KR20040098007A - 약제학적 투여형 및 이의 제조방법 - Google Patents

약제학적 투여형 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 정제, 펠릿 및/또는 활성 성분 함유 매트릭스로서 약제학적 투여형을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 정제, 펠릿 및/또는 활성 성분 함유 매트릭스는 약제학적 활성 성분, 피복제 및/또는 결합제로서 작용하는 공중합체, 임의로, 코어 및 약제학적으로 통상적인 첨가제를 함유한다. 본 발명에 따라, 공중합체, 약제학적 활성 성분, 임의로 존재하는, 코어 및/또는 약제학적으로 통상적인 첨가제는 정제, 펠릿을 포함하는 약물 형태 및/또는 활성 성분 함유 매트릭스를 형성하기 위해, 용융, 사출 성형, 압출, 습윤 과립화, 주조, 침지, 살포, 분무 또는 압축에 의한 공지된 기술을 사용하여 가공한다. 본 발명의 방법은 메타크릴산 20 내지 34중량%, 메틸 아크릴레이트 20 내지 69중량% 및 에틸 아크릴레이트 0 내지 40중량%, 임의로, 추가의 비닐계 공중합성 단량체 0 내지 10중량%로 이루어진 공중합체가 사용되며, 단 ISO 11357-2의 3.3.3항에 따라 중합체의 유리전이온도는 60℃ 이하임을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 이러한 방법에 따라 제조된 약제학적 투여형, 당해 공중합체 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

약제학적 투여형 및 이의 제조방법{Pharmaceutical dosage form and method for the production thereof}
본 발명은 약물 형태를 제조하는 방법, 약물 형태 그 자체, 이에 존재하는 공중합체 및 약물 형태를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
선행 기술
EP 제0 704 208 A2호에는 장액에 가용성인 약물 피복용 피복제 및 결합제가 기재되어 있다. 피복제 및 결합제는 메타크릴산 10 내지 25중량%, 메틸 아크릴레이트 40 내지 70중량% 및 메틸 메타크릴레이트 20 내지 40중량%로 이루어진 공중합체를 포함한다. 명세서에서는 단일층 피복물 뿐만 아니라, 다층 피복 시스템에 대해 언급되어 있다. 단일층 피복물 및 다층 피복 시스템은, 예를 들면, 염기성 또는 감수성(water-sensitive) 활성 성분을 포함하는 코어로 이루어질 수 있으며, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 또는 예를 들면, EUDRAGITRRS 및 RL을 포함하는 EUDRAGITR유형의 양이온성 폴리메타크릴레이트와 같은 또 다른 피복 물질로 이루어진 절연층을 가질 것이며, 장액에 가용성인 상기한 피복물이 추가로 제공된다.
EP 제0 704 207 A2호에는 장액에 가용성인 약물 피복물용 열가소성 물질이기재되어 있다. 열가소성 물질은 아크릴산 또는 메타크릴산 16 내지 40중량%, 메틸 아크릴레이트 30 내지 80중량% 및 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 나머지 알킬 에스테르 0 내지 40중량%로 이루어진 공중합체를 포함한다. 최소 필름-형성 온도(DIN 53 778에 따르는 MFT)가 0 내지 25℃의 범위이어서, 가소제를 첨가하지 않고 실온에서 가공할 수 있다. DIN 53 455에 따라 측정한 필름의 파단 신도는 일반적으로 트리에틸 시트레이트의 최대 함량 10중량%에서 50% 이상이다.
문제점 및 해결책
EP 제0 704 207 A2호 및 EP 제0 704 208 A2호에는 비교적 가용성 필름을 형성하며 약 6.0을 초과하는 높은 pH 범위에서 다수의 약물에 적합한 방출 특성을 갖는, (메트)아크릴레이트 단량체를 기본으로 하는 약물 형태를 제조하기 위한 공중합체가 기재되어 있다.
약물 형태에 대한 영구적으로 진행중인 개발은 보다 우수한 피복제 및 결합제를 점점 더 요구하고 있다. 피복제 및 결합제는 가끔 추가의 첨가제와 함께 개발되어서 각각의 활성 성분에 맞는 보다 특정한 방출을 점차적으로 가능케한다.
그러나, 또 다른 개발 경향은 일반적으로 활성 성분 그 자체에 비해 첨가제의 분획을 최소로 한다는 것이다. 따라서, 작용성 피복물을 갖는 약물 형태의 경우에 있어서, 피복물의 두께는 감소시키는 것을 목적으로 한다. 이러한 목적은, 첫 째, 약물 그 자체의 특징적인 표적 방출시, 둘 째, 피복물의 기계적 안정성에 있어서 한계점들 갖는다. 매우 얇은 피복물을 갖는 경우, 제조 또는 저장 중에 기계적 손상의 위험이 항상 존재한다.
또한, 심지어 오늘날 다수의 활성 성분은 다중미립자 약물 형태 형태로 제공된다. 약물 형태에 존재하는 입자의 양의 결과로서, 작용성 피복물의 두께를 변화시킴으로써 유도된 투여량의 변화를 제한하는데 성공한다. 다중미립자 약물 형태는 몇몇 경우 고압하에 보조제와 함께 활성 물질을 함유하는 피복된 펠릿을 압축시킴으로써 제조하는데, 그렇지 않으면 이들은 충분한 신뢰도를 갖는 기계적 하중에 대한 내성이 없거나 피복물이 불균형 두께로 피복되는 경우에만 내성이 없으므로, 매우 적합한 중합체성 피복제는 이러한 약물 형태에 적합하지 않다.
EP 제0 704 207 A2호 및 EP 제0 704 208 A2호에는 비교적 가용성 필름을 형성하며 약 6.0을 초과하는 높은 pH 범위에서 다수의 약물에 적합한 방출 특성을 갖는, (메트)아크릴레이트 단량체를 기본으로 하는 약물 형태를 제조하기 위한 공중합체가 기재되어 있다. 알려진 바와 같이, EP 제0 704 207 A2호에 구체적으로 기재되어 있는 공중합체는 적어도 높은 기계적 하중에 비해 내성이 불량하다. 그러나, EP 제0 704 208 A2호에 기재되어 있는 중합체는 단지 6.5 이상의 pH에서만 용해되어서, 장의 아래쪽 영역에서 적합하다. 따라서, 상기 중합체는 바람직하게는 장의 위쪽 영역에서 흡수가 발생하는 활성 성분에 적합하지 않다.
pH가 약 5.8 내지 약 6.0일 때까지 활성 성분을 방출하지 않으며 동시에 가소제의 불균형 첨가없이 기계적으로 안정한 비점성 필름을 형성하는, 장액에 가용성인 약물 형태를 제공하는 것이 문제라고 보여진다. 특히, 다중미립자 약물 형태의 제조와 관련하여 엄격한 기계적 필요조건을 만족시키는 제형을 제공하려는 의도이다.
