ES2270267T3

ES2270267T3 - Composicion osea maleable para rellenar defectos oseos.

Info

Publication number: ES2270267T3
Application number: ES04077080T
Authority: ES
Inventors: Arthur A. Gertzman; Moon Hae Sunwoo
Original assignee: Musculoskeletal Transplant Foundation
Current assignee: Musculoskeletal Transplant Foundation
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 2000-02-22
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2020-02-22
Also published as: CA2294686A1; DE60020807D1; EP1477176B1; DE60020807T2; ATE333282T1; US6030635A; EP1477176A1; EP1127581A1; ATE297766T1; ES2241549T3; EP1127581B1; CA2294686C

Abstract

Una composición de masilla ósea maleable y estéril para su aplicación en un sitio de defecto óseo para promover el crecimiento de hueso nuevo en el sitio, que comprende una mezcla de polvo de hueso osteogénico desmineralizado, en un vehículo de hidrogel; teniendo el polvo de hueso un tamaño de partícula de aproximadamente 100 a aproximadamente 850 micrómetros; comprendiendo el polvo de hueso de 30 a 40% del peso de la composición; siendo el vehículo chitosán en una disolución acuosa, teniendo el chitosán un peso molecular que oscila de cien mil a trescientos mil Daltons y oscilando de 1% a 5% en peso de la disolución vehicular.

Description

Composición ósea maleable para rellenar defectos óseos.

Campo de la invención

La presente invención está dirigida, de manera general, a un producto óseo quirúrgico, y más específicamente es un gel fluido y una masilla maleable basada en partículas de hueso de aloinjerto desmineralizado mezcladas en un vehículo fluido que comprende un hidrogel, en particular chitosán.

Antecedentes de la invención

Se usa masilla maleable para corregir defectos quirúrgicos que pueden estar causados por trauma, enfermedad patológica, intervención quirúrgica u otras situaciones donde se necesita tratar los defectos en cirugía ósea. Es importante tener el relleno de defectos en la forma de una masilla viscosa, estable, para facilitar la colocación del medio de crecimiento del hueso en el sitio quirúrgico, el cual es usualmente irregular en forma y profundidad. El cirujano tomará la masilla en una espátula u otro instrumento y la aplicará con él en el sitio, o la cogerá con los dedos para dar forma al material inductor de hueso hasta la configuración apropiada que se ajuste al sitio que se va a corregir.

Existen muchos productos para tratar esta necesidad quirúrgica. Un ejemplo son las partículas o segmentos de hueso autólogos recuperados del paciente. Cuando son retirados del paciente, están húmedos y viscosos por la sangre asociada. Esto funciona muy bien para curar el defecto, pero requiere una cirugía secundaria significativa, dando como resultado el alargamiento de la cirugía, la prolongación del tiempo en que el paciente está bajo anestesia y el incremento del coste. Además, en esta técnica hay un incremento significativo concomitante en la morbilidad de los pacientes, ya que el cirujano debe tomar el hueso de un lugar no afectado del paciente para recuperar el suficiente hueso sano, médula y sangre para realizar la cirugía de relleno del defecto. Esto conduce a un dolor postoperatorio significativo.

Otro grupo de productos implica el uso de materiales inorgánicos para proporcionar una matriz para que crezca hueso nuevo en el sitio quirúrgico. Estos materiales inorgánicos incluyen hidroxiapatito, obtenido de coral marino o derivado sintéticamente. Ambas formas pueden ser mezcladas con la sangre y/o la médula ósea del paciente para formar un gel o una masilla. Se puede mezclar sulfato de calcio o yeso mate con agua para formar una masilla de manera similar. Estos materiales inorgánicos son osteoconductivos pero son bioinertes y no se absorben ni llegan a ser remodelados a hueso natural. Por consiguiente, permanecen en el lugar indefinidamente como un cuerpo extraño, frágil, en el tejido del paciente.

