DE60215644T2

DE60215644T2 - 2-(2,6-disubstituierte phenyl)-4-aryl-5-alkyl-1,3-oxazoline derivate zur verwendung als insektizide und acarizide

Info

Publication number: DE60215644T2
Application number: DE60215644T
Authority: DE
Inventors: Babu Vidyadhar Carmel HEDGE; Chee Maurice Zionsville YAP; Jerome Scott Midland BIS; Patrick Timothy Indianapolis MARTIN; Marie Denise Indianapolis PERREAULT; Anne Katherine Daleville GUENTHENSPBERGER; Lee Laura Lebanon KARR; Raymond Joe Ceries SCHOONOVER; Paul Leonard Indianapolis DINTENFASS; Michael James Lebanon GIFFORD; Edwin James Carmel DRIPPS
Original assignee: Dow AgroSciences LLC
Current assignee: Corteva Agriscience LLC
Priority date: 2001-06-22
Filing date: 2002-06-21
Publication date: 2007-02-15
Anticipated expiration: 2022-06-22
Also published as: EP1397353A1; BR0210575A; JP2004536828A; WO2003000669A1; CN1261418C; JP4439908B2; DE60215644D1; ES2269730T3; KR100983460B1; KR20040018283A; AU2002345791B2; CN1516694A; EP1397353B1

Description

Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung betrifft neue Oxazoline, die als Insektizide und Akarizide geeignet sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung 2-(2,6-disubstituierte Phenyl)-4-aryl-5-alkyl-1,3-oxazolin-Verbindungen und deren Stereoisomere. Diese Erfindung umfasst auch neue synthetische Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen, Pestizidzusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Bekämpfung von Insekten und Milben unter Verwendung der Verbindungen.
Es besteht ein akuter Bedarf an neuen Insektiziden und Akariziden. Insekten und Milben entwickeln während der laufenden Verwendung Resistenz gegenüber Insektiziden und Akariziden. Mindestens 400 Gliederfüßlerarten sind gegenüber einem oder mehreren Insektiziden resistent. Die Resistenzentwicklung gegenüber einigen der älteren Insektizide, wie z.B. DDT, den Carbamaten und den Organophosphaten ist wohlbekannt. Resistenz hat sich jedoch sogar gegenüber einigen der neueren Pyrethroid-Insektizide und -Akarizide entwickelt. Daher besteht ein Bedarf für neue Insektizide und Akarizide, und insbesondere für Verbindungen, die neue oder atypische Wirkmechanismen aufweisen.
2-(substituierte-Phenyl)-1,3-oxazoline mit insektizider Wirksamkeit sind in JP 4-89484, EP 0345775-A1, EP 0432661-A2, EP 0553623-A1, WO 96/22283, WO 99/01443, WO 99/23081 und WO 98/47881 offenbart. 2-Aryl- und 2-Heteroaryl- 1,3-oxazoline mit akarizider und insektizider Wirksamkeit sind in JP 6-145169 und WO 99/65901 offenbart. Arthropozide 2-(substituierte-Phenyl)-1,3-oxazoline sind in WO 93/24470 offenbart. Nach Kenntnis der Anmelderin hat sich nur ein Oxazolinprodukt, Etoxazol, als kommerzielles Akarizid entwickelt. Es ist äußerst wünschenswert, damit in Zusammenhang stehende Verbindungen dieses Wirkmechanismus zu entdecken, die wirksamer, selektiver sind oder ein breiteres Wirkungsspektrum aufweisen und/oder die verbesserte toxikologische und umweltbedingte Eigenschaften aufweisen.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung stellt neue 2-(2,6-disubstituierte Phenyl)-4-aryl-5-alkyl-1,3-oxazolin-Derivate bereit, die insbesondere zur Bekämpfung von Insekten und Milben geeignet sind.
Insbesondere stellt die Erfindung neue Insektizid-wirksame Verbindungen der Formel (I)
bereit, wobei
R¹ (C₁-C₃)Alkyl oder (C₁-C₃)Haloalkyl ist;
R² und R³ unabhängig H, Halogen, (C₁-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)Haloalkyl, (C₁-C₃)Alkoxy oder (C₁-C₃)Haloalkoxy sind;
Q eine Gruppe ausgewählt aus
ist;
R⁴ H, Halogen, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₆)Haloalkyl, (C₁-C₆)Haloalkoxy, (C₁-C₆)Alkoxyalkyl, (C₁-C₆)Alkoxyalkoxy, (C₂-C₆)Alkenyl, (C₂-C₆)Haloalkenyl, CN, NO₂, CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, S(O)_mR⁶, SCN, -CH₂OR⁶, -CH₂SR⁶, -CH₂NR⁶R⁶, -OCH₂R⁶, -SCH₂R⁶, -NR⁶CH₂R⁶,
ist;
R⁵
darstellt;
R⁶ H, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Haloalkyl, (C₂-C₆)Alkenyl, (C₂-C₆)Alkinyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist;
R⁷ und R⁸ unabhängig H, Halogen, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Haloalkyl, (C₁-C₆)Alkoxy oder (C₁-C₆)Haloalkoxy sind;
X und Y unabhängig Cl, F, Methyl, Halomethyl, Methoxy oder Halomethoxy sind;
m 0, 1 oder 2 ist; und
Z eine direkte Bindung, CH₂, CH₂CH₂, O oder S ist oder ein phytologisch annehmbares Säureadditionssalz oder N-Oxid davon ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) umfassen die folgenden Klassen:

(1) Verbindungen der Formel (I), wobei X und Y beide Halogen sind.
(2) Verbindungen der Klasse (1), wobei X und Y beide F sind.
(3) Verbindungen der Formel (I), wobei R² und R³ H sind.
(4) Verbindungen der Formel (I), wobei R⁴ H, Halogen, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Haloalkyl, (C₁-C₆)Alkoxy oder (C₁-C₆)Haloalkoxy ist.
(5) Verbindungen der Formel (I), wobei Q
ist.
(6) Verbindungen der Klasse (5), wobei R⁵
ist.
(7) Verbindungen der Formel (I) und insbesondere Verbindungen der Klasse (6), wie oben definiert, wobei Z eine direkte Bindung ist.
(8) Verbindungen der Formel (I), wobei R¹ Methyl ist.

