ES2272955T3 - Forma medicamentosa y procedimiento para su produccion. - Google Patents
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Abstract
Un método para aleatorizar polinucleótidos en sitios definidos sin necesidad de una determinación relativa a secuencia de los sitios que difieren, que comprende las etapas siguientes: (a) proporcionar al menos un polinucleótido que tiene al menos un sitio que difiere, por lo que estos sitios que difieren definen los sitios que se han de aleatorizar; (b) generar al menos un heterodúplex a partir de al menos un polinucleótido de la etapa (a); (c) reconocer el sitio o los sitios con emparejamiento incorrecto resultantes; (d) aleatorizar selectivamente los polinucleótidos en estos sitios que difieren o en su proximidad.
Description
Forma medicamentosa y procedimiento para su
producción.
El invento se refiere a un procedimiento para la
producción de formas medicamentosas, a las formas medicamentosas
propiamente dichas, al copolímero contenido en ella, así como a su
utilización para la producción de la forma medicamentosa.
El documento de solicitud de patente europea EP
0.704.208 A2 describe agentes de revestimiento y aglutinantes para
envolturas de medicamentos, solubles en los jugos intestinales. Se
trata en este caso de copolímeros a base de 10 a 25% en peso de
ácido metacrílico, de 40 a 70% en peso de acrilato de metilo y de 20
a 40% en peso de metacrilato de metilo. La memoria descriptiva
menciona, junto a revestimientos de una sola capa, también sistemas
de revestimiento de múltiples capas. Estos pueden consistir en un
núcleo, que contiene p.ej. una sustancia activa de carácter básico o
una sustancia activa sensible al agua, tienen una capa aislante a
base de otro material de revestimiento, tal como un éter de
celulosa, un éster de celulosa o un poli(metacrilato)
catiónico, p.ej. del tipo de EUDRAGIT®, entre otros también
EUDRAGIT® RS y RL, y luego son provistos adicionalmente de la
envoltura soluble en los jugos intestinales, que antes de ha
mencionado.
El documento EP 0.704.207 A2 describe materiales
sintéticos termoplásticos para envolturas de medicamentos solubles
en los jugos intestinales. Se trata en este caso de copolímeros a
base de 16 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico, de 30 a
80% en peso de acrilato de metilo y de 0 a 40% en peso de otros
ésteres alquílicos del ácido acrílico y/o ácido metacrílico. La
temperatura mínima de formación de películas (MFT de Minimal Film
Temperatura, según la norma DIN 53778) está situada en el intervalo
entre 0 y 25ºC, por lo que es posible el tratamiento a la
temperatura ambiente sin ninguna adición de plastificantes. El
alargamiento hasta la rotura de las películas, medido de acuerdo con
la norma DIN 53455, está situada en el caso de un contenido de a lo
sumo 10% en peso de citrato de trietilo, por regla general en 50% o
más.
Los documentos EP 0.704.207 A2 y EP 0.704.208 A2
describen copolímeros para la producción de formas medicamentosas
sobre la base de monómeros de (met)acrilato, que forman unas
películas comparativamente flexibles y que en el intervalo de
valores de pH más altos, a partir de aproximadamente 6,0, tienen
unos perfiles de liberación que son apropiados para muchos
medicamentos.
El desarrollo de formas medicamentosas, que
permanentemente está en primer plano, exige crecientemente agentes
de revestimiento y aglutinantes cada vez mejores. Se desarrollan
agentes de revestimiento y aglutinantes que parcialmente, en unión
con otros sustancias aditivas, hacen posibles siempre
características más especiales de liberación, ajustadas a medida de
los necesidades a la respectiva sustancia activa.
El desarrollo va sin embargo, por otro lado,
también en el sentido de reducir lo más que sea posible en general
la proporción de sustancias aditivas con respecto a la sustancia
activa propiamente dicha. En el caso de formas medicamentosas
revestidas funcionalmente, se pretende, por lo tanto, reducir el
grosor de la capa de revestimiento. Esto tiene sus límites, por una
parte, en la pretendida característica de liberación para el
medicamento propiamente dicho y, por otra parte, en la capacidad de
aguante mecánico de los revestimientos. En el caso de revestimientos
muy delgados, existe siempre el peligro del deterioro mecánico
durante la producción o el almacenamiento.
Además, se ponen a disposición hoy en día ya
muchas sustancias activas en formas medicamentosas multipartículas.
Mediante la cantidad de las partículas contenidas en una forma
medicamentosa, se consigue estrechar las fluctuaciones en la
dosificación, condicionado por unos grosores de revestimientos
fluctuantes de las capas de revestimiento funcionales. Puesto que la
producción de formas medicamentosas multipartículas se efectúa por
compresión de gránulos (en inglés pellets) revestidos que contienen
sustancias activas, juntamente con sustancias coadyuvantes, bajo
unas presiones en parte altas, no entran en cuestión muchos agentes
de revestimiento poliméricos que por lo demás son muy apropiados
para esta forma medicamentosa, puesto que ellos no resisten las
cargas mecánicas, no las resisten de manera suficientemente segura o
las resisten solamente cuando los revestimientos se aplican con un
grosor
excesivo.
excesivo.
Los documentos EP 0.704.207 A2 y EP 0.704.208 A2
describen unos copolímeros para la producción de formas
medicamentosas sobre la base de monómeros de (met)acrilatos,
que forman unas películas comparativamente flexibles, y que en el
intervalo de elevados valores del pH, a partir de aproximadamente
6,0, presentan unos perfiles de liberación que son apropiados para
muchas sustancias medicamentosas. Tal como se mostró, los
copolímeros descritos concretamente en el documento EP 0.704.207 A2
son capaces de resistir solamente poco por lo menos frente a cargas
mecánicas elevadas. Los polímeros descritos en el documento EP
0.704.208 A2 se disuelven sin embargo tan sólo por encima de un pH
de 6,5, es decir en segmentos más profundos de los intestinos. Por
lo tanto, no son apropiados para sustancias activas, cuya resorción
se efectúa preferiblemente en las zonas superiores de los
intestinos.
\newpage
Se consideró como problema el de poner a
disposición formas medicamentosas solubles en los jugos
intestinales, que liberen la sustancia activa tan sólo a partir de
un pH de aproximadamente 5,8 hasta alrededor de 6,0, y que, sin una
adición excesiva de plastificantes, formen al mismo tiempo unas
películas no pegajosas mecánicamente estables. En particular, se
deberían poner a disposición unas formulaciones que satisfagan los
elevados requisitos mecánicos en la producción de formas
medicamentosas multipartículas.
El problema se resuelve por medio de un
procedimiento para la producción de una forma medicamentosa como una
tableta, de una forma medicamentosa que contiene gránulos y/o en
forma de una matriz con un contenido de sustancia activa,
realizándose que las tabletas, los gránulos y/o la matriz con un
contenido de sustancia activa contienen una sustancia activa
farmacéutica y un copolímero como agente de revestimiento y/o
aglutinante, así como eventualmente un núcleo y sustancias aditivas
farmacéuticamente usuales, tratando el copolímero, la sustancia
activa farmacéutica, el núcleo eventualmente presente y/o las
sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, de una manera
conocida de por sí, por fusión, moldeo por inyección, extrusión,
granulación en húmedo, colada, inmersión, extensión, aplicación por
atomización o compresión para formar tabletas, una forma
medicamentosa que contiene gránulos y/o una matriz con un contenido
de sustancia activa,
caracterizado porque se emplea un copolímero,
que se compone de
20 a 34% en peso de ácido metacrílico
20 a 69% en peso de acrilato de metilo y
0 a 40% en peso de acrilato de etilo, y
eventualmente
0 a 10% en peso de otros monómeros
copolimerizables vinílicamente,
con la condición de que la temperatura de
transición vítrea del copolímero de acuerdo con la norma ISO
11357-2, punto 3.3.3, ha de ser a lo sumo de
60ºC.
El invento se refiere además a la forma
medicamentosa propiamente dicha, así como al copolímero y a su
utilización para la producción de la forma medicamentosa.
