어 있는 500mL 용량의 플라스크에 2,4'-디브로모-프로피오페논(25.3g, 0.087mol), 포름산(8.4g, 0.182mol) 및 아세토니트릴(110mL)를 넣는다. 당해 용액을 10℃로 냉각시킨다. 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민(17.5g, 0.173mol)을 30분에 걸쳐서 부가 깔때기를 통해 적가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한다. 진한 HCl(35mL) 및 물(20mL)을 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 포화 수성 NH4Cl(200mL)을 가하면 생성물이 용액으로부터 분리되어 나온다. 상 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(2 x 200mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 에 제거하여 생성물(19.4g, 97%)을 오일로서 수득한다. 생성물은 케토-에놀 이성체화 공정으로부터 생성된 케토-알콜 이성체들의 54:46 혼합물이다. 1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시프로판-l-온:
Figure 112003048928761-pct00022
소량의 이성체는 1-(4-브로모페닐)-1-하이드록시프로판-2-온이다:
Figure 112003048928761-pct00023
방법 2
Figure 112003048928761-pct00024
기계적 교반기, 질소 유입구, 열전쌍 및 부가 깔때기가 장착되어 있는 500mL 용량의 플라스크에 2,4'-디브로모-프로피오페논(253g, 0.866mol), 포름산(84g, 1.82mol) 및 아세토니트릴(1110mL)을 넣는다. 용액을 10℃로 냉각시킨다. 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민(175g, 1.73mol)을 30분에 걸쳐서 부가 깔때기를 통해 적가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한다. 진한 HCl(350mL) 및 물(200mL)을 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 포화 수성 NH4Cl(200mL)을 가하면 생성물이 용액으로부터 분리되어 나온다. 상 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(2 x 200mL)으로 추출한다. 합한 유 기 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 생성물(193g, 97%)을 오일로서 수득한다. 생성물은 케토-에놀 이성체화 공정으로부터 생성된 케토-알콜 이성체들의 92:8 혼합물이다. 1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시프로판-l-온:
Figure 112003048928761-pct00025
소량의 이성체는 1-(4-브로모페닐)-1-하이드록시프로판-2-온이다:
Figure 112003048928761-pct00026

방법 3
Figure 112003048928761-pct00027

자기 교반기, 질소 유입구 및 열전쌍이 장착되어 있는 250mL 용량의 플라스크에 2-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-옥소에틸 포르메이트(12.4g, 0.048mol) 및 메탄올(100mL)을 넣는다. 탄산칼륨(2.0g, 0.014mol)을 가하고 반응 혼합물을 28℃에서 1시간 동안 교반한다. 메탄올을 감압하에 제거하고 잔사를 디에틸 에테르(150mL) 및 물(100mL)에 용해시킨다. 상 분리하고 유기 층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 조 케토-알콜(10.9g, 98%)을 이성체 케토-알콜들의 92:8 혼합물로서 수득한다. 1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시프로판-1-온:
Figure 112003048928761-pct00028
소량의 이성체는 1-(4-브로모페닐)-1-하이드록시프로판2-온이다:
Figure 112003048928761-pct00029

(1E/Z)-1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시프로판-1-온 O-메틸 옥심 및 (2Z)-1-(4-브로모페닐)-1-하이드록시프로판-2-온 O-메틸 옥심
Figure 112003048928761-pct00030

기계적 교반기, 질소 유입구 및 열전쌍이 장착되어 있는 3000mL 용량의 플라스크에 2-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-옥소에틸 포르메이트(353g, 1.37mol) 및 에탄올(1500mL)을 넣는다. 탄산칼륨(19.0g, 0.137mol)을 가하고 반응 혼합물을 28℃에서 2시간 동안 교반한다. 메톡실아민 하이드로클로라이드(126g, 1.51mmol) 및 칼륨 아세테이트(148g, 1.51mmol)를 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 조 오일을 수득한다. 당해 오일을 디클로로메탄(600mL)에 용해시키고 포화 수성 NaHC03(3 x 500mL)으로 세척하여 수성 층의 pH가 8.0을 초과하게 한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 농축시켜 조 생성물(314g, 89%)을 오일 및 목적하는 레지오이성체의 메톡심 이성체들의 53/47 혼합물로서 수득한다:
Figure 112003048928761-pct00031
* 소량의 이성체
또한, 조 생성물은 약 4%의 목적하지 않은 레지오이성체 메톡심-알콜인 (2Z)-1-(4-브로모페닐)-1-하이드록시프로판-2-온 O-메틸 옥심을 함유한다:
Figure 112003048928761-pct00032

(1R,2R) 및 (1S,2S)-1-아미노-1-(4-브로모페닐)프로판-2-올 옥살레이트
Figure 112003048928761-pct00033

기계적 교반기, 부가 깔때기, 열전쌍 및 환류 응축기가 장착되어 있는 3000mL 용량의 환저 플라스크에 NaBH4(66.0g, 1.75mole) 및 THF(900mL)를 넣는다. 트리플루오로아세트산(199.8g, 135mL, 1.75mol)을 부가 깔때기에 넣고 서서히(1시간에 걸쳐서) NaBH4 현탁액에 가하면서 온도를 10℃ 미만으로 유지한다. THF(100mL) 중의 (1E/Z)-1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시프로판-1-온 O-메틸 옥심(150.1g, 0.58mol)의 용액을 부가 깔때기에 가한 후, 서서히(온도를 50℃ 미만으로 유지하면서) 트리플루오로아세톡시보로하이드라이드 현탁액에 50분에 걸쳐서 가한다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 50℃로 가열한 후, 25℃로 냉각시킨다. 잔류 NaBH4를 중화시키기 위해 2N HCl를 조심스럽게 가함으로써 pH를 3 미만으로 조정한다. 혼합물을 pH 3에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 25% 수성 NaOH를 사용하여 혼합물의 pH를 9 초과로 조정한다. 반응 혼합물을 여과하고 THF를 진공제거한다. 잔사를 물(400mL) 및 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고 상 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄(5 x 200mL)으로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하여 약 10 내지 15중량%의 THF를 함유하는 조 생성물을 수득한다. 기계적 교반기, 열전쌍 및 질소 유입구가 장착되어 있는 1000mL 용량의 환저 플라스크에 조 1-아미노-2-하이드록시-1-(4-브로모페닐)프로판(160g, 0.556mol) 및 메탄올(550mL)을 넣는다. 옥살산(96.0g, 1.07mol)을 1분획으로 가한다. 용액이 혼탁해진 후, 온도를 24℃에서 32℃로 상승시킴에 따라 완전히 투명해진다. 10분 후 생성물이 반응 혼합물로부터 침전되기 시작한다. 반응 온도가 25℃(3시간)가 될 때까지 계속 교반한다. 침전물을 여과 하고 케이크를 디클로로메탄(100mL)으로 세정하여 생성물(48.2g, 27%)을 백색 고체로서 수득한다: 융점 199 내지 200℃;
Figure 112003048928761-pct00034
C11H14BrNO5에 대한 원소분석
이론치: C, 41.27; H, 4.41; N, 4.38.
실측치: C, 41.10; H, 4.34; N, 4.26.
(1Z)-1-1-(4-브로모페닐)프로프-1-에닐 아세테이트
Figure 112003048928761-pct00035

기계적 교반기, 질소 유입구, 열전쌍 및 환류 응축기가 장착되어 있는 2000mL 용량의 환저 플라스크에 4-브로모프로피오페논(26.5g, 124.4mmol) 및 디메틸 설폭사이드(500mL)를 넣고 혼합물을 15℃로 냉각시킨다. 수소화나트륨(5.95g, 149.3mmol)을 30분에 걸쳐서 분획으로 나누어 가한다. 반응 혼합물을 25℃로 승온시키고 추가로 30분 동안 교반한다. 아세트산 무수물(14.0g, 136.8mmol)을 반응 혼합물에 가하면 암적갈색 용액이 백색으로 되면서 다량의 염이 용액으로부터 침전한다. 적갈색이 사라질 때까지 반응 혼합물을 교반한 후(15분), 물(1000mL)을 가한다. 수용액을 헥산(3 x 200mL)으로 추출한다. 합한 헥산 추출물을 물(1000mL)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 헥산을 감압하에 제거하여 조 생성물(13.94g, 43%, 순도 약 90%)을 수득한다. 샘플을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(3.94g)을 백색 고체로서 수득한다: 융점 48 내지 50℃;
Figure 112003048928761-pct00036