Ein Fachmann erkennt, dass die am stärksten bevorzugten Verbindungen im Allgemeinen diejenigen sind, welche aus verschiedenen Kombinationen der oben bevorzugten Klassen bestehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (Ia)
Die Erfindung stellt auch neue Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sowie neue Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung bereit, welche ausführlich hierin im Folgenden beschrieben werden.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Über das gesamte Dokument hinweg werden alle Temperaturen in Grad Celsius und alle Prozentangaben als Gewichtsprozentangaben angegeben, sofern nicht anderweitig angegeben.
Sofern nicht anderweitig spezifisch eingeschränkt, umfassen die Bezeichnungen "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" sowie Derivatbezeichnungen, wie z.B. "Alkoxy" und "Alkanoyl", wie hierin verwendet, innerhalb ihres Umfangs geradkettige, verzweigte und zyklische Gruppen. Es ist beabsichtigt, dass die Bezeichnungen "Alkenyl" und "Alkinyl" eine oder mehrere ungesättigte Bindungen umfassen.
Soweit nicht anderweitig spezifisch eingeschränkt, bezieht sich die Bezeichnung "Halogen", sowie abgeleitete Bezeichnungen, wie z.B. "Halo", wie hierin verwendet, auf Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugte Halogene sind Fluor und Chlor.
Die Bezeichnungen "Halomethyl", "Haloalkyl" und "Haloalkenyl" beziehen sich auf Methyl-, Alkyl- und Alkenylgruppen, die mit einer bis hin zur maximal möglichen Anzahl an Halogenatomen substituiert sind. Die Bezeichnungen "Halomethoxy" und "Haloalkoxy" beziehen sich auf Methoxy- und Alkoxygruppen, die mit einer bis hin zur maximal möglichen Anzahl an Halogenatomen substituiert sind.
Die Bezeichnungen "substituiertes Pyridyl", "substituiertes Isoxazolyl", "substituiertes Thienyl" und "substituiertes Thiazolyl" beziehen sich auf das Ringsystem, das mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Haloalkyl, CN, NO₂, Phenyl (C₁-C₄)alkoxy oder (C₁-C₄)Haloalkoxy.
Die Bezeichnung "substituiertes Phenyl" bezieht sich auf eine Phenylgruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₁₀)Alkyl, (C₁-C₇)Haloalkyl, (C₁-C₇)Hydroxyalkyl, (C₁-C₇)Alkoxy, (C₁-C₇)Haloalkoxy, Phenoxy, Phenyl, NO₂, OH, CN, (C₁-C₄)-Alkanoyl, Benzoyl, (C₁-C₄)Alkanoyloxy, (C₁-C₄)Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl oder Benzoyloxy.
Soweit nicht anderweitig angegeben, ist es beabsichtigt, dass die Substituenten unabhängig aus der Klasse ausgewählt sein können, wenn angegeben ist, dass eine Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus einer identifizierten Klasse ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass die Substituenten sterisch vereinbar sind und die Regeln der chemischen Bindungs- und Deformationsenergie erfüllt sind.
Bezogen auf den Oxazolinring können die Verbindungen dieser Erfindung als ein oder mehrere Stereoisomere vorliegen. Die verschiedenen Stereoisomere umfassen geometrische Isomere, Diastereomere und Enantiomere. Daher umfassen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung racemische Gemische, einzelne Stereoisomere und optische aktive Gemische. Z.B. sind für Verbindungen der Formel (Ia)
die folgenden Stereoisomere möglich:
Ein Fachmann erkennt, dass ein Stereoisomer wirksamer als die anderen sein kann. Einzelne Stereoisomere und optisch aktive Gemische können durch selektive Syntheseverfahren, durch herkömmliche Syntheseverfahren unter Verwendung getrennter Ausgangsmaterialien oder durch herkömmliche Trennungsverfahren erhalten werden.
Synthese
Verbindungen der Formel (I), insbesondere Diastereomere Syn (I) und Anti (I) können durch das in Schema A veranschaulichte Verfahren hergestellt werden: Schema A
wobei R¹, Q, X und Y wie in Formel (I) definiert sind.
In Schritt a von Schema A wird die Verbindung von Formel (A) mit einem Aminoalkohol (D) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (C) zu ergeben. 1,2-Dichlorethan stellt das bevorzugte Lösungsmittel dar, es können jedoch auch andere polare aprotische Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin oder THF, verwendet werden.
In Schritt b von Schema A kann der N-Amidalkohol von Formel (C) entweder mit (Diethylamino)schwefeltrifluorid (DAST) oder mit Thionylchlorid umgesetzt werden, um die Produkte der Formel Syn (i) und Anti (I) bereitzustellen, welche unter Verwendung von Chromatographiemethoden getrennt werden können. Die DAST-Reaktion wird in Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis hin zu Raumtemperatur ausgeführt. Die Thionylchloridreaktion wird in Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis hin zu Raumtemperatur ausgeführt.
Alternativ, wenn Q
darstellt, können Verbindungen der Formel (I), insbesondere Diastereomere Syn (Ic) und Anti (Ic) durch das in Schema B gezeigte Verfahren hergestellt werden: Schema B
wobei R¹, Q, R⁴, R⁵, X und Y wie in Formel (I) definiert sind.
In Schritt a von Schema B wird Oxazolin der Formel Syn (Ib)/Anti (Ib) unter üblichen Suzuki-Kopplungsreaktionsbedingungen mit einer zweckmäßig substituierten R⁵-Boronsäure umgesetzt, um das Produkt der Formel Syn (Ic)/Anti (Ic) bereitzustellen, welches unter Verwendung von Chromatographiemethoden getrennt werden kann. Die Kopplungsreaktion wird in einem Acetonitril/Wasser-Gemisch oder Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis hin zu Rückflusstemperatur ausgeführt. Katalytische Mengen von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) oder Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) werden üblicherweise zur Kopplung verwendet, andere Pd(II)- oder Pd(0)-Katalysatoren können jedoch auch verwendet werden. Üblicherweise wurde in der Kopplungsreaktion Natriumcarbonat als Base verwendet, es können jedoch auch andere anorganische oder organische Basen, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Triethylamin, verwendet werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (I), insbesondere racemisches Syn (I) und Anti (I) durch das in Schema C veranschaulichte Verfahren hergestellt werden: Schema C
wobei R¹, Q, X und Y wie in Formel (I) definiert sind.
In Schritt a von Schema C wird die Verbindung der Formel (A) mit einem Aminoalkohol (D) oder (E) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (C) oder (B) zu gegeben. 1,2-Dichlorethan ist das bevorzugte Lösungsmittel, es können jedoch auch andere polare aprotische Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin oder THF, verwendet werden.
Der Ringschlussschritt b von Schema C ist Schritt b von Schema A ähnlich und stellt die Produkte der Formel Syn (I) und Anti (I) bereit, welche unter Verwendung von Chromatographiemethoden getrennt werden können.
Alternativ können Verbindungen der Formel (I), insbesondere Diastereomere Syn (Ic) und Anti (Ic) durch das in Schema D gezeigte Verfahren hergestellt werden, wenn Q
darstellt: Schema D
wobei R¹, Q, R⁴, R⁵, X und Y wie in Formel (I) definiert sind.
Der Suzuki-Kopplungsschritt a von Schema D ist Schritt a von Schema B ähnlich und stellt Produkte der Formel Syn (Ic) und Anti (Ic) bereit, welche unter Verwendung von Chromatographiemethoden getrennt werden können.
Verbindungen der Formel (I), insbesondere Enantiomere Syn (If) & Syn (Ig) und Anti (If) & Anti (Ig) können durch das in Schema E gezeigte Verfahren hergestellt werden: Schema E
wobei R¹, Q, R⁴, R⁵, X und Y wie in Formel (I) definiert sind.
Der Suzuki-Kopplungsschritt a von Schema E ist Schritt a von Schema B ähnlich und stellt Produkte der Formel Syn (If) & Syn (1 g) und Anti (If) & Anti (1 g) bereit, welche unter Verwendung von Chromatographiemethoden gereinigt werden können.
Verbindungen der Formel (D) können durch das in Schema F veranschaulichte Verfahren hergestellt werden: Schema F
wobei R R⁴ und/oder R⁵ ist und R¹, R⁴ und R⁵ wie in Formel (I) definiert sind.
In Schritt a von Schema F wird die Verbindung der Formel (F) mit einem Gemisch aus Kaliumacetat und Tetrabutylammoniumchlorid bei Rückflusstemperatur von Dichlorethan umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (G) zu ergeben. Dichlorethan ist das bevorzugte Lösungsmittel, es können jedoch auch andere chlorierte Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, verwendet werden. Alternativ kann die Umwandlung auch unter Verwendung anorganischer Acetate, wie z.B. Natriumacetat, mit anderen Phasentransferkatalysatoren, wie z.B. Tetrabutylammoniumbromid oder -jodid, ausgeführt werden.
In Schritt b von Schema F wird die Verbindung der Formel (G) mit Kaliumacetat in Ethanol umgesetzt und anschließend mit Methoxylaminhydrochlorid behandelt, um die Verbindung der Formel (H) bereitzustellen.
In Schritt c von Schema F wird die Verbindung der Formel (H) mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumborhydrid, in Trifluoressigsäure umgesetzt, um die Verbindung der Formel (D) in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bereitzustellen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis hin zu Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Das Produkt kann als Salz, bevorzugt als HCl- oder Oxalatsalz isoliert werden.
Beispiele
Herstellung von Ausgangsmaterialien von Formel D
2-(4-Bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethylformiat
Ein 3,0-Liter-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer Stickstoffeinlassöffnung, einem Thermoelement und einem Zusatztrichter ausgestattet ist, wurde mit 2,4'-Dibrompropiophenon (255 g, 0,873 mol) Ameisensäure (97 g, 2,107 mol) und Acetonitril (1100 ml) befüllt. Die Lösung wurde auf 7°C abgekühlt. Triethylamin (194 g, 1,917 mol) wurde tropfenweise während 30 Minuten über den Zusatztrichter hinzugefügt, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Das Eisbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 Minuten gerührt. Die Triethylaminsalze wurden abfiltriert und mit Diethylether (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde auf etwa 700 ml Volumen konzentriert. Diethylether (1000 ml) wurde hinzugefügt und die Salze wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser (100 ml), 0,1 N wässr. HCl (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt, um das Produkt (213 g, 95%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp 36–38°C; ¹H NMR (CDCl₃) 8,14 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,03 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 1,56 (d, 3H, J = 7,0 Hz). 1-(4-Bromphenyl)-2-hydroxypropan-1-on und 1-(4-Bromphenyl)-1-hydroxypropan-2-on Verfahren 1
Ein 500 ml-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer Stickstoff-Einlassöffnung, einem Thermoelement und einem Zusatztrichter ausgestattet ist, wurde mit 2,4'-Dibrompropiophenon (25,3 g, 0,087 mol), Ameisensäure (8,4 g, 0,182 mol) und Acetonitril (110 ml) befüllt. Die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt. Triethylamin (17,5 g, 0,173 mol) wurde tropfenweise während 30 Minuten über den Zusatztrichter hinzugefügt, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 Minuten gerührt. Konzentrierte HCl (35 ml) und Wasser (20 ml) wurden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 18 Stunden gerührt. Gesättigte wässrige NH₄Cl (200 ml) wurde hinzugefügt und das Produkt setzte sich als Öl aus der Lösung ab. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um das Produkt (19,4 g, 97%) als ein Öl zu ergeben. Das Produkt ist ein 54:46-Gemisch aus Keton-Alkoholisomeren, die sich aus einem Keto-Enol-Isomerisierungsprozess ergeben. 1-(4-Bromphenyl)-2- hydroxypropan-1-on: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (dq, 1H, J = 7,0, 6,0 Hz), 3,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 1,44 (d, 3H, J = 7,0 Hz). Das Nebenisomer war 1-(4-Bromphenyl)-1-hydroxypropan-2-on: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,52 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,04 (s, 3H). Verfahren 2
Ein 500 ml-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer Stickstoff-Einlassöffnung, einem Thermoelement und einem Zusatztrichter ausgestattet ist, wurde mit 2,4'-Dibrompropiophenon (253 g, 0,866 mol), Ameisensäure (84 g, 1,82 mol) und Acetonitril (1110 ml) befüllt. Die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt. Triethylamin (175 g, 1,73 mol) wurde tropfenweise während 30 Minuten über den Zusatztrichter hinzugefügt, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 Minuten gerührt. Konzentrierte HCl (350 ml) und Wasser (200 ml) wurden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 3,5 Stunden gerührt. Gesättigte wässrige NH₄Cl (200 ml) wurde hinzugefügt und das Produkt setzte sich als Öl aus der Lösung ab. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um das Produkt (193 g, 97%) als ein Öl zu ergeben. Das Produkt ist ein 92:8-Gemisch aus Keto-Alkohol-Isomeren, die sich aus einem Keto-Enol-Isomerisierungsprozess ergeben. 1-(4-bromphenyl)-2-hydroxypropan-1-on: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (dq, 1H, J = 7,0, 6,0 Hz), 3,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 1,44 (d, 3H, J = 7,0 Hz). Das Nebenisomer war 1-(4-Bromphenyl)-1-hydroxypropan-2-on: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,52 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,04 (s, 3H). Verfahren 3
Ein 250 ml-Kolben, der mit einem Magnetrührer, einer Stickstoff-Einlassöffnung und einem Thermoelement ausgestattet ist, wurde mit 2-(4-Bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethylformiat (12,4 g, 0,048 mol) und Methanol (100 ml) befüllt. Kaliumcarbonat (2,0 g, 0,014 mol) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei 28°C für 1 Stunde gerührt. Der Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Diethylether (150 ml) und Wasser (100 ml) gelöst. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um rohen Keto-Alkohol (10,9 g, 98%) als ein 92:8-Gemisch von isomeren Keto-Alkoholen zu ergeben. 1-(4-Bromphenyl)-2-hydroxypropan-1-on: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (dq, 1H, J = 7,0, 6,0 Hz), 3,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 1,44 (d, 3H, J = 7,0 Hz). Das Nebenisomer war 1-(4-Bromphenyl)-1-hydroxypropan-2-on: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,52 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,04 (s, 3H). (1E/Z)-1-(4-Bromphenyl)-2-hydroxypropan-2-on O-methyloxim und (2Z)-1-(4-Bromphenyl)-1-hydroxypropan-2-on O-methyloxim
Ein 3000 ml-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer Stickstoff-Einlassöffnung und einem Thermoelement ausgestattet ist, wurde mit 2-(4-Bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethylformiat (353 g, 1,37 mol) und Ethanol (1500 ml) befüllt. Kaliumcarbonat (19,0 g, 0,137 mol) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei 28°C für 2 Stunden gerührt. Methoxylaminhydrochlorid (126 g, 1,51 mmol) und Kaliumacetat (148 g, 1,51 mmol) wurden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und konzentriert, um ein Rohöl zu ergeben. Dieses Öl wurde in Dichlormethan (600 ml) gelöst und mit gesättigter wässriger NaHCO₃ (3 × 500 ml) gewaschen, bis der pH-Wert der wässrigen Phase > 8,0 betrug. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Rohprodukt (314 g, 89%) als ein Öl und ein 53/47-Gemisch von Methoximisomeren des gewünschten Regioisomers zu ergeben: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,48* (m, 4H), 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,03* (dq, 1H, J = 7,0, 4,8 Hz), 4,69 (dq, 1H, J = 6,6, 4,8 Hz), 3,99* (s, 3H), 3,24* (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,09 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 1,49* (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,25 (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 258 m/e (M⁺).