El invento se refiere a un procedimiento para la
producción de una forma medicamentosa como una tableta, una forma
medicamentosa que contiene gránulos y/o en forma de una matriz con
un contenido de sustancia activa, realizándose que las tabletas, los
gránulos y/o la matriz con un contenido de sustancia activa
contienen una sustancia activa farmacéutica y un copolímero como
agente de revestimiento y/o aglutinante, así como eventualmente un
núcleo y sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, en el que el
copolímero, la sustancia activa farmacéutica, el núcleo
eventualmente presente y/o las sustancias aditivas farmacéuticamente
usuales se tratan de una manera conocida de por sí por fusión,
moldeo por inyección, extrusión, granulación en húmedo, colada,
extensión, aplicación por atomización o prensado para formar
tabletas o gránulos y/o una matriz con un contenido de sustancia
activa.
Es esencial para el invento la utilización de un
copolímero que se compone de
20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o ácido
acrílico
20 a 69% en peso de acrilato de metilo y
0 a 40% en peso de acrilato de etilo y/o
eventualmente
0 a 10% en peso de otros monómeros
copolimerizables vinílicamente,
con la condición de que la temperatura de
transición vítrea del copolímero de acuerdo con la norma ISO
11357-2 (3.3.3, temperatura de punto medio T_{mg})
ha de ser a lo sumo de 60ºC.
El copolímero se compone en particular de
unidades polimerizadas por radicales de
20 a 34, de manera preferida 25 a 33, de manera
especialmente preferida de 28 a 32% en peso de ácido metacrílico o
ácido acrílico, se prefiere el ácido metacrílico,
20 a 69, de manera preferida 35 a 65, de manera
especialmente preferida de 35 a 55% en peso de acrilato de metilo, y
eventualmente
0 a 40, de manera preferida 5 a 35, de manera
especialmente preferida 15 a 35% en peso de acrilato de etilo, con
la condición de que la temperatura de transición vítrea del
copolímero (medición sin adición de plastificantes con un contenido
de monómeros restantes (REMO) de menos que 100 ppm, una velocidad de
calentamiento de 10ºC/min, en una atmósfera de nitrógeno) según la
norma ISO 11357-2, punto 3.3.3 (T_{mg}) ha de ser
de a lo sumo 60, de manera preferida de 40 a 60, de manera
especialmente preferida de 45 a 55ºC.
El copolímero se compone preferiblemente, desde
en lo esencial hasta exclusivamente, de los monómeros ácido
metacrílico, acrilato de metilo y acrilato de etilo, en las
proporciones cuantitativas que arriban se señalan.
Sin embargo, pueden estar contenidas
adicionalmente, sin que esto conduzca a un perjuicio de las
propiedades esenciales, unas pequeñas cantidades situadas en el
intervalo de 0 a 10, p.ej. de 1 a 5% en peso, de otros monómeros
copolimerizables vinílicamente, tales como p.ej. metacrilato de
metilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo o metacrilato de
hidroxietilo.
La preparación del copolímero puede efectuarse
de una manera conocida de por sí mediante una polimerización por
radicales de los monómeros (véanse p.ej. los documentos EP 0.704.207
A2 y EP 0.704.208 A2). El copolímero conforme al invento se puede
preparar de una manera conocida de por sí mediante una
polimerización en emulsión por radicales en fase acuosa, en
presencia de emulsionantes preferiblemente aniónicos, por ejemplo de
acuerdo con el procedimiento descrito en el documento de patente
alemana DE-C 2.135.073.
El copolímero se puede preparar de acuerdo con
procedimientos corrientes de la polimerización por radicales, de un
modo continuo o discontinuo (procedimiento por tandas (en inglés
batch)) en presencia de agentes iniciadores que forman radicales y
eventualmente de agentes reguladores para el ajuste del peso
molecular, en sustancia, en solución, mediante polimerización de
perlas o en emulsión. El peso molecular medio Mw (media ponderada,
determinada p.ej. mediante medición de la viscosidad de una
solución) puede estar situado p.ej. en el intervalo de 80.000 a
1.000.000 (g/mol). Se prefiere la polimerización en emulsión en fase
acuosa, en presencia de agentes iniciadores solubles en agua y de
emulsionantes (preferiblemente aniónicos).
En el caso de la polimerización en sustancia
(también denominada en masa) el copolímero se puede obtener en forma
sólida por trituración, extrusión, granulación y desprendimiento en
caliente.
El copolímero se puede poner a disposición en
forma de una solución orgánica, p.ej. en una concentración de 10 a
30% en peso. Como disolventes se pueden utilizar p.ej. acetona,
isopropanol o etanol, o una mezcla de éstos, que eventualmente
pueden contener unas proporciones de agua hasta de aproximadamente
10% en peso. Se prefieren, sin embargo, dispersiones acuosas.
El polímero en emulsión se produce y utiliza
preferiblemente en forma de una dispersión acuosa al 10 hasta 50 por
ciento en peso, en particular al 20 hasta 40 por ciento en peso.
Como forma comercial se prefiere un contenido de materiales sólidos
de 30% en peso. Para el tratamiento se puede prescindir de una
neutralización parcial de las unidades de ácido metacrílico; sin
embargo, ésta es posible en una extensión hasta de 5 ó 10% en moles,
cuando debiera desearse una estabilización o un espesamiento de la
dispersión del agente de revestimiento. El valor de la media
ponderada del tamaño de partículas de látex es por regla general de
40 a 100 nm, de manera preferida de 50 a 70 nm, lo cual garantiza
una viscosidad favorable para la técnica de tratamiento situada por
debajo de 1.000 mPa \cdot s.
En el caso de unos grados de neutralización más
elevados, p.ej. de 10 a 50% en moles, o de una neutralización total,
es posible transformar el copolímero a un estado disuelto.
Con el fin de preparar una solución del
copolímero aniónico, por regla general se necesita una
neutralización parcial o total de los grupos de ácidos. El
copolímero aniónico se puede introducir con agitación en agua, de
manera gradual, en una concentración final de 1 a 40% en peso y en
este caso se puede neutralizar, parcial o totalmente, por adición de
una sustancia de carácter básico tal como p.ej. NaOH, KOH, hidróxido
de amonio o bases orgánicas tales como p.ej.
trietanol-amina. También es posible emplear un polvo
del copolímero, al que ya durante su preparación, con el fin de
efectuar la neutralización (parcial), se le había añadido una base,
p.ej. NaOH, de manera tal que el polvo es un polímero ya
neutralizado (parcialmente). El valor del pH de la solución está
situado por regla general por encima de 4, p.ej. en el intervalo de
4 a aproximadamente 7.
La dispersión se puede p.ej. secar por
atomización o secar por congelación (liofilización) también de una
manera conocida de por sí y se puede poner a disposición en forma de
un polvo redispersable (véase p.ej. el documento
EP-A 0.262.326). Procedimientos alternativos son la
liofilización o coagulación y la separación del agua exprimiendo en
un extrusor con una subsiguiente granulación (véase p.ej. el
documento EP-A 0.683.028).
De modo sorprendente se encontró que las
dispersiones de copolímeros a base de polvos secados por atomización
o liofilización y redispersados, presentan una elevada estabilidad
frente a la cizalladura. Esto es ventajoso especialmente en el caso
de la aplicación por atomización. Esta ventaja se resalta de una
manera particularmente aumentada cuando el copolímero contenido en
la dispersión se presenta en un 2 hasta 10% en moles en forma
parcialmente neutralizada (referida a los grupos de ácidos que están
contenidos en el copolímero). Se prefiere para esta finalidad la
neutralización parcial mediante adición de NaOH. Preferiblemente
está contenido un emulsionante aniónico en una proporción de 0,1 a
2% en peso. Se prefiere el lauril-sulfato de sodio
como emulsionante.
El copolímero puede presentarse en forma de un
polvo en mezcla con sustancias aditivas farmacéuticas usuales en una
forma fácilmente redispersable. Si se parte de un polvo de un
copolímero, p.ej. de un polvo ya neutralizado parcialmente, éste se
puede formular y respectivamente mezclar y/o moler en seco con
sustancias aditivas farmacéuticas usuales, tales como p.ej. talco,
colorantes solubles, pigmentos de colorantes o estabilizadores. Se
habla de una formulación presta para el uso (en inglés "ready to
use"), que después de la adición de agua y de un período de
tiempo comparativamente corto de redispersión, se puede utilizar
directamente como agente de revestimiento o aglutinante acabado o
por lo menos ampliamente completo.
