ES2271775T3 - Un deposito - electrodo de iontoforesis y un metodo para preparar una unidad deposito - electrodo cargada. - Google Patents
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Abstract
Depósito ¿ electrodo de iontoforesis que comprende: a. un soporte (12) con una superficie interior que comprende un electrodo (16), un depósito (18) secante cargado con una alícuota (34) seleccionada previamente de un material de medicamento y que tiene una superficie (20) de contacto de paciente adecuado para aplicarse a un área de una piel del paciente, tendiendo dicha superficie de contacto con el paciente una forma (22) dispuesta en dicho electrodo y en contacto eléctrico con dicho electrodo; b. un cierre (24) de tamaño y con una forma para ajustarse y disponerse sobre dicho soporte para formar un sello (26) que puede retirarse para aislar dicho depósito secante del medio ambiente, pudiendo retirarse dicho cierre de dicho alojamiento para exponer dicha superficie de contacto de paciente para el uso, teniendo dicho cierre una superficie interna con una sección (30) de un material absorbente dispuesto sobre el mismo, teniendo dicha sección una primera superficie de modo que dicha primerasuperficie de material absorbente se sitúa en contacto físico estrecho con dicha superficie de contacto de dicho depósito secante cuando dicho cierre se dispone sobre dicho soporte y se retira de la superficie de contacto de dicho depósito secante cuando dicho cierre se retira de dicho soporte.
Description
Un depósito - electrodo de iontoforesis y un
método para preparar una unidad depósito - electrodo cargada.
La presente invención se refiere a un método de
cargar un material en un depósito secante ("bibulous") útil
para la administración de fármaco y más particularmente a un método
para cargar un medicamento en un depósito - electrodo iontoforético
y un depósito - electrodo iontoforético formado por el método.
La administración iontoforética de un
medicamento se lleva a cabo mediante aplicación de una tensión a un
depósito - electrodo cargado de medicamento, suficiente para
mantener una corriente entre el depósito - electrodo cargado de
medicamento y un electrodo de retorno (otro electrodo) aplicado a
una piel de un paciente de modo que se administra al paciente una
forma iónica del medicamento deseado.
Los problemas de estabilidad en el
almacenamiento para muchos de los dispositivos de iontoforesis
notificados en la bibliografía requieren que el medicamento se
almacene de manera separada del depósito - electrodo hasta
inmediatamente antes de su uso. Se reconoce la administración
iontoforética de medicamentos como deseable para muchos
medicamentos, pero no se usa ampliamente porque no existen
dispositivos comercialmente disponibles que cumplan todas las
necesidades de la población de usuarios potencial. Un requisito
importante para un producto para disfrutar de su uso generalizado es
la estabilidad en el almacenamiento. Si un producto terminado no es
estable en condiciones normales de almacenamiento, es poco probable
que sea un producto comercializado con éxito debido a que la corta
vida útil de almacenamiento limita la utilidad del producto a la
mayoría de los usuarios potenciales, ya que la mayor parte de la
vida útil del producto se agota durante el tiempo necesario para el
proceso de fabricación y de distribución. Por tanto, la
determinación de la estabilidad en el almacenamiento es una parte
importante del proceso de aprobación regulador de un producto
terminado. Si existen dificultades en la estabilidad del
almacenamiento, puede negarse la aprobación reguladora. A menudo, el
depósito - electrodo también se mantiene en condiciones secas (sin
hidratar) antes de su uso, debido también a la tendencia del
material del electrodo activo a experimentar cambios físicos y
químicos durante el almacenamiento. La necesidad de almacenar los
diversos componentes de manera separada ha limitado el uso de los
dispositivos iontoforéticos, ya que con el fin de usar el
dispositivo, el depósito - electrodo necesita cargarse con el
medicamento e hidratarse o bien por un profesional o bien por un
usuario inmediatamente antes de su uso. Existen requisitos
reguladores relacionados con la exactitud y la precisión del
contenido de un fármaco particular en una forma farmacéutica. Cuando
una forma farmacéutica de fármaco es un comprimido, existen
requisitos específicos relacionados con la variación de peso,
disolución, contenido y estabilidad. Las formas farmacéuticas de
administración parenteral requieren un ensayo de concentración y
estabilidad. Otras formas farmacéuticas más complejas tales como
dispositivos de administración transdérmica o iontoforética están
desarrollando criterios similares, pero los problemas relacionados
con la carga de los dispositivos y la estabilidad de los
dispositivos cargados son problemas que continúan.
Diversas patentes de los Estados Unidos dan a
conocer dispositivos que tratan de superar el problema de la
estabilidad en el almacenamiento y facilitar la preparación del
dispositivo para su uso. La patente de los EE.UU. número 5.320.598
describe un dispositivo de administración de fármaco iontoforético
que tiene un fármaco y depósitos de electrolito que, inicialmente,
están en una condición no hidratada. El dispositivo tiene una bolsa
que contiene líquido o cápsulas que pueden romperse que contienen
agua u otro líquido, pudiendo liberarse el líquido rompiendo el
envase del líquido antes del uso. La fabricación comercial de un
dispositivo que utiliza esta descripción sería complicada.
La patente de los EE.UU. número 5.385.543
describe también un dispositivo de administración de fármaco
iontoforético que tiene depósitos de fármaco y electrolito. El
dispositivo descrito incluye una capa de soporte con al menos un
paso a través de la misma que permite la introducción de agua u
otros líquidos en los depósitos de fármaco y electrolito antes del
uso, seguido por la unión de los depósitos a los electrodos. La
patente enseña que uniendo los depósitos a los electrodos tras la
hidratación, se reducen los problemas de delaminación.