* Nebenisomer

Das Rohprodukt enthielt auch etwa 4% des ungewünschten regioisomeren Methoxim-Alkohols (2Z)-1-(4-Bromphenyl)-1-hydroxypropan-2-on O- methyloxim: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,48 (m, 4H), 7,24 (d 2H, J = 8,4 Hz), 5,15 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,60 (d, 1H), 1,63 (s, 3H). (1R,2R) und (1S,2S)-1-Amino-1-(4-bromphenyl)propan-2-ol oxalat
Ein 3000 ml Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Zusatztrichter, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit NaBH₄ (66,0 g, 1,75 mol) und THF (900 ml) befüllt. Trifluoressigsäure (199,8 g, 135 ml, 1,75 mol) wurde in den Zusatztrichter gegeben und langsam (während einer Stunde) zu der NaBH₄-Suspension hinzugefügt, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Eine Lösung von (1E/Z)-1-(4-Bromphenyl)-2-hydroxypropan-1-on O-methyloxim (150,1 g, 0,58 mol) in THF (100 ml) wurde zu dem Zusatztrichter hinzugefügt, und anschließend langsam (wobei die Temperatur unter 50°C gehalten wurde) zu der Trifluoracetoxyborhydridsuspension während 50 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50°C für 3,5 Stunden erwärmt und anschließend auf 25°C abgekühlt. Der pH-Wert wurde durch vorsichtiges Hinzufügen von 2N HCl auf < 3 eingestellt, um das verbleibende NaBH₄ zu neutralisieren. Das Gemisch wurde für 15 Minuten bei diesem pH-Wert gerührt. Der pH-Wert des Gemisches wurde anschließend mit 25% wässriger NaOH auf > 9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das THF wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (400 ml) und Dichlormethan (200 ml) gelöst, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (5 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um das Rohprodukt, welches etwa 10–15 Gewichts-% THF enthält, zu ergeben. Ein 1000 ml Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einer Stickstoff-Einlassöffnung ausgestattet ist, wurde mit rohem 1-Amino-2-hydroxy-1-(4-bromphenyl)propan (160 g, 0,556 mol) und Methanol (550 ml) befüllt. Oxalsäure (96,0 g, 1,07 mol) wurde in einer Portion hinzugefügt. Die Lösung wurde trüb und klärte sich anschließend auf, als die Temperatur von 24°C auf 32°C erhöht wurde. Das Produkt begann, nach 10 Minuten aus dem Reaktionsgemisch auszufallen. Das Umrühren wurde fortgesetzt, bis die Reaktionstemperatur auf 25°C zurückkehrte (3 Stunden). Der Niederschlag wurde abfiltriert und der Kuchen wurde mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen, um das Produkt (48,2 g, 27%) als einem weißen Feststoff zu ergeben: Smp 199–200°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (bs, 9H), 3,98–3,86 (m, 2H), 0,91 (d, J = 5,9 Hz, 3H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 164,7, 135,7, 131,6, 130,2, 121,9, 67,7, 60,1, 20,1; Anal. berechn. für C₁₁H₁₄BrNO₅: C, 41,27; H, 4,41; N, 4,38. Ermittelt: C, 41,10; H, 4,34; N, 4,26. (1Z)-1-1-(4-Bromphenyl)prop-1-enylacetat
Ein 2000 ml Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer Stickstoffgas-Einlassöffnung, einem Thermoelement und einem Rückflüsskühler ausgestattet ist, wurde mit 4-Brompropiophenon (26,5 g, 124,4 mmol) und Dimethylsulfoxid (500 ml) befüllt und das Gemisch wurde auf 15°C abgekühlt. Natriumhydrid (5,95 g, 149,3 mmol) wurde portionsweise während 30 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmt und für zusätzliche 30 Minuten gerührt. Essigsäureanhydrid (14,0 g, 136,8 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und die dunkelrötlich-braune Lösung wurde weiß, sobald eine große Menge Salz aus der Lösung ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde solange gerührt, bis die rötlich-braune Farbe verschwand (15 Minuten), und anschließend wurde Wasser (1000 ml) hinzugefügt. Die wässrige Lösung wurde mit Hexan (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden mit Wasser (1000 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Hexan wurde unter vermindertem Druck entfernt, um das Rohprodukt (13,94 g, 43%, etwa 90% rein) zu ergeben. Eine Probe wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um das Produkt (3,94 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp 48–50°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,80 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,70 (d, 3H, J = 7,0 Hz); EI/MS 255 m/e (M⁺). (2S,3S)-2-(4-Bromphenyl)-3-methyloxiran-2-ylacetat
Ein 250 ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührfisch, einer Stickstoffgas-Einlassöffnung, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit (1Z)-1-1-(4-Bromphenyl)prop-1-enylacetat (1,0 g, 3,92 mmol), D-Epoxon (405 mg, 1,57 mmol), wässrigem Puffer (30 ml) und Acetonitril (50 ml) befüllt, und das Reaktionsgemisch wurde in einem Eis-/Wasserbad auf 0°C abgekühlt. Der wässrige Puffer wurde durch Auflösen von 1,91 g Borax und 16 mg Na-EDTA in 100 ml Wasser hergestellt. Eine Lösung von Oxon (4,82 g, 7,84 mmol) in 30 ml wässrigem Puffer wurde in eine 30 ml-Spritze gegeben. Eine zweite Spritze wurde mit einer Lösung von Kaliumcarbonat (3,14 g, 22,74 mmol) in 30 ml Wasser befüllt. Die zwei Spritzen wurden in eine Spritzenpumpe gegeben und die Lösungen wurden während 1,5 Stunden zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, wobei die Temperatur bei < 5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C erwärmt und Natriummetabisulfit (1,0 g) wurde zur Verminderung von überschüssigem Oxidationsmittel hinzugefügt (die Farbe der Lösung wechselte von blau nach farblos). Gesättigte wässrige NaCl (100 ml) wurde hinzugefügt, und die wässrige Lösung wurde mit Hexan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Hexan wurde unter vermindertem Druck entfernt, um das Produkt als ein Öl (800 mg, 68%, 90 Reinheit) zu ergeben: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,15 (q, 1H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,49 (d, 3H, J = 5,5 Hz); EI/MS 271 m/e (M⁺). (2R)-1-(4-Bromphenyl)-2-hydroxypropan-1-on
Ein 50 ml-Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührfisch, einer Stickstoffgas-Einlassöffnung und einem Thermoelement ausgestattet war, wurde mit (2S,3S)-2-(4-Bromphenyl)-3-methyloxiran-2-ylacetat (490 mg, 1,81 mmol) und Methanol (20 ml) befüllt, und das Reaktionsgemisch wurde in einem Eis-/Wasserbad auf 0°C abgekühlt. Kaliumcarbonat (15 mg, 0,1 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, um das Produkt als ein Öl zu ergeben (208 mg, 50%): ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,73 (bs, 1H), 1,44 (d, 3H, J = 7,0 Hz). (1S)-2-(4-Bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethylacetat
Eine 40 ml-Parr-Bombe wurde mit (2S,3S)-2-(4-Bromphenyl)-3-methyloxiran-2-ylacetat (700 mg, 2,32 mmol) befüllt und vor dem Verschließen mit Stickstoffgas geschützt. Der Heizblock wurde auf 220°C vorgewärmt. Die Parr-Bombe wurde für 35 Minuten in den Heizblock positioniert, anschließend aus dem Heizblock entfernt und in Eis gekühlt. Die Parr-Bombe wurde geöffnet und der Rückstand wurde in Aceton gelöst (50 ml). Das Aceton wurde konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Säulenchromatographie ergab das Produkt (500 mg, 79%) als ein gelbes Öl: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,73 (bs, 1H), 1,44 (d, 3H, J = 7,0 Hz); EI/MS 271 m/e (M⁺). (1E/Z,2R)-1-(4-Bromphenyl)-2-hydroxypropan-1-on O-methyloxim
Ein 50 ml-Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührfisch, einer Stickstoffgas-Einlassöffnung und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit (2R)-1-(4-Bromphenyl)-2-hydroxypropan-1-on (200 mg, 0,87 mmol), Methoxylaminhydrochlorid (88 mg, 1,05 mmol), Kaliumacetat (103 mg, 1,05 mmol) und Ethanol (5 ml) befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden auf 78°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 25°C wurde das Reaktionsgemisch konzentriert. Säulenchromatographie ergab das Produkt (191 mg, 85%) als ein Öl und ein 53/47-Gemisch von Methoxim-Isomeren: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,48* (m, 4H), 7,24 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,03* (dq, 1H, J = 7,0, 4,8 Hz), 4,69 (dq, 1H, J = 6,6, 4,8 Hz), 3,99* (s, 3H), 3,24* (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,09 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 1,49* (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,25 (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 258 m/e (M⁺).

* Nebenisomer

Ein 50 ml-Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührfisch, einer Stickstoffgas-Einlassöffnung und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit (1S)-2-(4-Bromphenyl)-1-methyl-2-oxoethylacetat (490 mg, 1,81 mmol), Methoxylaminhydrochlorid (181 mg, 2,17 mmol), Kaliumacetat (213 mg, 2,17 mmol) und Ethanol (15 ml) befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde für 7 Stunden auf 78°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 25°C wurde das Reaktionsgemisch konzentriert. Säulenchromatographie ergab das Produkt (500 mg, 92%) als ein Öl und ein 59/41-Gemisch von Methoxim-Isomeren: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,46* (m, 4H), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,13 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,67* (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,99 (s, 3H, 3,85* (s, 3H), 2,03* (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,58 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,40* (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 300 m/e (M⁺).