En el intervalo de la composición de los
copolímeros, que se ha seleccionado conforme al invento, se
comprueba un brusco aumento de la capacidad de aguante mecánico. En
este caso, el aguante mecánico del copolímero se mejora
manifiestamente, ya sin ningún plastificante, con respecto a unos
copolímeros que no son conformes al invento, de composición similar
pero con temperaturas de transición vítrea más alta. Los copolímeros
que no son conformes al invento, que tienen una composición similar
y unas temperaturas de transición vítrea por debajo de 60ºC, además
de esto ya no presentan el deseado perfil de liberación.
Las diferencias se resaltan de una manera
especialmente manifiesta mediando adición de un plastificante. A
partir de un contenido de 1% en peso de un plastificante, ya se
pueden medir unas diferencias en el comportamiento del alargamiento
a la rotura (según la norma DIN 53455). El copolímero puede contener
de 0 a 40% en peso de un plastificante. Son favorables por regla
general de 6 a 30, de manera preferida de 15 a 25% en peso de un
plastificante. El copolímero que contiene un plastificante puede
presentar unos valores de alargamiento a la rotura de por lo menos
250, por lo menos 300, por lo menos 400, por lo menos 500 o por lo
menos 600%.
Para la regulación de la entrega de sustancia
activa puede ser ventajoso en algún caso individual añadir al
copolímero otros polímeros. La proporción de otros polímeros en la
mezcla puede variar dentro de amplios intervalos y está situada
entre 1 y 99%, de manera preferida entre 10 y 90% en peso, de manera
especialmente preferida entre 25 y 85% en peso, referido a la mezcla
de polímeros.
Ejemplos de tales otros polímeros son:
poli(vinil-pirrolidonas),
poli(alcoholes vinílicos), copolímeros de
(met)acrilatos aniónicos a base de metacrilato de metilo y/o
acrilato de etilo y ácido metacrílico (EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® S
100, EUDRAGIT® L 100-55). Copolímeros de
(met)acrilatos aniónicos a base de metacrilato de metilo,
acrilato de metilo y ácido acrílico del estado de la técnica (véase
p.ej. los documentos EP-A 0.704.207 o
EP-A 0.704.208), sales de
carboximetil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa (HPMC), copolímeros de
(met)acrilatos neutros a base de metacrilato de metilo y
acrilato de etilo (sustancia seca de EUDRAGIT® NE 30 D), copolímeros
de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo (PLASTOID® B) o
copolímeros de (met)acrilatos con grupos de amonio
cuaternarios (EUDRAGIT® RL y respectivamente EUDRAGIT® RS).
Para la regulación de la entrega de sustancia
activa puede ser ventajoso en algún caso individual proveer a la
forma medicamentosa de otras capas de polímeros o copolímeros, que
pueden estar dispuestas dentro o fuera de una capa que contiene el
copolímero conforme al invento. Por ejemplo, se puede haber añadido
una capa externa retardadora u otra capa externa resistente a los
jugos gástricos y/o una capa aislante del sabor. Un ejemplo
adicional de esto sería la aplicación de una capa polimérica
coloreada exterior, p.ej. a base de
hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC)
y colorantes.
Ejemplos de tales otros polímeros son:
poli(vinil-pirrolidonas),
poli(alcoholes vinílicos), copolímeros de
(met)acrilatos aniónicos a base de metacrilato de metilo y/o
acrilato de etilo y ácido metacrílico (EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® S
100, EUDRAGIT® L 100-55). Copolímeros de
(met)acrilatos aniónicos a base de metacrilato de metilo,
acrilato de metilo y ácido acrílico del estado de la técnica (véase
p.ej. los documentos EP-A 0.704.207 o
EP-A 0.704.208), sales de
carboximetil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa (HPMC), copolímeros de
(met)acrilatos neutros a base de metacrilato de metilo y
acrilato de etilo (sustancia seca de EUDRAGIT® NE 30 D), copolímeros
de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo (PLASTOID® B) o
copolímeros de (met)acrilatos con grupos de amonio
cuaternarios (EUDRAGIT® RL y respectivamente EUDRAGIT® RS).
La forma medicamentosa conforme al invento se
presenta como una tableta, una forma medicamentosa que contiene
gránulos y/o en forma de una matriz con un contenido de sustancia
activa, realizándose que las tabletas, los gránulos y/o la matriz
con un contenido de sustancia activa contienen una sustancia activa
farmacéutica y un copolímero como agente de revestimiento y/o
aglutinante, así como eventualmente un núcleo y sustancias aditivas
farmacéuticamente usuales. Las tabletas contienen usualmente núcleos
revestidos con un copolímero, los gránulos consisten en la mayor
parte de los casos en núcleos revestidos o también en cristales
revestidos de sustancias activas. En una matriz con un contenido de
sustancia activa, el copolímero actúa como agente aglutinante para
la sustancia activa.
En el caso del concepto de "forma
medicamentosa como una tableta, una forma medicamentosa que contiene
gránulos y/o en forma de una matriz con un contenido de sustancia
activa" deben estar contenidos convenientemente todos los tipos
corrientes de formas medicamentosas, que sean conocidas para un
experto en la especialidad. En particular se trata de tabletas, de
tabletas con desintegración retardada o acelerada, de gránulos,
también en el sentido de granulados, micropartículas o
microtabletas, de tabletas comprimidas a partir de gránulos (forma
medicamentosa multipartículas), gránulos cargados dentro de
cápsulas. Los sistemas terapéuticos transdérmicos, p.ej. en forma de
un parche o de una capa extendida, son ejemplos de matrices con un
contenido de sustancia activa. Además, se puede tratar de cápsulas,
partes de cápsulas o demás formas medicamentosas, saquitos, zumos
secos, supositorios, artículos vaginales o implantes.
De acuerdo con el procedimiento conforme al
invento, el copolímero se puede tratar eventualmente en combinación
con sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, p.ej.
plastificantes, agentes de desmoldeo y/o colorantes, también en
primer lugar para formar cuerpos moldeados, y a continuación se
puede encerrar en ellos una sustancia activa farmacéutica con o sin
un núcleo. Esta tratamiento se puede efectuar preferiblemente por
inmersión, moldeo por inyección o extrusión. El cuerpo moldeado
puede ser una cápsula, la parte de una cápsula o una lámina
soldable.
La forma medicamentosa se produce tratando el
copolímero, la sustancia activa farmacéutica, el núcleo
eventualmente presente y/o los sustancias aditivas farmacéuticamente
usuales, de una manera conocida de por sí, con o sin adición de
agua, mediante fusión, moldeo por inyección, extrusión, granulación
en húmedo, moldeo por colada, extensión, aplicación por atomización
o compresión para formar tabletas o formas medicamentosas que
contienen gránulos y/o una matriz con un contenido de sustancia
activa.
Aparte de para formas medicamentosas, el
copolímero conforme al invento se puede utilizar también como
componente o ingrediente de cosméticos o sustancias de complemento
de alimentos. En el sector de los cosméticos, el copolímero se puede
introducir preferiblemente en forma disuelta, p.ej. en pomadas y
cremas o como parte componente de parches cosméticos. En el caso de
las sustancias de complemento de alimentos el copolímero se puede
utilizar p.ej. para el aislamiento del sabor, como una envoltura
para la protección de vitaminas o sustancias minerales, así como
para el aislamiento de componentes incompatibles.
Las sustancias activas empleadas en el sentido
del invento están destinadas a encontrar aplicación junto a o dentro
del cuerpo humano o animal con el fin de
1. curar, aliviar, prevenir o reconocer
enfermedades, dolores, daños corporales o trastornos enfermizos.
2. permitir reconocer la constitución, el estado
o las funciones del cuerpo o los estados anímicos.
3. reemplazar sustancias activas o líquidos
corporales que se han generado por el cuerpo humano o animal.