본 발명은, 공중합체, 약제학적 활성 성분, 존재하는 경우, 코어 및/또는 약제학적으로 통상적인 부형제를 용융, 사출 성형, 압출, 습윤 과립화, 주조, 침지, 살포, 분무 또는 압축에 의한 통상적인 방식으로 가공함으로써, 활성 약제학적 성분 및 피복물 및/또는 결합제로서의 공중합체, 경우에 따라, 코어 및 약제학적으로 통상적인 부형제를 포함하는 정제, 펠릿 및/또는 활성 성분 매트릭스로서 약물 형태를 제조하는 방법으로서, 메타크릴산 아크릴산 20 내지 34중량%, 메틸 아크릴레이트 20 내지 69중량% 및 에틸 아크릴레이트 0 내지 40중량%, 경우에 따라, 추가의 비닐계 공중합성 단량체 0 내지 10중량%로 이루어진 공중합체가 사용되며, 단 ISO 11357-2의 3.3.3항에 따라 중합체의 유리전이온도가 60℃ 이하임을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약물 형태 그 자체, 공중합체 및 약물 형태를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 수행
본 발명은 공중합체, 약제학적 활성 성분, 존재하는 경우, 코어 및/또는 약제학적으로 통상적인 부형제를 용융, 사출 성형, 압출, 습윤 과립화, 주조, 침지, 살포, 분무 또는 압축에 의한 통상적인 방식으로 가공함으로써, 활성 약제학적 성분 및 피복물 및/또는 결합제로서의 공중합체, 경우에 따라, 코어 및 약제학적으로 통상적인 부형제를 포함하는 정제, 펠릿 및/또는 활성 성분 매트릭스로서 약물 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
공중합체
본 발명은 메타크릴산 및/또는 아크릴산 20 내지 34중량%, 메틸 아크릴레이트 20 내지 69중량% 및 에틸 아크릴레이트 0 내지 40중량%, 경우에 따라, 추가의 비닐계 공중합성 단량체 0 내지 10중량%로 이루어진 공중합체가 사용되는 것이 중요한데, 단 ISO 11357-2(3.3.3항, 중간 온도 Tmg)에 따라 공중합체의 유리전이온도는 60℃ 이하이다.
공중합체는, 특히 메타크릴산 또는 아크릴산(메타크릴산이 바람직함) 20 내지 34중량%, 바람직하게는 25 내지 33중량%, 보다 바람직하게는 28 내지 32중량%,
메틸 아크릴레이트 20 내지 69중량%, 바람직하게는 35 내지 65중량%, 보다 바람직하게는 35 내지 55중량%,
경우에 따라, 에틸 아크릴레이트 0 내지 40중량%, 바람직하게는 5 내지 35중량%, 보다 바람직하게는 15 내지 35중량%의 유리라디칼 중합된 단위로 이루어지는데, 단 ISO 11357-2, 3.3.3항(Tmg)에 따라 공중합체의 유리전이온도[가소제의 첨가없이 100ppm 미만의 잔류 단량체 함량(REMO)으로 10℃/분의 가열 속도로 측정함, 질소 대기]는 60℃ 이하, 바람직하게는 40 내지 60℃, 보다 바람직하게는 45 내지 55℃이다.
공중합체는 본질적으로 오로지 위에서 나타낸 비율로 단량체 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트로 이루어지는 것이 바람직하다.
그러나, 또한, 근본적인 특성에 있어서 조금도 악화시키지 않으면서 추가의 비닐계 공중합성 단량체(예: 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트 또는 하이드록시에틸 메타크릴레이트)가 0 내지 10중량% 범위(예: 1 내지 5중량%)의 소량으로 존재할 수 있다.
공중합체의 특성
공중합체는 단량체의 유리 라디칼 부가 중합에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다[참조: EP 제0 704 207 A2호 및 EP 제0 704 208 A2호]. 본 발명의 공중합체는 바람직하게는 음이온성 유화제의 존재하에 수성 상에서 유리 라디칼 유화 중합에 의해, 예를 들면, DE-C 제2 135 073호에 기재되어 있는 공정에 의해 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
공중합체는 유리 라디칼 개시제, 경우에 따라, 벌크한 용액에서 분자량을 조절하기 위한 조절제의 존재하에 연속식 또는 뱃치식으로 통상적인 방식의 유리 라디칼 중합 또는 유액에서 입상 중합(bead polymerization)에 의해 제조될 수 있다. 평균분자량 Mw(중량 평균, 예를 들면, 용액의 점도를 측정함으로써 측정함)은, 예를 들면, 80,000 내지 1,000,000(g/mol)의 범위일 수 있다. 수용성 개시제 및 (바람직하게는 음이온성) 유화제의 존재하에 수성 상에서 유액 중합시키는 것이 바람직하다.
벌크 중합의 경우, 공중합체는 경화, 압출, 과립화 또는 고온 세단(hotshopping)에 의해 고체 형태로 수득할 수 있다.
유기 용액
공중합체는, 예를 들면, 10 내지 30중량%의 농도의 유기 용액 형태로 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 용매에는, 예를 들면, 아세톤, 이소프로판올, 에탄올 또는 이의 혼합물이 포함되는데, 경우에 따라, 물이 약 10중량% 이하의 분획으로 포함될 수 있다. 그러나, 수성 분산액이 바람직하다.
분산액
유액 중합체는 10 내지 50중량%, 특히 20 내지 40중량%의 농도의 수성 분산액의 형태로 제조되고 사용되는 것이 바람직하다. 바람직한 통상적인 형태는 고체 농도가 30중량%인 것이다. 가공을 위해, 메타크릴산 단위의 부분 중화는 중요하지 않지만, 피복제 분산액의 안정 또는 농후화가 요구되어야 하는 경우, 예를 들면, 5몰% 이하 또는 10몰% 정도가 가능하다. 라텍스 입자 크기의 중량평균값은 40 내지 100nm, 바람직하게는 50 내지 70nm로서, 이는 100maㆍs 미만의 적합한 가공 점도를 보장한다.
예를 들면, 10 내지 50몰%의 비교적 높은 중화도에서 또는 완전 중화의 경우, 공중합체는 용해된 상태로 전환시킬 수 있다.
음이온성 공중합체의 용액을 제조하기 위해, 일반적으로 부분적으로 또는 완전히 중화될 산 그룹이 필요하다. 음이온성 공중합체는, 예를 들면, 염기성 물질(예: NaOH, KOH 또는 수산화암모늄) 또는 유기 염기(예: 트리에탄올아민)의 첨가에 의해 부분적으로 또는 완전히 중화될 수 있는 동안, 예를 들면, 점진적으로 1 내지 40중량%의 최종 농도로 물 속에서 교반시킬 수 있다. 또한, (부분) 중화의 목적을 위해, 염기(예: NaOH)가 이미 이의 제조 중에 첨가된 공중합체 분말을 사용할 수 있어서, 분말은 이미 (부분적으로) 중합된 중합체이다. 용액의 pH는 일반적으로 4 초과, 예를 들면, 4 내지 약 7의 범위이다.
또한, 분산액은, 예를 들면, 통상적인 방식으로 분무건조되거나 동결건조될 수 있으며, 재분산가능한 분말 형태로 제공된다[예: EP-A 제0 262 326호]. 선택적인 방법에는 동결건조법 또는 응고법, 및 후속적인 과립화를 갖는 압출기에서 압착시킴으로써 물을 제거하는 방법이 있다.
놀랍게도, 분무건조되거나 동결건조되며 재분산된 분말로부터 형성된 공중합체 분산액이 증가된 전단 안정성을 나타냄이 밝혀졌다. 이는, 분무 도포 범주에 특히 유리하다. 이러한 이점은, 분산액에 존재하는 공중합체가 부분 중화된 형태로 2 내지 10몰%(공중합체 속에 존재하는 산 그룹을 기준으로 함)인 경우 특히 높은 정도로 명백하다. NaOH를 첨가함으로써 부분 중화시키는 것이 이러한 목적에 바람직하다. 음이온성 유화제가 0.1 내지 2중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 유화제로서 나트륨 라우릴 설페이트가 특히 바람직하다.