El hueso de aloinjerto es un sustituto lógico para el hueso autólogo. Es fácilmente obtenible y evita las complicaciones quirúrgicas y la morbilidad de los pacientes asociada con el hueso autólogo apuntada anteriormente. El hueso de aloinjerto es esencialmente una matriz de hidroxiapatito reforzada con fibra de colágeno que contiene proteínas óseas morfogénicas (BMP) activas, y puede ser proporcionado en una forma estéril. La forma desmineralizada del hueso de aloinjerto es de naturaleza tanto osteoinductiva como osteoconductiva. El tejido óseo de aloinjerto desmineralizado se incorpora totalmente en el tejido del paciente mediante un mecanismo biológico bien establecido. Se ha usado durante muchos años en la cirugía ósea para rellenar los defectos óseos discutidos previamente.

Es bien sabido en la técnica que durante varias décadas los cirujanos han usado la propia sangre del paciente como vehículo en el cual mezclar las astillas de hueso o el polvo de hueso del paciente, o polvo de hueso desmineralizado para formar una pasta para el relleno de defectos. La sangre es un vehículo útil porque se puede obtener en el sitio sangrante de la operación, es no inmunogénica para el paciente y contiene proteínas óseas morfogénicas que facilitan la curación de la lesión mediante el crecimiento de hueso nuevo. Sin embargo, la sangre almacenada de otros pacientes tiene las deficiencias que cualquier transfusión de sangre tendría, tales como compatibilidad de tipos sanguíneos, posibilidad de transmisión de enfermedades y concentración desconocida de BMP, que son en gran medida dependientes de la edad del donante.

Aunque la sangre contiene de 40 por ciento (40%) a cincuenta por ciento (50%) de masa celular, es un vehículo satisfactorio para el polvo de hueso desmineralizado, porque contiene tanto mono- como polisacáridos, que contribuyen a la viscosidad de la sangre y proporcionan la viscosidad de compresión a la pasta creada mezclando el polvo de hueso y la sangre. Los monosacáridos específicos en la sangre son la glucosa, en una concentración de 60 - 100 mg/100 ml (0,1%), y polisacáridos tales como hexosa y glucosamina en aproximadamente 0,1%. También está presente el ácido glucurónico en aproximadamente 0,4 - 1,4 mg/100 ml (promedio 0,01%).

Los problemas inherentes al uso de la sangre de los pacientes como vehículo para el polvo de hueso desmineralizado son las dificultades de mezclar el mismo en el sitio de la operación, la dificultad en obtener una consistencia de la pasta ósea que se pueda aplicar fácilmente al área quirúrgica, las conjeturas en la mezcla de una composición utilizable en el sitio y el problema de tener una pasta o gel óseo que promueva un óptimo crecimiento de sustitución ósea, que no sea arrastrado por los fluidos corporales en el sitio de operación o que simplemente se caiga del sitio del defecto óseo. En un intento de solucionar estos y otros problemas, ha habido diversos otros intentos usando otras mezclas y composiciones alternativas.

El hueso de aloinjerto desmineralizado está disponible usualmente en forma liofilizada o secada por congelación y estéril, para proporcionar una vida útil prolongada. El hueso en esta forma es usualmente muy áspero y seco, y es difícil de manipular por el cirujano. Una solución para usar tal hueso secado por congelación se ha proporcionado en la forma de un gel, GRAFTON®, una marca registrada de Osteotech Inc., que es una mezcla simple de glicerol y polvo de hueso desmineralizado, liofilizado, de un tamaño de partícula en el intervalo de 0,1 cm a 1,2 cm (1000 micrómetros a 12.000 micrómetros) como se describe en la patente de EE.UU. número 5.073.373.

GRAFTON funciona bien para permitir al cirujano colocar el material óseo de aloinjerto en el sitio. Sin embargo, el vehículo, glicerol, tiene un peso molecular muy bajo (92 Daltons) y es muy soluble en agua, el componente principal de la sangre que fluye en el sitio quirúrgico. El glicerol experimenta además una notable reducción en viscosidad cuando su temperatura sube de la temperatura ambiente (típicamente 22ºC en una sala de operaciones) a la temperatura del tejido del paciente, típicamente 37ºC. Esta combinación de alta solubilidad en agua y viscosidad reducida causa que el material óseo de aloinjerto sea muy líquido y fluya fuera del sitio casi inmediatamente después de su colocación; esto impide la retención apropiada del hueso dentro del sitio tal como lo colocó cuidadosamente el
cirujano.