(2S,3S)-2-(4-브로모페닐)-3-메틸옥시란-2-일 아세테이트
Figure 112003048928761-pct00037

자기 교반 막대, 질소 유입구, 열전쌍 및 환류 응축기가 장착되어 있는 250mL 용량의 환저 플라스크에 (1Z)-1-1-(4-브로모페닐)프로프-1-에닐 아세테이트(1.0g, 3.92mmol), D-에폭손(405mg, 1.57mmol), 수성 완충액(30mL) 및 아세토니트릴(50mL)을 넣고 빙/수욕에서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 수성 완충액은 물 100mL에 보락스 1.91g 및 Na-EDTA 16mg을 용해시켜 제조한다. 수성 완충액 30mL 중의 옥손(4.82g, 7.84mmol) 용액을 30mL 주사기에 넣는다. 또 다른 주사기에 물 30mL 중의 탄산칼륨(3.14g, 22.74mmol) 용액을 넣는다. 두 개의 주사기를 주사기 펌프에 위치시키고 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 반응 혼합물에 1.5시간에 걸쳐서 가한다. 반응 혼합물을 25℃로 승온시키고 나트륨 메타-비설파이트(1.0g)를 가하여 과량의 산화제를 환원시킨다(용액의 색상이 청색에서 무색으로 변한다). 포화 수성 NaCl(100mL)을 가하고 수용액을 헥산(3 x 100mL)으로 추출한다. 합한 헥산 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 헥산을 감압하에 제거하여 생성물을 오일로서 수득한다(800mg, 68%, 순도 90%):
Figure 112003048928761-pct00038

(2R)-1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시프로판-1-온
Figure 112003048928761-pct00039
자기 교반 막대, 질소 유입구 및 열전쌍이 장착되어 있는 50mL 용량의 환저 플라스크에 (2S,3S)-2-(4-브로모페닐)-3-메틸옥시란-2-일 아세테이트(490mg, 1.81mmol) 및 메탄올(20mL)을 넣고 빙/수욕에서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 탄산칼륨(15mg, 0.1mmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 오일로서 수득한다(208mg, 50%):
Figure 112003048928761-pct00040
(1S)-2-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트
Figure 112003048928761-pct00041

40mL 용량의 파르 봄(Parr bomb)에 (2S,3S)-2-(4-브로모페닐)-3-메틸옥시란-2-일 아세테이트(700mg, 2.32mmole)를 넣고 질소 기체로 블랭킷 처리한 후 밀폐시킨다. 가열 블록을 220℃로 예열한다. 파르 봄을 35분 동안 가열 블록에 배치한 후, 이로부터 꺼내고 빙냉시킨다. 파르 봄을 개봉하고 잔사를 아세톤(50mL)에 용해시킨다. 아세톤을 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물(500mg, 79%)을 황색 오일로서 수득한다:
Figure 112003048928761-pct00042

(1E/Z,2R)-1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시프로판-1-온 O-메틸 옥심
Figure 112003048928761-pct00043
자기 교반 막대, 질소 유입구 및 환류 응축기가 장착되어 있는 50mL 용량의 환저 플라스크에 (2R)-1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시프로판-l-온 (200mg, 0.87mmol), 메톡실아민 하이드로클로라이드(88mg, 1.05mmol), 칼륨 아세테이트(103mg, 1.05mmol) 및 에탄올(5mL)을 넣는다. 반응 혼합물을 3시간 동안 78℃로 가열한다. 25℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 생성물(191mg, 85%)을 오일 및 메톡심-이성체들의 53/47 혼합물로서 수득한다:
Figure 112003048928761-pct00044
* 소량의 이성체
(1S,2E/Z)-2-(4-브로모페닐)-2-(메톡시이미노)-1-메틸에틸 아세테이트
Figure 112003048928761-pct00045

자기 교반 막대, 질소 유입구 및 환류 응축기가 장착되어 있는 50mL 용량의 환저 플라스크에 (1S)-2-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트(490mg, 1.81mmol), 메톡실아민 하이드로클로라이드(181mg, 2.17mmol), 칼륨 아세테이트(213mg, 2.17mmol) 및 에탄올(15mL)을 넣는다. 반응 혼합물을 7시간 동안 78℃로 가열한다. 25℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 생성물(500mg, 92%)을 오일 및 메톡심-이성체들의 59/41 혼합물로서 수득한다:
Figure 112003048928761-pct00046
*소량의 이성체
(2R)-1-아미노-1(4-브로모페닐)프로판-2-올
Figure 112003048928761-pct00047
자기 교반기, 고무 격막, 열전쌍 및 환류 응축기가 장착되어 있는 50mL 용량의 환저 플라스크에 NaBH4(260mg, 6.86mmol) 및 THF(15mL)를 넣는다. 트리플루오로아세트산(782mg, 0.53mL, 6.86mmol)을 고무 격막을 통해 주사기로 NaBH4 현탁액에 서서히 가한다. 기체가 발생하고 온도가 23℃에서 27℃로 증가한다. THF(5mL) 중의 (1E/Z,2R)-1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시프로판-1-온 O-메틸 옥심(590mg, 2.28mmol) 용액을 반응 혼합물에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한 후, 25℃로 냉각시킨다. 잔류 NaBH4를 중화시키기 위해 진한 HCl을 조심스럽게 가함으로써 pH를 3 미만으로 조정한다. 50% 수성 NaOH를 사용하여 pH를 9 초과로 조정한다. 물(50mL) 및 디클로로메탄(50mL)을 가하고 상 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄(3 x 20mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(20mL)로 세 척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 납질의 저융점 고체로서 수득한다(480mg, 91%, 1-아미노 부분입체 이성체들의 50:50 혼합물):
Figure 112003048928761-pct00048

2-(4-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트
Figure 112003048928761-pct00049

디클로로에탄(150mL, DCE) 중의 AlCl3(20.4g, 153mmol)의 현탁액에 2-브로모프로피온산으로부터 새로이 제조한 2-브로모프로피온산(23.4g, 153mmol), 과량의 티오닐 클로라이드 및 촉매인 N,N-디메틸포름아미드를 25℃에서 가한다. 수득된 혼합물에 3-브로모톨루엔(20.2g, 118mmol)을 17℃에서 가하고 당해 암색 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl을 서서히 가한다. 상 분리하고 유기 층을 추가의 포화 수성 NH4Cl로 세척하고 건조(Na2S04)시킨 후, 여과하고 진공농축시켜 조 2-브로모-1-(4-브로모-2-메틸페닐)프로판-1-온을 암색 오일로서 수득한다. 섬광 크로마토그래피(Si02; 0 내지 5% Et20/헥산)에 의해 목적하는 생성물을 이성체 생성물들의 혼합물 중의 주 성분으로서 수득한다(32.3g, 조 생성물). 수득된 황금색 오일(10.0g, 32.7mmol)을 1,2-디클로로에탄(120mL)에 용해시키고 칼륨 아세테이트(4.8g, 49mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.37g, 1.6mmol)를 가한다. 수득된 혼합물을 환류가열하고 6시간 동안 교반한 후, 25℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 유기 상을 건조(Na2S04)시킨 후, 여과하고 진공농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득한다. 섬광 크로마토그래피(Si02; 0 내지 20% Et20/헥산)에 의해 라세미 생성물(5.0g, 54%)을 황색 오일로서 수득한다:
Figure 112003048928761-pct00050

N-[(1R,2R)- 및 (1S,2S)-1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-하이드록시프로필]-2,6-디플루오로벤즈아미드(Anti)
및
N-[(1R,2S)- 및 (1S,2R)-1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-하이드록시프로필]-2.6-디플루 오로벤즈아미드(Syn):
Figure 112003048928761-pct00051