즉시 사용가능함
공중합체는 쉽게 재분산가능한 형태로 통상적인 약제학적 부형제와 함께 혼합물 중에 분말 형태로 존재할 수 있다. 출발 생성물이 공중합체 분말(예: 이미 부분 중화된 분말)라면, 이러한 분말은, 예를 들면, 활석, 수용성 염료, 염료 안료 또는 안정제와 같은 통상적인 약제학적 부형제를 사용하여 분쇄시키고/시키거나 혼합하고/하거나 무수 제형화시킬 수 있다. 제형은 즉시 사용가능한 제형으로서, 물을 첨가하고 비교적 짧은 재분산 시간 후에 기성품 또는 적어도 실질적으로 완전한 피복제 또는 결합제로서 직접 사용될 수 있다.
기계적 특성
본 발명에 따라 선택된 공중합체 조성물의 영역에서, 기계적 안정성이 갑작스럽게 증가됨을 발견하였다. 가소제의 첨가없이도 공중합체의 기계적 안정성은, 조성은 유사하나 유리전이온도가 더 높은 비신규한 공중합체에 비해 명확히 개선된다. 또한, 조성이 유사하고 유리전이온도가 60℃ 미만인 비신규한 공중합체는, 더 이상 바람직한 방출 특성을 갖지 않는다.
가소제가 첨가되는 경우, 차이는 특별한 정도로 명백하다. 가소제 1중량% 이상의 수준으로부터, (DIN 53 455에 따라서) 파단 신도 거동에서의 차이는 이미 측정할 수 있다. 공중합체는 가소제를 0 내지 40중량% 함유할 수 잇다. 일반적으로, 가소제 6 내지 30중량%, 바람직하게는 15 내지 25중량%가 적합하다. 가소제 함유 공중합체의 파단 신도 값은 250% 이상, 300% 이상, 400% 이상, 500% 이상, 600% 이상일 수 있다.
중합체 혼합물
활성 성분의 방출을 조절하기 위해, 특정 경우에 있어서, 기타 중합체들을 공중합체 내로 혼합하는 것이 유리할 것이다. 혼합물 중의 기타 중합체들의 분획은 넓은 범위에서 가변적일 수 있으며, 중합체 혼합물을 기준으로 하여, 1 내지 99중량%, 바람직하게는 10 내지 90중량%, 보다 바람직하게는 25 내지 85중량%이다.
이러한 기타 중합체의 예에는 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산(EUDRAGITRL 100, EUDRAGITRS 100, EUDRAGITRL 100-55)의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 있다. 선행 기술분야의 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체(참조: EP-A 제0 704 207호 또는 EP-A 제0 704 208호), 카복시메틸셀룰로스 염, 하이드록시프로필셀룰로스(HPMC), 메틸 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트와의 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체(EUDRAGITRNE 30 D로부터의 무수 물질), 메틸 메타크릴레이트와 부틸 메타크릴레이트와의 공중합체(PLASTOIDRB) 또는 4급 암모늄 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 공중합체(EUDRAGITRRL 또는 EUDRAGITRRS).
다층 약물 형태
활성 성분의 방출을 조절하기 위해, 특정 경우에 있어서, 본 발명의 공중합체를 함유하는 층이 내부에 또는 외부에 배열될 수 있는 추가의 중합체 또는 공중합체 층들을 갖는 약물 형태를 제공하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, 외부 서방성 층 또는 추가의 외부 장 층(outer enteric layer) 및/또는 미각 절연층(taste insulating layer)에 첨가할 수 있다. 이의 추가의 예로, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)와 염료로 이루어진 외부 착색된 중합체 층에 적용될 것이다.
이러한 추가의 중합체의 예에는 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산(EUDRAGITRL 100, EUDRAGITRS 100, EUDRAGITRL 100-55)의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 있다. 선행 기술분야의 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체(참조: EP-A 제0 704 207호 또는 EP-A 제0 704 208호), 카복시메틸셀룰로스 염, 하이드록시프로필셀룰로스(HPMC), 메틸 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트와의 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체(EUDRAGITRNE 30 D로부터의 무수 물질), 메틸 메타크릴레이트와 부틸 메타크릴레이트와의 공중합체(PLASTOIDRB) 또는 4급 암모늄 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 공중합체(EUDRAGITRRL 또는 EUDRAGITRRS).
약물 형태
본 발명의 약물 형태는 정제 형태, 펠릿을 포함하는 약물 형태 및/또는 활성 성분 매트릭스 형태로서, 정제, 펠릿 및/또는 활성 성분 매트릭스는 피복제 및/또는 결합제, 경우에 따라, 코어 및 약제학적으로 통상적인 부형제로서 활성 약제학적 물질 및 공중합체를 포함한다. 정제는 일반적으로 공중합체로 피복된 코어를 포함하고, 펠릿은 일반적으로 피복된 코어, 아니면 활성 성분의 피복된 결정으로 이루어진다. 활성 성분 매트릭스에 있어서, 공중합체는 활성 성분에 대한 결합제로서 작용한다.
"정제 형태의 약물 형태, 펠릿을 포함하는 약물 형태 및/또는 활성 성분 매트릭스"라는 용어는 숙련가에게 공지되어 있는 모든 통상적인 유형의 약물 형태를 포함하는 것으로 생각된다. 당해 형태에는, 특히 분해가 지연되거나 촉진된 정제를 포함하는 정제; 과립, 미세입자 또는 미세정제가 포함되는 것으로 이해되는 펠릿; 펠릿을 형성하기 위해 압축된 정제(다중미립자 약물 형태) 및 캡슐 속의 충전제로서의 펠릿이 포함된다. 예를 들면, 패치 또는 피복물 형태의 경피 치료 시스템은 활성 성분 매트릭스의 예이다. 또한, 상기 형태는 캡슐, 캡슐의 일부 또는 기타 약물 형태, 사셰제, 무수 쥬스, 좌제, 질좌제 또는 임플란트일 수 있다.
본 발명의 목적에 따라, 경우에 따라, 약제학적으로 통상적인 보조제(예: 가소제, 이형제 및/또는 염료)와 함께 배합되어 있는 공중합체를 먼저 가공시켜 성형체를 형성시킨 다음, 코어를 포함하거나 포함하지 않는 약제학적 활성 성분을 이에 봉입시킨다. 이러한 가공은 침지, 사출 성형 또는 압출에 의해 수행되는 것이 바람직하다. 성형체는 캡슐, 캡슐의 일부 또는 용접가능한 필름일 수 있다.
약물 형태의 제조
약물 형태는, 정제 또는 펠릿을 포함하는 약물 형태 및/또는 활성 성분 매트릭스를 형성하기 위해, 용융, 사출 성형, 압출, 습윤 과립화, 주조, 살포, 분무 또는 압축에 의해 공중합체, 약제학적 활성 성분, 존재하는 경우, 코어 및/또는 약제학적으로 통상적인 부형제를 물을 첨가하거나 첨가하지 않고 통상적인 방식으로 가공시킴으로써 제조된다.
추가의 용도
약물 형태에 사용될 뿐만 아니라, 본 발명의 공중합체는 화장품 또는 영양보조식품의 성분으로서 사용될 수도 있다. 화장품 분야에서, 공중합체는 바람직하게는, 예를 들면 연고 및 크림내로 용해된 형태로 또는 화장용 패치의 성분으로서 혼입될 수 있다. 영양보조식품의 경우에 있어서, 공중합체는, 예를 들면, 비타민 또는 미네랄을 보호하고 비혼화성 성분을 절연하기 위한 피복물로서 미각 절연에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해 사용되는 활성 성분은 다음과 같은 용도로 사람 또는 동물 체내에 사용될 것으로 생각된다:
1. 질환, 병, 신체적 결함 또는 병리학적 징후를 치료하고, 경감시키고, 예방하거나 진단한다.