Estos problemas con el gel GRAFTON se han intentado resolver usando un tamaño de partícula de hueso de aloinjerto mucho más grande, específicamente lamelas o astillas de hueso creadas moliendo o cortando el hueso antes de mezclarlo con el vehículo de glicerol. Esto mejora tanto la viscosidad de compresión como las características de manejo de la mezcla, pero deja aún el problema de la rápida velocidad de disipación del vehículo y algo de hueso debido a la solubilidad del vehículo de glicerol. Las partículas más grandes de hueso desmineralizado pueden también retardar el desarrollo de hueso nuevo por parte del paciente, porque las grandes lamelas óseas no rellenan tan bien como las partículas de hueso granulosas, más pequeñas. Esto dejará más espacio abierto y podría alargar el tiempo requerido para que crezca hueso nuevo y rellene apropiadamente el defecto. Otra deficiencia de usar las lamelas óseas es que los extremos de los fragmentos óseos son irregulares, y cuando rellenan el defecto quirúrgico dejan filamentos irregulares de hueso que sobresalen del defecto, lo que puede comprometer la tasa de curación.

La patente de EE.UU. Nº 5.290.558 describe una composición fluida de polvo de hueso desmineralizado, que usa un polvo de hueso osteogénico con tamaño de partícula grande, que oscila de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,2 cm, mezclado con un compuesto polihidroxilado de bajo peso molecular que posee de 2 a aproximadamente 18 carbonos, que incluye diversas clases de diferentes compuestos tales como monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos dispersables en agua y polisacáridos.

Por lo tanto, las ventajas de usar los tamaños de partícula ósea más pequeños, como se describe en la patente de gel 5.073.373, fueron comprometidas por usar lamelas óseas en la forma de hebras o filamentos y retener el vehículo de glicerol de bajo peso molecular. Esta última técnica anterior se describe en las patentes de EE.UU. números 5.314.476 y 5.507.813, y las formas tisulares descritas en estas patentes se conocen comercialmente como GRAFTON Masilla y Flex, respectivamente.

El uso del vehículo de glicerol de muy bajo peso molecular requiere además usar una concentración muy alta de glicerol para alcanzar la viscosidad de compresión deseada. El glicerol y otros disolventes orgánicos de bajo peso molecular similares son tóxicos e irritantes para los tejidos circundantes. Además, se ha informado de que el glicerol es específicamente neurotóxico, y este problema se agrava cuando la concentración de glicerol está en el nivel de
20 - 95% descrito en la patente 5.073.373.

Otro intento de solucionar el problema de la composición ósea se muestra en la patente de EE.UU. Nº 4.172.128, que describe un material óseo desmineralizado mezclado con un vehículo para reconstruir material dental u óseo, añadiendo un mucopolisacárido a un material coloidal de hueso mineralizado. La composición se forma a partir de un material óseo desmineralizado toscamente molido, que puede proceder de huesos y dientes humanos, disuelto en un disolvente formando una disolución coloidal a la cual se añade un compuesto polihidroxilado fisiológicamente inerte, tal como un mucopolisacárido o un ácido poliurónico, en una cantidad que provoca una orientación cuando se añaden iones hidrógeno o iones metálicos polivalentes para formar un gel. El gel será fluido a temperaturas elevadas, por encima de 35ºC, y solidificará cuando se lleve a la temperatura corporal. El Ejemplo 25 de la patente apunta que los mucopolisacáridos producen pronunciados efectos ionotrópicos, y que el ácido hialurónico es particularmente responsable de reticulación espacial. Desgraciadamente, este gel óseo es difícil de fabricar y requiere una forma de gel premoldeada.

La patente de EE.UU. Nº 4.191.747 enseña un tratamiento de defectos óseos con harina de hueso desnaturalizado, molido toscamente, liberado de la grasa y molido a polvo. La harina de hueso se mezcla con un polisacárido en una solución de suero salino y se aplica al sitio del defecto óseo.

Otro producto de la técnica anterior es la formulación de partículas de hueso de aloinjerto desmineralizado en colágeno. Se ha usado tanto colágeno bovino como humano para esta aplicación. El colágeno bovino conlleva el riesgo de una reacción inmunogénica por parte del paciente receptor. Recientemente, se ha encontrado que una enfermedad del ganado vacuno, la encefalopatía espongiforme bovina (BSE), se transmite del tejido bovino a los seres humanos. Por tanto, el tejido bovino conlleva el riesgo de transmisión de la enfermedad y no es un vehículo deseable para el tejido de aloinjerto.