No se han fabricado productos comerciales
utilizando la tecnología descrita ni en la patente `598, ni en la
`543.
En la patente de los EE.UU. número 5.817.044 se
describe un enfoque diferente al problema de la estabilidad en el
almacenamiento. En esta descripción, el dispositivo está dividido o
separado de otra manera en al menos dos partes, conteniendo una
parte el depósito de electrodo y conteniendo la otra el depósito de
fármaco, que puede incluir una medicación en forma seca. En esta
descripción, el usuario provoca que las dos partes se pongan en
contacto conductor eléctrico entre sí para hidratar al menos
parcialmente uno de los depósitos, bien doblando el dispositivo para
poner en contacto dos partes entre sí o bien retirando una barrera
que divide las dos partes. Aunque este dispositivo parece ser algo
más sencillo de usar que los dispositivos descritos en las patentes
anteriores, actualmente no existe ningún dispositivo comercial que
utilice esta descripción.
La solicitud internacional WO 98/208869 describe
un dispositivo iontoforético para la administración de epinefrina y
lidocaína HCl. El dispositivo descrito incluye materiales que
impiden el crecimiento microbiano y agentes antioxidantes para
favorecer la estabilidad de la epinefrina. Aunque esta descripción
reconoce la necesidad de estabilidad en el almacenamiento y trata el
problema de la estabilidad de la epinefrina mediante la inclusión de
agentes antioxidante, no existe ninguna enseñanza sobre la necesidad
o capacidad de cargar de manera uniforme el depósito - electrodo. De
nuevo, no existe ningún producto comercial basado en la información
de esta descripción. El documento WO-93/18727
describe un dispositivo de iontoforesis que incluye un montaje de
electrodo, que tiene al menos un electrodo, un depósito de electrodo
y al menos un depósito de fármaco, que se retienen o contienen
dentro de una bolsa u otra estructura adecuada. El dispositivo está
dividido o separado de otro modo en dos partes, una parte incluye el
montaje de electrodo y el depósito de electrodo, estando situado el
depósito de electrodo adyacente al montaje de electrodo y reteniendo
un electrolito. La otra parte incluye el depósito de fármaco que
retiene la medicación o el fármaco, preferiblemente en una forma
ionizada o ionizable, para administrarse de manera
iontoforética.
Otro problema relacionado con la producción de
un producto farmacéutico comercial de éxito está relacionado con los
requisitos de exactitud y precisión de la dosis. En algunos de los
dispositivos de administración de fármaco iontoforéticos descritos
anteriormente, se requiere que el usuario o el profesional lleve a
cabo alguna acción para hidratar el depósito - electrodo e
introducir el medicamento que va a administrarse en el dispositivo
de administración antes de su uso. Tales operaciones que dependen
del profesional o usuario para cargar el medicamento en el
dispositivo en condiciones relativamente descontroladas pueden dar
como resultado una dosificación inapropiada. Generalmente, los
requisitos reguladores para productos farmacéuticos especifican no
sólo que los medicamentos contengan de entre un noventa y un ciento
diez por ciento de lo declarado en la etiqueta, sino también que la
administración tiene que ser uniforme de una muestra a otra
muestra.
Se reconoce ampliamente que muchos medicamentos
no son estables a las condiciones necesarias para el montaje y
almacenamiento de depósito - electrodos iontoforéticos. Un método de
cargar el medicamento de manera exacta y repetible y cualquier
excipiente que favorezca la estabilidad necesaria durante el proceso
de montaje de los depósitos útil para la administración de fármaco
por vía transdérmica y depósito - electrodos para dispositivos de
administración de fármaco iontoforéticos que fuera compatible con un
proceso de montaje mecanizado y además proporcionara un depósito -
electrodo cargado con propiedades de estabilidad satisfactorias
representarían un avance para la técnica de administración de
medicamentos. Proporcionando un dispositivo listo para su uso
estable tal como se describe a continuación, el método de la
invención elimina sustancialmente la variabilidad inducida habitual
debido a la carga. En resumen, un método de la presente invención
para cargar un material en un depósito de administración de
medicamento transdérmico hidrófilo incluye proporcionar un
dispositivo de administración por vía transdérmica que incluye un
soporte con una superficie interior que tiene un depósito secante,
teniendo una superficie de contacto con el paciente dispuesta en la
superficie interna. El método de la invención incluye además colocar
una sección de un material absorbente en la superficie de contacto
con el paciente del depósito secante, aplicar una alícuota
seleccionada previamente de un material que va a cargarse en dicho
depósito secante sobre el material absorbente y dejar que el
depósito absorbente que tiene el material absorbente con la alícuota
del material aplicado a la misma repose durante un tiempo suficiente
para que se absorba el material en el material secante, cargando así
el material en el depósito.
Un método de la presente invención para cargar
un material en un depósito - electrodo de iontoforesis incluye
proporcionar un depósito - electrodo de iontoforesis incluyendo un
soporte con una superficie interior que tiene un electrodo sobre la
misma y un depósito secante que tiene una superficie de contacto con
el paciente con una forma dispuesta sobre la superficie interior del
soporte en contacto eléctrico con el electrodo. El método también
incluye proporcionar un cierre con un tamaño y una forma para
ajustarse al soporte para formar un sello que puede retirarse para
aislar el depósito secante del medio ambiente, el cierre puede
retirarse del alojamiento para exponer la superficie de contacto con
el paciente para su uso. El cierre provisto tiene una superficie
interna con una sección de material absorbente dispuesto sobre el
mismo. La sección provista tiene una primera superficie con una
forma similar a la superficie de contacto del depósito secante de
modo que cuando se dispone el cierre sobre el soporte, la primera
superficie del material absorbente se sitúa en contacto físico
estrecho con la superficie de contacto del depósito. El método
incluye además aplicar una alícuota seleccionada previamente de un
material al material absorbente en la superficie interna del cierre
y situar el material absorbente sobre la superficie de contacto con
el paciente del depósito. El método también incluye dejar que el
depósito - electrodo con el cierre aplicado sobre el mismo se
mantenga durante un tiempo suficiente para permitir que la alícuota
del material se absorba en el depósito secante cargando así el
depósito - electrodo.