2. 신체 또는 정신 상태의 상태, 컨디션 또는 기능이 인지되도록 한다.
3. 사람 또는 동물 신체에 의해 생성된 활성 화합물 또는 체액을 대체한다.
4. 유해한 병원체, 기생충 또는 외생 물질을 격퇴시키고, 제거하거나 나타나도록 하고, 또는
5. 신체 또는 정신 상태의 상태, 컨디션 또는 기능에 영향을 미친다.
통상의 약제는, 예를 들면, 참조 저작물[예: the Rote Liste 또는 Merck index]로부터 알 수 있다. 본 발명에 따르면, 위에서 정의한 의미에서 목적하는 치료 활성을 충족시키고 충분한 열안정성을 갖는 활성 성분을 사용할 수 있다.
본 발명의 제형은 주로 장 및/또는 결장내로 우선적으로 방출되는 임의의 약제학적 활성 성분, 특히 유리하게는 서방성 형태로 투여될 수 있는 임의의 약제학적 활성 성분을 투여하는데 적합하다.
다음 부류의 활성 성분으로부터의 활성 성분이 특히 언급되어야 한다: 설사제, 진통제, 항생제, 항류마티스제, 항알레르기제, 항부정맥제, 항생제, 항간질제, β-수용체 차단제, 칼슘 채널 억제제, 화학요법제, 효소, 추출물, 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제, 기관지결석제거제/항천식제, 콜린성 제제, 이뇨제, 순환 촉진제, 통풍 치료제, 인플루엔자 치료제, 관상동맥 치료제, 골다공증 치료제(비포스포네이트), 지질 감소제, 위액 억제제, 펩타이드, 단백질, 양성자 펌프 차단제, 신경약물, 혈소판 응집 억제제, 비뇨 치료제, 정맥 치료제, 비타민 및 미네랄.
본 발명의 약물 형태는, 예를 들면, 활성 성분으로서 파록세틴, 레복세틴 모르핀 및 이의 유도체, 트라마돌, 비사코딜, 불화나트늄 아캄프로사테 Ca, 디기톡신, 디메티콘, 콜라이 박테리아, 리포산, 메텐아민, 부데노사이드, 아세틸살리실산, 디클로페낙, 플루비프로펜, 인도메타신, 로나졸락, 하이드로코르티손, 이부프로펜, 케토프로펜, 프레드니솔론, 프로피페나존, 나프록센, 파라세타몰, 플루르비프로펜, 디메트인덴, 퀴니딘, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 아테놀롤, 메토프롤롤, 디소피라미드, 베라파밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 니페디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 니모디핀, 암로디핀, 테오필린, 살부타몰, 테르부탈린, 암브록솔, 아미노필린, 카밤아제핀, 알렌드로네이트, 에티드로네이트, 클로드로네이트, 파미드로네이트, 이반드로네이트, 콜린 테오필리네이트, 피리도스티그민, 피레타나이드, 푸로세마이드, 펜톡시필린, 나프티드로푸릴, 부플로메딜, 크산티놀 니코티네이트, 벤시클란, 알로푸리놀, 노레페드린, 클로르펜아민 이소소르바이드 모노니트레이트, 이소소르바이드 디니트레이트, 글리세롤 트리니트레이트, 몰시도민, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 5-아미노살리실산, 설파살라진, 부데노사이드, 나타마이신, 프레글루메타신 설파살라신, 니트로푸란티온 크산티놀, 메토클로프라미드, 아미트립틸린, 디벤제핀, 벤라팍신, 티오리다진, 옥사제팜, 오메프라졸, 란조프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 페르프라졸, 에솜프라졸, 니트로푸란토인, 루토사이드, 갈릭, 아에신, 브로멜라인, 판크레아틴 또는 트립신, 인슐린, 사람 성장 호르몬(hGH), 코르바플라틴, 인트론 A, 칼시토닌, 크로말린, 인터페론, 칼시토닌, 과립구 집락 자극 인자(G-CSF), 인터루킨, 키니네, 부갑상선 호르몬, 글루카곤, 핀돌롤, 프로소마토스타틴, 소마토스타틴, 데트리렐릭스, 세트로렐릭스, 바소프레신, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌 바소프레신, 류프롤라이드아세테이트 또는 풀 또는 기타 식물[예: 호밀, 밀, 보리, 귀리, 버뮤다 풀(Bermuda grass), 속새, 엉겅퀴]로부터 수득한 항원, IgG, 특정 백신 또는 단세포 항체, 건조 식물 추출물, 아스코르브산, 아스파르탐산, 발프로산 아연, 및 칼륨, 나트륨, 리튬 및 약제학적으로 사용되는 이들의 염을 포함함을 특징으로 하여, 활성 성분을 포함할 수 있다.
활성 성분은, 경우에 따라, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체의 형태로 사용될 수도 있으며, 키랄 활성 성분의 경우, 광학 활성 이성체 뿐만 아니라 라세미체 또는 부분입체이성체 혼합물이 사용될 수 있다. 경우에 따라, 본 발명의 조성물은 2개 이상의 약제학적 활성 성분을 포함할 수도 있다.
약제학적으로 통상적인 부형제
a) 가소제
가소제로서 적합한 물질은 일반적으로 분자량이 100 내지 20,000이며, 이들의 분자내에 하나 이상의 친수성 그룹(예: 하이드록실, 에스테르 또는 아미노 그룹)을 함유한다. 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 및 피마자유를 함유하는 것이 적합하다. 적합한 가소제의 예에는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 슈크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 400 내지 20,000이 있다. 바람직한 가소제는 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트 및 디에틸 세바케이트가 있다. 공중합체의 무수 중량을 기준으로 하여, 가소제 6 내지30중량%, 특히 15 내지 25중량%를 공중합체에 첨가하는 것이 바람직하다.
b) 추가의 약제학적으로 통상적인 부형제
예를 들면, 안정제, 염료, 산화방지제, 습윤제, 광택제 등이 언급될 수 있다. 이들은 주로 가공 보조제로서 작용하며, 신뢰할 수 있으며 재현성 있는 생산 공정 및 우수한 장시간 저장 안정성에 대한 가능성을 보장하는 것으로 생각된다. 약제학적으로 통상적인 부형제는, 공중합체를 기준으로 하여, 0.001 내지 300중량%의 양으로 존재할 수 있다.
무수 표준화제의 예에는 알루미나, 산화마그네슘, 카올린, 활석, 실리카(Aerosil), 황산바륨, 카본 블랙 및 셀룰로스가 있다.
무수 표준화제와는 달리, 이형제는 성형품이 생성되는 금형의 표면과 성형품 사이의 접착력을 감소시키는 특성을 갖는다. 이로써, 분쇄되지 않으며 구조가 변형되지 않는 성형품을 제조할 수 있다. 이형제는 일반적으로 이형제가 특히 효과적인 중합체와 부분적으로 혼화성이거나 비혼화성이다. 부분적인 혼화성 또는 비혼화성의 결과로서, 용융물의 금형 공동 내로의 주입은 금형 벽과 성형품 사이의 변화된 접촉면 내로의 이동에 의해 성취된다. 특정 이점을 가지고 이형제를 이동시킬 수 있기 위해, 이형제의 융점은 중합체의 가공 온도보다 낮은 20 내지 100℃이어야 한다.