El colágeno humano está libre de estas enfermedades animales. Sin embargo, el colágeno se absorbe lentamente en el cuerpo humano, particularmente en un sitio óseo, usualmente con un bajo grado de vascularidad. La lenta absorción del colágeno puede retrasar el crecimiento de hueso nuevo y dar como resultado la formación de tejido cicatrizal en el sitio. Esto podría dar como resultado una curación no ósea y un resultado con mucha menos resistencia a la
tracción.

Por consiguiente, la técnica anterior, representada en la tecnología basada en el glicerol y otros vehículos para administrar hueso de aloinjerto desmineralizado a un sitio óseo quirúrgico, está repleta de problemas y se enfrenta sólo parcialmente a los problemas inherentes a la corrección de los defectos quirúrgicos.

Sumario de la invención

Se ha conseguido una composición ósea maleable y estéril, p.ej., una masilla ósea, con una viscosidad de compresión útil, usando un chitosán que tiene un peso molecular de cien mil a trescientos mil Daltons.

Según la presente invención, se proporciona una composición de masilla ósea maleable y estéril para su aplicación en un sitio de defecto óseo para promover el crecimiento de hueso nuevo en el sitio, que comprende una mezcla de polvo de hueso osteogénico desmineralizado, en un vehículo de hidrogel;

teniendo el polvo de hueso un tamaño de partícula de aproximadamente 100 a aproximadamente 850 micrómetros;

comprendiendo el polvo de hueso de 30 a 40% del peso de la composición;

siendo el vehículo chitosán en una disolución acuosa, teniendo el chitosán un peso molecular que oscila de cien mil a trescientos mil Daltons y oscilando de 1% a 5% en peso de la disolución vehículo.

Preferiblemente, la mezcla incluye una composición ósea maleable y estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha mezcla incluye proteínas óseas morfogénicas en exceso de la cantidad que se encuentra naturalmente en el hueso alogénico.

Preferiblemente, la disolución acuosa incluye una composición ósea maleable y estéril de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que la disolución acuosa comprende un tampón fosfato basado en cloruro sódico.

Preferiblemente, el polvo de hueso incluye una composición ósea maleable y estéril de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho polvo de hueso es polvo de hueso de aloinjerto cortical o polvo de hueso de aloinjerto corticocanceloso.

Preferiblemente, la composición incluye antimicrobianos y/o antibióticos tales como eritromicina, bacitracina, penicilina, neomicina, polimixina B, tetraciclina, viomicina, cloromicetina y estreptomicina, cefazolina, ampicilina, azactam, tobramicina, clindamicina, gentamicina y vitaminas.

En una realización, el polvo de hueso comprende de 30 a 35% del peso de la composición, y el componente de chitosán comprende aproximadamente 3% en peso de la disolución vehicular.

En otra realización, se proporciona una composición de masilla ósea maleable y estéril para su aplicación en un sitio de defecto óseo para promover el crecimiento de hueso nuevo en el sitio, que comprende un polvo de hueso de aloinjerto liofilizado y desmineralizado que induce el crecimiento de hueso nuevo con un tamaño de partícula que oscila de aproximadamente 100 a aproximadamente 850 micrómetros en una disolución vehicular de chitosán de alto peso molecular y agua, oscilando el contenido en hueso de la composición de masilla de 30% a 35%, y comprendiendo el componente de chitosán aproximadamente 3% en peso de la disolución vehicular, teniendo el chitosán un peso molecular que oscila de aproximadamente 1,0 x 10^{5} a 3,0 x 10^{5} Daltons.

Preferiblemente, las composiciones de la invención incluyen células vivas tales como condrocitos, células de médula ósea o células madre mesenquimales.

Preferiblemente, la disolución acuosa comprende un tampón fosfato basado en cloruro sódico, que evita los problemas tóxicos con las altas concentraciones de los disolventes orgánicos de bajo peso molecular de la técnica
anterior.

Puede verse, por tanto, que la técnica anterior ha intentado reproducir una masilla/gel obtenida por la mezcla de sangre con partículas de hueso, sin la necesidad de mezclar los dos entre sí en el sitio quirúrgico en proporciones no controladas y bajo restricciones de tiempo y espacio.