* Nebenisomer

Ein 50 ml Rundkolben, der mit einem Magnetrührer, einer Gummimembran, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit NaBH₄ (260 mg, 6,86 mmol) und THF (15 ml) befüllt. Trifluoressigsäure (782 mg, 0,53 ml, 6,86 mmol) wurde langsam über eine Spritze durch die Gummimembran zu der NaBH₄-Suspension hinzugefügt. Gasentwicklung trat auf und die Temperatur erhöhte sich von 23°C auf 27°C. Eine Lösung von (1E/Z,2R)-1-(4-Bromphenyl)-2-hydroxypropan-1-on O-methyloxim (590 mg, 2,28 mmol) in THF (5 ml) wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden auf 60°C erwärmt und anschließend auf 25°C abgekühlt. Der pH-Wert wurde durch vorsichtiges Hinzufügen von konz. HCl auf < 3 eingestellt, um das verbleibende NaBH₄ zu neutralisieren. Der pH-Wert wurde mit 50% wässriger NaOH auf > 9 eingestellt. Wasser (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurden hinzugefügt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um rohes Produkt als wachsartigen, niedrigschmelzenden Feststoff zu ergeben (480 mg, 91%, 50:50-Gemisch von 1-Amino-Diastereomeren): ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,46* (d, 4H, J = 8,4 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,90 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,55 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 2,09 (bs, 3H), 1,04* (d, 3H, J = 2,2 Hz), 1,02 (d, 3H, J = 2,2 Hz). 2-(4-Brom-2-methylphenyl)-1-methyl-2-oxoethylacetat
Zu einer Suspension von AlCl₃ (20,4 g, 153 mmol) in Dichlorethan (150 ml, DCE) wurde 2-Brompropionylchlorid bei 25°C hinzugefügt, welches frisch aus 2-Brompropionsäure (23,4 g, 153 mmol), überschüssigem Thionylchlorid und katalytischem N,N-Dimethylformamid hergestellt wurde. Zu dem sich ergebenden Gemisch wurde 3-Bromtoluol (20,2 g, 118 mmol) bei 17°C hinzugefügt, und die dunkle Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt und gesättigte wässrige NH₄Cl wurde langsam hinzugefügt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit zusätzlicher gesättigter wässriger NH₄Cl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und in Vakuum konzentriert, um rohes 2-Brom-1- (4-brom-2-methylphenyl)propan-1-on als ein dunkles Öl zu ergeben. Flash-Chromatographie (SiO₂; 0–5% Et₂O/Hexane) ergab das gewünschte Produkt als Hauptkomponente in einem Gemisch von isomeren Produkten (32,3 g Rohprodukt). Das sich ergebende goldene Öl (10,0 g, 32,7 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (120 ml) gelöst und Kaliumacetat (4,8 g, 49 mmol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (0,37 g, 1,6 mmol) wurden hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde unter Rückfluss erwärmt und für 6 h und anschließend bei 25°C für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und in Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt als ein gelbes Öl zu ergeben. Flash-Chromatographie (SiO₂; 0–20% Et₂O/Hexane) ergab das racemische Produkt (5,0 g, 54%) als ein gelbes Öl: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,42 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 2,11 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 5,69 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 7,38–7,44 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz); EI/MS 285 m/e (M⁺). N-[(1R,2R)- und (1S,2S)-1-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-hydroxypropyl]-2,6-difluorbenzamid (Anti) und M-[(1R,2S)- und (1S,2R)-1-(Brom-2-methylphenyl)-2-hydroxypropyl]-2,6-difluorbenzamid (Syn):
Racemische Gemische von Syn und Anti
Zu einem Gemisch von 2-(4-Brom-2-methylphenyl)-1-methyl-2-oxoethylacetat (5,0 g, 17,5 mmol) und KOAc (2,75 g, 28,0 mmol) in EtOH (90 ml) wurde Methoxylaminhydrochlorid (2,34 g, 28,0 mmol) hinzugefügt und die sich ergebende milchige Suspension wurde bei 70°C für 4 h gerührt. Zusätzliche 0,5 Äquivalente von KOAc und Methoxylaminhydrochlorid wurden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für 8 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, und das EtOH wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit Diethylether (2 × 75 ml) extrahiert, und die Etherextrakte wurden vereinigt, mit wässriger NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄); filtriert und unter Vakuum konzentriert, um 2-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-(methoxyimino)-1-methylethylacetat (5,0 g, 91%) als ein racemisches Gemisch der E- und Z-Methoxim-Isomere als ein goldenes Öl zu ergeben.
Zu einer Suspension von NaBH₄ (2,39 g, 63,3 mmol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise Trifluoresssigsäure (7,21 g, 63,3 mmol) mit einer Geschwindigkeit hinzugefügt, bei welcher die Reaktionstemperatur zwischen 19 und 30°C gehalten wurde, und die sich ergebende Aufschlämmung wurde für 30 Minuten bei 25°C gerührt. Zu der Trifluoracetoxyborhydrid-Suspension wurde eine Lösung von 2-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-(methoxyimino)-1-methylethylacetat (4,97 g, 15,8 mmol) in THF (15 ml) hinzugefügt. Das sich ergebende hellgelbe Gemisch wurde für 3 h unter Rückfluss und anschließend bei 25°C für 16 h gerührt. Zusätzliche 2 Äquivalente des Reduktionsmittels Trifluoracetoxyborhydrid wurde hergestellt und bei 25°C zu der Reaktion hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss erwärmt und für 4 h gerührt. Überschüssiges NaBH₄ wurde durch vorsichtiges Hinzufügen von konz. HCl (pH < 3) neutralisiert. Der pH-Wert wurde mit 50% wässriger NaOH auf > 9 eingestellt und das alkalische Gemisch wurde mit Wasser verdünnt (100 ml). Das THF wurde konzentriert und der wässrige Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und in Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt als ein goldenes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in CH₂Cl₂ gelöst und man ließ wasserfreie HCl (g) durch die Lösung hindurchperlen. Das sich ergebende HCl-Salz wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und getrocknet, um ein Diastereomeren-Gemisch (60 : 40) des gewünschten Produktes als einen weißen Feststoff zu ergeben (3 Ausbeuten, 1,68 g, 38%).
Zu einer Suspension von 1-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-hydroxyprop-1-aminiumchlorid (2,7 g, 9,6 mmol) in THF (90 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (2,4 g, 24 mmol) bei 0°C hinzugefügt. Zu der sich ergebenden hellgelben Aufschlämmung wurde tropfenweise eine Lösung von 2,6-Difluorbenzoylchlorid (1,7 g, 9,6 mmol) hinzugefügt und die sich ergebende hellgelbe Aufschlämmung wurde auf 25°C erwärmt und für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und das THF wurde unter Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt als einen gelben Feststoff zu ergeben. Flash-Chromatographie (SiO₂; 0–5% Aceton/Hexane) ergaben sowohl die Anti- (0,9 g, 24%) als auch Syn- (1,78 g, 48%) Racemate als weiße Feststoffe.
Anti: Smp 184–186°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,36 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,86 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,43 (s, 3H), 4,02–4,07 (m, 1H), 5,26 (dd, 1H, J = 2,8, 8,0 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,96 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32–7,44 (m, 3H); EI/MS 384 m/e (M⁺).
Syn: Smp 158–160°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,16 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,87 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 2,48 (s, 3H), 4,18–4,24 (m, 1H), 5,31–5,35 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,93 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25–7,41 (m, 5H); EI/MS 384 m/e (M⁺).
Herstellung von Amidalkohol gemäß Formel (C) und
Herstellung von Dihydrooxazolen gemäß Formel (I)
N-[(1R,2R)- und (1S,2S)-1-(4-Jodphenyl)-2-hydroxypropyl]-2,6-difluorbenzamid (Anti) Und N-[(1R,2S)- und (1S,2R)-1-(4-Jodphenyl)-2-hydroxypropyl]-2,6-difluorbenzamid (Syn)
Der Aminoalkohol (1,18 g, 3,8 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (5,5 ml) suspendiert und auf 3°C abgekühlt. Trockenes Triethylamin (1,26 ml, 0,91 g, 9 mmol) wurde hinzugefügt und anschließend wurde Säurechlorid (0,66 g, 3,8 mmol) mit einer tropfenweisen Geschwindigkeit während 5 Minuten hinzugefügt. Man ließ die Reaktion für 30 Minuten in dem Eisbad und anschließend für 16 h bei 25°C ablaufen, bevor mit Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (20 ml) verdünnt wurde. Die organische Phase wurde gesammelt und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 ml), verdünnter Salzsäure (0,5 M, 2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie (Gradient von Ethylacetat in Hexan) stellte sowohl die Syn- (0,43 g, 27%) als auch die Anti- (0,45 g, 29%) Verbindungen als weiße Feststoffe dar.
Syn: Smp 133–134°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,72 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,95 (t, 2H), 6,86 (br d, 1H), 5,04 (dd, 1H), 4,13 (m, 1H), 1,96 (br, 1H), 1,33 (d, 3H); EI/MS 418 m/e (M⁺).
Anti: Smp 188–189°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,70 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,98 (m, 2H), 5,03 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 1,61 (d, 1H), 1,12 (d, 3H); EI/MS 418 m/e (M⁺). Verbindung 1, (4R,5S)- und (4S,5R)-4-(4-Jodphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol
Der Amidalkohol (0,45 g, 1 mmol) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. (Diethylamino)schwefeltrifluorid (0,14 ml, 0,17 g, 1 mmol) wurde mit einer langsamen, tropfenweisen Geschwindigkeit hinzugefügt, wobei die Temperatur unterhalb –65°C gehalten wurde. Man ließ die Reaktion bei –78°C für eine Stunde rühren, während 16 h auf 25°C erwärmen und anschließend wurde sie in zerstoßenes Eis (30 g) gegossen, das konzentriertes Ammoniak (5 ml) enthielt. Die organische Phase wurde gesammelt und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Säulenchromatographie (10 : 1 Hexan/Ethylacetat) ergab das Produkt (0,33 g, 77%) als ein farbloses Gummi: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,70 (d, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,02 (t, 2H), 4,87 (d, 1H), 4,56 (m, 1H), 1,57 (d, 3H), EI/MS 400 m/e (M⁺). Verbindung 2, (4R,5S)- und (4S,5R)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol
Ein 50 ml-Rundkolben, der mit einem Rührtisch, einem Thermoelement und einer Stickstoff-Einlassöffnung ausgestattet war, wurde mit (1R,2R)- und (1S,2S)-1-Amino-1-(4-bromphenyl)-propan-2-oloxalat (1,12 g, 3,5 mmol), Triethylamin (1,13 g, 1,56 ml, 11,2 mmol) und Dichlormethan (20 ml) befüllt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 10°C wurde 2,6-Difluorbenzoylchlorid (0,74 g, 4,2 mmol) hinzugefügt, wobei die Temperatur bei < 25°C gehalten wurde, und das Reaktionsgemisch wurde für 30 min gerührt. 0,5 M wässrige HCl (20 ml) wurde hinzugefügt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaHCO₃ (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in einen 50 ml-Rundkolben filtriert, der mit einem Magnetrührer und einer Stickstoff-Einlassöffnung ausgestattet war. Zu dieser Lösung wurde N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) und Thionylchlorid (600 mg, 5,0 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde bei 25–30°C für 2 Stunden gerührt. Wasser (20 ml) wurde vorsichtig hinzugefügt und das Gemisch wurde für zusätzliche 5 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger NaHCO₃ (2 × 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Reinigung durch Säulenchromatographie ergab das Produkt (900 mg, 73%) als einen weißen Feststoff: Smp 65–67°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,03 (tm, 2H, J = 8,4 Hz), 5,48 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,15 (m, 1H), 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 352 m/e (M⁺). Verbindungen 2 & 24 Verbindung 24, (4R,5R)- und (4S,5S)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol
und Verbindung 2, (4R,5S)- und (4S,5R)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol
Ein 500 ml-Rundkolben, der mit einem Rührfisch, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit rohem 1-Amino-1-(4-bromphenyl)propan-2-ol (10,0 g, 43,5 mmol), Triethylamin (4,6 g, 6,1 ml, 45,0 mmol) und THF (100 ml) befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10°C abgekühlt. 2,6-Difluorbenzoylchlorid (7,7 g, 5,5 ml, 43,5 mmol) wurde zu der THF-Lösung hinzugefügt, wobei die Temperatur bei < 30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25–30°C für 2 Stunden gerührt. Dichlormethan (40 ml) und Wasser (60 ml) wurden hinzugefügt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger 0,5 N HCl (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um rohes Amidprodukt zu ergeben, welches in einen 500 ml-Rundkolben positioniert wurde, der mit einem Rührfisch, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war und mit Dichlormethan (250 ml) befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C abgekühlt. (Diethylamino)schwefeltrifluorid (6,31 g, 5,2 ml, 39,2 mmol) wurde zu der Dichlormethanlösung hinzugefügt, wobei die Temperatur bei < –70°C gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmen, wobei während 16 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 g Eis gegossen, welches konz. Ammoniumhydroxid (10 ml) enthielt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um das Rohprodukt als ein Gemisch von Diastereomeren zu ergeben, welche unter Verwendung von Säulenchromatographie getrennt wurden.
(4R,5S)- und (4S,5R)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol, Verbindung 2 (86% Reinheit)

Isoliert als cremefarbener Feststoff (23% Ausbeute): Smp 55–57°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,54–7,38 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8,42 Hz, 2H), 5,47 (d, J = 9,89 Hz; 1H), 5,19–5,09 (m, 1H), 0,97 (d, J = 5,86 Hz, 3H); EI/MS 352 m/e (M⁺).

(4R,5R)- und (4S,5S)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol, Verbindung 24 (> 98% Reinheit)

Isoliert als gelbbrauner Feststoff (26% Ausbeute): Smp 85–87°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,51–7,28 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 8,79, 8,06 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 4,61–4,21 (p, 1H), 1,57 (d, J = 6,23 Hz, 3H); EI/MS 352 m/e (M⁺).

Verbindung 3, (4R,5S)- und (4S,5R)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol

Isoliert als gummiartiger Feststoff (60% Ausbeute, zwei Schritte): ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,50 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (dm, J = 9,9 Hz, 1H), 7,22 (dm, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (tm, J = 8,4 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,33 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,2 Hz, 3H); EI/MS 368 m/e (M⁺).

Verbindung 4, (4R,5S)- und (4S,5R)-2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-[4'-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol

Isoliert als gelber Feststoff (35% Ausbeute): Smp 118–119°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,70 (m, 4H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H); ESI/MS 435 m/e (M+1); Anal. berechn. für C₂₃H₁₆ClF₄NO: C, 63,68; H, 3,72; N, 3,23. Ermittelt: C, 63,16; H, 3,89; N, 3,40.

Verbindung 5, (4R,5S)- und (4S,5R)-2-(2 6-Difluorphenyl)-5-methyl-4-[4'-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol

Isoliert als ein orange gefärbter Feststoff (52% Ausbeute): Smp 105–106°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,70 (s, 4H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,02 (t, 2H), 5,56 (d, 1H), 5,17–5,24 (m, 1H), 1,04 (d, 3H); EI/MS 417 m/e (M⁺).

Verbindung 6, (4S,5R)- und (4R,5S)-2-(2,6-Difluorphenyl)-4-(4'-trifluormethoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol

Isoliert als ein gelber Feststoff (72% Ausbeute): Smp 106–109°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,63–7,54 (m, 4H), 7,48–7,38 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), J = 8,4 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,01 (t, 2H), J = 8,1 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,18 (m, 1H), 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 433 m/e (M⁺). *¹H NMR zeigt, dass die Probe mit etwa 5% des Anti-Isomers (racemisch) verunreinigt ist.

Verbindung 7, (4S,5R)- und (4R,5S)-2-(2,6-Difluorphenyl)-4-(4'-isopropyl-1,1'-bighenyl-4-yl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol
Der Parallelsyntheseansatz der Suzuki-Kopplung, der zum Erhalt der gewünschten Zielstrukturen verwendet wurde, ist wie für Verbindung 7 beschrieben.
Zu dem Reaktionsgefäß wurden (4R,5S)- und (4S,5R)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol (0,25 g, 0,7 mmol), Na₂CO₃ (0,16 g, 1,5 mmol), 4-Isopropylboronsäure (0,15 g, 0,91 mmol) hinzugefügt. Zu den Feststoffreagenzien wurde 4 ml Ethanol und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,08 g, 0,07 mmol) und anschließend 3 ml Ethanol hinzugefügt. Unter mechanischem Rühren wurde die Reaktion auf 72°C erwärmt und das sich ergebende Gemisch wurde mechanisch für 16 h gerührt. Die Reaktion wurde auf 25°C abgekühlt und filtriert. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit zusätzlichem Ethanol gewaschen. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das CH₂Cl₂ wurde unter Vakuum entfernt. Präparative Flüssigchromatographie ergab ein cremefarbenes Öl (0,10 g, 38%): ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,06 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,32 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 2,93–3,03 (m, 1H), 5,15–5,25 (m, 1H), 5,57 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,03 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,35 (t, 4H, J = 8,4, 9,2 Hz), 7,41–7,51 (m, 1H), 7,55–7,66 (m, 4H); MS 392 m/e (M⁺). Verbindung 8, (4S,5R)- und (4R,5S)-2-(2,6-Difluorphenyl)-4-(3',4'-Dimethyl-1,1'-biphenyl-4-yl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol

Isoliert als ein cremefarbener Feststoff (16% Ausbeute): Smp 101–111°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,32 (d, 6H, J = 8,1 Hz), 5,13–5,23 (m, 1H), 5,54 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,4, 8,1 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,36–7,48 (m, 3H), 7,57 (d, 2H, J = 8,1 Hz); MS 378 m/e (M⁺).