이형제의 예에는 지방산 또는 지방산 아미드의 에스테르, 지방족 장쇄 카복실산, 지방 알콜 및 이의 에스테르, 몬탄 왁스, 파라핀 왁스 및 금속 비누가 있으며, 특히 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아릴 알콜, 글리세롤 베헤네이트, 세틸 알콜, 팔미트산, 카나우바 왁스, 밀랍 등이 언급될 수 있다.
다중미립자 약물 형태의 제조
본 발명은 다중미립자 약물 형태를 제조하는데 특히 적합한데, 이는 본 발명의 공중합체가 충전제를 갖는 펠릿의 압축에 동반된는 고압에 내성이 있기 때문이다.
활성 성분 입자를 갖는 약제학적으로 통상적인 결합제의 압축에 의한 다중미립자 약물 형태의 제조는, 예를 들면, 문헌[참조: Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23 및 WO 96/01624]에 상세히 기재되어 있다.
활성 성분 펠릿은 적층 작업에 의해 활성 성분을 도포시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 활성 성분을 추가의 부형제(경우에 따라, 이형제, 가소제)와 함께 균일화시키고, 결합제에 용해시키거나 현탁시킨다. 액체는 유동층 공정을 사용하여 위약 펠릿 또는 기타 적합한 담체 물질에 도포시킬 수 있으며, 용매 또는 현탁액 매질은 증발된다[참조: International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23]. 제조 공정은 건조 단계에 의해 수행될 것이다. 활성 성분을 다수의 층에 도포시킬 수 있다.
아세틸살리실산을 한 예로 들 수 있는 몇몇 활성 성분은 활성 성분 결정의형태로 시판중이며, 활성 성분 펠릿 대신에 활성 성분 결정 형태로 사용될 수 있다.
활성 성분 펠릿 상의 필름 피복물은 일반적으로 유동층 장치에 적용시킨다. 통상적인 예는 본 발명의 명세서에 언급되어 있다. 필름 형성제는 일반적으로 적합한 방법에 의해 가소제 및 이형제와 혼합된다. 필름 형성제는 용액 또는 분산액으로서 본 발명의 범주에 존재할 것이다. 필름 형성 보조제는 또한 용액 또는 분산액으로 존재할 것이다. 유기 또는 수성 용매 또는 분산액 매질이 사용될 것이다. 분산액을 안정화시키기 위해, 안정제(예: Tween 80 또는 기타 적합한 유화제 및/또는 안정제)를 추가로 사용할 수 있다.
이형제의 예에는 글리세롤 모노스테아레이트 또는 기타 적합한 지방산 유도체, 실리카 유도체 또는 활석이 있다. 가소제의 예에는 프로필렌 글리콜, 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 세바케이트 또는 시트레이트, 및 상기 문헌에 언급한 기타 물질이 있다.
활성 성분 및 용해성이 우수한 공중합체 층 사이의 도포에 있어서, 상호작용을 방지하기 위한 목적을 위해, 활성 성분과 피복 물질을 분리시키는 데 작용하는 분리 층이 존재할 것이다. 분리 층은 불활성 필름 형성제[예: HPLC, HPC 또는 (메트)아크릴산 공중합체] 또는, 예를 들면, 활석 또는 기타 적합한 약제학적 물질로 이루어질 것이다. 또한, 필름 형성제와 활석 또는 유사한 물질과의 배합물을 사용할 수 있다.
또한, 부분적으로 또는 완전히 중화된 공중합체 분산액으로 이루어진 분리층에 도포시킬 수 있다.
피복된 입자로부터 정제를 제조하기 위한 혼합물은, 타정하기 위해 펠릿을 적합한 결합제와 혼합한 다음, 경우에 따라, 붕해 촉진제를 첨가하고, 경우에 따라 윤활제를 첨가함으로써 제조된다. 혼합은 적합한 장치에서 수행될 수 있다. 적합하지 않은 혼합기는 피복된 입자를 손상시키며, 쟁기날 혼합기(plowshare mixer)가 한 예이다. 적합한 짧은 붕해시간을 수득하기 위해, 보조제를 피복된 입자에 첨가할때 특정한 순서가 요구될 것이다. 윤활제 또는 이형제로서 마그네슘 스테아레이트를 피복된 입자와 예비혼합함으로써, 당해 입자의 표면을 소수성화시킬 수 있어서, 점착을 방지할 수 있다.
타정에 적합한 혼합물을 일반적으로 붕해 보조제(예: 카올린 CL) 3 내지 15중량% 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤화제 및 이형제, 예를 들면, 0.1 내지 1중량%를 함유한다. 결합제 분획은 피복된 입자의 필요한 분획에 일치하게 측정한다.
통상적인 결합제의 예에는 CellactoseR, 미세결정성 셀룰로스, 인산칼슘, LudipressR, 락토스 또는 기타 적합한 슈가, 황산칼슘 또는 전분 유도체가 포함된다. 벌크 밀도가 낮은 물질이 바람직하다.
통상적인 붕해 보조제(붕해제)는 가교결합된 전분 유도체 또는 셀룰로스 유도체 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈이다. 셀룰로스 유도체도 적합하다. 적합한 결합제의 선택에 의해, 붕해 보조제의 사용없이 가능할 수 있다.
통상적인 윤활제 및 이형제는 마그네슘 스테아레이트 또는 지방산의 기타 적합한 염, 또는 이러한 목적을 위한 문헌에 기재되어 있는 물질(예: 라우르산, 칼슘 스테아레이트, 활석 등)이다. 적합한 장치(예: 외부 윤활을 갖는 타정기) 또는 적합한 제형이 사용되는 한, 혼합물에 윤활제 및 이형제를 사용하는 것이 불필요할 것이다.
유동을 개선시키기 위한 보조제(예: 고분산성 실리카 유도체, 활석 등)가, 경우에 따라, 혼합물에 첨가될 것이다.
5 내지 40kN, 바람직하게는 10 내지 20kN 범위의 압축력하에 통상적인 타정기, 편심 타정기 또는 회전 타정기 상에서 타정시킬 수 있다. 타정기는 외부 윤활을 위한 시스템을 갖추고 있다. 경우에 따라, 특정 시스템은, 교반 패들을 사용하여 다이 충전을 피하는 다이 충전에 사용된다.
추가의 제조는 본 발명의 약물 형태를 위해 수행된다.
도포 공정은 유기 용액으로부터 분무 도포시키거나, 바람직하게는 수성 분산액을 용융 또는 직접 분말 도포시킴으로써 발생한다. 상기 설명에 중요한 인자는, 균일한 기공 비함유 피복물이 형성된다는 것이다.
당해 기술분야의 상태에 따른 도포 공정은, 예를 들면, 문헌[참조: Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Uberzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, chap. 7, pp. 165-196]을 참조한다.
도포를 위해, 관련 특성, 필요한 테스트 및 설명이 약전에 기재되어 있다.
예를 들면, 다음과 같은 통상의 교본에 상세한 설명이 밝혀져 있다:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), especially chapters 15 and 16, pp. 626-642.
- Gennaro, A. R., (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), chapter 88, pp. 1567-1573.
- List, P. H. (1982): Arzneiformeniehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
본 발명의 이점은 다음과 같다:
활성 성분, 맛 보호 및/또는 향 보호를 동시에 절연하는 활성 성분의 신속한 방출은, 예를 들면, 얇게 피복된 약물 형태 또는 화장품 또는 영양보조식품으로 성취될 수 있다. 이러한 경우, 피복 두께는, 예를 들면, 1 내지 15㎛의 범위이다.