Un depósito - electrodo de iontoforesis de la
invención incluye un soporte con una superficie interior que incluye
un electrodo, un depósito secante que tiene una superficie de
contacto con el paciente con una forma dispuesta sobre él y en
contacto eléctrico con el electrodo. El depósito - electrodo se
carga con una alícuota seleccionada previamente de un material y
tiene un cierre que se dimensiona y se le da una forma para aislar
el depósito secante del medio ambiente. El cierre puede retirarse
del soporte para exponer la superficie de contacto con el paciente
para su uso. El cierre tiene una superficie interna con una sección
de un material absorbente dispuesto sobre el mismo. La sección tiene
una primera superficie con una forma similar a la superficie de
contacto del depósito secante y con el cierre dispuesto sobre el
soporte, se coloca la primera superficie del material absorbente en
contacto físico estrecho con la superficie de contacto del depósito
secante y se retira de la superficie de contacto con el paciente del
material secante cuando se retira el cierre del soporte.
El dispositivo formado por el método de la
invención supera el problema de aplicar de manera fiable la cantidad
correcta de los materiales deseados a los dispositivos transdérmicos
pasivos y paradispositivos iontoforéticos. Tanto el medicamento como
los excipientes para el depósito - electrodo activo o los materiales
necesarios para el depósito - electrodo de retorno se cargan de
manera exacta y precisa en el depósito. Muchos materiales que son
adecuados para formar el depósito se reticulan mediante la
aplicación de radiación ionizante o requieren aplicación de energía
térmica en la formación. Si los medicamentos se mezclan con el
material antes de la formación o la reticulación, el medicamento se
expone a las condiciones de formación, es decir, radiación
ionizante, energía térmica, agentes de reticulación químicamente
reactivos y similares, que pueden afectar de manera adversa al
medicamento. Por tanto, existe una necesidad de un método de carga
del depósito transdérmico o el depósito - electrodo iontoforético,
después de que se forme el depósito. El método de la invención carga
de manera uniforme el depósito - electrodo de la invención durante
el proceso de montaje, mejora la eficacia de montaje tanto de los
depósitos transdérmicos pasivos, como de los depósito - electrodos
de iontoforesis y es compatible con la fabricación en cadena de
montaje de alta velocidad necesaria para un producto comercial de
éxito. El método y el dispositivo de la invención mejoran en gran
medida la eficacia del montaje de depósito - electrodos cargados de
medicamento completos y así avanza la técnica de la administración
de fármaco iontoforética haciendo disponible para su uso un
dispositivo llenado previamente que cumple los requisitos
reguladores de exactitud y precisión.
La invención es tal como se define en el
conjunto adjunto de reivindicaciones.
La figura 1 es una vista en perspectiva de
despiece ordenado de la unidad de depósito - electrodo preparada
mediante el método de la invención;
la figura 2 es una vista de corte transversal de
un depósito - electrodo d la unidad de la figura 1 tomada a lo largo
de la línea 2 - 2;
las figuras 3a - 3g son vistas de corte
transversal esquemáticas del proceso de montaje de la unidad de
depósito - electrodo de la figura 1;
la figura 4 es un diagrama de flujo del método
de la invención para preparar un depósito - electrodo cargado con
medicamento; y
la figura 5 es una vista en planta desde arriba
de la banda de soporte y la banda de cierre.
Aunque esta invención se satisface mediante
realizaciones de muchas formas diferentes, una realización preferida
se muestra en los dibujos y se describe con detalle en el presente
documento, entendiendo que la presente descripción debe considerarse
a modo de ejemplo de los principios de la invención y no está
considerada para limitar la invención de la realización ilustrada.
El alcance de la invención se mide mediante las reivindicaciones
adjuntas y sus equivalentes.
Haciendo referencia a las figuras 1 - 5, un
método de la presente invención para cargar un material en un
depósito - electrodo 10 de iontoforesis incluye proporcionar un
depósito - electrodo 10 de iontoforesis de la invención que incluye
un soporte 12 con una superficie 14 interior que tiene un electrodo
16 dispuesto sobre la misma, un depósito 18 secante que tiene una
superficie 20 de contacto con el paciente con una forma 22 dispuesta
en la superficie 14 interior del soporte 12 en contacto eléctrico
con el electrodo 16. El método también incluye proporcionar un
cierre 24 dimensionado y con una forma para ajustarse al soporte 12
para formar un sello 26 que puede retirarse para aislar el depósito
18 secante del medio ambiente, el cierre 24 puede retirarse del
soporte 12 para exponer la superficie 20 de contacto con el paciente
para el uso. El cierre 24 provisto tiene una superficie 28 interna
con una sección 30 de un material absorbente dispuesto sobre la
misma. La sección 30 provista tiene una primera superficie 32 con
una forma 22 similar a la superficie 20 de contacto de un depósito
18 secante de modo que cuando el cierre 24 se dispone sobre el
soporte 12, la primera superficie 32 de material absorbente se
coloca en contacto físico estrecho con la superficie 20 de contacto
con el paciente del depósito 18. Aunque se prefiere que la sección
30 tenga una forma similar a la superficie 20 de contacto del
depósito 18, las pruebas han demostrado que si la sección 30 cubre
al menos una parte o es incluso mayor que la superficie 20 de
contacto, el método de la invención seguirá siendo aplicable. El
método incluye además aplicar una alícuota 34 seleccionada
previamente de una material a un material 30 absorbente en la
superficie 28 interna del cierre 24. El método incluye además
colocar un cierre 24 sobre el soporte 12 de modo que la primera
superficie 32 de material 30 absorbente esté en contacto físico
estrecho con la superficie 20 de contacto del depósito 18 secante y
el cierre 24 forme un sello 26 que puede retirarse con el soporte
12. El método también incluye dejar que depósito - electrodo 10 con
el cierre 24 aplicado al mismo repose durante un tiempo suficiente
para dejar que la alícuota 32 del material se absorba en el depósito
18 secante cargando así el depósito - electrodo 10. Para
aplicaciones particulares, puede preferirse cargar un depósito 18
con la alícuota de la disolución de carga antes de la colocación del
depósito cargado en el soporte 12, y esta alternativa se contempla
dentro del alcance de la invención.