4. rechazar, eliminar o hacer inocuos a agentes
patógenos de enfermedades, parásitos o sustancias ajenas del cuerpo
o
5. influir sobre la constitución, el estado o
las funciones del cuerpo o los estados anímicos.
Los medicamentos habituales se pueden tomar de
obras de consulta, tales como p.ej. las obras Roten Liste o Merck
Index. Conforme al invento se pueden emplear todas las sustancias
activas que cumplan con el deseado efecto terapéutico en el sentido
de la anterior definición y posean una estabilidad térmica
suficiente.
La formulación conforme al invento es apropiada
para la administración fundamentalmente de cualesquiera sustancias
activas farmacéuticas, que se deben poner en libertad
preferiblemente en el intestino y/o en el colon, y en particular las
que se pueden administrar ventajosamente en una forma retardada.
\newpage
En particular, hay que mencionar una sustancia
activa tomada entre las siguientes clases de sustancias activas:
laxantes, analgésicos, antibióticos, antirreumáticos, antialérgicos,
antiarrítmicos, antibióticos, antiepilépticos, betabloqueadores de
receptores, bloqueadores de canales de calcio, agentes
quimioterápicos, enzimas, extractos, sustancias inhibidoras del
sistema de renina y angiotensina, agentes colinérgicos
broncolíticos/antiasmáticos, diuréticos, agentes fomentadores de la
circulación sanguínea, agentes antigotosos, antigripales, agentes
para la coronaria, agentes contra la osteoporosis (bifosfonatos),
hipolipidémicos, agentes gastrointestinales, péptidos, proteínas,
bloqueadores de bombas de protones, psicofármacos, inhibidores de la
agregación de trombocitos, urológicos, agentes terapéuticos para el
sistema venoso, vitaminas y minerales.
La forma medicamentosa conforme al invento puede
contener p.ej. las siguientes sustancias activas: puede estar
caracterizada porque como sustancia activa contiene paroxetina,
reboxetina, morfina y sus derivados, tramadol, bisacodilo, fluoruro
de sodio, acamprosato de Ca, digitoxina, dimeticona, colibacterias,
ácido lipónico, metenamina, budenosida, ácido acetilsalicílico,
diclofenaco, flurbiprofeno, indometacina, lonazolac, hidrocortisona,
ibuprofeno, ketoprofeno, prednisolona, propifenazona, naproxeno,
paracetamol, flurbiprofeno, dimetindeno, quinidina, metoprolol,
propranolol, oxprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol,
disopiramida, verapamil, diltiazem, gallopamil, nifedipina,
nicardipina, nisoldipina, nimodipina, amiodipina, teofilina,
salbutamol, terbutalina, ambroxol, aminofilina, carbamazepina,
alendronato, etidronato, clodronato, pamidronato, ibandronato,
teofilinato de colina, piridostigmina, piretanida, furosemida,
pentoxifilina, naftidrofurilo, buflomedil, nicotinato de xantinol,
benciclano, alopurinol, norefedrina, clorfenamina, mononitrato de
isosorbida, dinitrato de isosorbida, trinitrato de glicerol,
molsidomina, bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, cerivastatina,
pravastatina, fluvastatina, lovastatina, atorvastatina,
simvastatina, ácido
5-amino-salicílico, sulfasalazina,
budenosida, natamicina, preglumetacina, sulfasalacina,
nitrofurantiona, xantinol, metoclopramida, amitriptilina,
dibenzepina, venlafaxina, tioridazina, oxazepam, omeprazol,
lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, perprazol, esomprazol,
nitrofurantoína, rutósido, ajo, escina, bromelaína, pancreatina o
tripsina, una insulina, una hormona del crecimiento humano (hGH),
corbaplatin, intrón A, calcitonina, cromalín, un interferón, una
calcitonina, un factor de estimulación de colonias de granulocitos
(G-CSF), una interleucina, una cinina, hormonas
paratiroides, glucagón, pindolol,
pro-somastostatina, una somatostatina, detirelix,
cetrorelix, vasopresina,
1-desamino-cisteína-8-D-arginina-vasopresina,
acetato de leuprolida o un antígeno, que se había obtenido a partir
de hierbas u otras plantas, tales como p.ej. centeno, trigo, cebada,
avena, hierba bermuda, cola de caballo, arce, olmos, encinas,
plátanos, chopos, cedros, equisetos, cardos, IgG, vacunas
específicas o anticuerpos monoclonales, un extracto seco vegetal,
ácido ascórbico, ácido aspartámico, ácido
valproico-zinc, y potasio, sodio, litio y sus sales
utilizadas farmacéuticamente.
Las sustancias activas se pueden utilizar en
caso deseado también en forma de sus sales o derivados aceptables
farmacéuticamente, y en el caso de sustancias activas quirales se
pueden emplear tanto los isómeros ópticamente activos como también
los racematos o mezclas de diastereoisómeros. En caso deseado, las
composiciones conformes al invento pueden contener también dos o más
sustancias activas farmacéuticas.
Las sustancias apropiadas como plastificantes
tienen por regla general un peso molecular comprendido entre 100 y
20.000 y contienen uno o varios grupos hidrófilos en la molécula,
p.ej. grupos hidroxilo, de éster o amino. Son apropiados los
citratos, ftalatos, sebacatos y aceite de ricino. Ejemplos de
apropiados plastificantes son ésteres alquílicos de ácido cítrico,
ésteres de glicerol, ésteres de ácido ftálico, ésteres alquílicos de
ácido sebácico, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitán y
poli(etilen-glicoles) de 4.000 a 20.000.
Plastificantes preferidos son citrato de tributilo, citrato de
trietilo, acetil-citrato de trietilo, sebacato de
dibutilo y sebacato de dietilo. De manera preferida se añaden al
copolímero de 6 a 30, en particular de 15 a 25% en peso de un
plastificante, referido al peso en seco del copolímero.
Aquí hay que mencionar p.ej. estabilizadores,
colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, pigmentos, agentes
de brillo, etc. Ellos sirven sobre todo como agentes coadyuvantes de
tratamiento y deben poder garantizar un procedimiento de producción
seguro y reproducible así como una buena estabilidad en
almacenamiento a largo plazo. Las sustancias activas
farmacéuticamente usuales pueden presentarse en unas proporciones de
0,001% en peso a 300% en peso, de manera preferida de 0,1 a 100% en
peso, referidas al copolímero.
Ejemplos de agentes de ajuste de la sequedad
son: óxido de aluminio, óxido de magnesio, caolín, talco, ácido
silícico (Aerosiles), sulfato de bario, negro de carbono y
celulosa.
Al contrario que los agentes de ajuste de la
sequedad, los agentes de desmoldeo tienen la propiedad de reducir la
fuerza adhesiva entre las piezas moldeadas y la superficie de la
herramienta, en la que se produce la pieza moldeada. De esta manera
es posible producir piezas moldeadas que no se rompen y no se
deformen geométricamente. Los agentes de desmoldeo son en la mayor
parte de los casos parcialmente compatibles o incompatibles con los
polímeros, en los que ellos son especialmente eficaces. Mediante la
incompatibilidad parcial y respectivamente total al inyectar la masa
fundida dentro del espacio hueco del molde aparece una migración en
la interfase de la transición entre la pared de la herramienta y la
pieza moldeada. Para que los agentes de desmoldeo puedan migrar de
una manera especialmente ventajosa, el punto de fusión del agente de
desmoldeo debe encontrarse en 20ºC hasta 100ºC por debajo de la
temperatura de tratamiento del polímero.
Ejemplos de agentes de separación (agentes de
desmoldeo) son: ésteres de ácidos grasos o amidas de ácidos grasos,
ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, alcoholes grasos así
como sus ésteres, ceras montánicas o parafínicas y jabones
metálicos, en particular se han de mencionar monoestearato de
glicerol, alcohol estearílico, ésteres de glicerol con ácido
behénico, alcohol cetílico, ácido palmítico, cera de carnauba, cera
de abejas, etc.
En invento es apropiado en particular para la
producción de formas medicamentosas multipartículas, puesto que el
copolímero conforme al invento resiste las altas presiones al
comprimir los gránulos con el material de carga.