위 또는 장에서의 활성 물질의 약간의 서방성은, 예를 들면, 피복된 약물 형태 또는 화장품 또는 영양보조식품로 성취될 수 있다. 이러한 경우, 피복 두께는, 예를 들면, 15 내지 40㎛의 범위이다.
위액 내성과, 경우에 따라, 생체이용률의 증가는, 예를 들면, 피복된 약물 형태 또는 화장품 또는 영양보조식품로 성취될 수 있다. 이러한 경우, 피복 두께는, 예를 들면, 40 내지 60㎛의 범위이다.
장의 더 깊은 영역에서의 활성 성분의 방출과, 경우에 따라, 생체이용률의증가는, 예를 들면, 피복된 약물 형태 또는 화장품 또는 영양보조식품로 성취될 수 있다. 이러한 경우, 피복 두께는, 예를 들면, 7 내지 100㎛의 범위이다.
생체이용률의 증가와 함께 촉진된 방출은 공중합체 분획(중량%)이 활성 성분의 분획보다 더 큰 매트릭스 시트템으로부터 성취될 수 있다.
실시예
공중합체의 제조방법:
1. 분산액의 제조방법
반응 용기는 물 31.8kg 및 나트륨 라우릴 설페이트 44g으로 충전시킨 다음, 이러한 초기 충전물을 75℃로 가열한다. 동시에, 교반된 제조 용기에, 아래에 나타낸 비율(중량%)에 따라 물 24kg, 나트륨 라우릴 설페이트 40g, 폴리소르베이트 80 280g, 개시제(예: 과황산나트륨) 40g, 조절제(예: 2-에틸헥실 티오글리콜레이트) 62.4g 및 단량체 24kg을 유화시킨다. 반응을 개시하기 위해, 물 600ml의 용액 중의 추가의 개시제(예: 과황산나트륨) 16g을 반응기 용기에 첨가하고, 예비유액을 4시간에 걸쳐 75℃에서 측정한다. 첨가를 종결시킨 후에, 생성된 분산액을 75℃에서 2회 이상 교반시키고, 냉각시킨 다음, 여과한다.
공중합체의 파단 신도는 DIN 53 455에 따라 샘플 필름상에서 측정하였다.
유리전이온도(Tmg, ℃)는 ISO 11357-2에 따라 샘플 시험편상에서 측정하였다[측정은 10℃/분의 가열 속도(열 순환 속도, 9.2.4)로 수행하였고; 완화효과를 피하기 위해, 제2 가열 작업은 측정에 사용되었다; 질소 대기하에 측정].
실시예 1 내지 5
실시예 1 및 2(비교실시예), 실시예 3 내지 5(본 발명의 실시예)
밝혀진 공중합체 조성물 및 측정 값은 다음 표 1에 요약되어 있다.
실시예 1 2 3 4 5
메틸 아크릴레이트 40 70 40 50 60
에틸 아크릴레이트 25 -- 30 20 10
메타크릴산 35 30 30 30 30
트리에틸 시트레이트[%] 20 20 20 20 20
Tmg[℃] 64 59 54 51 52
파단 신도[%] 207 95 635 586 377
결과:
실시예 1의 공중합체는 메타크릴산의 분획(35중량%)이 너무 높아서, 유리전이온도가 64℃로 과도하게 된다. 파단 신도는 본 발명의 실시예 3 내지 5의 경우에서보다 훨씬 더 낮다. 비록 실시예 2의 공중합체가 주장된 Tmg범위내에 존재할지라도, 파단 신도가 비교실시예 1에서보다 더 낮고 본 발명의 실시예 3 내지 5에서보다 훨씬 더 낮은 것은, 명백히 과도한 메틸 아크릴레이트 분획(70중량%)의 결과이다.
실시예 6 및 7
실시예 1(비교실시예) 및 실시예 3(본 발명의 실시예)의 공중합체의 필름의 파단 신도 값은 각종 양의 첨가한 가소제를 사용하거나 사용하지 않고 측정하였다.
실시예 6 7
공중합체[중량%]메틸 아크릴레이트/에틸 아크릴레이트메타크릴산 402535 403030
가소제를 첨가하지 않은 경우의 Tmg[℃] 64 54
첨가한 트리에틸 시트레이트[중량%] 파단 신도[%]
0* 0* 0*
1 0 2
2 0 1
3 0 3
5 0 31
6 0 115
8 0 139
10 0 269
20 359 639
* = 파단 신도 값 0[%]는 더 이상 정확한 측정을 할 수 없는 매우 낮은 파단 신도를 재현한다. 수동 테스트에서, 실시예 7의 공중합체 필름은 가소제를 첨가하지 않을지라도 실시예 6의 필적할만한 공중합체 필름보다 기계적으로 보다 더 내성이 있다.
실시예 8
실시예 3에 따라 고체 함량이 30%인 유액 중합체를 온화하게 교반하면서 1N 수산화나트륨 용액과 혼합하면, 존재하는 카복실 그룹의 4%가 중화된다. 이로써, 실온에서의 건조 후에, pH 6.8의 인공 위액에 용해되는 투명한 필름을 형성하는 저점도의 유백색 액체를 수득한다.
실시예 9
실시예 3에 따라 고체 함량이 30%인 유액 중합체를 온화하게 교반하면서 1N 수산화나트륨 용액과 혼합하면, 존재하는 카복실 그룹의 8%가 중화된다. 이로써, 실온에서의 건조 후에, pH 6.8의 인공 위액에 용해되는 투명한 필름을 형성하는 저점도의 유백색 액체를 수득한다.
실시예 10
실시예 3에 따라 고체 함량이 30%인 유액 중합체를 온화하게 교반하면서 1N 수산화나트륨 용액과 혼합하면, 존재하는 카복실 그룹의 20%가 중화된다. 이로써, 중합체의 용해가 이미 개시됨을 나타내는 고점도의 흐린 액체를 수득한다. 실온에서의 건조 후에, 투명한 필름을 형성한다.
실시예 11
실시예 3에 따라 고체 함량이 30%인 유액 중합체에서, 나트륨 라우릴 설페이트 0.84%(중합체를 기준으로 측정)를 실온에서 온화하게 교반하면서 용해시킨다. 이로써, 실온에서의 건조 후에, pH 6.8의 인공 위액에 용해되는 투명한 필름을 형성하는 저점도의 유백색 액체를 수득한다.
실시예 12
실시예 3에 따라 고체 함량이 30%인 유액 중합체를 온화하게 교반하면서 1N 수산화나트륨 용액과 혼합하면, 존재하는 카복실 그룹의 5%가 중화된다. 부가적으로, 나트륨 라우릴 설페이트 0.5%(중합체를 기준으로 측정)를 실온에서 온화하게 교반하면서 용해시킨다. 이로써, 실온에서의 건조 후에, pH 6.8의 인공 위액에 용해되는 투명한 필름을 형성하는 저점도의 유백색 액체를 수득한다.
실시예 13
실시예 12에 따르는 개질된 유액 중합체는 약 -78℃에서 플라스크에서 동결시킨 다음, 실온에서 동결건조시킨다. 이로서, 벌크 밀도가 208g/l인 미세한 백색 분말을 수득한다. 공정 조건이 제조시 직면하게 되는 조건에 유사하게 변하는 경우, 상기 벌크 밀도 값은 상당히 더 높아질 것이다.