EtOH(90mL) 중의 2-(4-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트(5.0g, 17.5mmol)와 KOAc(2.75g, 28.0mmol)의 혼합물에 메톡실아민 하이드로클로라이드(2.34g, 28.0mmol)를 가하고 수득된 유백색 현탁액을 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 추가의 0.5당량의 KOAc 및 메톡실아민 하이드로클로라이드를 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOH를 감압하에 제거한다. 수성 잔사를 디에틸 에테르(2 x 75mL)로 추출하고 에테르 추출물을 합한 후, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 건조(Na2S04)시킨 다음 여과하고 진공농축시켜 2-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(메톡시이미노)-1-메틸에틸 아세테이트(5.0g, 91%)를 황금색 오일로서의 E- 및 Z-메톡심 이성체들의 라세미 혼합물로서 수득한다.
THF(50mL) 중의 NaBH4(2.39g, 63.3mmol)의 현탁액에, 반응 온도가 19 내지 30℃로 유지되는 속도로 트리플루오로아세트산(7.21g, 63.3mmol)을 적가하고 수득 된 슬러리를 25℃에서 30분 동안 교반한다. 트리플루오로아세톡시보로하이드라이드 현탁액에 THF(15mL) 중의 2-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(메톡시이미노)-1-메틸에틸 아세테이트(4.97g, 15.8mmol) 용액을 가한다. 수득된 연황색 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한 후, 25℃에서 16시간 동안 교반한다. 추가의 2당량의 트리플루오로아세톡시보로하이드라이드 환원제를 제조하고 25℃에서 반응물에 가한다. 반응물을 환류가열하고 4시간 동안 교반한다. 과량의 NaBH4를 진한 HCl을 조심스럽게 가하여 중화시킨다(pH < 3). 50% 수성 NaOH를 사용하여 pH를 9 초과로 조정하고 알칼리성 혼합물을 물(100mL)로 희석한다. THF를 농축시키고 수성 잔사를 CH2C12(2 x 75mL)로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(Na2S0 4)시킨 후, 여과하고 진공농축시켜 조 생성물을 황금색 오일로서 수득한다. 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 무수 HCl(g)을 용액 속으로 버블링시킨다. 수득된 HCl 염을 진공여과에 의해 모으고 목적하는 생성물의 부분입체 이성체 혼합물(60:40)을 백색 고체로서 수득한다(3회 수집, 1.68g, 38%).
THF(90mL) 중의 1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-하이드록시프로프-1-암모늄 클로라이드(2.7g, 9.6mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(2.4g, 24mmol)을 0℃에서 적가한다. 수득된 연황색 슬러리에 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(1.7g, 9.6mmol) 용액을 적가한 후, 수득된 연황색 슬러리를 25℃로 승온시키고 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 THF를 진공제거한다. 수성 잔사를 CH2Cl2(2 x 100mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 2N HCl 및 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시키고 여과한 다음 진공농축시켜 황색 고체로서 조 생성물을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(SiO2; 0 내지 5% 아세톤/헥산)에 의해 백색 고체로서 anti(0.9g, 24%) 및 syn(1.78g, 48%) 라세미체 둘 다를 수득한다.
Anti: 융점 184 내지 186℃
Figure 112003048928761-pct00052
Syn: 융점 158 내지 160℃
Figure 112003048928761-pct00053

화학식 C의 아미드알콜의 제조
및
화학식 I의 디하이드로옥사졸의 제조
N-[(1R,2R)]- 및 (1S,2S)-1-(4-요오도페닐)-2-하이드록시프로필]-2,6-디플루오로벤즈아미드(Anti)
및
N-[(1R,2S)]- 및 (1S,2R)-1-(4-요오도페닐)-2-하이드록시프로필]-2,6-디플루오로벤 즈아미드(Syn)
Figure 112003048928761-pct00054
아미노 알콜(1.18g, 3.8mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(5.5mL)에 현탁시키고 3℃로 냉각시킨다. 무수 트리에틸아민(1.26mL, 0.91g, 9mmol)을 가한 후, 5분에 걸쳐 적하 속도로 산 클로라이드(0.66g, 3.8mmol)를 가한다. 반응을 30분 동안 빙욕에서 진행시킨 후, 25℃에서 16시간 동안 진행시킨 다음, 메틸렌 클로라이드(20mL) 및 물(20mL)로 희석시킨다. 유기 층을 모으고 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2 x 10mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(30mL), 묽은 염산(0.5 M, 2 x 10mL) 및 염수(20mL)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 Syn(0.43g, 27%) 및 Anti(0.45g, 29%) 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Syn: 융점 133 내지 134℃
Figure 112003048928761-pct00055
Anti: 융점 188 내지 189℃
Figure 112003048928761-pct00056

화합물 1, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-4-(4-요오도페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00057

아미드 알콜(0.45g, 1mmol)을 메틸렌 클로라이드(20mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 온도를 -65℃ 미만으로 유지시키면서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(0.14mL, 0.17g, 1mmol)를 느린 적하 속도로 가한다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 16시간에 걸쳐서 방치시켜 25℃로 승온시킨 후, 진한 암모늄(5mL)을 함유하는 부숴진 얼음(30g)에 붓는다. 유기 층을 모으고 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2 x 30mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(50mL), 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피(10:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 생성물(0.33g, 77%)을 무색 검으로서 수득한다:
Figure 112003048928761-pct00058

화합물 2, (4R, 5S)- 및 (4S,5R)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00059

교반 막대, 열전쌍 및 질소 유입구가 장착되어 있는 50mL 용량의 환저 플라스크에 (1R,2R)- 및 (1S,2S)-1-아미노-1-(4-브로모페닐)-프로판-2-올 옥살레이트(1.12g, 3.5mmol), 트리에틸아민(1.13g, 1.56mL, 11.2mmol) 및 디클로로메탄(20mL)을 넣는다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시킨 후, 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(0.74g, 4.2mmol)를 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 0.5M 수성 HCl(20mL)을 가하고 상 분리한다. 유기 층을 포화 수성 NaHC03(20mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 자기 교반기 및 질소 유입구가 장착되어 있는 50mL 용량의 환저 플라스크에 여과 투입한다. 당해 용액에 N,N-디메틸포름아미드(2방울) 및 티오닐 클로라이드(600mg, 5.0mmol)를 넣고 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 2시간 동안 교반한다. 물(20mL)을 조심스럽게 가하고 혼합물을 추가로 5분 동안 교반한다. 유기 층을 분리하고 포화 수성 NaHC03(2 x 20mL)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(900mg, 73%)을 백색 고체로서 수득한다: 융점 65 내지 67℃;
Figure 112003048928761-pct00060

화합물 2 및 24
화합물 24, (4R,5R)- 및 (4S,5S)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00061
및
화합물 2, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00062
교반 막대, 열전쌍 및 환류 응축기가 장착되어 있는 500mL 용량의 환저 플라스크에 조 1-아미노-1-(4-브로모페닐)프로판-2-올(10.0g, 43.5mmol), 트리에틸아민(4.6g, 6.1mL, 45.0mmol) 및 THF(100mL)를 넣는다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시킨다. 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 2,6-디플루오로벤조일 클로 라이드(7.7g, 5.5mL, 43.5mmol)를 THF 용액에 가한다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄(40mL) 및 물(60mL)을 가하고 상 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 20mL)으로 추출한다. 합한 유기 층을 수성 0.5N HCl(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 아미드 생성물을 수득하고, 이를 교반 막대, 열전쌍 및 환류 응축기가 장착되어 있는 500mL 용량의 환저 플라스크에 넣은 후, 디클로로메탄(250mL)을 넣는다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 온도를 -70℃로 유지시키면서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(6.31g, 5.2mL, 39.2mmol)를 디클로로메탄 용액에 가한다. 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 교반하면서 25℃로 승온시킨다. 반응 혼합물을 진한 수소화암모늄(10mL)을 함유하는 100g의 얼음에 붓는다. 상 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(2 x 100mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(100mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켜 부분입체 이성체들의 혼합물로서 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리한다.
(4R,5S)- 및 (4S,5R)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 화합물 2 (순도 86%)
회백색 고체로서 분리된다(수율 23%): 융점 55 내지 57℃;
Figure 112003048928761-pct00063

(4R,5R)- 및 (4S,5S)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸, 화합물 24 (순도 > 98%)
황갈색 고체로서 분리된다(수율 26%): 융점 85 내지 87℃;
Figure 112003048928761-pct00064

화합물 3, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-4-(4-브로모페닐)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00065

고무질 고체로서 분리된다(수율 60%, 2단계):
Figure 112003048928761-pct00066

화합물 4, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸-4-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00067

황색 고체로서 분리된다(수율 35%): 융점 118-119℃;
Figure 112003048928761-pct00068
C23H16ClF4NO에 대한 원소분석:
이론치: C, 63.68; H, 3.72; N, 3.23.
실측치: C, 63.16; H, 3.89; N, 3.40.
화합물 5, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00069
오렌지색 고체로서 분리된다(수율 52%): 융점 105 내지 106℃;
Figure 112003048928761-pct00070

화합물 6, (4S,5R)- 및 (4R,5S)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4'-트리플루오로메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00071

황색 고체로서 분리된다(수율 72%): 융점 106 내지 109℃;
Figure 112003048928761-pct00072
*1H NMR은 샘플이 약 5%의 anti-이성체(라세미)를 불순물로서 함유함을 나타낸다.
화합물 7, (4S,5R)- 및 (4R,5S)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4'-이소프로필- 1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00073

목적하는 표적 물질을 수득하는 데 사용된 스즈키 커플링 평행 합성법(Suzuki coupling parallel synthesis approach)이 화합물 7에 대해 기재되어 있다.
반응 용기에 (4R,5S)- 및 (4S,5R)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸(0.25g, 0.7mmol), Na2C03(0.16g, 1.5mmol), 4-이소프로필페닐붕소산(0.15g, 0.91mmol)을 가한다. 당해 고체 시약에 에탄올 4mL 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.08g, 0.07mmol)을 가한 후, 에탄올 3mL를 가한다. 기계적 교반하에 반응물을 72℃로 가열하고 수득된 혼합물을 16시간 동안 기계적으로 교반한다. 반응물을 25℃로 냉각시키고 여과한다. 고체를 여과제거하고 추가의 에탄올로 세척한다. 용매를 진공제거하고 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨다. 고체를 여과제거하고 CH2Cl2를 진공제거한다. 조제 액체 크로마토그래피에 의해 회백색 오일을 수득한다(0.10g, 38%):
Figure 112003048928761-pct00074