La producción de formas medicamentosas
multipartículas por compresión de un agente aglutinante
farmacéuticamente usual con partículas que tienen un contenido de
sustancia activa. se describe detalladamente p.ej. en la cita de
Beckert y colaboradores (1996), "Compression of
enteric-coated pellets to disintegrating tablets"
["Compresión de gránulos revestidos entéricamente para dar
tabletas desintegrables"], International Journal of
Pharmaceutics 143, páginas 13-23 y en el
documento de solicitud de patente internacional WO 96/01624.
Los gránulos con un contenido de sustancia
activa se pueden producir aplicando una sustancia activa mediante un
proceso de estratificación (en inglés layering). Para esto, la
sustancia activa se homogeneiza en común con otras sustancias
coadyuvantes (agentes de separación, eventualmente plastificantes) y
se disuelven o suspenden en un agente aglutinante. Mediante un
procedimiento de capa turbulenta (fluidizada) el líquido se puede
aplicar sobre gránulos de un placebo u otros materiales de vehículo
apropiados, con lo que se evapora el agente disolvente o suspendedor
(bibliografía: International Journal of Pharmaceutics 143,
páginas 13-23). Después del proceso de producción
puede seguir una etapa de desecación. La sustancia activa se puede
aplicar en varias capas.
Algunas sustancias activas, p.ej. el ácido
acetil-salicílico, son usuales en el comercio en
forma de cristales de sustancias activas y en esta forma se pueden
emplear en vez de gránulos con un contenido de sustancia activa.
Los revestimientos en forma de películas sobre
gránulos con un contenido de sustancia activa se aplican usualmente
en aparatos de capa turbulenta. Ejemplos de recetas se mencionan en
esta solicitud. Agentes formadores de películas se mezclan
usualmente con plastificantes y agentes de separación, de acuerdo
con un apropiado procedimiento. En este caso los agentes formadores
de películas pueden presentarse como una solución o suspensión. Las
sustancias coadyuvantes para la formación de películas pueden
asimismo estar disueltas o suspendidas. Se pueden utilizar agentes
disolventes o dispersantes orgánicos o acuosos. Para la
estabilización de la dispersión se pueden utilizar adicionalmente
estabilizadores (Ejemplo: Tween 80 u otros emulsionantes y
respectivamente estabilizadores apropiados).
Ejemplos de agentes de separación son
monoestearato de glicerol u otros apropiados derivados de ácidos
grasos, derivados de ácido silícico o talco. Ejemplos de
plastificantes son propilenglicol, ftalatos, poli-(etilenglicoles),
sebacatos o citratos, así como otras sustancias mencionadas en la
bibliografía.
Entre la capa de copolímero que contiene una
sustancia activa y es soluble en los intestinos puede estar aplicada
una capa separadora, que sirve para la separación de la sustancia
activa y del material de revestimiento con el fin de evitar
interacciones. Esta capa puede consistir en agentes inertes
formadores de películas (p.ej. HPMC, HPC o copolímeros de ácido
(met)acrílico) o p.ej. talco u otras apropiadas sustancias
farmacéuticas. Asimismo se pueden utilizar combinaciones de agentes
formadores de películas y talco o sustancias similares.
También es posible aplicar una capa de
separación a base de dispersiones de copolímeros parcial o bien
totalmente neutralizadas.
Las mezclas para la producción de tabletas a
partir de partículas revestidas se preparan por mezcladura de los
gránulos con agentes aglutinantes apropiados para la formación de
tabletas, en caso necesario la adición de sustancias favorecedoras
de la desintegración y en caso necesario la adición de agentes
lubricantes. La mezcladura puede tener lugar en máquinas apropiadas.
Son inapropiados los mezcladores que conducen a daños para las
partículas revestidas, p.ej. los mezcladores de reja de arado. Para
la consecución de apropiados y cortos períodos de tiempo de
desintegración puede ser necesaria un orden de sucesión especial al
realizar la adición de las sustancias coadyuvantes a las partículas
revestidas. Mediante mezcladura previa con las partículas revestidas
con el agente lubricante o de desmoldeo estearato de magnesio, la
superficie de éste puede estar hidrofugada y por consiguiente se
evitan pegamientos.
Las mezclas apropiadas para la formación de
tabletas contienen usualmente de 3 a 15% en peso de un agente
coadyuvante de desintegración, p.ej. Kollidon CL y p.ej. de 0,1 a 1%
en peso de un agente lubricante y de desmoldeo tal como estearato de
magnesio. La proporción del agente aglutinante se determina según la
proporción exigida de partículas revestidas.
Típicos agentes aglutinantes son p.ej.
Cellactose®, celulosa microcristalina, fosfatos de calcio,
Ludipress®, lactosa u otros azúcares apropiados, sulfatos de calcio
o derivados de almidones. Se prefieren sustancias con una pequeña
densidad a granel.
Típicos agentes coadyuvantes de la
desintegración (agentes disgregantes) son derivados reticulados de
almidones o celulosas así como una
poli(vinil-pirrolidona) reticulada. Asimismo
son apropiados ciertos derivados de celulosas. Mediante elección de
un agente aglutinante apropiado se puede suprimir la utilización de
agentes coadyuvantes de la desintegración.
Típicos agentes lubricantes y de desmoldeo son
estearatos de magnesio u otras sales apropiadas de ácidos grasos o
sustancias reseñadas en la bibliografía para esta finalidad (p.ej.
ácido láurico, estearato de calcio, talco, etc.). En el caso de
utilizarse máquinas apropiadas (p.ej. prensas para tabletas con
lubricación externa) o de apropiadas formulaciones, se puede
suprimir la utilización de un agente lubricante y de desmoldeo en la
mezcla.
A la mezcla se le puede haber añadido
eventualmente un agente coadyuvante para mejorar la fluidez (p.ej.
derivados muy dispersos de ácido silícico, talco, etc.).
La formación de tabletas puede efectuarse en las
usuales prensas para tabletas, prensas para tabletas con excéntrica
o rotatorias, en el caso de unas fuerzas de compresión situadas en
el intervalo de 5 a 40 kN, de manera preferida de
10-20 kN. Las prensas para tabletas pueden estar
provistas de sistemas para la lubricación externa. Eventualmente,
pasan a emplearse sistemas especiales para el llenado de matrices,
que evitan el llenado de las matrices mediante paletas de
agitación.
El proceso de aplicación se efectúa mediante
aplicación por atomización a partir de una solución orgánica o
preferiblemente a partir de dispersiones acuosas mediante masas
fundidas o mediante aplicación directa de polvos. Para la
realización es decisivo en este caso que resulten revestimientos
uniformes, exentos de poros.
Para procedimientos de aplicación según el
estado de la técnica véase p.ej. la cita de Bauer, Lehmann,
Osterwald, Rothgang "Überzogene Arzneiformen" ["Formas
medicamentosas revestidas"] Wissenschaftliche
Verlags-gesellschaft mbH Stuttgart, capítulo 7,
páginas 165-196.
Para la aplicación se enumeran en las
farmacopeas propiedades relevantes, ensayos exigidos y
especificaciones.
Se pueden tomar detalles de los habituales
libros de texto, p.ej.:
- Voigt, R.(1984): Lehrbuch der
pharmazeutischen Technologie; editorial Chemie
Weinheim-Beerfield
Beach/
Florida-Basilea.
Florida-Basilea.
- Sucker, H., Fuchs, P.
Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, editorial Georg
Thieme Stuttgart (1991), en particular capítulos 15 y 16,
páginas 626-642.
- Gennaro, A.,R. (coordinador de edición),
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton,
Pennsylvania (1985), Chapter 88, páginas 1.567–1.573.
- List, P.H. (1982):
Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,
Stuttgart.
Una rápida liberación de la sustancia activa con
un simultáneo aislamiento de la sustancia activa, una protección del
sabor y/o del olor, se puede conseguir p.ej. en formas
medicamentosas o en cosméticos o sustancias de complemento de
alimentos, que se han envuelto con una delgada capa. En este caso
los grosores de capas está situados p.ej. en el intervalo de 1 a 15
\mum.