La selección del presente chitosán de bajo peso molecular permite el uso de los gránulos preferidos de pequeño tamaño de partícula de hueso de aloinjerto desmineralizado. Estas partículas pequeñas rellenan mejor el defecto de la lesión y se absorben más rápidamente, permitiendo de este modo que el defecto óseo se remodele en el hueso natural del paciente.

Mediante el uso de la invención, se pueden conseguir una o más de las siguientes ventajas:

(i): utilización de hueso desmineralizado en polvo en un tamaño de partícula que es útil para conseguir las características de maleabilidad que maximizan la cantidad de hueso en la formulación sin crear una característica menos maleable, arenosa.

(ii): un vehículo no tóxico para las partículas de hueso que no afectará de manera adversa al paciente.

(iii): un material para defectos óseos que puede ser manejado fácilmente por el médico y no se degenera cuando contacta con el flujo sanguíneo en el sitio quirúrgico.

En algunas realizaciones de la invención, se usa una sal de calcio con la composición de hueso desmineralizado para ayudar a la curación en el sitio del defecto óseo.

En otras realizaciones, la invención proporciona una masilla/gel óseo premezclado en un vehículo protegido frente al oxígeno para impedir que la masilla/gel se seque o se degrade.

Descripción de la invención

La presente invención está dirigida a una composición en polvo de hueso desmineralizado para curar defectos óseos. La realización preferida de los ejemplos y otras realizaciones alternativas de la invención vencen las dos deficiencias básicas de las composiciones fluidas de partículas óseas con vehículo de glicerol usadas en la técnica anterior: primero, el bajo peso molecular del glicerol; y segundo, el uso de partículas grandes o lamelas para conseguir la viscosidad de compresión preferida. Los tipos de hueso desmineralizado usado en la invención son polvo de hueso cortical y corticocanceloso.

Sorprendentemente, la combinación del tamaño de partícula de 100 - 400 micrómetros de hueso de aloinjerto desmineralizado, liofilizado, cuando se mezcla con concentraciones muy bajas de este chitosán de alto peso molecular en un vehículo adecuado, produce una masilla maleable con propiedades inductoras de hueso clínicamente útiles. La propiedad maleable permite al cirujano dar forma a la cantidad de masilla o gel óseo para que se ajuste exactamente al defecto quirúrgico. La manipulación del "grumo" de masilla ósea se puede hacer sin que se pegue a los guantes del cirujano, comportándose de alguna manera como una arcilla húmeda de las que se usan en escultura.

Los vehículos ideales para la masilla maleable son chitosanes que tienen un peso molecular de aproximadamente 1,0 x 10^{5} a 3,0 x 10^{5} Daltons.

El peso molecular del chitosán usado en los vehículos expuestos en los Ejemplos es 2,0 x 10^{5} daltons.

Otra realización de la invención es inducir la presencia de calcio soluble en el sitio del defecto óseo. Esto estimulará el crecimiento de hueso nuevo mediante el mecanismo bioquímico normal. El calcio soluble puede ser atraído al sitio quirúrgico usando un tampón fosfato sódico de pH 6,8 a 7,2 en lugar del suero salino isotónico. El tampón fosfato atraerá a los cationes de calcio al sitio desde el hueso sano circundante y creará una concentración de equilibrio del calcio precisamente en el sitio de curación donde es más deseable que crezca hueso nuevo.

Se puede usar en la invención cualquier número de sustancias médicamente útiles, añadiendo las sustancias a la composición en cualquier etapa del proceso de mezcla, o directamente a la composición final. Tales sustancias incluyen colágeno y derivados insolubles del colágeno, hidroxiapatito y sólidos y/o líquidos solubles disueltos en ella. También están incluidos antivíricos, tales como los eficaces contra el HIV y la hepatitis; antimicrobianos y/o antibióticos tales como eritromicina, bacitracina, neomicina, penicilina, polimixina B, tetraciclina, viomicina, cloromicetina y estreptomicina, cefazolina, ampicilina, azactam, tobramicina, clindamicina y gentamicina. También está previsto que se puedan añadir a la composición aminoácidos, péptidos, vitaminas, co-factores para la síntesis de proteínas; hormonas; tejido o fragmentos de tejido endocrino; sintetizadores; enzimas tales como colagenasa, peptidasas, oxidasas; andamiajes celulares poliméricos con células parenquimales; fármacos angiogénicos y vehículos poliméricos que contienen dichos fármacos; retículos de colágeno; agentes activos superficiales biocompatibles; agentes antigénicos; agentes citoesqueléticos, fragmentos de cartílago, células vivas tales como condrocitos, células de la médula ósea, células madre mesenquimales, extractos naturales, transplantes tisulares, bioadhesivos, factor de crecimiento transformante (TGF-beta), factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-1); hormonas de crecimiento tales como somatotropina; digestores de hueso; agentes antitumorales; fibronectina; atrayentes celulares y agentes de unión; inmunosupresores; potenciadores de la permeación, p.ej., ésteres de ácidos grasos tales como monoésteres de laurato, miristato y estearato de polietilenglicol, derivados de la enamina, alfa-cetoaldehídos.