실시예 14
실시예 12에 따르는 개질된 유액 중합체는 디스크(회전 속도: 25,000/분)를 사용하여 분무 타워에서 분무건조시킨다. 분산액은 호스 펌프를 사용하여 공급되었다. 건조 공기의 유입 온도는 100℃이고, 유출 공기의 온도는 50℃이다. 이로써, 벌크 밀도가 358g/l인 미세한 백색 분말을 수득한다.
실시예 15
실시예 13의 동결건조된 분말 20g을 실온에서 온화하게 교반하면서 청정수80g에 도입하며, 교반은 2시간 동안 유지시킨다. 이로써, 실온에서의 건조 후에, pH 6.8의 인공 위액에 용해되는 투명한 필름을 형성하는 저점도의 유백색 액체를 수득한다. 응력 시험에서 호스 펌프(내경: 2mm)를 사용하여 순환시 분산액을 24시간 동안 펌핑시킴으로써 수행하여, 이러한 분산액이 전단에 대해 특히 안정함을 입증한다.
실시예 16
실시예 14의 동결건조된 분말 20g을 실온에서 온화하게 교반하면서 청정수 80g에 도입하며, 교반은 2시간 동안 유지시킨다. 이로써, 실온에서의 건조 후에, pH 6.8의 인공 위액에 용해되는 투명한 필름을 형성하는 저점도의 유백색 액체를 수득한다. 응력 시험에서 호스 펌프(내경: 2mm)를 사용하여 순환시 분산액을 24시간 동안 펌핑시킴으로써 수행하여, 이러한 분산액이 전단에 대해 특히 안정함을 입증한다.
실시예 17(용해 속도 측정)
피복 팬에서, 유리 비드를 고온 공기를 사용하여 동시에 건조시키면서 분무 도포시킴으로써 실시예 3에 따라 유액 중합체로 피복시킨다. 이 후, 중합체의 용해 속도는 수산화나트륨 용액을 사용하여 적정시킴으로써 37℃에서의 자동적정기에서 상이한 pH 수준에서 측정한다. 다음의 유사한 숫자를 수득한다:
pH 고유한 용해 속도[mg/g*분]
5.0 2
5.5 8
5.8 8
6.0 28
6.2 99
6.5 182
6.8 246
실시예 18(결정상의 피복)
실시예 3의 유액 중합체 460g
글리세롤 모노스테아레이트(GMS) 7g
폴리소르베트 80(33% 수용액) 9g
정제수 264g
상기를 사용하여, 65℃에서 물중에 GMS 및 폴리소르베트 80을 유화시킨 다음, 이 유액을 교반하면서 유액 중합체내로 혼입시킴으로써 분무 현탁액을 제조한다.
빙고 분무 건(Bingo spray gun)을 사용하여 35cm의 피복 팬 AR 400[ERWEKA사, Heusenstamm]에서, 위약 정제(직경: 10mm, 중량: 303mg, 내파괴성: 11N) 2.5kg을 다음 조건하에 피복시킨다:
노즐 직경 1.2mm
회전 속도 40/분
공급 공기 온도 50 내지 60℃
생성물 온도 28 내지 32℃
분무 압력 1.0bar
분무 속도 약 2.5g/분
건조 후 선반상에서 실온에서 16시간
첨가된 중합체는 1cm2당 6mg이었다.
피복 정제는 Pharm. Eur. 분해 시험에서 120분 후 어떠한 붕해도 나타나지 않았다. 그러나, pH 6.8의 완충 용액에서, 모든 정제는 5 내지 8분 후에 붕해되었다.
실시예 19(결정상의 피복)
실시예 3으로부터의 유액 중합체 500g
글리세롤 모노스테아레이트(GMS) 8g
폴리소르베트 80(33% 수용액) 9g
정제수 288g
상기를 사용하여, 65℃에서 물중에 GMS 및 폴리소르베트 80을 유화시킨 다음, 이 유액을 교반하면서 유액 중합체내로 혼입시킴으로써 분무 현탁액을 제조한다.
아세틸살리실산 결정 1kg을 하기 조건하에 상부 분무 삽입물이 장착된 유체층 장치 GPCG1(GLATT사, Binzen)에서 피복시킨다:
노즐 직경 1.2mm
공급 공기 온도 40 내지 50℃
공급 공기량 66 내지 70m3/h
생성물 온도 28 내지 30℃
분무 압력 1.0bar
분무 속도 약 7g/분
건조 후 선반상에서 40℃에서 2시간
첨가 중합체는 15%이었다.
피복 결정은 Pharm. Eur. 분해 시험에서 하기 값을 나타내었다:
시간[분] pH 방출률[%]
15 1.2 0.3
30 1.2 0.9
60 1.2 2.5
90 1.2 4.2
120 1.2 5.9
130 6.8 35.9
140 6.8 65.1
150 6.8 83.2
160 6.8 92.4
170 6.8 96.6
180 6.8 98.1
실시예 20(정제상의 피복)
실시예 14로부터의 유액 중합체 141g
글리세롤 모노스테아레이트(GMS) 7g
폴리소르베트 80(33% 수용액) 9g
정제수 598g
상기를 사용하여, 65℃에서 물중에 GMS 및 폴리소르베트 80을 유화시킨 다음, 이 유액을 실온으로 냉각시킴으로써 분무 현탁액을 제조한다. 중합체 분말을 상기 예비유액내로 도입시키고, 2시간 동안 교반시키면서 샘플에 의해 분산시킨다.
AR 400 드라이브(Erweka사, Heuselstamm)가 장착된 피복 팬(직경: 35cm)에서, 플라시보 핵(직경: 10mm, 중량: 300mg) 2300g 및 퀴니딘 설페이트 정제(활성 성분 함량: 5%, 직경: 10mm, 중량: 300mg) 200g과의 혼합물을 하기 조건하에 피복시킨다:
노즐 직경 1.2mm
팬의 회전 속도 40/분
공급 공기 온도 40 내지 55℃
생성물 온도 28 내지 30℃
분무 압력 1.0bar
분무 속도 약 2.9g/분
건조 후 선반상에서 40℃에서 2시간
첨가 중합체는 6%이었다.
피복된 퀴니딘 설페이트 정제는 Pharm. Eur. 분해 시험에서 하기 값을 나타내었다:
시간[분] pH 방출률[%]
10 1.2 〈1.0
60 1.2 〈1.0
120 1.2 〈1.0
140 6.8 93.1
160 6.8 98.7
180 6.8 99.5
실시예 21(정제상의 피복)
실시예 14의 유액 중합체 141g
글리세롤 모노스테아레이트(GMS) 4g
폴리소르베트 80(33% 수용액) 5g
황색 퀴놀린 35g
이산화티탄 35g
정제수 865g
상기를 사용하여 하기와 같이 분무 현탁액을 제조한다:
GMS를 65℃에서 물 577g 및 폴리소르베트 80에 유화시키고, 유액을 교반하면서 실온에서 냉각시킨다. 중합체 분말을 상기 예비유액에 도입시키고, 2시간 동안 간단하게 교반하면서 샘플에 의해 분산시킨다. 안료, 황색 퀴놀린 및 이산화티탄을 균질기(Ultra Turrax)를 사용하여 5분 동안 물 288g에 분산시킨다. 이러한 현탁액을 완만하게 교반하면서 중합체 분산액에 도입한다.