Una entrega ligeramente retardada de la
sustancia activa en el estómago y en los intestinos se puede
conseguir p.ej. en formas medicamentosas o cosméticos o sustancias
de complemento de los alimentos, en estado envuelto. En este caso,
los grosores de capa están situados p.ej. en el intervalo de 15 a 40
\mum.
La resistencia a los jugos gástricos y
eventualmente el aumento de la biodisponibilidad se pueden conseguir
p.ej. en formas medicamentosas o en cosméticos o sustancias de
complemento de alimentos, en estado envuelto. En este caso, los
grosores de capa están situados p.ej. en el intervalo de 40 a 60
\mum.
La liberación de sustancias activas en segmentos
profundos de los intestinos y eventualmente un aumento de la
biodisponibilidad se pueden conseguir p.ej. en formas medicamentosas
o en cosméticos o sustancias de complemento de alimentos, en estado
envuelto. En este caso los grosores de capa están situados p.ej. en
el intervalo de 70 a
100 \mum.
100 \mum.
Una liberación acelerada con un simultáneo
aumento de la biodisponibilidad se pueden conseguir a partir de
sistemas de matriz en los cuales la proporción de copolímero en% en
peso es mayor que la proporción de sustancia activa.
\newpage
Ejemplo
En un recipiente de reacción se disponen
previamente 31,8 kg de agua y 44 g de lauril-sulfato
de sodio, y se calientan a 75ºC. En un recipiente con sistema de
agitación se emulsionan, paralelamente a esto, 24 kg de agua, 40 g
de lauril-sufato de sodio, 280 g de Polysorbat 80,
40 g de un agente iniciador (p.ej. persulfato de sodio), 62,4 g de
un agente regulador (p.ej. tioglicolato de
2-etil-hexilo) y 24 kg de monómeros
de acuerdo con las relaciones, en% en peso, que se indican más
adelante. Al comienzo de la reacción se añaden al recipiente de
reacción otros 16 g de un agente iniciador (p.ej. persulfato de
sodio) disueltos en 600 ml de agua y se añade dosificadamente la
preemulsión en el transcurso de 4 h a 75ºC. Después del final de la
afluencia, la dispersión resultante se agita todavía durante 2 h a
75ºC, a continuación se enfría y se filtra.
El alargamiento a la rotura de los copolímeros
en [%] se determinó en películas de muestra de acuerdo con la norma
DIN 53 455.
La temperatura de transición vítrea T_{mg} en
[ºC] se determinó en cuerpos de probeta de un modo correspondiente a
la norma ISO 11357-2 (La medición se llevó a cabo
con una velocidad de calentamiento (Thermal cycle rate, 9.2.4) de
10ºC/min; con el fin de evitar los efectos de relajación se hizo uso
para la determinación del segundo proceso de calentamiento; la
medición se realiza bajo una atmósfera de nitrógeno).
Ejemplos 1 a
5
Ejemplos 1 y 2 (Ejemplos comparativos), Ejemplos
3 a 5 (conformes al invento).
Las composiciones de copolímeros y los valores
de medición determinados están recopilados en la Tabla situada más
abajo.
El copolímero según el Ejemplo 1 tiene una
proporción demasiado alta de ácido metacrílico (35% en peso) lo cual
da lugar a una temperatura de transición vítrea demasiado alta, de
64ºC. El alargamiento a la rotura está situado en un valor
manifiestamente más bajo que en los Ejemplos 3 a 5 conformes al
invento. El copolímero según el Ejemplo 2 está situado ciertamente
en el reivindicado intervalo de T_{mg}, pero el alargamiento a la
rotura, manifiestamente a causa de una proporción demasiado alta de
acrilato de metilo (70% en peso), es menor que en el Ejemplo
comparativo 1 y manifiestamente menor que en los Ejemplos 3 a 5
conformes al invento.
Ejemplos 6 y
7
Los valores del alargamiento a la rotura a
partir de películas de los copolímeros según el Ejemplo 1 (Ejemplo
comparativo) y del Ejemplo 3 (conforme al invento), se midieron sin
y con diferentes cantidades de adiciones de plastificantes.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
* = \begin{minipage}[t]{145mm} El valor del alargamiento a la
rotura 0 [%] reproduce un alargamiento a la rotura muy bajo, que ya
no determinable con exactitud. En el ensayo manual se señala que la
película de copolímero según el Ejemplo 7 ya sin ningún
plastificante es más capaz de resistir mecánicamente que la película
de copolímero comparable según el Ejemplo
6.\end{minipage} \cr}
Un polímero en emulsión con un contenido de
materiales sólidos de 30% según el Ejemplo 3 se mezcla mediando
ligera agitación con una solución 1 N de hidróxido de sodio, de
manera tal que están neutralizados un 4% de los grupos carboxilo
presentes. Se obtiene un líquido lechoso, de baja viscosidad, que
después de una desecación a la temperatura ambiente forma unas
películas transparentes, que se disuelven a un pH de 6,8 en un jugo
intestinal artificial.
Un polímero en emulsión con un contenido de
materiales sólidos de 30% según el Ejemplo 3 se mezcla mediando
ligera agitación con una solución 1 N de hidróxido de sodio, de
manera tal que están neutralizados un 8% de los grupos carboxilo
presentes. Se obtiene un líquido lechoso, de baja viscosidad, que
después de una desecación a la temperatura ambiente forma unas
películas transparentes que se disuelven a un pH de 6,8 en un jugo
intestinal artificial.
Un polímero en emulsión con un contenido de
materiales sólidos de 30% según el Ejemplo 3 se mezcla mediando
ligera agitación con una solución 1 N de hidróxido de sodio de
manera tal que están neutralizados un 20% de los grupos carboxilo
presentes. Se obtiene un líquido turbio, muy viscoso, que ya permite
reconocer una disolución incipiente del polímero. Éste forma unas
películas transparentes después de una desecación a la temperatura
ambiente.
En un polímero en emulsión con un contenido de
materiales sólidos de 30% según el Ejemplo 3 se disuelve mediando
ligera agitación a la temperatura ambiente 0,85% de
lauril-sulfato de sodio (referido al polímero). Se
obtiene un líquido lechoso, de baja viscosidad, que después de una
desecación a la temperatura ambiente forma unas películas que se
disuelven a un pH de 6,8 en un jugo intestinal artificial.
Un polímero en emulsión con un contenido de
materiales sólidos de 30% según el Ejemplo 3 se mezcla mediando
ligera agitación con una solución 1 N de hidróxido de sodio, de
manera tal que están neutralizados un 5% de los grupos carboxilo
presentes. Adicionalmente se disuelve mediando ligera agitación a la
temperatura ambiente 0,5% de lauril-sulfato de sodio
(referido al polímero). Se obtiene un líquido lechoso, de baja
viscosidad, que después de una desecación a la temperatura ambiente
forma unas películas que se disuelven a un pH de 6,8 en un jugo
intestinal artificial.
Un polímero en emulsión modificado según el
Ejemplo 12 se congela en un matraz a aproximadamente -78ºC y a
continuación se liofiliza a la temperatura ambiente. Se obtiene un
polvo fino de color blanco con una densidad a granel de 208 g/l. El
valor puede estar situado manifiestamente más alto en el caso de
unas condiciones modificadas del procedimiento, similares a las de
producción.
Un polímero en emulsión modificado según el
Ejemplo 12 se seca por atomización en una torre de atomización a
través de un disco (con un número de revoluciones de 25.000/min). La
aportación de la dispersión se efectuó mediante una bomba
peristáltica. La temperatura de entrada del aire para desecación
estaba situada en 100ºC, y la temperatura del aire saliente en 50ºC.
Se obtiene un polvo fino de color blanco con una densidad a granel
de 358 g/l.
20 g del polvo liofilizado según el Ejemplo 13
se introducen mediando ligera agitación a la temperatura ambiente en
80 g de agua purificada, y se agitan durante 2 horas. Se obtiene un
líquido lechoso, de baja viscosidad, que después de una desecación a
la temperatura ambiente forma unas películas transparentes que se
disuelven en un jugo intestinal artificial a un pH de 6,8. En un
ensayo de esfuerzos (en inglés stress) mediante circulación por
bombeo por medio de una bomba peristáltica (diámetro interno de la
manguera 2 mm) a lo largo de 24 horas, esta dispersión se manifestó
como especialmente estable en almacenamiento.