Preferiblemente, el soporte 12 se forma a partir
de una película o material de lámina tal como
poli(tereftalato de etileno) (PET) o similar en forma de una
primera banda 36 que tiene una pluralidad de electrodos 16 separados
en aislamiento eléctrico sobre la misma. Los electrodos 16 se forman
preferiblemente como una película delgada de la forma deseada
impresa sobre la superficie 14 interior del soporte 12 usando una
tinta conductora que incluye plata y cloruro de plata. El cierre 24
es preferiblemente un material tal como un
poli(tereftalatoglicol de etileno) (PETG) o similares en
forma de una segunda banda 38 con una pluralidad de rebajes 40
formados en la superficie 28 interna del cierre para recibir
secciones 30 del material absorbente que correspondan exactamente
con electrodos 16 en la primera banda 36. Los rebajes 40 pueden
formarse en la superficie 28 mediante termoformación u otros métodos
equivalentes de formación. Pueden preferirse otros materiales de
película tal como poliamida, poli(cloruro de vinilo),
poliestireno y similares para aplicaciones particulares.
El material 30 absorbente puede ser una espuma
polimérica, revestimiento polimérico poroso, papel absorbente,
material no tejido o combinaciones de estos materiales. El material
absorbente no debe interactuar de manera adversa con la disolución
de carga de material que induzca cualquier descomposición o
disminución de la potencia de cualquier medicamento u otro agente
presente en la disolución. Preferiblemente, se selecciona el
material 30 absorbente que es un material no tejido con un gramaje
de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg por cm. Los
materiales no tejidos que tiene un gramaje inferior a
aproximadamente 5 mg por cm aparentemente tienen una estructura
demasiado pequeña para proporcionar un volumen vacío suficiente para
conservar de manera suficiente la alícuota usada en estos
experimentos y los materiales que tienen un gramaje superior a
aproximadamente 20 mg por cm tiene un volumen vacío suficiente para
aceptar la alícuota acuosa, pero tienden a retener la alícuota más
de lo deseable, en lugar de permitir la transferencia de la misma
hacia el depósito. Para alícuotas de otros materiales y otras
concentraciones, pueden preferirse materiales absorbentes que tengan
diferentes volúmenes vacíos y propiedades. Materiales no tejidos
adecuados incluyen, pero no se limitan a, materiales no tejidos
formados a partir de rayón viscosa, polietileno, poliéster,
poliamida, polipropileno, PET, y combinaciones de estos polímeros.
Se prefiere una mezcla unida térmicamente no tejida de rayón viscosa
y polietileno, comercializada por Freudenberg, bajo el nombre
comercial Vilmed M-1561 con un gramaje de
aproximadamente 10 mg por cm debido a sus propiedades de absorbancia
y liberación de las soluciones de medicamento acuosas, así como su
gran aceptación en otras aplicaciones médicas, aunque hay
disponibles otros materiales similares y también son útiles.
Preferiblemente, el material 30 absorbente se
une de manera fija al cierre 24 de modo que cuando se retira el
cierre 24 del soporte 12 para exponer la superficie 20 de contacto
con el paciente para el uso, el material 30 absorbente se retira
limpiamente de la superficie de contacto con el paciente del
depósito. El encastrado térmico, la soldadura por ultrasonidos o la
unión adhesiva son técnicas adecuadas para unir de manera fija el
material absorbente al cierre 24. Se usa preferiblemente soldadura
por ultrasonidos para el material absorbente no tejido y el cierre
de PETG preferido, ya que no se usan materiales adicionales tales
como adhesivos que puedan interactuar adversamente con los
ingredientes de carga.
Para aplicaciones particulares, puede colocarse
preferiblemente de manera directa un material 30 absorbente en la
superficie 20 de contacto con el paciente del depósito para la
adición de la alícuota y retirarse directamente de la superficie 20
de contacto con el paciente del depósito por parte del usuario.
Adicionalmente, para aplicaciones particulares, puede ser deseable
cargar material 30 absorbente con la alícuota seleccionada
previamente del material antes de la colocación en la superficie que
contacta al paciente del depósito. Estas secuencias alternativas de
carga y colocación se contemplan dentro del alcance del método de la
invención.
Se aplica un adhesivo 25 que puede retirarse a
uno u a otro del soporte 12 o cierre 24 para formar un sello 26 que
puede retirarse. Para los materiales de PET y PETG preferidos usados
para el soporte y el cierre, se aplica al soporte 12 preferiblemente
un material adhesivo sensible a la presión. La superficie 28 del
material de cierre se trata con un material tal como una silicona
para facilitar la retirada de adhesivo del cierre 24 del soporte 12.