La invención se puede entender mejor mediante los siguientes ejemplos, estando los porcentajes determinados en peso. En algunas muestras se usó un ensayo de penetración para medir la consistencia de masa de la formulación. En principio, el ensayo mide la profundidad de penetración de un cono metálico de una masa conocida insertado en una muestra de la formulación durante un tiempo fijado. Cuanto más densa es una formulación, menos penetración se produce. Este ensayo está adaptado del Método de ASTM D 1403-96: "Standard Test Method for Cone preparation Lubricating Grease using One Quarter and One-Half Scale Cone Equipment". Todos los ejemplos se podrían hacer también en un entorno aséptico para mantener un producto final estéril.

Ejemplos de la invención

En los ejemplos, el peso molecular del chitosán usado es 2,0 x 10^{5} Daltons.

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Ejemplo I Una masilla maleable de chitosán en disolución al 3% con polvo de hueso de aloinjerto cortical de 100-300 micrómetros al 33%

Se mezclaron 507 miligramos de hueso de aloinjerto cortical secado por congelación, de tamaño de partícula 100-300 micrómetros, en 1.002 miligramos de una disolución al 3% de chitosán en suero salino isotónico. Se añade el componente óseo hasta alcanzar una concentración de 33% (peso/peso). La disolución se mezcló bien y se dejó reposar durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Esto proporcionó una masilla maleable con buenas propiedades de conformabilidad.

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Ejemplo II Una masilla maleable de chitosán en disolución al 3% con polvo de hueso de aloinjerto cortical de 420-850 micrómetros al 33%

Se mezclaron 518 miligramos de hueso de aloinjerto cortical secado por congelación, de tamaño de partícula 420-850 micrómetros, en 1.038 miligramos de una disolución al 3% de chitosán en suero salino isotónico. Se añade el componente óseo hasta alcanzar una concentración de 33% (peso/peso). La disolución se mezcló bien y se dejó reposar durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Esto proporcionó una masilla maleable con buenas propiedades de conformabilidad.

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Ejemplo III Una masilla maleable de chitosán en disolución al 3% con polvo de hueso de aloinjerto cortical de 420-850 micrómetros al 50%

Se mezclaron 518 miligramos de hueso de aloinjerto cortical secado por congelación, de tamaño de partícula 420-850 micrómetros, en 522 miligramos de una disolución al 3% de chitosán en suero salino isotónico. Se añade el componente óseo hasta alcanzar una concentración de 50% (peso/peso). La disolución se mezcló bien y se dejó reposar durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Esto proporcionó una masilla maleable con pobres propiedades de conformabilidad.

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Ejemplo IV Una masilla maleable de chitosán en disolución al 3% con polvo de hueso de aloinjerto cortical de 100-300 micrómetros al 50%

Se mezclaron 518 miligramos de hueso de aloinjerto cortical secado por congelación, de tamaño de partícula 100-300 micrómetros, en 522 miligramos de una disolución al 3% de chitosán en suero salino isotónico. Se añade el componente óseo hasta alcanzar una concentración de 50% (peso/peso). La disolución se mezcló bien y se dejó reposar durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Esto proporcionó una masilla maleable con pobres propiedades de conformabilidad.