화합물 8, (4S,5R)- 및 (4R,5S)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(3',4'-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00075
회백색 고체로서 분리된다(수율 16%): 융점 101 내지 111℃;
Figure 112003048928761-pct00076

화합물 9, (4S,5R)- 및 (4R,5S)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(4'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00077
백색 고체로서 분리된다(수율 17%): 융점 149 내지 152℃;
Figure 112003048928761-pct00078

화합물 10, (4S,5R)- 및 (4R,5S)-4-(4'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00079
백색 침상물로서 분리된다(수율 35%): 융점 147 내지 148℃
Figure 112003048928761-pct00080

화합물 11, (4S,5R)- 및 (4R,5S)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[3'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00081

황색 유리로서 분리된다(수율 21%):
Figure 112003048928761-pct00082

화합물 12, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4'-에톡시-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00083

백색 결정으로서 분리된다(수율 18%): 융점 128 내지 130℃;
Figure 112003048928761-pct00084
Figure 112003048928761-pct00085

화합물 13, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-4-[4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00086
백색 결정으로서 분리된다(수율 25%): 융점 132 내지 134℃;
Figure 112003048928761-pct00087

화합물 14, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00088
백색 고체로서 분리된다(수율 12%): 융점 140 내지 142℃;
Figure 112003048928761-pct00089

화합물 15, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00090

황갈색 오일로서 분리된다(수율 13%):
Figure 112003048928761-pct00091

화합물 16, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-[2'-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00092
백색 고체로서 분리된다(수율 3%): 융점 111 내지 112℃ ;
Figure 112003048928761-pct00093

화합물 17, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-4-(4-브로모페닐)-2-(2-메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00094
무색 오일로서 분리된다(수율 63%):
Figure 112003048928761-pct00095
Figure 112003048928761-pct00096
C17H16BrNO에 대한 원소분석:
이론치: C, 61.83; H, 4.88; N, 4.24.
실측치: C, 61.75; H, 4.81; N, 4.31.
화합물 18, (4S,5R)- 및 (4R,5S)-5-메틸-2-(2-메틸페닐)-4-[4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00097
무색 오일로서 분리된다(수율 83%):
Figure 112003048928761-pct00098

화합물 19, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-5-메틸-2-(2-메틸페닐)-4-[4'-(트리플루오 로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00099
무색 오일로서 분리된다(수율 58%):
Figure 112003048928761-pct00100

화합물 20, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-메틸-4-[4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00101
백색 고체로서 분리된다(수율 78%): 융점 100 내지 102℃;
Figure 112003048928761-pct00102
C23H16ClF4NO2에 대한 원소분석:
이론치: C, 61.41; H, 3.59; N, 3.11.
실측치: C, 61.17; H, 3.70; N, 3.02.
화합물 21, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(4'-에톡시-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00103

점성 오일로서 분리된다(수율 60%):
Figure 112003048928761-pct00104

화합물 22, (4R,5R)- 및 (4S,5S)-4-(4-요오도페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00105
무색 오일로서 분리된다(수율 88%):
Figure 112003048928761-pct00106

화합물 23, (4R,5R)- 및 (4S,5S)-4-(4-브로모페닐)-2-(2-클로로-6-플루오로 페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00107

백색 고체로서 분리된다(수율 9%): 융점 90 내지 93℃;
Figure 112003048928761-pct00108

화합물 25, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00109
갈색 결정으로서 분리된다(수율 45%): 융점 126 내지 128℃;
Figure 112003048928761-pct00110

화합물 26, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[4'-(트 리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00111
암갈색 고체로서 분리된다(수율 35%): 융점 120 내지 121℃;
Figure 112003048928761-pct00112

화합물 27, (4R,5R)- 및 (4S,5S)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4'-트리플루오로메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00113

갈색 고체로서 분리된다(수율 62%): 융점 101 내지 102℃.
Figure 112003048928761-pct00114

화합물 28, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[3'-(트 리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00115
황색 오일로서 분리된다(수율 83%):
Figure 112003048928761-pct00116

화합물 29, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(3',4'-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00117
갈색 유리로서 분리된다(수율 72%):
Figure 112003048928761-pct00118

화합물 30, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4'-이소프로필- 1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00119
적색 오일로서 분리된다(수율 60%):
Figure 112003048928761-pct00120

화합물 31, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00121

황색 오일로서 분리된다(수율 80%):
Figure 112003048928761-pct00122

화합물 32, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-[2'-플루오로- 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00123
오렌지색 결정으로서 분리된다(수율 50%): 융점 97 내지 101℃;
Figure 112003048928761-pct00124

화합물 33, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4'-에톡시-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00125
황색 오일로서 분리된다(수율 47%): 융점 134 내지 136℃;
Figure 112003048928761-pct00126

화합물 34, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-4-[4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5- 일)페닐]-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00127
황색 침상물로서 분리된다(수율 34%): 융점 129 내지 133℃;
Figure 112003048928761-pct00128

화합물 35, (4R,5R)- 및 (4S,5S)-4-페닐-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00129
황색 오일로서 분리된다(수율 81%):
Figure 112003048928761-pct00130

화합물 36, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-(4'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-4,5-디하이 드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00131

백색 고체로서 분리된다(수율 5%): 융점 149 내지 150℃;
Figure 112003048928761-pct00132

화합물 37, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-4-(4'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00133
갈색 결정으로서 분리된다(수율 18%): 융점 160 내지 161℃;
Figure 112003048928761-pct00134

화합물 38, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(2,6-디플루오 로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00135

CH2Cl2(25mL) 중의 N-[(1R,2R)- 및 (1S,2S)-1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-하이드록시프로필]-2,6-디플루오로벤즈아미드(0.9g, 2.2mmol)의 현탁액에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(0.36g, 2.2mmol)를 -78℃에서 적가한다. 냉욕을 제거하고 황색 혼합물을 25℃로 승온시킨다. 수득된 연오렌지색 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진한 NH4OH(25mL)를 함유하는 얼음 100g에 붓는다. 상 분리하고 수성 층을 CH2Cl2(2 x 50mL)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 염수로 세척한 후, 건조(Na2S04)시킨 다음 여과하고 진공농축시켜 갈색 오일로서 조 생성물을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(Si02; 0 내지 20% Et20/헥산)에 의해 연황색 고체로서 라세미 syn 생성물(0.59g, 73%)을 수득한다: 융점 55 내지 61℃;
Figure 112003048928761-pct00136

화합물 39, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[3-메틸- 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00137

목적하는 표적 물질을 수득하는 데 사용된 스즈키 커플링 평행 합성법이 화합물 39에 대해 기재되어 있다.
반응 용기에 (4R,5S)- 및 (4S,5R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸(0.18g, 0.5mmol), Na2C03(0.08g, 0.7mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.02g, 0.03mmol), 트리-o-톨릴포스핀(0.02g, 0.05mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠 붕소산(0.12g, 0.63mmol)을 가한다. 기계적 교반하에 당해 고체 시약에 CH3CN 중의 물 10% 용액을 가한다. 반응물을 70℃로 가열하고 수득된 호박색 혼합물을 16시간 동안 기계적으로 교반한다. 반응물을 25℃로 냉각시키고 여과한다. 고체를 여과제거하고 추가의 CH3CN/H2O로 세척한다. 용매를 진공제거하고 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨다. 고체를 여과제거하고 CH2Cl2를 진공제거한다. 조제 액체 크로마토그래피에 의해 납질의 황색 고체를 수득한다(0.10g, 52%): 융점 113-116℃;
Figure 112003048928761-pct00138

화합물 40, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[3-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00139

오렌지색 오일로서 분리된다(수율 72%):
Figure 112003048928761-pct00140

화합물 41, (4R,5S)- 및 (4S,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4'-에톡시-3-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00141
황색 고체로서 분리된다(수율 44%): 융점 74 내지 76℃;
Figure 112003048928761-pct00142
화합물 42, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00143
N-[(1R,2S)- 및 (1S,2R)-1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-하이드록시프로필]-2,6-디플루오로벤즈아미드에 대해, 화합물 38에 대해 기재한 바와 동일한 반응, 후처리 및 정제 조건을 수행하여 복숭아색 고체로서 라세미 anti 생성물을 수득한다(수율 90%): 융점 38 내지 45℃;
Figure 112003048928761-pct00144
화합물 43, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[3-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00145