Un material adhesivo preferido, basado en poli(isobutileno) y
apto para aplicaciones médicas, está disponible a partir de Adhesive
Research. El material preferido tiene una adhesión suficiente a una
piel de paciente que, una vez que se ha retirado el cierre 24 y
aplicado al paciente, el adhesivo 25 forma una unión que puede
retirarse con la piel del paciente que sirve para mantener el
depósito - electrodo 10 de sobre el paciente para la administración
del medicamento.
Preferiblemente, se forma un depósito 18
absorbente a partir de material hidrófilo, tal como un material
polimérico reticulado hidrófilo secante, que tiene una sal de metal
alcalino, preferiblemente cloruro de sodio u otra sal de metal
alcalino fisiológicamente aceptable distribuida de manera uniforme a
través del mismo para eliminar sustancialmente cualquier corrosión
del electrodo provocado por la formación de concentraciones en
gradiente de sal durante la carga del depósito - electrodo.
Materiales adecuados para formar el depósito 18 incluyen, pero no se
limitan a, goma agar, hidroxietilcelulosa, goma garrofín, pectinas,
poliacrilamida, polietilenglicol, poli(óxido de etileno),
poli(alcohol vinílico), poli(vinilpirrolidona),
combinaciones de los mismos y similares. Preferiblemente, el
material polimérico reticulado hidrófilo secante del depósito 18
tiene una superficie 20 de contacto con el paciente y otra
superficie 21 que es adhesivamente adherente al electrodo 16.
Preferiblemente, la superficie 20 de contacto con el paciente del
depósito 18 es adhesivamente adherente de manera que puede retirarse
cuando se aplica al área de una piel de paciente. Un depósito 18
preferido se forma a partir de poli(vinilpirrolidona)
reticulada que tiene una resistencia de cohesión y forma una unión
adhesiva con una resistencia de unión entre la superficie 21 del
material polimérico al electrodo 16 que es superior a la resistencia
de cohesión del material polimérico. Adicionalmente, una
resistencia de unión adhesiva de la superficie 20 de contacto con el
paciente del material de depósito 18 polimérico preferido al área de
aplicación del paciente es inferior a la resistencia de cohesión del
depósito 18 polimérico de modo que con la retirada del depósito -
electrodo 10 de la invención del área de aplicación del paciente,
material 18 de depósito polimérico sustancialmente no preferido
permanece en el área de aplicación de la piel del paciente y el
depósito hidrófilo permanece sustancialmente intacto y adherente de
manera adhesiva al electrodo 16.
El material preferido para formar el depósito 18
hidrófilo es una poli(vinilpirrolidona) reticulada. El
material preferido se prepara como un sirope acuoso viscoso que
incorpora el haluro alcalino seleccionado, preferiblemente cloruro
de sodio, en la concentración deseada. Un material preferido para
formar el depósito 18 hidrófilo es poli(vinilpirrolidona)
(PVP) con un peso molecular promedio en número superior a
aproximadamente 360.000 daltons antes de la reticulación mediante la
aplicación de radiación ionizante. Un PVP adecuado está disponible
de BASF, NJ como PVP K-90F.
Haciendo referencia a las figuras
3a-3g, se muestra una ilustración de corte
transversal esquemático de una secuencia útil para la formación del
dispositivo de la invención. En la figura 4 se ilustra un diagrama
de flujo del método. Otros métodos y secuencias de montaje del
dispositivo de la invención se prevén y contemplan dentro del
alcance de la invención. La figura 3a ilustra un soporte 24 con un
rebaje 40 formado en el mismo como parte de una segunda banda 50. La
figura 3b ilustra la sección de un material 30 absorbente que se
está colocando en un rebaje 40. La figura 3c muestra el material 30
absorbente tras unión de manera fija a la superficie 28 interna del
cierre 24. En la figura 3d, la alícuota 32 del material que va a
cargarse en el depósito se aplica al material 30 absorbente. La
figura 3e ilustra el material absorbente con la alícuota en el
rebaje 40. La figura 3f ilustra esquemáticamente el soporte 12 con
el electrodo 16, adhesivo 25 y depósito 18 sobre la primera banda 52
que se está colocando en correspondencia con el material 30
absorbente sobre el cierre 24. En la figura 3g, se hacen avanzar y
desplazar juntas la primera banda 52 y la segunda banda 50 para
poner en estrecho contacto la superficie 20 de contacto con el
paciente del depósito 18 con la primera superficie 32 del material
30 absorbente de modo que la alícuota 32 pueda absorberse en el
depósito 18. A medida que se juntan las bandas, el adhesivo 25 forma
un sello 26 que puede retirarse entre el soporte 12 y el cierre 24.
Después de que se ha formado el sello 26, se usa una etapa de corte
para separar de las bandas del depósito - electrodo 10 completo
cargado.
En el caso en el que el dispositivo que se está
formando es un depósito transdérmico pasivo, todas las etapas e
ilustraciones dadas anteriormente son aplicables excepto en que el
soporte 12 se proporciona sin electrodo 16. En este caso de
dispositivo transdérmico pasivo, el depósito 18 se dispone
preferiblemente de manera directa sobre la superficie 14 interna del
soporte 12.