Isoliert als ein weißer Feststoff (17% Ausbeute): Smp 149–152°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,03 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,40 (s, 3H), 5,15–5,21 (m, 1H), 5,54 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,4, 8,1 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41–7,46 (m, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,4 Hz); MS 363 m/e (M⁺).

Isoliert als weiße Nadeln (35% Ausbeute): Smp 147–148°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,02 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 5,13–5,23 (m, 1H), 5,54 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,95–7,04 (m, 2H), 7,34–7,47 (m, 4H), 7,48–7,60 (m, 5H); MS 383 m/e (M⁺).

Isoliert als gelbes glasartiges Material (21% Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,04 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 5,17–5,24 (m, 1H), 5,57 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,98–7,05 (m, 2H), 7,32–7,49 (m, 3H), 7,51–7,67 (m, 4H), 7,70–7,85 (m, 2H); MS 418 m/e (M⁺).

Isoliert als weiße Kristalle (18% Ausbeute): Smp 128–130°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,12–5,22 (m, 1H), 5,53 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,95–7,04 (m, 4H), 7,31 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38–7,50 (m, 1H), 7,51–7,59 (m, 4H); MS 393 m/e (M⁺).

Isoliert als weiße Kristalle (25% Ausbeute): Smp 132–134°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,04 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 5,17–5,25 (m, 1H), 5,56 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,98–7,05 (m, 3H), 7,12–7,18 (m, 1H), 7,29–7,32 (m, 1H), 7,39–7,52 (m, 3H), 7,70–7,74 (m, 2H); MS 430 m/e (M⁺).

Isoliert als weißer Feststoff (12% Ausbeute): Smp 140–142°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 5,13–5,23 (m, 1H), 5,55 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,98–7,05 (m, 2H), 7,08–7,16 (m, 2H), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,39–7,53 (m, 1H), 7,53–7,60 (m, 4H); MS 368 m/e (M⁺).

Isoliert als gelbbraunes Öl (13% Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,04 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 5,14–5,24 (m, 1H), 5,55 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,95–7,07 (m, 2H), 7,11–7,25 (m, 3H), 7,27–7,52 (m, 4H), 7,55–7,60 (m, 2H); MS 368 m/e (M⁺).

Isoliert als weißer Feststoff (3% Ausbeute): Smp 111–112°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,05 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 5,18–5,23 (m, 1H), 5,57 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,38–7,50 (m, 5H), 7,56–7,61 (m, 3H); MS 436 m/e (M⁺).

Isoliert als farbloses Öl (63% Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (dm, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,13 (dm, J = 8,2 Hz, 2H), 5,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EI/MS 330 m/e (M⁺); Anal. berechn. für C₁₇H₁₆BrNO: C, 61,83; H, 4,88; N, 4,24. Ermittelt: C, 61,75; H, 4,81; N, 4,31.

Isoliert als farbloses Öl (83% Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dm, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40–7,24 (m, 7H), 5,52 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,10 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EI/MS 411 m/e (M⁺).

Isoliert als farbloses Öl (58% Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 4H), 7,58 (dm, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41–7,34 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 5,53 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EI/MS 395 m/e (M⁺).

Isoliert als weißer Feststoff (78% Ausbeute): Smp 100–102°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43–7,35 (m, 3H), 7,1–7,27 (m, 3H), 7,11 (tm, J = 8,8 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EI/MS 450 m/e (M⁺); Anal. berechn. für C₂₃H₁₆ClF₄NO₂: C, 61,41; H, 3,59; N, 3,11. Ermittelt: C, 61,17; H, 3,70; N, 3,02.

Isoliert als gummiartiges Öl (60% Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,55 (m, 4H), 7,41–7,33 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (tm, J = 9,5 Hz, 1H), 6,96 (dm, J = 8,8 Hz, 2H), 5,75 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H); ESI/MS 411 m/e (M+1).

Isoliert als farblose Flüssigkeit (88% Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,69 (d, 2H), 7,43 (m, 1H), 6,96–7,05 (m, 4H), 5,45 (d, 1H), 5,09–5,19 (m, 1H), 0,97 (d, 3H); EI/MS 399 m/e (M⁺).

Isoliert als weißer Feststoff (9% Ausbeute): Smp 90–93°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,59 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 4,58–4,62 (m, 1H), 4,89–4,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,22–7,29 (m, 4H), 7,34–7,42 (m, 1H), 7,49–7,53 (m, 2H); EI/MS 325 m/e (M⁺).

Isoliert als braune Kristalle (45% Ausbeute): Smp 126–128°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,62–4,71 (m, 1H), 4,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,96–7,04 (m, 2H), 7,09–7,15 (m, 2H), 7,38–7,48 (m, 3H), 7,51–7,56 (m, 4H); MS 368 m/e (M⁺).

Isoliert als dunkelbrauner Feststoff (35% Ausbeute): Smp 120–121°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,68 (s, 4H), 7,64 (d, 1H), 7,38–7,48 (m, 3H), 7,30 (t, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,67 (p, 1H), 1,62 (d, 3H); EI/MS 417 m/e (M⁺).

Isoliert als brauner Feststoff (62% Ausbeute): Smp 101–102°C. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,55–7,61 (m, 4H), 7,38–7,48 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 6,98 (t, 2H), 4,99 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 1,61 (d, 3H); EI/MS 433 m/e (M⁺).

Isoliert als gelbes Öl (83% Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,62–4,70 (m, 1H), 4,98 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,42 Hz), 7,38–7,48 (m, 3H), 7,52–7,62 (m, 4H), 7,76 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,82 (s, 1H); MS 418 m/e (M⁺).

Isoliert als braunes glasartiges Material (72% Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,32 (d, 6H, J = 8,0 Hz), 4,64–4,73 (m, 1H), 4,97 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,97–7,05 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), J = 7,7 Hz), 7,32–7,48 (m, 5H), 7,60 (d, 2H, J = 8,1 Hz); MS 378 m/e (M⁺).

Isoliert als rotes Öl (60% Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,31 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,62 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,93–3,02 (m, 1H), 4,65–4,74 (m, 1H), 4,96 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,42 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,39–7,48 (m, 3H), 7,54 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,7 Hz); MS 392 m/e (M⁺).

Isoliert als gelbes Öl (80% Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,64–4,73 (m, 1H), 4,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,96–7,03 (m, 2H), 7,11–7,23 (m, 2H), 7,27–7,35 (m, 1H), 7,37–7,47 (m, 4H), 7,55–7,59 (m, 2H); MS 368 m/e (M⁺).

Isoliert als orange Kristalle (50% Ausbeute): Smp 97–101°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,62 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,64–4,72 (m, 1H), 4,99 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,38–7,50 (m, 5H), 7,56 (t, 3H, J = 7,7, 7,3 Hz); MS 436 m/e (M⁺).

Isoliert als gelber Feststoff (47% Ausbeute): Smp 134–136°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,60 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,04–4,11 (m, 2H), 4,63–4,71 (m, 1H), 4,96 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,92–7,04 (m, 4H), 7,36–7,45 (m, 3H), 7,47–7,58 (m, 4H); MS 394 m/e (M⁺).

Isoliert als gelbe Nadeln (34% Ausbeute): 129–133°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,62–4,70 (m, 1H), 4,98 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,96– 7,06 (m, 3H), 7,11–7,21 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,38–7,47 (m, 3H), 7,70 (d, 2H, J = 8,1 Hz); MS 430 m/e (M⁺).

Isoliert als gelbes Öl (81% Ausbeute): ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,01–7,27 (m, 6H), 7,03–6,91 (m, 2H), 4,92 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 4,63 (dt, J = 6,96, 6,22 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 6,22 Hz, 3H); EI/MS 231 m/e (M-CH₃CHO).

Isoliert als weißer Feststoff (5% Ausbeute): Smp 149–150°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,60 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 2,40 (s, 3H), 4,63–4,71 (m, 1H), 4,96 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,96–7,03 (m, 2H), 7,24 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,38 (d, 3H, J = 8,1 Hz), 7,41–7,45 (m, 3H), 7,48 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,57–7,60 (m, 2H); MS 364 m/e (M⁺).

Isoliert als braune Kristalle (18% Ausbeute): Smp 160–161°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,62–4,70 (m, 1H), 4,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,1, 8,4 Hz), 7,39–7,46 (m, 5H), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,56 (d, 2H), J = 8,4 Hz); MS 384 m/e (M⁺).

Zu einer Suspension von N-[(1R,2R)- und (1S,2S)-1-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-hydroxypropyl]-2,6-difluorbenzamid (0,9 g, 2,2 mmol) in CH₂Cl₂ (25 ml) wurde tropfenweise (Diethylamino)schwefeltrifluorid (0,36 g, 2,2 mmol) bei –78°C hinzugefügt. Das Kühlbad wurde entfernt und das gelbe Gemisch wurde auf 25°C erwärmt. Die sich ergebende hellorange Lösung wurde bei 25°C für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 g Eis gegossen, welches konz. NH₄OH (25 ml) enthielt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt als ein braunes Öl zu ergeben. Flash-Chromatographie (SiO₂; 0–20% Et₂O/Hexane) ergaben das racemische Syn-Produkt (0,59 g, 73%) als einen hellgelben Feststoff: Smp 55–61°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0,88 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,29 (s, 3H), 5,21–5,29 (m, 1H), 5,64 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,00 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,30–7,48 (m, 4H); EI/MS 366 m/e (M⁺). Verbindung 39, (4R,5S)- und (4S,5R)-2-(2,6-Difluorphenyl)-5-methyl-4-(3-methyl-4'-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol
Der Parallelsyntheseansatz der Suzuki-Kopplung zum Erhalten der gewünschten Zielstrukturen ist wie für Verbindung 39 beschrieben.
Zu dem Reaktionsgefäß wurden (4R,5S)- und (4S,5R)-4-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol (0,18 g, 0,5 mmol), Na₂CO₃ (0,08 g, 0,7 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,02 g, 0,03 mmol), Tri-o-tolylphosphin (0,02 g, 0,05 mmol) und 4-(Trifluormethyl)benzolboronsäure (0,12 g, 0,63 mmol) hinzugefügt. Zu den Feststoffreagenzien wurde eine 10%-Lösung von Wasser in CH₃CN unter mechanischem Rühren hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf 70°C erwärmt, und das sich ergebende bernsteinfarbene Gemisch wurde für 16 h mechanisch gerührt. Die Reaktion wurde auf 25°C abgekühlt und filtriert. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit zusätzlichem CH₃CN/H₂O gewaschen. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das CH₂Cl₂ wurde unter Vakuum entfernt. Präparative Flüssigchromatographie ergab einen wachsartigen gelben Feststoff (0,10 g, 52%): Smp 113–116°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0,95 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,40 (s, 3H), 5,25–5,32 (m, 1H), 5,76 (d, 1H), J = 9,9 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,40–7,50 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,66–7,73 (m, 4H); EI/MS 432 m/e (M⁺). Verbindung 40, (4R,5S)- und (4S,5R)-2-(2,6-Difluorphenyl)-5-methyl-4-[3-methyl-4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl)-4-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol

Isoliert als ein oranges Öl (72% Ausbeute); ¹H NMR (CDCl₃) δ 0,94 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,39 (s, 3H), 5,26–5,32 (m, 1H), 5,75 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,26–7,63 (m, 8H); EI/MS 448 m/e (M⁺).