AR 400 드라이브(Erweka사, Heuselstamm)가 장착된 피복 팬(직경: 35cm)에서, 플라시보 핵(직경: 10mm, 중량: 300mg) 2300g 및 퀴니딘 설페이트 정제(활성 성분 함량: 5%, 직경: 10mm, 중량: 300mg) 200g과의 혼합물을 하기 조건하에 피복시킨다:
노즐 직경 1.2mm
팬의 회전 속도 40/분
공급 공기 온도 40 내지 55℃
생성물 온도 28 내지 30℃
분무 압력 1.0bar
분무 속도 약 2.9g/분
건조 후 선반상에서 40℃에서 2시간
첨가 중합체는 6%이었다.
피복된 퀴니딘 설페이트 정제는 Pharm. Eur. 분해 시험에서 하기 값을 나타내었다:
시간[분] pH 방출률[%]
10 1.2 〈1.0
60 1.2 〈1.0
120 1.2 〈1.0
140 6.8 47.2
160 6.8 95.2
180 6.8 99.2

Claims (19)

  1. 공중합체, 약제학적 활성 성분, 존재하는 경우, 코어 및/또는 약제학적으로 통상적인 부형제를 용융, 사출 성형, 압출, 습윤 과립화, 주조, 침지, 살포, 분무 또는 압축에 의한 통상적인 방식으로 가공함으로써, 활성 약제학적 성분 및 피복물 및/또는 결합제로서의 공중합체, 경우에 따라, 코어 및 약제학적으로 통상적인 부형제를 포함하는 정제, 펠릿 및/또는 활성 성분 매트릭스로서 약물 형태를 제조하는 방법으로서,
    메타크릴산 및/또는 아크릴산 20 내지 34중량%, 메틸 아크릴레이트 20 내지 69중량% 및 에틸 아크릴레이트 0 내지 40중량%, 경우에 따라, 추가의 비닐계 공중합성 단량체 0 내지 10중량%로 이루어진 공중합체가 사용되며, 단 ISO 11357-2의 3.3.3항에 따라 중합체의 유리전이온도가 60℃ 이하임을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 가소제 6 내지 30중량%가 피복제 및 결합제에 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공중합체가 약물 형태를 제조하기 위한 분산액 형태로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 분산액이 동결건조되거나 분무건조된 공중합체 분말을 재분산시킴으로써 수득됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 분산액에 존재하는 공중합체 2 내지 10중량%가 부분 중화된 형태임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 부분 중화가 NaOH를 첨가함으로써 발생함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제3항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 음이온성 유화제가 0.1 내지 2중량%의 양으로 존재함으로 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 나트륨 라우릴 설페이트가 유화제로서 존재함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 경우에 따라, 약제학적으로 통상적인 첨가제와 배합되어 있는 공중합체를 가공시켜 성형체를 형성하고, 활성 약제학적 성분을 이에 봉입함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 성형체가 캡슐, 캡슐의 일부 또는 용접가능한 필름임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따라 제조할 수 있는 약물 형태.
  12. 제11항에 있어서, 붕해가 지연되거나 촉진된 정제를 포함하는 정제, 펠릿, 펠릿으로부터 압축된 정제, 캡슐 속의 충전제로서의 펠릿, 예를 들면, 패치 또는 피복물 형태의 경피 치료 시스템, 캡슐, 캡슐의 일부 또는 기타 약물 형태, 사셰제, 무수 쥬스, 좌제, 질좌제 또는 임플란트임을 특징으로 하는, 약물 형태.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 활성 성분이 설사제, 진통제, 항생제, 항류마티스제, 항알레르기제, 항부정맥제, 항생제, 항간질제, β-수용체 차단제, 칼슘 채널 억제제, 화학요법제, 효소, 추출물, 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제, 기관지결석제거제/항천식제, 콜린성 제제, 이뇨제, 순환 촉진제, 통풍 치료제, 인플루엔자 치료제, 관상동맥 치료제, 골다공증 치료제(비포스포네이트), 지질 감소제, 위액 억제제, 펩타이드, 단백질, 양성자 펌프 차단제, 신경약물, 혈소판 응집 억제제, 비뇨 치료제, 정맥 치료제, 비타민 및 미네랄로 이루어진 활성 성분 부류로부터 선택됨을 특징으로 하는 약물 형태.
  14. 제13항에 있어서, 활성 성분으로서 파록세틴, 레복세틴 모르핀 및 이의 유도체, 트라마돌, 비사코딜, 불화나트늄 아캄프로사테 Ca, 디기톡신, 디메티콘, 콜라이 박테리아, 리포산, 메텐아민, 부데노사이드, 아세틸살리실산, 디클로페낙, 플루비프로펜, 인도메타신, 로나졸락, 하이드로코르티손, 이부프로펜, 케토프로펜, 프레드니솔론, 프로피페나존, 나프록센, 파라세타몰, 플루르비프로펜, 디메트인덴, 퀴니딘, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 아테놀롤, 메토프롤롤, 디소피라미드, 베라파밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 니페디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 니모디핀, 암로디핀, 테오필린, 살부타몰, 테르부탈린, 암브록솔, 아미노필린, 카밤아제핀, 알렌드로네이트, 에티드로네이트, 클로드로네이트, 파미드로네이트, 이반드로네이트, 콜린 테오필리네이트, 피리도스티그민, 피레타나이드, 푸로세마이드, 펜톡시필린, 나프티드로푸릴, 부플로메딜, 크산티놀 니코티네이트, 벤시클란, 알로푸리놀, 노레페드린, 클로르펜아민 이소소르바이드 모노니트레이트, 이소소르바이드 디니트레이트, 글리세롤 트리니트레이트, 몰시도민, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 5-아미노살리실산, 설파살라진, 부데노사이드, 나타마이신, 프레글루메타신 설파살라신, 니트로푸란티온 크산티놀, 메토클로프라미드, 아미트립틸린, 디벤제핀, 벤라팍신, 티오리다진, 옥사제팜, 오메프라졸, 란조프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 페르프라졸, 에솜프라졸, 니트로푸란토인, 루토사이드, 갈릭, 아에신, 브로멜라인, 판크레아틴 또는 트립신, 인슐린, 사람 성장 호르몬(hGH), 코르바플라틴, 인트론 A, 칼시토닌, 크로말린, 인터페론, 칼시토닌, 과립구 집락 자극 인자(G-CSF), 인터루킨, 키니네, 부갑상선 호르몬, 글루카곤, 핀돌롤, 프로소마토스타틴, 소마토스타틴, 데트리렐릭스, 세트로렐릭스, 바소프레신, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌 바소프레신, 류프롤라이드 아세테이트 또는 풀또는 기타 식물[예: 호밀, 밀, 보리, 귀리, 버뮤다 풀(Bermuda grass), 속새, 엉겅퀴]로부터 수득한 항원, IgG, 특정 백신 또는 단세포 항체, 건조 식물 추출물, 아스코르브산, 아스파르탐산, 발프로산 아연, 및 칼륨, 나트륨, 리튬 및 약제학적으로 사용되는 이들의 염을 포함함을 특징으로 하는 약물 형태.
  15. 제11항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 약물 형태를 제조하기에 적합한 공중합체.
  16. 제15항에 있어서, 부분 중화된 분말 형태로 존재함을 특징으로 하는 공중합체.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 쉽게 재분산가능한 형태로 통상적인 약제학적 부형제와 혼합된 분말 형태로 존재함을 특징으로 하는 공중합체.
  18. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 약물 형태를 제조하기 위한 공정에서 제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 공중합체의 용도.
  19. 화장품 또는 영양보조식품의 성분으로서 제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 공중합체의 용도.
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