La figura 5 ilustra el soporte 12 en la forma de
una primera banda 52 con una pluralidad de electrodos 16 de
repetición impresa en la superficie 14 interior. En esta realización
preferida, electrodos 16 tiene diferentes formas 22 y 22a que
reflejan su uso para el que están previstos. En esta realización, el
electrodo previsto para funcionar como un ánodo se designa como 60 y
el electrodo previsto para funcionar como un cátodo se designa como
62. El ánodo 60 y el cátodo 62 con las trayectorias 17 de electrodo
respectivas se disponen en aislamiento eléctrico entre sí como
unidades 70 de repetición sobre la banda 52. Las trayectorias 17 de
electrodo se extienden sobre una sección 72 de conexión hasta
conectores 74 para facilitar la unión a la fuente de alimentación
(no mostrada). El cierre 24 también se muestra en la forma de una
banda 54 con una pluralidad de rebajes 40 que tiene formas 22 y 22a
similares a y en correspondencia con el ánodo 60 y el cátodo 62.
También se muestra colocación preferida del adhesivo 25 alrededor de
los electrodos 16. El cierre 24 incluye preferiblemente una
proyección 76 para facilitar la retirada del cierre 24 del soporte
12 para exponer la superficie de contacto con el paciente para el
uso.
La fabricación de un producto iontoforético
preferido a escala comercial se basa en el método de la invención
incluyendo el montaje de la unidad 70, que se observa mejor en la
figura 1, ánodo 60, cátodo 62, sus trayectorias 17 de electrodo
respectivas, depósitos 18, cierre 24 con material 30 absorbente en
el rebaje 40 administrándose alícuota 32 en el material 30
absorbente antes de la formación del sello 26 adhesivo, mostrado en
la figura 3G, sobre las bandas 50 y 52, tal como se ilustra en la
figura 5. Puede administrarse una alícuota 32 sobre el material 30
absorbente como una cantidad seleccionada previamente mediante una
pulverización fina o gruesa, goteo u otros modos similares de
administración controlada de fluido sobre una superficie. Una vez
que se ha completado el procedimiento de montaje, las unidades
cargadas y completas individuales están listas para colocarse en un
embalaje final y enviarse.
En un producto preferido basado en el método de
la invención, se carga un ánodo 60 con una alícuota de al menos un
medicamento que puede transportarse hacia un organismo de un
paciente como un ion positivo. El término medicamento tal como se
usa en esta descripción está previsto para incluir cualquier agente
terapéutico o combinación de agentes terapéuticos que puede
ionizarse o transportarse hacia el organismo mediante una corriente
eléctrica. En el caso en que el agente terapéutico que va a
transportarse forme un ion negativo, el electrodo activo es el
cátodo 62 y el ánodo 60 serviría como electrodo de retorno. La
composición de las alícuotas de las soluciones de carga y el
funcionamiento del electrodo activo como el cátodo o el ánodo se
determinan mediante los medicamentos seleccionados.
Un ejemplo de una realización preferida de la
invención es en el que el material que va a cargarse y administrarse
incluye dos medicamentos, lidocaína, como la sal de clorhidrato, y
epinefrina, como sal de bitartrato. En este ejemplo, el depósito -
electrodo activo, es decir, que contiene la lidocaína y la
epinefrina, es el ánodo 60 porque los medicamentos se administran
como iones positivos. Preferiblemente, en alícuotas de solución 32
de carga, el clorhidrato de lidocaína está presente en una cantidad
de entre aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 150 mg. Pueden
preferirse otras cantidades u otros medicamentos para aplicaciones
particulares. En este ejemplo específico, están presentes
aproximadamente 100 mg de clorhidrato de lidocaína. El bitartrato de
epinefrina está preferiblemente presente en una cantidad equivalente
a aproximadamente medio a aproximadamente uno y medio mg, y más
preferiblemente aproximadamente un mg, de la base libre.
Adicionalmente, se incluyen cloruro de sodio, glicerina,
metabisulfito de sodio, disodio edetato, ácido cítrico,
fenoxietanol, ésteres de alquilo de ácido hidroxibenzoico como
excipientes en el electrodo 60 activo del ejemplo preferido.
El método de la invención facilita el uso del
equipo de montaje automatizado para preparar unidades iontoforéticas
acabadas completas. El uso del material absorbente para recibir una
alícuota del medicamento facilita el uso de materiales de depósito
hidrófilos adhesivos, tales como poli(vinilpirrolidona) para
depósito - electrodos. Los electrodos hidrófilos se adecuan bien a
contener y liberar medicamentos ionizados en el organismo bajo la
influencia de una corriente eléctrica aplicada porque son muy
absorbentes, adhesivos y flexibles. Un problema con muchos de estos
materiales de depósito hidrófilos es que, aunque son muy
absorbentes, la velocidad de absorbencia es relativamente lenta, es
decir, no absorben rápidamente una alícuota administrada cuando se
cargan. Por tanto, la fabricación comercial convencional de
dispositivos iontoforéticos con electrodos hidrófilos es lenta e
ineficaz. Si el material hidrófilo no se carga de manera
sustancialmente uniforme, puede que partes del depósito - electrodo
no sean completamente funcionales provocando una administración
incompleta y una irritación de la piel del paciente. El método de la
invención utiliza un cierre 24, que podría necesitarse en cualquier
caso para simplemente proteger el depósito - electrodo, con la
sección 30, de material absorbente, para recibir inicialmente la
alícuota de la solución de carga y mantener sustancialmente toda la
alícuota presente en la superficie del depósito para la difusión
hacia el material de depósito tanto tiempo como fuera necesario
durante una parte del periodo de almacenamiento en lugar de
prolongar el tiempo necesario para la producción del dispositivo.
Adicionalmente, el material 30 absorbente retiene sustancialmente la
alícuota del líquido de carga durante la secuencia de montaje y
evita sustancialmente la migración del líquido sobre el adhesivo 25
o sobre partes de bandas 50 y 52 lejos de su depósito 18, diana
previsto. Las pruebas de productos finalizados preparados usando el
método de la invención han demostrado que el procedimiento de carga
para el depósito - electrodo cargado de lidocaína, epinefrina
preferido se finaliza sustancialmente en unos pocos días.