(4S,5S)- 및 (4R,5R)-4-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸에 대해, 화합물 39에 대해 위에서 기재한 바와 동일한 평행 합성 조건을 수행한다. 황색 고체로서 분리된다(수율 59%): 융점 77 내지 79℃;
Figure 112003048928761-pct00146

화합물 44, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[3-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00147

오렌지색 오일로서 분리된다(수율 77%):
Figure 112003048928761-pct00148

화합물 45, (4S,5S)- 및 (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4'-에톡시-3-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00149
오렌지색 고체로서 분리된다(수율 16%): 융점 112 내지 114℃;
Figure 112003048928761-pct00150

화합물 46, (4S,5S)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00151
및
화합물 48, (4S,5R)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00152

교반 막대, 열전쌍 및 환류 응축기가 장착되어 있는 50mL 용량의 환저 플라스크에 (2R)-1-아미노-1-(4-브로모페닐)프로판-2-올(480mg, 2.09mmol), 트리에틸아민(222mg, 0.3mL, 2.19mmol) 및 THF(10mL)를 넣는다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시킨다. 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(387mg, 2.1mmol)를 당해 THF 용액에 가한다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄(40mL) 및 물(60mL)을 가하고 상 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 20mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 수성 0.5N HCl(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 아미드를 수득하고, 이를 교반 막대, 열전쌍 및 환류 응축기가 장착되어 있는 50mL 용량의 환저 플라스크에 넣는다. 잔사를 디클로로메탄(25mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(337mg, 0.28mL, 2.09mmol)를 당해 디클로로메탄 용액에 가한다. 16시간 동안 교반하면서 반응 혼합물을 25℃로 승온시킨다. 반응 혼합물을 진한 수산화암모늄(5mL)을 함유하는 얼음 50g에 붓는다. 상 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켜 부분입체 이성체들의 혼합물로서 조 생성물 수득한다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 두 가지 생성물을 수득한다(오일로서의 (4S,5S) 270mg 및 오일로서의 (4S,5R) 171mg, 당해 2단계에 걸쳐 합한 이성체에 대한 전체 수율은 60%이다).
화합물 46:
Figure 112003048928761-pct00153

화합물 48:
Figure 112003048928761-pct00154

화합물 47, (4S,5S)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00155
자기 교반기, 환류 응축기, 질소 유입구 및 열전쌍이 장착되어 있는 20mL 용량의 환저 플라스크에 (4S,5S)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸(217mg, 0.616mmol), 4-(트리플루오로메톡시)벤젠 붕소산(152mg, 0.739mmol), 탄산나트륨(130mg, 1.232mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(36mg, 0.031mmol) 및 에틸 알콜(6mL)을 넣는다. 당해 혼합물을 7시간 동안 78℃로 가열한 후, 25℃로 냉각시키고 16시간 동안 교반한다. 1N 수성 HCl(1mL) 및 물(10mL)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 20mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(4:1 헥산:디에틸 에테르)에 의해 연황색 고체로서 생성물(231mg, 87%)을 수득한다: 융점 87 내지 91℃;
Figure 112003048928761-pct00156
키라셀(Chiracel) OJ HPLC 컬럼은 94% ee를 나타낸다; [α]D= -54.1°(c 1.00, CHCl3);
C23H16F2NO2에 대한 원소분석:
이론치: C, 63.74; H, 3.72; N, 3.23.
실측치: C, 63.49; H, 3.81; N, 3.20.
화합물 49, (4S,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00157

자기교반기, 환류 응축기, 질소 유입구 및 열전쌍이 장착되어 있는 20mL 용량의 환저 플라스크에 (4S,5R)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸(171mg, 0.486mmol), 4-(트리플루오로메톡시)벤젠 붕소산(120mg, 0.583mmol), 탄산나트륨(103mg, 0.972mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(28mg, 0.024mmol) 및 에틸 알콜(5mL)을 넣는다. 반응 혼합물을 7시간 동안 78℃로 가열한 후, 25℃로 냉각시키고 16시간 동안 교반한다. 1N 수성 HCl(1mL) 및 물(10mL)을 가하고 수성 상을 디에틸 에테르(2 x 20mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(4:1 헥산:디에틸 에테르)에 의해 연황색 고체로서 생성물(131mg, 62%)을 수득한다: 융점 80 내지 83℃;
Figure 112003048928761-pct00158
키라셀 OJ HPLC 컬럼은 96% ee를 나타낸다; [α]D= +1.3°(c 1.00, CHCl3);
C23H16F2NO2에 대한 원소분석:
이론치: C, 63.74; H, 3.72; N, 3.23.
실측치: C, 63.88; H, 3.94; N, 3.21.
화합물 50, (4R,5S)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00159
및
화합물 52, (4R,5R)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1.3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00160
자기교반기, 고무 격막, 열전쌍 및 환류 응축기가 장착되어 있는 50mL 용량의 환저 플라스크에 NaBH4(253mg, 6.68mmol) 및 THF(15mL)를 넣는다. 트리플루오로아세트산(762mg, 0.52mL, 6.68mmol)을 고무 격막을 통해 주사기로 NaBH4 현탁액에 서서히 가한다. 기체가 발생하고 온도가 23℃에서 27℃로 증가한다. THF(5mL) 중의 (1S,2E/Z)-2-(4-브로모페닐)-2-(메톡시이미노)-1-메틸에틸 아세테이트(500mg, 1.67mmol) 용액을 반응 혼합물에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 8시간 동안 60℃로 가열한 후, 25℃로 냉각시킨다. 잔류 NaBH4를 중화시키기 위해 진한 HCl을 조심스럽게 가함으로써 pH를 3 미만으로 조정한다. 50% 수성 NaOH를 사용하여 pH를 9 초과로 조정한다. 물(50mL) 및 디클로로메탄(50mL)을 가하고 상 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄(3 x 20mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(20mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켜 납질의 저융점 고체로서 조 아미노 알콜 (2S)-1-아미노-1-(4-브로모페닐)프로판-2-올(382mg)을 수득한다. 교반 막대, 열전쌍 및 환류 응축기가 장착되어 있는 50mL 용량의 환저 플라스크에 위에서 수득한 조 (2S)-1-아미노-1-(4-브로모페닐) 프로판-2-올(382mg, 1.66mmol), 트리에틸아민(171mg, 0.23mL, 1.69mmol) 및 THF(10mL)를 넣는다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시킨다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(295mg, 1.67mmol)를 THF 용액에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25 내지 30℃에서 교반한다. 디클로로메탄(40mL) 및 물(60mL)을 가하고 상 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 20mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 수성 0.5N HCl(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 조 아미드 중간체를 교반 막대, 열전쌍 및 환류 응축기가 장착되어 있는 50mL 용량의 환저 플라스크에 넣고 디클로로메탄(25mL)을 넣는다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(269mg, 0.22mL, 1.67mmol)를 당해 디클로로메탄 용액에 가한다. 16시간 동안 교반하면서 반응 혼합물을 25℃로 승온시킨다. 반응 혼합물을 진한 수산화암모늄(5mL)을 함유하는 얼음 50g에 붓는다. 상 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켜 부분입체 이성체들의 혼합물로서 조 생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 두 가지 생성물을 수득한다(오일로서의 (4R,5R) 100mg 및 오일로서의 (4R,5S) 100mg, 당해 3단계에 걸쳐 합한 이성체에 대한 전체 수율은 34%이다).
화합물 52, (4R,5R)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸:
Figure 112003048928761-pct00161
Figure 112003048928761-pct00162

화합물 50, (4R,5S)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸:
Figure 112003048928761-pct00163