20 g del polvo secado por atomización según el
Ejemplo 14 se introduce mediando ligera agitación a la temperatura
ambiente en 80 g de agua purificada y se agita durante 2 horas. Se
obtiene un líquido lechoso, de baja viscosidad, que después de una
desecación a la temperatura ambiente forma unas películas
transparentes, que se disuelven a un pH de 6,8 en un jugo intestinal
artificial. En un ensayo de esfuerzos mediante circulación por
bombeo por medio de una bomba peristáltica (diámetro interno de la
manguera 2 mm) durante 24 horas, esta dispersión se manifestó como
especialmente estable frente a la cizalladura.
En un recipiente para gragear se revistieron
perlas de vidrio mediante aplicación por atomización mediando
desecación simultánea con aire caliente con un polímero en emulsión
según el Ejemplo 3. A continuación, la velocidad de disolución del
polímero a diferentes valores de pH se determina en un aparato
automático de valoración (autovalorador) a 37ºC mediante valoración
con una solución de hidróxido de sodio. Se obtienen los siguientes
valores aproximados:
| A partir de un polímero en emulsión según el Ejemplo 3 | 460 g |
| Monoestearato de glicerol (GMS) | 7 g |
| Polysorbat 80 (solución acuosa al 33%) | 9 g |
| Agua, purificada | 264 g |
se prepara una suspensión para atomización,
emulsionando el GMS y el Polysorbat 80 a 65ºC en el agua, e
introduciendo esta emulsión con agitación en el polímero en
emulsión.
En un recipiente para gragear de 35 cm AR 400
(de la entidad ERWEKA, Heusenstamm) con una pistola atomizadora
Bingo (de la entidad Walther) se revisten 2,5 kg de tabletas con un
placebo (diámetro 10 mm, peso 303 mg, resistencia a la rotura 11 N)
en las siguientes condiciones:
| Diámetro de la boquilla | 1,2 mm |
| Número de revoluciones | 40/min |
| Temperatura del aire de entrada | 50-60ºC |
| Temperatura del producto | 28-32ºC |
| Presión de atomización | 1,0 bar |
| Velocidad de atomización aproximadamente | 2,5 g/min |
| Desecación posterior | 16 h, a la temperatura ambiente |
| sobre estantes |
La proporción aplicada del polímero fue de 6 mg
de polímero/cm^{2}.
Las tabletas revestidas no mostraron ninguna
desintegración en el ensayo de desintegración de acuerdo con la
Farmacopea Europea después de 120 min. En una solución tamponadora
de pH 6,8, sin embargo, todas las tabletas se habían desintegrado
después de 5-8 min.
| A partir de un polímero en emulsión según el Ejemplo 3 | 500 g |
| Monoestearato de glicerol (GMS) | 8 g |
| Polysorbat 80 (solución acuosa al 33%) | 9 g |
| Agua, purificada | 288 g |
se produce una suspensión para atomización,
emulsionando el GMS y el Polysorbat 80 a 65ºC en el agua, e
introduciendo esta emulsión con agitación en el polímero en
emulsión.
En un aparato de capa turbulenta GPCG 1 con
elemento inserto de atomización superior (de la entidad GLATT,
Binzen) se reviste 1 kg de cristales de ácido
acetil-salicílico en las siguientes condiciones:
| Diámetro de la boquilla | 1,2 mm |
| Temperatura del aire de entrada | 40-50ºC |
| Cantidad del aire de entrada | 66-70 m^{3}/hora |
| Temperatura del producto | 28-30ºC |
| Presión de atomización | 1,0 bar |
| Velocidad de atomización | aproximadamente 7 g/min |
| Desecación posterior | 2 h, a 40ºC sobre estantes |
La proporción aplicada del polímero fue de
15%.
Los cristales revestidos mostraron en el ensayo
de disolución de acuerdo con la Farmacopea Europea, los siguientes
valores:
| Tiempo [min] | pH | Liberación [%] |
| 15 | 1,2 | 0,3 |
| 30 | 1,2 | 0,9 |
| 60 | 1,2 | 2,5 |
| 90 | 1,2 | 4,2 |
| 120 | 1,2 | 5,9 |
| 130 | 6,8 | 35,9 |
| 140 | 6,8 | 65,1 |
| 150 | 6,8 | 83,2 |
| 160 | 6,8 | 92,4 |
| 170 | 6,8 | 96,6 |
| 180 | 6,8 | 98,1 |
| A partir de un polímero en emulsión según el Ejemplo 14 | 141 g |
| Monoestearato de glicerol (GMS) | 7 g |
| Polysorbat 80 (solución acuosa al 33%) | 9 g |
| Agua, purificada | 598 g |
se prepara una suspensión para atomización,
emulsionando el GMS y el Polysorbat 80 a 65ºC en el agua y enfriando
a la temperatura ambiente. En esta emulsión previa se introduce el
polvo de polímero y se dispersa durante 2 horas mediando sencilla
agitación.
En un recipiente para gragear (con un diámetro
de 35 cm) con un sistema de propulsión AR 400 (de la entidad Erweka,
Hauselstamm) se reviste una mezcla de 2.300 g de núcleos de un
placebo (con un diámetro de 10 mm y un peso de 300 mg) y 200 g de
tabletas de sulfato de quinidina (con un contenido de sustancia
activa de 5%, un diámetro de 10 mm y un peso de 300 mg), en las
siguientes condiciones:
| Diámetro de la boquilla | 1,2 mm |
| Número de revoluciones del recipiente | 40/min |
| Temperatura del aire de entrada | 40-55ºC |
| Temperatura del producto | 28-30ºC |
| Presión de atomización | 1,0 bar |
| Velocidad de atomización | aproximadamente 2,9 g/min |
| Desecación posterior | 2 h, 40ºC sobre estantes |
La proporción aplicada del polímero fue de
6%.
Las tabletas revestidas de sulfato de quinidina
mostraron en el ensayo de disolución de acuerdo con la Farmacopea
Europea los siguientes valores:
| Tiempo [min] | pH | Liberación [%] |
| 10 | 1,2 | <1,0 |
| 60 | 1,2 | <1,0 |
| 120 | 1,2 | <1,0 |
| 140 | 6,8 | 93,1 |
| 160 | 6,8 | 98,7 |
| 180 | 6,8 | 99,5 |
| A partir de un polímero en emulsión según el Ejemplo 14 | 141 g |
| Monoestearato de glicerol (GMS) | 4 g |
| Polysorbat 80 (solución acuosa al 33%) | 5 g |
| Amarillo de quinolina | 35 g |
| Dióxido de titanio | 35 g |
| Agua, purificada | 865 g |
se prepara una suspensión para atomización de la
siguiente manera:
En 577 g de agua y Polysorbat 80 se emulsiona el
GMS a 65ºC y se enfría a la temperatura ambiente mediando agitación.
En esta emulsión previa se introduce el polvo de polímero y se
dispersa durante 2 horas mediante sencilla agitación. En 288 g de
agua, los pigmentos amarillo de quinolina y dióxido de titanio se
dispersan durante 5 min mediante un homogeneizador (Ultra Turrax),
Esta suspensión se añade mediando ligera agitación a la dispersión
de polímero.
En un recipiente para gragear (con un diámetro
de 35 cm) con un sistema de propulsión AR 400 (de la entidad Erweka,
Hauselstamm) se revisten 2.300 g de núcleos de un placebo (con un
diámetro de 10 mm y un peso de 300 mg) y 200 g de tabletas de
sulfato de quinidina (con un contenido de sustancia activa de 5%, un
diámetro de 10 mm y un peso de 300 mg), en las siguientes
condiciones:
| Diámetro de la boquilla | 1,2 mm |
| Número de revoluciones del recipiente | 40/min |
| Temperatura del aire de entrada | 40-55ºC |
| Temperatura del producto | 28-30ºC |
| Presión de atomización | 1,0 bar |
| Velocidad de atomización | aproximadamente 2,9 g/min |
| Desecación posterior | 2 h, 40ºC sobre estantes |
La proporción aplicada del polímero fue de
6%.