La siguiente Tabla 1 expone los ejemplos I - IV apuntados anteriormente en forma comparativa:

1

En resumen, a partir de la Tabla 1 se puede ver que:

Una masilla con una buena conformabilidad puede estar constituida de aproximadamente 30-40% de polvo de hueso (tamaño de partícula en un intervalo de 100-850 micrómetros) mezclado en una solución de hidrogel, tal como un chitosán al 3% (Ejemplos I y II).

Se incluyen los resultados de ensayo de los Ejemplos III y IV, ninguno de los cuales produjo con éxito una masilla fluida. Estos muestran los límites de las concentraciones de los ejemplos respectivos. Los tamaños de partícula por debajo de aproximadamente 100 micrómetros se absorberán demasiado rápidamente.

Con el fin de evitar la degradación por oxidación y la pérdida de viscosidad, la composición debe ser mezclada y envasada en un ambiente libre de oxígeno. La mezcla del polvo de hueso desmineralizado en la disolución de hidrogel se acomete en una cámara de guantes estéril cerrada, con un ambiente libre de oxígeno, tal como en una cámara llena de nitrógeno, argón u otro gas inerte. La composición ósea maleable mezclada se coloca después en un recipiente estéril tal como un tubo de jeringuilla o vial impermeable, se cierra herméticamente y se coloca en un envase estéril cerrado herméticamente que se llena con un gas inerte o se sella al vacío.

Los principios, realizaciones preferidas y modos de operación de la presente invención se han descrito en la memoria descriptiva precedente. Sin embargo, no debe interpretarse que la invención está limitada a las realizaciones particulares que se han descrito anteriormente. Por el contrario, las realizaciones aquí descritas deben ser consideradas como ilustrativas más que restrictivas. Otras personas pueden hacer variaciones y cambios sin apartarse del alcance de la presente invención, definida por las siguientes reivindicaciones.

Claims

1. Una composición de masilla ósea maleable y estéril para su aplicación en un sitio de defecto óseo para promover el crecimiento de hueso nuevo en el sitio, que comprende una mezcla de polvo de hueso osteogénico desmineralizado, en un vehículo de hidrogel;

comprendiendo el polvo de hueso de 30 a 40% del peso de la composición;

siendo el vehículo chitosán en una disolución acuosa, teniendo el chitosán un peso molecular que oscila de cien mil a trescientos mil Daltons y oscilando de 1% a 5% en peso de la disolución vehicular.

2. Una composición ósea maleable y estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha mezcla incluye proteínas óseas morfogénicas en exceso de la cantidad que se encuentra naturalmente en el hueso alogénico.

3. Una composición ósea maleable y estéril de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que la solución acuosa comprende un tampón fosfato basado en cloruro sódico.

4. Una composición ósea maleable y estéril de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho polvo de hueso es polvo de hueso de aloinjerto cortical o polvo de hueso de aloinjerto corticocanceloso.

5. Una composición de masilla ósea maleable y estéril de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, que incluye antimicrobianos y/o antibióticos tales como eritromicina, bacitracina, neomicina, penicilina, polimixina B, tetraciclina, viomicina, cloromicetina y estreptomicina, cefazolina, ampicilina, azactam, tobramicina, clindamicina, gentamicina y vitaminas.

6. Una composición ósea maleable y estéril de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el polvo de hueso comprende de 30 a 35% del peso de la composición y el componente de chitosán comprende aproximadamente 3% en peso de la disolución vehicular.

7. Una composición de masilla ósea maleable y estéril para la aplicación a un sitio de defecto óseo para promover el crecimiento de hueso nuevo en el sitio, que comprende un polvo de hueso de aloinjerto liofilizado y desmineralizado que induce el crecimiento de hueso nuevo con un tamaño de partícula que oscila de aproximadamente 100 a aproximadamente 850 micrómetros en una disolución vehicular de chitosán de alto peso molecular y agua, oscilando el contenido en hueso de la composición de masilla de 30% a 35%, y comprendiendo el componente de chitosán aproximadamente 3% en peso de la disolución vehicular, teniendo el chitosán un peso molecular que oscila de aproximadamente 1,0 x 10^{5} a 3,0 x 10^{5} daltons.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la disolución acuosa comprende un tampón basado en cloruro sódico.

9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que dicho polvo de hueso incluye proteínas óseas morfogénicas añadidas.

10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición incluye células vivas tales como condrocitos, células de médula ósea o células madre mesenquimales.