Isoliert als gelber Feststoff (44% Ausbeute): Smp 74–76°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0,94 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,37 (s, 3H), 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,25–5,32 (m, 1H), 5,74 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,96 (dd, 2H, J = 2,0, 6,8 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,37–7,51 (m, 4H), 7,54 (dd, 2H, J = 2,2, 6,6 Hz); EI/MS 408 m/e (M⁺).

N-[(1R,2S)- und (1S,2R)-1-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-hydroxypropyl]-2,6-difluorbenzamid wurden derselben Reaktion, Aufarbeitung sowie denselben Reinigungsbedingungen, wie für Verbindung 38 beschrieben, unterzogen, um das racemische Anti-Produkt als einen pfirsichfarbenen Feststoff zu ergeben (90% Ausbeute); Smp 38–45°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,59 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,38 (s, 3H), 4,57 (dq, 1H, J = 6,2, 6,2 Hz), 5,13 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,00 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34–7,48 (m, 3H); EI/MS 366 m/e (M⁺). Verbindung 43, (4S,5S)- und (4R,5R)-2-(2,6-Difluorphenyl)-5-methyl-4-[3-methyl-4'-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-4-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol
(4S,5S)- und (4R,5R)-4-(4-Brom-2-methylphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol wurden denselben Parallelsynthesebedingungen wie für Verbindung 39 beschrieben unterzogen.

Isoliert als ein gelber Feststoff (59% Ausbeute): Smp 77–79°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,64 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,50 (s, 3H), 4,67 (dq, 1H, J = 5,9, 6,2 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,40–7,50 (m, 4H), 7,68 (s, 4H); EI/MS 432 m/e (M⁺).

Isoliert als ein oranges Öl (77% Ausbeute): ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,63 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,48 (s, 3H), 4,66 (dq, 1H, 6 = 6,2, 6,2 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,26–7,29 (m, 2H), 7,37–7,47 (m, 4H), 7,59 (dd, 2H, J = 2,2, 6,6 Hz); EI/MS 448 m/e (M⁺).

Isoliert als einen orangen Feststoff (16% Aubeute): Smp 112–114°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,62 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 2,47 (s, 3H), 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,66 (dq, 1H, J = 6,2, 6,2 Hz), 5,22 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 6,96 (dd, 2H, J = 2,2, 6,6 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,33–7,46 (m, 4H), 7,54 (dd, 2H, J = 2,2, 7,0 Hz); EI/MS 408 m/e (M⁺).

Ein 50 ml-Rundkolben, der mit einem Rührfisch, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit (2R)-1-Amino-1-(4-bromphenyl)-propan-2-ol (480 mg, 2,09 mmol), Triethylamin (222 mg, 0,3 ml, 2,19 mmol) und THF (10 ml) befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10°C abgekühlt. 2,6-Difluorbenzoylchlorid (387 mg, 2,1 mmol) wurde zu der THF-Lösung hinzugefügt, wobei die Temperatur bei < 30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 25–30°C gerührt. Dichlormethan (40 ml) und Wasser (60 ml) wurden hinzugefügt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger 0,5 N HCl (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um rohes Amid zu ergeben, welches in einen 50 ml-Rundkolben positioniert wurde, der mit einem Rührfisch, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst und das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C abgekühlt. (Diethylamino)schwefeltrifluorid (337 mg, 0,28 ml, 2,09 mmol) wurde zu der Dichlormethanlösung hinzugefügt, wobei die Temperatur bei < –70°C gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmen, wobei während 16 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 g Eis gegossen, welches konz. Ammoniumhydroxid (5 ml) enthielt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um das Rohprodukt als ein Gemisch von Diastereomeren zu ergeben. Säulenchromatographie ergab zwei Produkte (270 mg (4S,5S) als ein Öl und 171 mg (4S,5R) als ein Öl, 60 Gesamtausbeute für die vereinigten Isomere über die zwei Schritte).

Verbindung 46: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 (tm, 2H, J = 8,4 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,99 (dq, 1H, J = 7,3, 6,2 Hz), 1,58 (d, 3H, J = 6,2 Hz); EI/MS 352 m/e (M⁺).
Verbindung 48: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,03 (tm, 2H, J = 8,4 Hz), 5,48 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,15 (m, 1H), 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 352 m/e (M⁺).

Ein 20 ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer, einem Rückflusskühler, einer Stickstoff-Einlassöffnung und einem Thermoelement ausgestattet war, wurde mit (4S,5S)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol (217 mg, 0,616 mmol), 4-(Trifluormethoxy)benzolboronsäure (152 mg, 0,739 mmol), Natriumcarbonat (130 mg, 1,232 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (36 mg, 0,031 mmol) und Ethylalkohol (6 ml) befüllt. Das Gemisch wurde für 7 Stunden auf 78°C erwärmt und anschließend auf 25°C abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. 1 N wässrige HCl (1 ml) und Wasser (10 ml) wurden hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Säulenchromatographie (4 : 1 Hexan : Diethylether) ergab das Produkt (231 mg, 87%) als einen hellgelben Feststoff: Smp 87–91°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,58 (dd, 4H, J = 8,4, 5,9 Hz), 7,48–7,40 (m, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 4,70 (dq, 1H, J = 7,0, 6,3 Hz), 1,63 (d, 3H, J = 6,3 Hz); EI/MS 433 m/e (M⁺); Chiracel OJ HPLC-Säule zeigt 94% ee (Enantiomerenreinheit); [α]_D = –54,1° (c 1,00, CHCl₃); Anal. berechn. für C₂₃H₁₆F₂No₂: C, 63,74; H, 3,72; N, 3,23. Ermittelt: C, 63,49; H, 3,81; N, 3,20. Verbindung 49, (4S,5R)-2-(2,6-Difluorphenyl)-5-methyl-4-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol
Ein 20 ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer, einem Rückflusskühler, einer Stickstoff-Einlassöffnung und einem Thermoelement ausgestattet war, wurde mit (4S,5S)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol (171 mg, 0,486 mmol), 4-(Trifluormethoxy)benzolboronsäure (120 mg, 0,538 mmol), Natriumcarbonat (103 mg, 0,972 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 0,024 mmol) und Ethylalkohol (5 ml) befüllt. Das Gemisch wurde für 7 Stunden auf 78°C erwärmt und anschließend auf 25°C abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. 1 N wässrige HCl (1 ml) und Wasser (10 ml) wurden hinzugefügt, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Säulenchromatographie (4 : 1 Hexan : Diethylether) ergab das Produkt (131 mg, 62%) als einen hellgelben Feststoff: Smp 80–83°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,63–7,54 (m, 4H), 7,48–7,38 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,18 (m, 1H), 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 433 m/e (M⁺); Chiracel OJ HPLC-Säule zeigt 96% ee; [α]_D = +1,3° (c 1,00, CHCl₃); Anal. berechn. für C₂₃H₁₆F₂NO₂: C, 63,74; H, 3,72; N, 3,23. Ermittelt: C, 63,88; H, 3,94; N, 3,21. Verbindung 50, (4R,5S)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol
und Verbindung 52, (4R,5R)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol
Ein 50 ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer, einer Gummimembran, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit NaBH₄ (253 mg, 6,68 mmol) und THF (15 ml) befüllt. Trifluoressigsäure (762 mg, 0,52 ml, 6,68 mmol) wurde langsam über eine Spritze durch die Gummimembran zu der NaBH₄-Suspension hinzugefügt. Gasentwicklung trat auf und die Temperatur erhöhte sich von 23°C auf 27°C. Eine Lösung von (1S,2E/Z)-2-(4-Bromphenyl)-2-(methoxyimino)-1-methylethylacetat (500 mg, 1,67 mmol) in THF (5 ml) wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 8 Stunden auf 60°C erwärmt und anschließend auf 25°C abgekühlt. Der pH-Wert wurde durch vorsichtiges Hinzufügen von konz. HCl auf < 3 eingestellt, um das verbleibende NaBH₄ zu neutralisieren. Der pH-Wert wurde mit 50% wässriger NaOH auf > 9 eingestellt.
Wasser (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurden hinzugefügt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um rohen Aminoalkohol, (2S)-1-Amino-1-(4-bromphenyl)propan-2-ol (382 mg) als einen wachsartigen niedrigschmelzenden Feststoff zu ergeben. Ein 50 ml-Rundkolben, der mit einem Rührfisch, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurde mit obigem rohen (2S)-1-Amino-1-(4-bromphenyl)propan-2-ol (382 mg, 1,66 mmol), Triethylamin (171 mg, 0,23 ml, 1,69 mmol) und THF (10 ml) befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10°C abgekühlt. 2,6-Difluorbenzoylchlorid (295 mg, 1,67 mmol) wurde zu der THF-Lösung hinzugefügt, wobei die Temperatur bei < 30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25–30°C für 2 Stunden gerührt. Dichlormethan (40 ml) und Wasser (60 ml) wurden hinzugefügt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger 0,5 N HCl (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das rohe Amidzwischenprodukt wurde in einen 50 ml-Rundkolben gegeben, der mit einem Rührfisch, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet war und mit Dichlormethan (25 ml) befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C abgekühlt. (Diethylamino)schwefeltrifluorid (269 mg, 0,22 ml, 1,67 mmol) wurde zu der Dichlormethan-Lösung hinzugefügt, wobei die Temperatur < –70°C gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmen, wobei während 16 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 g Eis gegossen, welches konz. Ammoniumhydroxid (5 ml) enthielt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um das rohe Produkt als ein Gemisch von Diastereomeren zu ergeben. Säulenchromatographie ergab zwei Produkte (100 mg von (4R,5R) als ein Öl und 100 mg von (4R,5S) als ein Öl, 34% Gesamtausbeute für die vereinigten Isomere während der drei Schritte).

Verbindung 52, (4R,5R)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 (tm, 2H, J = 8,4 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,99 (dq, 1H, J = 7,3, 6,2 Hz), 1,58 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
Verbindung 50, (4R,5S)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,03 (tm, 2H, J = 8,4 Hz), 5,48 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,15 (m, 1H), 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz).

Ein 20 ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer, einem Rückflusskühler mit einer Stickstoff-Einlassöffnung und einem Thermoelement ausgestattet war, wurde mit (4R,5S)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol (100 mg, 0,284 mmol), 4-(Trifluormethoxy)benzolboronsäure (70 mg, 0,341 mmol), Natriumcarbonat (60 mg, 0,566 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (20 mg, 0,017 mmol) und Ethylalkohol (4 ml) befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 78°C für 7 Stunden erwärmt und anschließend auf 25°C abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. 1 N wässrige HCl (1 ml) und Wasser (10 ml) wurden hinzugefügt, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Säulenchromatographie (4 : 1 Hexan : Diethylether) ergab das Produkt (38 mg, 31% Ausbeute) als einem gummiartigen Feststoff: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,63–7,54 (m, 4H), 7,48–7,38 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 5,18 (m, 1H), 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz); EI/MS 433 m/e (M⁺); Chiracel OJ HPLC-Säule zeigt 74% ee. Verbindung 53, (4R,5R)-2-(2,6-Difluorphenyl)-5-methyl-4-[4'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol
Ein 20 ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer, einem Rückflusskühler, einer Stickstoff-Einlassöffnung und einem Thermoelement ausgestattet war, wurde mit (4R,5R)-4-(4-Bromphenyl)-2-(2,6-difluorphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol (100 mg, 0,284 mmol), 4-(Trifluormethoxy)benzolboronsäure (70 mg, 0,341 mmol), Natriumcarbonat (60 mg, 0,566 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (20 mg, 0,017 mmol) und Ethylalkohol (4 ml) befüllt. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 Stunden auf 78°C erwärmt und anschließend auf 25°C abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. 1 N wässrige HCl (1 ml) und Wasser (10 ml) wurden hinzugefügt, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Säulenchromatographie (4 : 1 Hexan : Diethylether) ergaben das Produkt (65 mg enthält Phosphin-Verunreinigung) als einen gelben Feststoff. Umkristallisation aus Hexan/Diethylether ergab das Produkt (30 mg, 24% Ausbeute) als einen gelben Feststoff: Smp 81–83°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,58 (dd, 4H, J = 8,4, 5,9 Hz), 7,48–7,40 (m, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 4,70 (dq, 1H, J = 7,0, 6,3 Hz), 1,63 (d, 3H, J = 6,3 Hz); EI/MS 433 m/e (M⁺); Chiracel OJ HPLC-Säule zeigt 93% ee.
Phytologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß Formel (I) sind ebenso vom Umfang der Erfindung umfasst. Z.B. können Borontetrafluorid, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Hydrogensulfat oder organische Säuresalze verwendet werden.
Die in den folgenden Tabellen identifizierten Verbindungen wurden gemäß der in den vorhergehenden Beispielen veranschaulichten Verfahren hergestellt, und die Verbindungen wurden unter Verwendung von hierin im Folgenden beschriebenen Verfahren gegenüber Baumwolleule, Heerwurm, Amerikanischer Kohleule, Baumwollblattlaus, Spinnmilbe und Süßkartoffel-Weiße Fliege untersucht. Tabelle 1.