Adicionalmente, las pruebas de estabilidad en almacenamiento en
condiciones ambientales de los dispositivos finalizados muestran un
rendimiento aceptable, es decir, la potencia de fármaco aceptable y
el ensayo de uniformidad de los depósito - electrodos tras más de un
año de almacenamiento.
La exactitud y precisión de la administración de
la alícuota seleccionada previamente mediante el método de la
invención para formar depósito - electrodos iontoforéticos cargadas
se demuestran mediante un experimento en el que depósito -
electrodos 10 de hidrogel de poli(vinilpirrolidona)
reticulada se prepararon mediante el método de la invención
utilizando material 30 absorbente no tejido preferido (Vilmed,
M-1561) para cargar alícuotas de lidocaína HCl
acuosa, bitartrato de epinefrina y excipientes en el depósito 18
secante. En este ejemplo, la alícuota acuosa de solución de carga
contenía 103,8 mg de lidocaína, 1,10 mg de epinefrina y excipientes.
Tras el procedimiento de carga, se sometieron a ensayo los
materiales de depósito de poli(vinilpirrolidona) para
determinar su contenido de lidocaína y epinefrina según técnicas
analíticas reconocidas. Los resultados analíticos (n=10 depósito -
electrodos) se muestran a continuación en la tabla I. Los resultados
muestran que la eficacia de transferencia de la solución de carga al
depósito 18 para la lidocaína fue del 96,4 por ciento y del 93,4
por ciento para la epinefrina. Adicionalmente, tras un mes de
condiciones de maduración de 40[grad.] C., los resultados
permanecieron sustancialmente sin cambios.
| Tiempo (meses) | Lidocaína (mg) | Epinefrina (mg) |
| solución de carga | 103,8 | 1,10 |
| cero | 99,98 \pm 1,07 | 1,035 \pm 0,016 |
| uno a 40ºC | 99,12 \pm 0,63 | 1,013 \pm 0,026 |
El método de la invención para cargar un
medicamento en unidades depósito - electrodos iontoforéticos es
adecuado para el uso como método de carga de depósitos de
dispositivos transdérmicos pasivos. La mayoría de los dispositivos
transdérmicos convencionales utiliza un material de depósito
hidrófobo, a menudo una base adhesiva sensible a la presión de
hidrocarburo tal como un poli(isobutileno) o similar. El
principio activo que debe administrarse por vía transdérmica se
mezcla con la base de hidrocarburo y se forma sobre el sustrato o el
material de soporte. A menudo, esta base de hidrocarburo se mantiene
a una temperatura elevada previamente formándose alícuotas de la
base que ya contenían el medicamento en el dispositivo. Aunque la
base hidrófoba es adecuada para alcaloides tales como escopolamina o
moléculas pequeñas tales como nitroglicerina, muchos otros fármacos
son más estables como sales y se usan más fácilmente en un sistema
hidrófilo. Adicionalmente, muchos materiales de medicamento puede
que no sean suficientemente estables térmicamente a las temperaturas
elevadas usadas en la fusión y formación de la base hidrófoba. El
método de la invención es adecuado para cargar dosis uniformes
seleccionadas previamente de un medicamento en un depósito hidrófilo
para su uso en la administración por vía transdérmica pasiva así
como los depósito - electrodos iontoforéticos. Los beneficios de
poder formar un depósito de gel hidrófilo usando radiación
ionizante, agentes de reticulación química o energía térmica sin
someter el medicamento a estas condiciones se aplica igual de bien a
un depósito diseñado para la administración por vía transdérmica
pasiva.
El método de la invención para cargar un
medicamento en los depósitos transdérmicos y los depósito -
electrodos iontoforéticos mejora la eficacia de fabricación de
dispositivos adecuados para la distribución comercial. El método de
la invención trata los requisitos reguladores para la exactitud,
precisión y repetibilidad que son necesarios en un producto
comercial práctico. Los dispositivos iontoforéticos de estabilidad y
eficacia mejoradas fabricados usando el método de la invención
deberían facilitar su aprobación reguladora y dar como resultado
beneficios en la técnica de administración de medicamentos a los
pacientes.
Claims (16)
1. Depósito - electrodo de iontoforesis
que comprende:
a. un soporte (12) con una
superficie interior que comprende un electrodo (16), un depósito
(18) secante cargado con una alícuota (34) seleccionada previamente
de un material de medicamento y que tiene una superficie (20) de
contacto de paciente adecuado para aplicarse a un área de una piel
del paciente, tendiendo dicha superficie de contacto con el paciente
una forma (22) dispuesta en dicho electrodo y en contacto eléctrico
con dicho electrodo;
b. un cierre (24) de tamaño y con
una forma para ajustarse y disponerse sobre dicho soporte para
formar un sello (26) que puede retirarse para aislar dicho depósito
secante del medio ambiente, pudiendo retirarse dicho cierre de dicho
alojamiento para exponer dicha superficie de contacto de paciente
para el uso, teniendo dicho cierre una superficie interna con una
sección (30) de un material absorbente dispuesto sobre el mismo,
teniendo dicha sección una primera superficie de modo que dicha
primera superficie de material absorbente se sitúa en contacto
físico estrecho con dicha superficie de contacto de dicho depósito
secante cuando dicho cierre se dispone sobre dicho soporte y se
retira de la superficie de contacto de dicho depósito secante cuando
dicho cierre se retira de dicho soporte.