화합물 51, (4R,5S)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00164

자기 교반기, 환류 응축기, 질소 유입구 및 열전쌍이 장착되어 있는 20mL 용량의 환저 플라스크에 (4R,5S)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸(100mg, 0.284mmol), 4-(트리플루오로메톡시)벤젠 붕소산(70mg, 0.341mmol), 탄산나트륨(60mg, 0.566mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg, 0.017mmol) 및 에틸 알콜(4mL)을 넣는다. 반응 혼합물을 7시간 동안 78℃로 가열한 후, 25℃로 냉각시키고 16시간 동안 교반한다. 1N 수성 HCl(1mL) 및 물(10mL)을 가하고 수성 층을 디에틸 에테르(2 x 20mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(4:1 헥산:디에틸 에테르)에 의해 고무질 고체로서 생성물(38mg, 수율 31%)을 수득한다:
Figure 112003048928761-pct00165
Figure 112003048928761-pct00166
키라셀 OJ HPLC 컬럼은 74% ee를 나타낸다.
화합물 53, (4R,5R)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4-[4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸
Figure 112003048928761-pct00167
자기 교반기, 환류 응축기, 질소 유입구 및 열전쌍이 장착되어 있는 20mL 용량의 환저 플라스크에 (4R,5R)-4-(4-브로모페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸(100mg, 0.284mmol), 4-(트리플루오로메톡시)벤젠 붕소산(70mg, 0.341mmol), 탄산나트륨(60mg, 0.566mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg, 0.017mmol) 및 에틸 알콜(4mL)을 넣는다. 반응 혼합물을 6시간 동안 78℃로 가열한 후, 25℃로 냉각시키고 16시간 동안 교반한다. 1N 수성 HCl(1mL) 및 물(10mL)을 가하고 수성 층을 디에틸 에테르(2 x 20mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(4:1 헥산:디에틸 에테르)에 의해 황색 고체로서 생성물을 수득한다(65mg, 포스핀 불순물을 함유한다). 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정하여 황색 고체로서 생성물(30mg, 수율 24%)을 수득한다:
Figure 112003048928761-pct00168
키라셀 OJ HPLC 컬럼은 93% ee를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 식물학적으로 허용되는 산 부가 염도 본 발명의 범위 내에 속한다. 예를 들면, 삼불화붕소, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산수소 또는 유기 산 염을 사용할 수 있다.
아래의 표에 확인된 화합물들을 위의 실시예에서 설명한 방법으로 제조하고, 당해 화합물들을 이후에 기재된 방법을 사용하여 담배나방(tobacco budworm), 파밤나방(beet armyworm), 양배추 자벌레(cabbage looper), 목화 진딧물(cotton aphid), 점박이 응애(two-spotted spider mite) 및 고구마 가루이(sweetpotato whitefly)에 대해 시험한다.
Figure 112003048928761-pct00169
Figure 112003048928761-pct00170
Figure 112003048928761-pct00171
Figure 112003048928761-pct00172
Figure 112003048928761-pct00173
Figure 112003048928761-pct00174
Figure 112003048928761-pct00175
Figure 112003048928761-pct00176
Figure 112003048928761-pct00177
Figure 112003048928761-pct00178
Figure 112003048928761-pct00179
TBW는 400ppm에서의 담배나방에 대한 활성을 나타낸다.
BAW는 400ppm에서의 파밤나방에 대한 활성을 나타낸다.
CL은 400ppm에서의 양배추 자벌레에 대한 활성을 나타낸다.
CA는 50ppm에서의 목화 진딧물에 대한 활성을 나타낸다.
SM은 2.5ppm에서의 점박이 응애에 대한 활성을 나타낸다.
WF는 200ppm에서의 가루이에 대한 활성을 나타낸다.
각각의 경우, 등급의 범위는 다음과 같다:
방제율(%) 등급
90 내지 100 A
80 내지 89 B
70 내지 79 C
60 내지 69 D
50 내지 59 E
50 미만 F
불활성 G