Tabelle 2.

Tabelle 3.
Tabelle 4.
Tabelle 5.
Tabelle 6.
Tabelle 7.
Tabelle 8.

TBW bezieht sich auf die Wirksamkeit bei 400 ppm gegenüber Baumwolleule,
BAW bezieht sich auf die Wirksamkeit bei 400 ppm gegenüber Heerwurm,
CL bezieht sich auf die Wirksamkeit bei 400 ppm gegenüber Amerikanischer Kohleule,
BB bezieht sich auf die Wirksamkeit bei 50 ppm gegenüber Baumwollblattlaus,
SM bezieht sich auf die Wirksamkeit bei 2,5 ppm gegenüber Spinnmilbe,
WF bezieht sich auf die Wirksamkeit bei 200 ppm gegenüber Weißer Fliege.

Für jeden Fall ist die Beurteilungsskala wie folgt:
Insektizider und Akarizider Nutzen
Die Verbindungen der Erfindung sind für die Bekämpfung von Insekten und Milben geeignet. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Hemmung eines Insekts oder einer Milbe, welches das Anwenden einer Verbindung gemäß Formel (I) an einer Stelle des Insekts oder der Milbe in einer Insekten- oder Milben-hemmenden Menge umfasst.
Diese Verbindungen sind zur Verminderung von Populationen von Insekten und Milben sowie in einem Verfahren zur Hemmung einer Insekten- oder Milbenpopulation geeignet, welches das Anwenden einer wirksamen Insekten- oder Milben-inaktivierenden Menge einer Verbindung gemäß Formel (I) an einer Stelle des Insekts oder der Milbe umfasst. Die "Stelle" von Insekten oder Milben ist eine Bezeichnung, die hierin verwendet wird, um die Umgebung zu bezeichnen, in welcher die Insekten oder Milben leben oder in welcher ihre Eier vorkommen, einschließlich der Luft, die sie umgibt, der Nahrung, die sie aufnehmen oder der Gegenstände, mit welchen sie in Kontakt stehen. Z.B. können Insekten oder Milben, welche essbare oder Zierpflanzen aufnehmen oder mit denen sie in Kontakt stehen, durch Anwenden der wirksamen Verbindung an Pflanzenteilen, wie z.B. Samen, Keimling oder Setzling, welcher gepflanzt wurde, den Blättern, Stängeln, Früchten, Körnern oder Wurzeln oder in der Erde, in welcher die Wurzeln wachsen, bekämpft werden. Es ist vorgesehen, dass die Verbindungen auch zum Schutz von Textilien, Papier, gelagertem Getreide, Samen, Haustieren, Gebäuden oder Menschen durch Anwenden einer wirksamen Verbindung auf oder in die Nähe solcher Objekte geeignet sein können. Die Bezeichnung "Hemmen eines Insekts oder einer Milbe" bezieht sich auf die Verminderung der Anzahl lebender Insekten oder Milben, oder auf eine Verminderung der Anzahl lebensfähiger Insekten- oder Milbeneier. Das Ausmaß der Verminderung, die durch eine Verbindung erreicht wird, hängt natürlich von der aufgetragenen Menge der Verbindung, der bestimmten verwendeten Verbindung und dem Zielinsekt oder der Milbenspezies ab. Es sollte mindestens eine inaktivierende Menge verwendet werden. Die Bezeichnungen "Insekten-inaktivierende Menge" und "Milben-inaktivierende Menge" werden zum Beschreiben der Menge verwendet, welche ausreichend ist, um zu einer messbaren Reduktion der behandelten Insekten- oder Milbenpopulation zu führen. Im Allgemeinen wird eine Menge im Bereich von etwa 1 bis etwa 1000 ppm bezogen auf das Gewicht der wirksamen Verbindung verwendet.
Z.B. umfassen Insekten und Milben, welche bekämpft werden können:

Lepidoptera – Heliothis spp., Helicoverpa spp., Spdoptera spp., Mythimna unipuncta, Agrotis ipsilon, Earias spp., Euxoa auxiliaris, Trichoplusia ni, Anticarsia gemmatalis, Rachiplusia nu, Plutella xylostella, Chilo spp., Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Cnaphalocrocis medinalis, Ostrinia nubilalis, Cydia pomonella, Carposina niponensis, Adoxophyes orana, Archips argyrospilus, Pandemis heparana, Epinotia aporema, Eupoecilia ambiguella, Lobesia botrana, Polychrosis viteana, Pectinophora gossypiella, Pieris rapae, Phyllonorycter spp., Leucoptera malifoliella, Phyllocnisitis citrella
Coleoptera – Diabrotica spp., Leptinotarsa decemlineata, Oulema oryzae, Anthonomus grandis, Lissorhoptrus oryzophilus, Agriotes spp., Melanotus communis, Popillia japonica, Cyclocephala spp., Tribolium spp.
Homoptera – Aphis spp., Myzus persicae, Rhopalosiphum spp., Dysaphis plantaginea, Toxoptera spp., Macrosiphum euphorbiae, Aulacorthum solani, Sitobion avenae, Metopolophium dirhodum, Schizaphis graminum, Brachycolus noxius, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Sogatella furcifera, Laodelphax striatellus, Bemisia tabaci, Trialeurodes vaporariorum, Aleurodes proletella, Aleurothrixus floccosus, Quadraspidiotus perniciosus, Unaspis yanonensis, Ceroplastes rubens, Aonidiella aurantii
Hemiptera – Lygus spp., Eurygaster maura, Nezara viridula, Piezodorus guildingi, Leptocorisa varicornis
Thysanoptera – Frankliniella occidentalis, Thrips spp., Scirtothrips dorsalis
Isoptera – Reticulitermes flavipes, Coptotermes formosanus
Orthoptera – Blattella germanica, Blatta orientalis, Gryllotalpa spp.
Diptera – Liriomyza spp., Musca domestica, Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp.
Hymenoptera – Iridomyrmex humilis, Solenopsis spp., Monomorium pharaonis, Atta spp., Pogonomyrmex spp., Camponotus spp.
Siphonaptera – Ctenophalides spp., Pulex irritans
Acarina – Tetranychus spp., Panonychus spp., Eotetranychus carpini, Phyllocoptruta oleivora, Aculus pelekassi, Brevipalpus phoenicis, Boophilus spp., Dermacentor variabilis, Rhipicephalus sanguineus, Amblyomma americanum, Ixodes spp., Notoedres cati, Sarcoptes scabiei, Dermatophagoides spp.,