2. Depósito - electrodo según la
reivindicación 1, en el que dicha primera superficie de la sección
(30) tiene una forma similar a dicha superficie de contacto con el
paciente de dicho depósito secante con dicho cierre dispuesto sobre
la misma.
3. Depósito - electrodo según la
reivindicación 1 ó 2, en el que el material absorbente se une de
manera fija al cierre (24).
4. Depósito - electrodo según una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que el material absorbente
se selecciona de entre espuma polimérica, laminado polimérico
poroso, papel absorbente o combinaciones de estos materiales.
5. Depósito - electrodo según una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que el material absorbente
es un material no tejido.
6. Depósito - electrodo según la
reivindicación 5, en el que el material absorbente es un material no
tejido con un gramaje inferior a aproximadamente 5 aproximadamente
20 mg por cm.
7. Depósito - electrodo según la
reivindicación 6, en el que el material absorbente es un material no
tejido con un gramaje de 10 mg por cm.
8. Depósito - electrodo según la
reivindicación 5 ó 6 ó 7, en el que el material no tejido se
selecciona de entre rayón viscosa, polietileno, poliéster,
poliamida, polipropileno, PET, y combinaciones de estos
polímeros.
9. Depósito - electrodo según una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que un adhesivo (25) se
aplica al uno o al otro del soporte (12) o del cierre (24) para
formar un sello (26) que puede retirarse.
10. Depósito - electrodo según la
reivindicación 9, en el que dicho adhesivo (25) es un material que
tiene suficiente adhesión a la piel del paciente que, una vez que se
retira el cierre (24) y se aplica al paciente, el adhesivo (25)
forma una unión que puede retirarse con la piel del paciente que
sirve para mantener el depósito - electrodo (10) sobre el paciente
para la administración del medicamento.
11. Depósito - electrodo según una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho depósito (18)
absorbente se forma a partir de un material hidrófilo.
12. Pluralidad de depósito - electrodos de
iontoforesis según una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que forma una única banda del soporte (12) y una única
banda del cierre (24).
13. Pluralidad de depósito - electrodos de
iontoforesis según la reivindicación 12, en la que dicho soporte
(12) es una película o lámina.
14. Pluralidad de depósito - electrodos de
iontoforesis según la reivindicación 12 ó 13, en la que dichos
electrodos (16) se forman como una película delgada de tinta
conductora.
15. Pluralidad de depósito - electrodos de
iontoforesis según una cualquiera de las reivindicaciones
12-14, en el que los electrodos (16) tienen
diferentes formas, reflejando su uso previsto como ánodo o
cátodo.
16. Método para preparar una unidad de depósito
- electrodo cargada que comprende un primer depósito - electrodo
dispuesto para funcionar como un ánodo (60) y un segundo depósito -
electrodo dispuesto para funcionar como un cátodo (62) que
comprende:
- proporcionar un material de soporte (12) en
forma de una primera banda (36) que tiene una superficie
interior;
- proporcionar un primer depósito - electrodo
que tiene una primera área superficial, comprendiendo dicho primer
depósito - electrodo un primer electrodo dispuesto sobre dicha
superficie interior de dicho soporte, un primer depósito secante que
tiene una primera superficie de contacto con el paciente adecuada
para aplicarse a un área de una piel de paciente, teniendo dicha
superficie una forma que se dispone sobre y en contacto eléctrico
con dicho primer electrodo;
- proporcionar un segundo depósito - electrodo
que tiene una segunda área superficial, comprendiendo dicho depósito
- electrodo un segundo electrodo dispuesto sobre dicha superficie
interior de dicho soporte en aislamiento eléctrico de dicho primer
electrodo, un segundo depósito secante que tiene una segunda
superficie de contacto con el paciente adecuada para aplicarse a un
área de una piel de paciente, teniendo dicha superficie una forma
que se dispone sobre y en contacto eléctrico con dicho segundo
electrodo;
- proporcionar un cierre en la forma de una
segunda banda dispuesta para ajustarse a dicho soporte para formar
un sello que puede retirarse para aislar dichos primer y segundo
depósitos secantes del medio ambiente, pudiendo retirarse dicho
cierre de dicho alojamiento para exponer dichas superficies de
contacto con el paciente para el uso, teniendo dicho cierre una
superficie interna con secciones de un material absorbente en
correspondencia con dichos primer y segundo depósito - electrodos
dispuestos sobre el mismo, teniendo cada una de las secciones una
primera superficie de modo que cuando dicho cierre se dispone sobre
dicho alojamiento, dichas primeras superficies de materiales
absorbentes se colocan cada una en contacto físico estrecho con
dicha superficie de contacto de dichos depósitos;
- aplicar una alícuota seleccionada previamente
de un primer material de medicamento a dicha sección en
correspondencia con dicho primer depósito y una alícuota de un
segundo material de medicamento a dicha sección en correspondencia
con dicho segundo depósito;
- hacer avanzar dicha primera banda y dicha
segunda banda en una dirección de modo que la primera superficie de
dichos materiales absorbentes están en contacto físico estrecho con
dichas superficies de contacto de paciente de dichos depósitos
secantes y dicho cierre forma dicho sello que puede retirarse con
dicho soporte;
- cortar cada una dichas unidades de primer y
segundo depósito - electrodos tendiendo cada una dicho cierre sobre
las mismas de dichas bandas como una unidad, y
- dejar que dicha unidad de depósito - electrodo
iontoforética que tiene dicho cierre aplicado sobre la misma repose
durante un tiempo suficiente permitiendo así que dichas alícuotas de
dichos materiales se absorban en dichos materiales secantes cargando
así dichos depósito - electrodos.
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