살충제 및 살진드기제의 유용성
본 발명의 화합물은 해충 및 진드기 방제에 유용하다. 따라서, 또한 본 발명은 해충 또는 진드기를 방제하는 양의 화학식 I의 화합물을, 해충 및 진드기의 활동 장소에 살포함을 포함하는, 해충 및 진드기의 방제방법에 관한 것이다.
당해 화합물은 해충 및 진드기의 개체수를 감소시키는 데 유용하고, 해충 또는 진드기를 불활성화시키는 데 유효한 양의 화학식 I의 화합물을, 해충 및 진드기의 활동 장소에 살포함을 포함하는, 해충 및 진드기의 개체수를 방제하는 방법에 유용하다. 해충 및 진드기의 "활동 장소"는 이들 주위의 공기, 이들이 먹는 먹이 또는 이들이 접촉하는 물건을 포함하는, 이들이 서식하거나 이들의 알이 존재하는 환경을 의미하도록 본원에서 사용되는 용어이다. 예를 들면, 식용 또는 관상용 식물을 먹거나 접촉하는 해충 및 진드기는, 활성 화합물을 식물 부위, 예를 들면, 심은 종자, 싹 또는 자른 가지(cutting), 잎, 줄기, 과실, 낟알 또는 뿌리, 또는 뿌리가 성장하고 있는 토양에 살포하여 방제할 수 있다. 또한, 당해 화합물은 직물, 종이, 저장된 곡물, 종자, 가축, 건물 또는 사람에게 또는 이들 근처에 살포함으로써 이들을 보호하는데 유용할 수 있다고 생각된다. 용어 "해충 또는 진드기의 방제"는 살아있는 곤충 또는 진드기의 수를 감소시키거나, 생존가능한 곤충 또는 진드기 알의 수를 감소시킴을 나타낸다. 물론 당해 화합물에 의해 달성되는 감소 정도는 화합물의 살포율, 사용된 특정 화합물 및 표적 해충 및 진드기 종에 따라 달라진다. 불활성화시키는 양 이상으로 사용해야 한다. 용어 "해충을 불활성화시키는 양" 및 "진드기를 불활성화시키는 양"은 처리된 곤충 또는 진드기의 개체수를 측정할 수 있을 정도로 감소시키기에 충분한 양을 기술하는데 사용한다. 일반적으로, 활성 화합물을 약 1 내지 약 1000중량ppm의 양으로 사용한다.
예를 들면, 방제할 수 있는 해충 및 진드기는 다음을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다:
레피도프테라(Lepidoptera) - 헬리오티스 종(Heliothis spp.), 헬리코베르파 종(Helicoverpa spp.), 스포도프테라 종(Spodoptera spp.), 마이팀나 우니푼크타(Mythimna unipuncta), 아그로티스 잎실론(Agrotis ipsilon), 에아리아스 종(Earias spp.), 유조아 오질리아리스(Euxoa auxiliaris), 트리코플루시아 나이(Trichoplusia ni), 안티카르시아 겜마탈리스(Anticarsia gemmatalis), 라키플루시아 누(Rachiplusia nu), 플루텔라 크실로스텔라(Plutella xylostella), 킬로 종(Chilo spp.), 시르포파가 인세르툴라스(Scirpophaga incertulas), 세사미아 인페렌스(Sesamia inferens), 크나팔로크로시스 메디날리스(Cnaphalocrocis medinalis), 오스트리니아 누빌라리스(Ostrinia nubilalis), 사이디아 포모넬라(Cydia pomonella), 카르포시나 니포넨시스(Carposina niponensis), 아독소피에스 오라나(Adoxophyes orana), 아르킵스 아르기로스필루스(Archips argyrospilus), 판데미스 헤파라나(Pandemis heparana), 에피노티아 아포레마(Epinotia aporema), 유포에실리아 암비구엘라(Eupoecilia ambiguella), 로베시아 보트라나(Lobesia botrana), 폴리크로시스 비테아나(Polychrosis viteana), 펙티노포라 고시피엘라(Pectinophora gossypiella), 피에리스 라파에(Pieris rapae), 필로노리크테르 종(Phyllonorycter spp.), 류코프테라 말리폴리엘라(Leucoptera malifoliella), 필로크니시티스 시트렐라(Phyllocnisitis citrella)
콜레오프테라(Coleoptera) - 디아브로티카 종(Diabrotica spp.), 레프티노타르사 데셈리네아타(Leptinotarsa decemlineata), 오울레마 오리자에(Oulema oryzae), 안토노무스 그란디스(Anthonomus grandis), 리소르호프트루스 오리조필루스(Lissorhoptrus oryzophilus), 아그리오테스 종(Agriotes spp.), 멜라노투스 콤무니스(Melanotus communis), 포필리아 자포니카(Popillia japonica), 사이클로세팔라 종(Cyclocephala spp.), 트리볼리움 종(Tribolium spp.)
호모프테라(Homoptera) - 아피스 종(Aphis spp.), 마이주스 페르시카에(Myzus persicae), 로팔로시품 종(Rhopalosiphum spp.), 다이사피스 플란타기니아(Dysaphis plantaginea), 톡소프테라 종(Toxoptera spp.), 마크로시품 유포르비애(Macrosiphum euphorbiae), 아울라코르툼 솔라니(Aulacorthum solani), 시토비온 아베나에(Sitobion avenae), 메토폴로피움 디르호둠(Metopolophium dirhodum), 스키자피스 그라미눔(Schizaphis graminum), 브라키콜루스 녹시우스(Brachycolus noxius), 네포테틱스 종(Nephotettix spp.), 닐라파르바타 루겐스(Nilaparvata lugens), 소가텔라 푸르시페라(Sogatella furcifera), 라오델팍스 스트리아텔루스(Laodelphax striatellus), 베미시아 타바시(Bemisia tabaci), 트리아류로데스 바포라리오룸(Trialeurodes vaporariorum), 알류로데스 프롤레텔라(Aleurodes proletella), 알류로트릭수스 플로코수스(Aleurothrixus floccosus), 콰드라스피디오투스 페르니시오수스(Quadraspidiotus perniciosus), 우나스피스 야노넨시스(Unaspis yanonensis), 세로플라스테스 루벤스(Ceroplastes rubens), 아오니디엘라 아우란티(Aonidiella aurantii)
헤미프테라(Hemiptera) - 라이구스 종(Lygus spp.), 유리가스테르 마우라(Eurygaster maura), 네자라 비리둘라(Nezara viridula), 피에조도루스 귈딘기(Piezodorus guildingi), 레프토코리사 바리코르니스(Leptocorisa varicornis)
티사노프테라(Thysanoptera) - 프란클리니엘라 옥시덴탈리스(Frankliniella occidentalis), 트립스 종(Thrips spp.), 시르토트립스 도르살리스(Scirtothrips dorsalis)
이소프테라(Isoptera) - 레티쿨리테르메스 플라비페스(Reticulitermes flavipes), 코프토테르메스 포르모사누스(Coptotermes formosanus)
오르토프테라(Orthoptera) - 블랏텔라 게르마니카(Blattella germanica), 블랏타 오리엔탈리스(Blatta orientalis), 그릴로탈파 종(Gryllotalpa spp.)
디프테라(Diptera) - 리리오마이자 종(Liriomyza spp.), 무스카 도메스티카(Musca domestica), 아에데스 종(Aedes spp.), 쿨렉스 종(Culex spp.), 아노펠레스 종(Anopheles spp.)
하이메노프테라(Hymenoptera) - 이리도미르멕스 후밀리스(Iridomyrmex humilis), 솔레노프시스 종(Solenopsis spp.), 모노모리움 파라오니스(Monomorium pharaonis), 앗타 종(Atta spp.), 포고노미르멕스 종(Pogonomyrmex spp.), 캄포노투스 종(Camponotus spp.)
시포나프테라(Siphonaptera) - 크테노팔리데스 종(Ctenophalides spp.), 풀렉스 이리탄스(Pulex irritans)
아카리나(Acarina) - 테트라니쿠스 종(Tetranychus spp.), 파노니쿠스 종(Panonychus spp.), 에오테트라니쿠스 카르피니(Eotetranychus carpini), 필로코프트루타 올레이보라(Phyllocoptruta oleivora), 아쿨루스 펠레카시(Aculus pelekassi), 브레비팔푸스 포에니시스(Brevipalpus phoenicis), 부필루스 종(Boophilus spp.), 데르마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis), 리피세팔루스 산귀네우스(Rhipicephalus sanguineus), 암블리옴마 아메리카눔(Amblyomma americanum), 익소데스 종(Ixodes spp.), 노토에드레스 카티(Notoedres cati), 사르코프테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei), 데르마토파고이데스 종(Dermatophagoides spp.)
담배나방(헬리오티스 비레스센스( Heliothis virescens )), 파밤나방(스포도프테라 엑시구아( Spodoptera exigua )) 및 양배추 자벌레(트리코플루시아 나이( Trichoplusia ni ))에 대한 살충 시험
시험 용액을 제조하기 위해 시험 화합물을 2:1의 아세톤:수돗물 7.5mL에 400ppm 농도로 제형화한다. 시험 용액 250㎕를 각각 5개의 1온스 용량의 플라스틱 컵(1개 컵=1회 수행)에 담긴 인시목 먹이(개질된 쇼레이(Shorey)) 8mL의 표면에 피펫팅한다. 일단 용매를 공기 건조시킨 후, 제2의 영(instar) 파밤나방을 각각의 컵 속의 처리된 먹이 위에 놓는다. 이어서, 1온스 용량의 컵에 적용한 후 남은 용액을, 양배추 잎 및 목화 떡잎으로부터 절단한 3.5cm 잎 디스크를 위한 잎-침지 용액으로서 사용한다. 각 유형의 식물의 5개의 디스크를, 각각의 비율의 각각의 화합물로 완전히 피복될 때까지 침지시킨다(=각 처리당 5회 반복). 공기 건조후, 처리된 잎 디스크를 각각 1온스 용량의 플라스틱 컵에 넣는다. 각각의 건조된, 처리된 목화 떡잎 디스크에 제2의 영 담배나방 애벌레를 침입시키고 각각의 양배추 잎에 제2의 영 양배추 자벌레 애벌레를 침입시킨다. 처리된 기질 및 애벌레를 함유하는 컵을 캡핑한 후, 5일 동안 25℃, 50 내지 55% RH에서 밝게 14시간: 어둡게 10시간의 비율로 성장 챔버 속에 유지시킨다. 이어서, 처리당 종당 5마리 중 사망한 해충의 수를 측정하고 결과를 표 1 내지 8에 나타내었다.
목화 진딧물(아피스 고시피( Aphis gossypii ))에 대한 살충 시험
분무 용액을 제조하기 위해, 각각의 시험 화합물 1mg을 90:10의 아세톤:에탄올 용매 1mL에 용해시킨다. 당해 화학 용액 1mL를 0.05% 트윈(Tween) 20 계면활성제를 함유하는 물 19mL에 가하여 50ppm 농도의 분무 용액을 제조한다.
짓누른 떡잎에 목화 진딧물(모든 생명 단계)을 침입시킨지 16 내지 20시간 후에 분무 용액을 살포한다. 분무 용액은 각각의 침입된 짓누른 떡잎(0.5mL x 2개의 각 면)의 양면에 분무하되, 휩쓸어 흘러내리게 한다. 당해 식물을 공기 건조시키고 26℃ 및 40% RH의 조절된 룸에서 3일 동안 유지한 후, 시험 결과를 평가한다. 평가는 해부용 현미경을 사용하여 실제로 계수하고 시험 계수 결과를 미처리 대조군과 비교하여 수행한다. 결과를 표 1 내지 8에 미처리 대조군에 대한 개체수 감소를 기준으로 한 방제율(%)로서 나타내었다.
점박이 응애(테트라니쿠스 우르티카에( Tetranychus urticae ))에 대한 살충 시험
살란 방법(ovicide method):