Insektizider Test an Baumwolleule (Heliothis virescens), des Heerwurms (Spodoptera exigua) und der Amerikanischen Kohleule (Trichoplusia ni).
Zur Herstellung der Testlösung wurde die Testverbindung bei 400 ppm in 7,5 ml 2 Aceton : 1 Leitungswasser formuliert. 250 μl der Testlösung wurde auf die Oberfläche von 8 ml Lepidopteran-Nahrung (modifiziertes Shorey) pipettiert, die in jedem der fünf Ein-Unzen-Plastikbecher (ein Becher = 1 Wiederholung) enthalten war. Ein Heerwurm im zweiten Larvenstadium wurde auf die behandelte Nahrung in jedem Becher gegeben, sobald das Lösungsmittel luftgetrocknet worden war. Die Lösungen, die nach dem Beenden des Einbringens in die Ein-Unzen-Becher übrig blieben, wurden anschließend als Lösungen zum Eintauchen von Blättern für 3,5 cm große Blattstücke verwendet, die von Kohlblättern und Baumwollkeimblättern abgeschnitten wurden. Fünf Stücke jeder Pflanzenart wurden solange in jede Menge jeder Verbindung (= 5 Wiederholungen jeder Behandlung) eingetaucht, bis sie vollständig beschichtet waren. Nach dem Lufttrocknen wurden die behandelten Blattstücke einzeln in Ein-Unzen-Plastikbecher gegeben. Jedes getrocknete, behandelte Baumwollkeimblattstück wurde einer Baumwolleulenlarve im zweiten Larvenstadium infiziert und jedes Kohlblattstück wurde mit einer Amerikanischen Kohleulenlarve im zweiten Larvenstadium infiziert. Becher, die die behandelten Substrate und Larven enthielten, wurden bedeckt und anschließend in einer Wachstumskammer bei 25°C, 50–55% RH und 14 h Licht : 10 h Dunkelheit für 5 Tage gehalten. Die Anzahl an toten Insekten von 5 Insekten pro Spezies pro Behandlung wurde anschließend bestimmt und die Ergebnisse sind in Tabelle 1–8 angegeben.
Insektizider Test an Baumwollblattlaus (Aphis gossypii)
Zur Herstellung von Spraylösungen wurde 1 mg jeder Testverbindung in 1 ml eines 90 : 10 Aceton : Ethanol-Lösungsmittels gelöst. Dieser 1 ml der chemischen Lösung wurde zur Herstellung einer 50 ppm Spraylösung zu 19 ml Wasser hinzugefügt, das 0,05% Tween 20-Tensid enthält.
Kürbispflanzenkeimblätter wurden mit Baumwollblattlaus (alle Altersstufen) 16–20 Stunden vor dem Auftragen der Spraylösung infiziert. Die Lösung wurde auf beide Seiten jedes infizierten Kürbispflanzenkeimblattes (0,5 ml × 2 pro Seite) besprüht, wobei sie bis zum Abfließen verteilt wurde. Die Pflanzen wurden zum Lufttrocknen stehen gelassen und für 3 Tage in einem Kontrollraum bei 26°C und 40% RH gehalten, und anschließend wurde der Test ausgewertet. Die Auswertung wurde durch tatsächliches Auszählen unter Verwendung eines Präpariermikroskopes und Vergleich der Testzählungen mit der unbehandelten Kontrolle durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1–8 als prozentuale Kontrolle auf Grundlage der Populationsverminderung gegenüber der unbehandelten Kontrolle angegeben.
Insektizider Test an Spinnmilbe (Tetranychus urticae)
Eierabtötendes Verfahren:
Zehn erwachsene weibliche Spinnmilben wurden auf acht 2,2 cm Blattstücke von Baumwollblättern positioniert, man ließ sie während 24 Stunden Eier ablegen und anschließend wurden die Eier entfernt. Die Blattstücke wurden mit 100 ppm Testlösungen unter Verwendung einer Handspritze besprüht und anschließend ließ man sie mit sechzehn unbehandelten Stücken als Negativkontrolle trocknen. Die Stücke wurden auf einem Agar-Nährboden positioniert und bei 24°C und 90% RH für 6 Tage gehalten. Prozentuale Kontrolle bezogen auf die Anzahl an ausgeschlüpften Larven auf behandelten Stücken und die Anzahl an unbehandelten Stücken ist in Tabelle 1–8 angegeben.
Insektizider Test an Süßkartoffel-Weiße Fliege (Bemisia tabacia)
Vier mg jeder Testverbindung wurde durch Hinzufügen von 4 ml eines 90 : 10 Aceton : Ethanol-Lösungsmittelgemisches zu dem Gefäß, das die Probenverbindung enthielt, gelöst. Diese Lösung wurde zur Herstellung von 20 ml einer 200 ppm Spraylösung zu 16 ml Wasser hinzugefügt, welches 0,05 Tween 20-Tensid enthielt.
Von fünf Wochen alten Baumwollpflanzen, die in einem Gewächshaus kultiviert wurden, wurde das gesamte Blattwerk entfernt mit Ausnahme der zwei Fahnenblätter, die größer als 5 cm im Durchmesser betrugen. Diese Pflanzen wurden anschließend für zwei Tage zum Eierlegen durch weibliche Individuen der Kolonie in eine Laborkolonie von Weißen Fliegen gegeben. Alle Weißen Fliegen wurden anschließend mit Druckluft von den Testpflanzen entfernt. Die Spraylösung wurde anschließend mit einer Handspritze, die mit einer Hohlkegeldüse ausgerüstet war, auf die Testpflanzen aufgetragen. Ein ml Spraylösung wurde auf jede Blattober- und -unterseite aufgetragen, wobei insgesamt 4 ml pro Pflanze aufgetragen wurden. Vier Wiederholungen jeder Testverbindung verbrauchten insgesamt 16 ml Spraylösung. Die Pflanzen wurden luftgetrocknet und anschließend für 13 Tage in eine Speicherkammer (28°C und 60% RH) gegeben. Die Wirksamkeit der Verbindung wurde durch Auszählen der Anzahl großer Nymphen (3.–4. Larvenstadium) pro Blatt unter einem beleuchteten Vergrößerungsglas ausgezählt.
Prozentuale Kontrolle in Bezug auf die Verminderung großer Nymphen einer Testverbindung im Vergleich zu lediglich mit Lösung besprühten Pflanzen (keine Testverbindung) in Tabelle 1–8 angegeben.
Zusammensetzungen
Die Verbindungen dieser Erfindung werden in Form von Zusammensetzungen aufgetragen, welche wichtige Ausführungsformen der Erfindung darstellen und welche eine Verbindung dieser Erfindung sowie einen phytologisch annehmbaren inerten Träger umfassen. Die Zusammensetzungen sind entweder konzentrierte Formulierungen, welche zur Anwendung in Wasser dispergiert sind, oder sie sind pulverartige oder Granulatformulierungen, welche ohne weitere Behandlung aufgetragen werden. Die Zusammensetzungen werden gemäß Verfahren und Herstellungsvorschriften hergestellt, welche im agrarchemischen Fachbereich üblich sind, welche jedoch aufgrund des Vorliegens der Verbindungen dieser Erfindung darin neu und von Bedeutung sind. Eine ungefähre Beschreibung der Formulierung der Zusammensetzungen wird jedoch angegeben, um sicherzustellen, dass Agrarchemiker eine beliebige gewünschte Zusammensetzung leicht herstellen können.
Die Dispersionen, in welchen die Verbindungen angewendet werden, sind am häufigsten wässrige Suspensionen oder Emulsionen, die aus konzentrierten Formulierungen der Verbindungen hergestellt sind. Solche wasserlöslichen, in Wasser suspendierbaren oder emulgierbaren Formulierungen sind entweder Feststoffe, üblicherweise als benetzbare Pulver bekannt, oder Flüssigkeiten, üblicherweise als emulgierbare Konzentrate oder wässrige Suspensionen bekannt. Benetzbare Pulver, welche zur Bildung von Wasser-dispergierbaren Granulaten komprimiert werden können, umfassen ein enges Gemisch der aktiven Verbindung, eines inerten Trägers und von Tensiden. Die Konzentration der wirksamen Verbindung beträgt üblicherweise etwa 10 Gewichts-% bis etwa 90 Gewichts-%. Der inerte Träger wird üblicherweise ausgewählt aus Attapulgitton, Walkton, Diatomeenerde, oder den gereinigten Silikaten. Wirksame Tenside, die etwa 0,5% bis etwa 10% des benetzbaren Pulvers umfassen, kommen in sulfonierten Ligninen, kondensierten Naphthalinsulfonaten, Naphthalinsulfonaten, Alkylbenzolsulfonaten, Alkylsulfaten und nichtionischen Tensiden, wie z.B. Ethylenoxidaddukten von Alkylphenolen, vor.
Emulgierbare Konzentrate der Verbindungen umfassen eine herkömmliche Konzentration einer Verbindung, wie z.B. etwa 50 bis etwa 500 Gramm pro Liter Flüssigkeit, die etwa 10% bis etwa 50% äquivalent ist und die in einem inerten Träger gelöst ist, welcher entweder ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel oder ein Gemisch von nicht mit Wasser mischbarem organischen Lösungsmittel und Emulgatoren ist. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen aromatische Substanzen, insbesondere Xylole und Erdölfraktionen, insbesondere die hochsiedenden Naphthalin- und Olefinanteile von Erdöl, wie z.B. aromatisches Schwerbenzin. Andere organische Lösungsmittel können auch verwendet werden, wie z.B. Terpen-Lösungsmittel einschließlich Kolophoniumderivate, aliphatische Ketone, wie z.B. Cyclohexanon, und zusammengesetzte Alkohole, wie z.B. 2-Ethoxyethanol. Geeignete Emulgatoren für emulgierbare Konzentrate sind ausgewählt aus herkömmlichen nichtionischen Tensiden, wie z.B. denjenigen, die oben erörtert wurden.
Wässrige Suspensionen umfassen Suspensionen von Wasser-unlöslichen Verbindungen dieser Erfindung, die in einem wässrigen Vehikel bei einer Konzentration im Bereich von etwa 5 Gewichts-% bis etwa 50 Gewichts-% dispergiert sind. Suspensionen werden durch feines Zermahlen der Verbindung und kräftiges Mischen in ein Vehikel hergestellt, welches aus Wasser und Tensiden, die aus denselben Arten wie oben erörtert ausgewählt sind, besteht. Inerte Bestandteile, wie z.B. anorganische Salze und synthetische oder natürliche Gummis können ebenso zur Erhöhung der Dichte und Viskosität des wässrigen Vehikels hinzugefügt werden. Es ist häufig am effektivsten, bei der Herstellung des wässrigen Gemisches die Verbindung gleichzeitig zu zermahlen und zu mischen, und in einem Gerät, wie z.B. einer Sandmühle, einer Kugelmühle oder einem Kolbenhomogenisator, zu homogenisieren.
Diese Verbindungen können auch als Granulatzusammensetzungen angewendet werden, welche insbesondere für Anwendungen im Boden geeignet sind. Granulatzusammensetzungen enthalten üblicherweise etwa 0,5 Gewichts-% bis etwa 10 Gewichts-% der Verbindung, die in einem inerten Träger dispergiert ist, welcher vollständig oder größtenteils aus Ton oder einer ähnlichen kostengünstigen Substanz besteht. Solche Zusammensetzungen werden üblicherweise durch Lösen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel und durch Auftragen der Verbindung auf einen Granulatträger hergestellt, welcher auf die geeignete Partikelgröße im Bereich von etwa 0,5 bis 3 mm vorgeformt wurde. Solche Zusammensetzungen können auch durch Herstellung einer formbaren Masse oder einer Paste des Trägers und der Verbindung und durch Zerkleinern und Trocknen zum Erhalten der gewünschten Granulatpartikelgröße formuliert werden.
Pulver, die die Verbindung enthalten, werden einfach durch enges Mischen der Verbindung in pulverisierter Form mit einem geeigneten pulverartigen landwirtschaftlichen Träger, wie z.B. Kaolinton, geschliffenes vulkanisches Gestein und dgl., hergestellt. Pulver können geeigneterweise etwa 1% bis etwa 10% der Verbindung enthalten.
Es ist gleichermaßen zweckmäßig, soweit aus irgendeinem Grund wünschenswert, die Verbindung in Form einer Lösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, üblicherweise einem milden Öl auf Erdölbasis, wie z.B. den Sprühölen, welche in der Agrarchemie weit verbreitet sind, anzuwenden.
Insektizide und Akarizide werden im Allgemeinen in Form einer Dispersion des Wirkstoffes in einem flüssigen Träger angewendet. Es ist üblich, die aufgetragenen Mengen im Hinblick auf die Konzentration des Wirkstoffes in dem Träger anzugeben. Der am häufigsten verwendete Träger ist Wasser.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Form einer Aerosolzusammensetzung angewendet werden. In solchen Zusammensetzungen wird die wirksame Verbindung in einem inerten Träger gelöst oder dispergiert, welcher ein Druck-erzeugendes Treibmittelgemisch ist. Die Aerosolzusammensetzung wird in einen Behälter verpackt, aus welchem das Gemisch durch ein Zerstäuberventil abgegeben wird. Treibmittelgemische umfassen entweder niedrigsiedende Halogenkohlenwasserstoffe, welche mit organischen Lösungsmitteln gemischt werden können, oder wässrige Suspensionen, welche mit Inertgasen oder gasförmigen Kohlenwasserstoffen unter Druck gesetzt werden.
Die tatsächliche Menge an Verbindung, die auf die Stellen von Insekten und Milben aufzutragen ist, ist nicht wesentlich und kann leicht durch einen Fachmann angesichts der obigen Beispiele bestimmt werden. Im Allgemeinen geht man von Konzentrationen von 10 ppm bis 5000 ppm bezogen auf das Gewicht der Verbindung aus, um eine gute Kontrolle bereitzustellen. Bei vielen der Verbindungen reichen Konzentrationen von 100 bis 1500 ppm aus.
Die Stelle, an welcher eine Verbindung angewendet wird, kann eine beliebige Stelle sein, die von einem Insekt oder einer Milbe besiedelt wird, z.B. Gemüsepflanzen, Obst- und Nussbäume, Weinstöcke, Zierpflanzen, Haustiere, innere oder äußere Oberflächen von Gebäuden und der Boden um Gebäude herum.
Aufgrund der einzigartigen Fähigkeit von Insekten- und Milbeneiern, der Einwirkung von Giften zu widerstehen, sind wiederholte Anwendungen zur Bekämpfung von neu ausgeschlüpften Larven wünschenswert, wie es für andere bekannte Insektizide und Akarazide der Fall ist.

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei R¹ (C₁-C₃)-Alkyl oder (C₁-C₃)-Haloalkyl ist; R² und R³ unabhängig H, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₃)-Haloalkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy oder (C₁-C₃)-Naloalkoxy sind; Q eine Gruppe ausgewählt aus
ist, R⁴ H, Halogen, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Haloalkyl, (C₁-C₆)-Haloalkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxyalkoxy, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Haloalkenyl, CN, NO₂, CO₂R⁶, CON(R⁶)₂, S(O)_mR⁶, SCN, -CH₂OR⁶, -CH₂SR⁶, -CH₂NR⁶R⁶, -OCH₂R⁶, -SCH₂R⁶, -NR⁶CH₂R⁶,
sind; R⁵
darstellt; R⁶ H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Haloalkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₆)-Alkinyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; R⁷ und R⁸ unabhängig H, Halo, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Haloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy oder (C₁-C₆)-Haloalkoxy sind; X und Y unabhängig Cl, F, Methyl, Halomethyl, Methoxy oder Halomethoxy sind; m 0, 1 oder 2 ist; und Z eine direkte Bindung, CH₂, CH₂CH₂, O oder S oder ein phytologisch annehmbares Säureadditionssalz oder N-Oxid davon ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X und Y unabhängig F oder Cl sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R² und R³ beide H sind.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Q
ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁴ H, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Haloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy oder (C₁-C₆)-Haloalkoxy ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁵
ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁵
ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁷ und R⁸ H, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Haloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy oder (C₁-C₆)-Haloalkoxy sind.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, welches die Formel
aufweist, wobei X und Y unabhängig F oder Cl und R⁴, R⁷ und R⁸ unabhängig H, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Haloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy oder (C₁-C₆)-Haloalkoxy sind.
Zusammensetzung zur Bekämpfung von Insekten oder Milben, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem phytologisch annehmbaren Träger umfasst.
Verfahren zur Bekämpfung von Insekten oder Milben, welches das Anwenden einer Insekten- oder Milben-inaktivierenden Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 an einer Stelle umfasst, an welcher Bekämpfung gewünscht ist, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht an Tieren oder Menschen angewendet wird.