Las tabletas revestidas de sulfato de quinidina
mostraron en el ensayo de disolución de acuerdo con la Farmacopea
Europea los siguientes valores:
| Tiempo [min] | pH | Liberación [%] |
| 10 | 1,2 | <1,0 |
| 60 | 1,2 | <1,0 |
| 120 | 1,2 | <1,0 |
| 140 | 6,8 | 47,2 |
| 160 | 6,8 | 95,2 |
| 180 | 6,8 | 99,2 |
Claims (19)
1. Procedimiento para la producción de una forma
medicamentosa como una tableta, una forma medicamentosa que contiene
gránulos y/o en forma de una matriz con un contenido de sustancia
activa, realizándose que las tabletas, los gránulos y/o la matriz
con un contenido de sustancia activa contienen una sustancia activa
farmacéutica y un copolímero como agente de revestimiento y/o
aglutinante, así como eventualmente un núcleo y sustancias aditivas
farmacéuticamente usuales,
en el que el copolímero, la sustancia activa
farmacéutica, el núcleo eventualmente presente y/o las sustancias
aditivas farmacéuticamente usuales, se tratan de manera en sí
conocida por fusión, moldeo por inyección, extrusión, granulación en
húmedo, moldeo por colada, inmersión, extensión, aplicación por
atomización o prensado para formar tabletas, una forma medicamentosa
que contiene gránulos y/o una matriz con un contenido de sustancia
activa,
caracterizado porque se emplea un
copolímero que se compone de
20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o ácido
acrílico
20 a 69% en peso de acrilato de metilo y
0 a 40% en peso de acrilato de etilo y/o
eventualmente
0 a 10% en peso de otros monómeros
copolimerizables vinílicamente,
con la condición de que la temperatura de
transición vítrea del copolímero de acuerdo con la norma ISO
11357-2, punto 3.3.3, ha de ser a lo sumo de
60ºC.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque al agente de
revestimiento y aglutinante se le añade de 6 a 30% en peso de un
plastificante.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque para la producción
de la forma medicamentosa, el copolímero se utiliza en forma de una
dispersión.
4. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizado porque la dispersión se había
obtenido por redispersamiento de un polvo del copolímero secado por
congelación (liofilizado) o secado por atomización.
5. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque el copolímero
contenido en la dispersión se presenta en 2 a 10% en peso en una
forma parcialmente neutralizada.
6. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizado porque la neutralización
parcial se había producido mediante adición de NaOH.
7. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque un
emulsionante aniónico está contenido en una proporción de 0,1 a 2%
en peso.
8. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, caracterizado porque como emulsionante está
contenido lauril-sulfato de sodio.
9. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se trata el
copolímero eventualmente en combinación con sustancias aditivas
usuales farmacéuticamente para formar cuerpos moldeados y se
encierra en ellos una sustancia activa farmacéutica.
10. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, caracterizado porque el cuerpo moldeado es
una cápsula, la parte de una cápsula o una lámina soldable.
11. Medicamento, que se puede preparar de
acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Forma medicamentosa de acuerdo con la
reivindicación 11, caracterizada porque se trata de tabletas,
de tabletas con desintegración retardada o acelerada, gránulos,
tabletas prensadas a partir de gránulos, gránulos cargados dentro de
cápsulas, un sistema terapéutico transdérmico, p.ej. en forma de un
parche o de una capa extendida, cápsulas, partes de cápsulas u otras
formas medicamentosas, saquitos, zumos secos, supositorios,
artículos vaginales o implantes.
13. Forma medicamentosa de acuerdo con la
reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque está contenida
una sustancia activa tomada entre la clase de sustancias activas que
consisten en laxantes, analgésicos, antibióticos, antirreumáticos,
antialérgicos, antiarrítmicos, antibióticos, antiepilépticos,
beta-bloqueadores de receptores, bloqueadores de
canales de calcio, agentes quimioterápicos, enzimas, extractos,
sustancias inhibidoras del sistema de renina y angiotensina, agentes
colinérgicos broncolíticos/antiasmáticos, diuréticos, agentes
fomentadores de la circulación sanguínea, agentes antigotosos,
antigripales, agentes para la coronaria, agentes contra la
osteoporosis (bifosfonatos), hipolipidémicos, agentes
gastro-intestinales, péptidos, proteínas,
bloqueadores de bombas de protones, psicofármacos, inhibidores de la
agregación de trombocitos, urológicos, agentes terapéuticos para el
sistema venoso, vitaminas y minerales.
14. Forma medicamentosa de acuerdo con la
reivindicación 13, caracterizado porque como sustancia activa
están contenidas paroxetina, reboxetina, morfina y sus derivados,
tramadol, bisacodilo, fluoruro de sodio, acamprosato de Ca,
digitoxina, dimeticona, colibacterias, ácido lipónico, metenamina,
budenosida, ácido acetilsalicílico, diclofenaco, flurbiprofeno,
indometacina, lonazolac, hidrocortisona, ibuprofeno, ketoprofeno,
prednisolona, propifenazona, naproxeno, paracetamol, flurbiprofeno,
dimetindeno, quinidina, metoprolol, propranolol, oxprenolol,
pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramida, verapamil, diltiazem,
gallopamil, nifedipina, nicardipina, nisoldipina, nimodipina,
amiodipina, teofilina, salbutamol, terbutalina, ambroxol,
aminofilina, carbamazepina, alendronato, etidronato, clodronato,
pamidronato, ibandronato, teofilinato de colina, piridostigmina,
piretanida, furosemida, pentoxifilina, naftidrofurilo, buflomedil,
nicotinato de xantinol, benciclano, alopurinol, norefedrina,
clorfenamina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida,
trinitrato de glicerol, molsidomina, bezafibrato, fenofibrato,
gemfibrozil, cerivastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina,
atorvastatina, simvastatina, ácido
5-amino-salicílico, sulfasalazina,
budenosida, natamicina, preglumetacina, sulfasalacina,
nitrofurantiona, xantinol, metoclopramida, amitriptilina,
dibenzepina, venlafaxina, tioridazina, oxazepam, omeprazol,
lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, perprazol, esomprazol,
nitrofurantoína, rutósido, ajo, escina, bromelaína, pancreatina o
tripsina, una insulina, una hormona del crecimiento humano (hGH),
corbaplatin, intrón A, calcitonina, cromalín, un interferón, una
calcitonina, un factor de estimulación de colonias de granulocitos
(G-CSF), una interleucina, una cinina, hormonas
paratiroides, glucagón, pindolol,
pro-somastostatina, una somatostatina, detirelix,
cetrorelix, vasopresina,
1-desamino-cisteína-8-D-arginina-vasopresina,
acetato de leuprolida o un antígeno, que se había obtenido a partir
de hierbas u otras plantas, tales como p.ej. centeno, trigo, cebada,
avena, hierba bermuda, cola de caballo, arce, olmos, encinas,
plátanos, chopos, cedros, equisetos, cardos, IgG, vacunas
específicas o anticuerpos monoclonales, un extracto seco vegetal,
ácido ascórbico, ácido aspartámico, ácido
valproico-zinc, y potasio, sodio, litio y sus sales
utilizadas farmacéuticamente.
15. Copolímero apropiado para la producción de
una forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 11 a
14.
16. Copolímero de acuerdo con la reivindicación
15, caracterizado porque se presenta en forma de un polvo
parcialmente neutralizado.
17. Copolímero de acuerdo con la reivindicación
15 ó 16, caracterizado porque se presenta en una forma de
polvo en mezcla con sustancias aditivas farmacéuticas usuales en una
forma fácilmente redispersable.
18. Utilización del copolímero de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 15 a 17 en un procedimiento
para la producción de una forma medicamentosa de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 10.
19. Utilización del copolímero de acuerdo las
reivindicaciones 15 a 17 como componente o ingrediente de cosméticos
o sustancias de complemento de alimentos.
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