점박이 응애 암컷 성충 10마리를 2.2cm의 목화 잎 디스크 위에 놓고 24시간에 걸쳐서 알을 낳게 한 후, 제거한다. 잎 디스크에 핸드 주사기(hand syringe)로 100ppm의 시험 용액을 분무한 후 건조시키고, 16개의 디스크는 네가티브 대조군으로서 미처리 상태로 방치한다. 디스크를 한천 기재 위에 놓고 24℃ 및 90% RH에서 6일 동안 유지시킨다. 처리된 디스크 상의 부화된 애벌레의 수 및 미처리된 디스크 상의 부화된 애벌레의 수를 기준으로 한 방제율(%)을 표 1 내지 8에 나타내었다.
고구마 가루이(베미시아 타바시아( Bemisia tabacia ))에 대한 살충 시험
각각의 시험 화합물 4mg을 함유하는 바이얼에 90:10의 아세톤:에탄올 용매 혼합물 4mL를 가하여 당해 샘플 화합물을 용해시킨다. 당해 용액을 0.05% 트윈 20 계면활성제를 함유하는 물 16mL에 가하여 200ppm 농도의 분무 용액 20mL를 제조한다.
온실에서 재배한 5주된 목화 식물로부터 직경이 5cm를 초과하는 2개의 가장 높은 위치의 진정한 잎을 제외한 모든 잎을 제거한다. 이어서, 당해 식물을 2일 동안 가루이의 실험 집단 속에 넣어 암컷이 알을 낳게 한다. 이어서, 압축 공기를 사용하여 시험 식물로부터 모든 가루이를 제거한다. 이어서, 중공의 원추형 노즐이 달린 손에 들고 쓰는 주사기를 사용하여 분무 용액을 시험 식물에 살포한다. 잎 윗면 및 아랫면 각각에 분무 용액 1mL를 살포하여 식물 1개당 총 4mL를 살포한다. 각각의 시험 화합물에 대해 4회 반복 수행하여 총 16mL의 분무 용액을 사용한다. 식물을 공기 건조시킨 후, 보관 챔버(28℃ 및 60% RH)에서 13일 동안 방치한다. 조명이 비추어지는 확대 유리 하에 잎 1개당 큰 애벌레(3 내지 4차 영)의 수를 계수함으로써 화합물 효능을 평가한다.
(시험 화합물을 포함하지 않은) 용액만을 분무한 식물에 대한 시험 화합물의 큰 애벌레의 감소를 기준으로 한 방제율(%)을 표 1 내지 8에 나타내었다.
조성물
본 발명의 화합물을, 본 발명의 중요한 양태이고 본 발명의 화합물 및 식물학적으로 허용되는 불활성 담체를 포함하는 조성물 형태로 적용한다. 조성물은 적용하기 위해 물에 분산되는 농축 제형, 또는 추가의 처리 없이 적용하는 더스트형 또는 과립형 제형이다. 조성물은 농화학 분야에서 통상적인 방법 및 방식에 따라 제조하지만, 당해 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하기 때문에 신규하고 중요하다. 그러나, 농화학자들이 목적하는 조성물을 즉시 제조할 수 있도록 조성물의 제형화에 대해 일부 기재한다.
화합물이 적용되는 분산액은 매우 종종 화합물의 농축 제형으로부터 제조된 수성 현탁액 또는 에멀젼이다. 이러한 수용성, 수 현탁성 또는 에멀젼성 제형은 습윤성 분말로서 일반적으로 공지된 고체, 또는 에멀젼성 농축액 또는 수성 현탁액으로서 일반적으로 공지된 액체이다. 수 분산성 과립을 형성하도록 압착될 수 있는 습윤성 분말은 활성 화합물, 불활성 담체 및 계면활성제의 균일한 혼합물을 포함한다. 활성 화합물의 농도는 일반적으로 약 10 내지 약 90중량%이다. 불활성 담체는 일반적으로 애타풀자이트 점토, 몬모릴로나이트 점토, 규조토 또는 정제된 규산염으로부터 선택된다. 습윤성 분말의 약 0.5 내지 약 10중량%를 구성하는 효과적인 계면활성제는 설폰화 리그닌, 축합된 나프탈렌설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 알킬벤젠설포네이트, 알킬 설페이트 및 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 알킬 페놀의 에틸렌 옥사이드 부가물을 포함한다.
당해 화합물의 에멀젼성 농축물은 수 혼화성 용매 또는 수 혼화성 유기 용매와 유화제와의 혼합물인 불활성 담체에 용해된 약 10 내지 약 50%에 상응하는, 액체 1ℓ당 약 50 내지 약 500g과 같은 편리한 농도로 화합물을 포함한다. 유용한 유기 용매는 방향족, 특히 크실렌, 및 석유 분획, 특히 석유의 고 비점 나프탈렌계 및 올레핀계 분획, 예를 들면, 중질 방향족 나프타를 포함한다. 테르핀계 용매, 예를 들면, 로진 유도체, 지방족 케톤, 예를 들면, 사이클로헥사논, 및 복합 알콜, 예를 들면, 2-에톡시에탄올과 같은 다른 유기 용매도 사용할 수 있다. 에멀젼성 농축물용으로 적합한 유화제는 통상적인 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 위에서 논의한 바와 같은 것들로부터 선택된다.
수성 현탁액은 약 5 내지 약 50중량%의 농도로 수성 비이클에 분산된 본 발명의 수용성 화합물의 현탁액을 포함한다. 현탁액은, 당해 화합물을 미세하게 분쇄하고 이를 물 및, 위에서 논의한 바와 동일한 유형들로부터 선택된 계면활성제로 구성된 비이클에 넣어 격렬히 혼합함으로써 제조한다. 또한, 불활성 성분, 예를 들면, 무기 염 및 합성 또는 천연 검을 가하여 수성 비이클의 밀도 및 점도를 증가시킬 수 있다. 수성 혼합물을 제조하고 이를 샌드 밀, 볼 밀 또는 피스톤형 균질화기와 같은 장치 속에서 균질화함으로써 당해 화합물을 동시에 분쇄 및 혼합하는 것이 종종 가장 효율적이다.
또한, 당해 화합물은 과립형 조성물로서 적용할 수 있으며, 이는 토양에 적용하는 데 특히 유용하다. 일반적으로 과립형 조성물은, 전체 또는 대부분이 점토 또는 유사한 저렴한 물질로 이루어진 불활성 물질에 분산된 약 0.5 내지 약 10중량%의 화합물을 포함한다. 일반적으로 당해 조성물은, 당해 화합물을 적합한 용매에 용해시키고 이를 약 0.5 내지 3mm의 적합한 입자 크기로 예비성형된 과립형 담체에 살포함으로써 제조한다. 또한, 당해 조성물은 담체 및 화합물의 반죽 또는 페이스트를 제조하고, 이를 파쇄한 후 건조시켜 목적하는 과립 입자 크기를 수득함으로써 제형화할 수 있다.
당해 화합물을 함유하는 더스트는, 분말 형태의 화합물을 적합한 더스트형 농업용 담체, 예를 들면, 카올린 점토, 분쇄된 화산암 등과 균일하게 혼합함으로써 제조한다. 더스트는 당해 화합물을 적합하게는 약 1 내지 약 10%의 양으로 함유할 수 있다.
경우에 따라, 당해 화합물을 적합한 유기 용매, 일반적으로 온화한 석유 오일(예를 들면, 농화학 분야에서 광범위하게 사용되는 분무 오일) 중의 용액 형태로 적용하는 것이 마찬가지로 실질적이다.
일반적으로 살충제 및 살진드기제는 액체 담체 중의 활성 성분의 분산액 형태로 적용한다. 담체 중의 활성 성분의 농도로서 살포율을 언급하는 것이 편리하다. 가장 광범위하게 사용되는 담체는 물이다.
또한, 본 발명의 화합물은 에어로졸 조성물 형태로 적용할 수 있다. 당해 조성물에서 활성 화합물은 압력 발생 추진제 혼합물인 불활성 담체 중에 용해 또는 분산된다. 에어로졸 조성물을 용기에 포장하고, 이로부터 분사 밸브를 통해 당해 혼합물이 분배된다. 추진제 혼합물은 유기 용매와 혼합될 수 있는 저비점 할로탄소, 또는 불활성 기체 또는 기체상 탄화수소와 함께 압축된 수성 현탁액을 포함한다.
해충 및 진드기의 활동 장소에 살포되는 화합물의 실제 양은 중요하지 않으며 위의 실시예의 견지에서 당해 분야의 숙련가들에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 10 내지 5000중량ppm 농도의 화합물이 양호한 방제 효과를 제공하는 것으로 예상된다. 다수의 화합물의 경우, 100 내지 1500ppm의 농도가 충분하 다.
화합물이 살포되는 활동 장소는 해충 또는 진드기가 서식하는 임의의 활동 장소, 예를 들면, 식물 수확물, 과일 및 견과 나무, 포도 나무, 관상용 식물, 가축, 건물의 내부 또는 외부면 및 건물 주위의 토양일 수 있다.
해충 및 진드기 알은 독성 작용에 내성을 갖는 특이한 능력이 있기 때문에, 다른 공지된 살충제 및 살진드기제의 경우와 같이, 새로 출현된 애벌레를 방제하는 데 살포를 반복 수행하는 것이 바람직할 수 있다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 식물학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 또는 N-산화물.
    화학식 I
    Figure 112008069793983-pct00180
    위의 화학식 I에서,
    R1은 (C1-C3)알킬이고,
    R2 및 R3은 둘 다 H이며,
    Q는
    Figure 112008069793983-pct00181
    이고,
    R4는 H 또는 (C1-C6)알킬이며,
    R5는
    Figure 112008069793983-pct00182
    이고,
    R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고,
    X 및 Y는 독립적으로 H, Cl, F 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 F 또는 Cl인 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  10. 삭제
  11. 제1항 또는 제2항의 화합물 및 식물학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 해충 또는 진드기 방제용 조성물.
  12. 해충 또는 진드기를 불활성화시키는 양의 제1항 또는 제2항의 화합물을, 방제가 요구되는 활동 장소에 살포함을 포함하는, 해충 또는 진드기의 방제방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008013305A (es) * 2006-04-20 2008-10-27 Du Pont Agentes heterociclicos de cinco miembros para el control de plagas de invertebrados.
US8454948B2 (en) 2006-09-14 2013-06-04 Medgenics Medical Israel Ltd. Long lasting drug formulations
CN103260649A (zh) 2010-06-15 2013-08-21 迈德詹尼克斯医疗以色列有限公司 长效药物制剂
US20130317069A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-28 Dow Agrosciences Llc 2,4-(substituted aromatic)-1,3-oxazoline compounds as a seed treatment to control pests
CN112624993B (zh) * 2019-09-24 2022-11-11 南开大学 含氮杂环结构的噁唑啉类衍生物及其制备和在防治植食性螨中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09324470A (ja) * 1996-06-06 1997-12-16 Sekisui Chem Co Ltd 免震ユニット建物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9306542A (pt) * 1992-05-26 1998-09-15 Du Pont Composto composição artropodicida e método de controle de artrópodes
WO1996022283A1 (en) * 1995-01-20 1996-07-25 E.I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal and acaricidal oxazolines and thiazolines
DE19727889A1 (de) * 1997-07-01 1999-01-07 Bayer Ag 2-(2-Methylphenyl)-oxazoline
DE19826671A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09324470A (ja) * 1996-06-06 1997-12-16 Sekisui Chem Co Ltd 免震ユニット建物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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