ES2266299T3 - Procedimiento para la obtencion acido lipoico y de acido dihidrolipoico. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención del ácido R- o S- dihidrolipoico, que comprende (a) la reacción de o sus estereoisómeros, donde MS significan SO2-R¿ y R y R¿ significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo o aralquilo, con sulfuro de sodio y azufre en metanol.
Description
Procedimiento para la obtención ácido lipoico y
de ácido dihidrolipoico.
El ácido dihidrolipoico y el ácido lipoico son
substancias de origen natural, cuyo significado especial se
presenta en el metabolismo celular. El ácido
R-lipoico juega un papel central en la obtención de
energía como coenzima, por ejemplo de la piruvatodehidrogenasa. El
ácido R-lipoico se activa para dar el ácido
dihidrolipoico en el metabolismo para desarrollar por completo sus
propiedades antioxidantes, muy buenas. El ácido
R-lipoico influye positivamente sobre las
modificaciones del metabolismo en función de la edad y por lo tanto
es interesante también en el sector de la cosmética.
Se conocen diversos métodos para la obtención de
los ácidos R- y S-lipoicos o bien dihidrolipoicos
ópticamente puros por la literatura Bringmann, Z. Naturforschung
1999, 54b, 665-661; Adger, Bioorg. Med. Chem. 1997,
5, 253-61; Yadav, J. Scientific & Industrial
Res. 1990, 49, 400-409; Gopalan, Tetrahedron Lett
1989, 42, 5705; Rao, Synth. Commun. 17, 1987a, 11,
1339-1347 Rao, Tetahedron Lett. 28, 1987b, 19,
2183-2186 Brookes, Perkin Transaction I, 1988,
9-12; Brookes, Chemical Communication 1983,
1051-53; y JP 1960-35704; EP 543088;
EP 487 986.
De este modo, se preparan el ácido lipoico y el
ácido dihidrolipoico enantiomeramente puros por diversas vías tales
como la disociación química o enzimática del racemato, con ayuda
matrices quirales mediante síntesis en enantioselectiva o
transformación microbiológica.
A continuación, se describen las síntesis del
ácido R-lipoico y del ácido
R-dihidrolipoico a manera de ejemplo. De manera
análoga, pueden prepararse también los
S-enantiómeros respectivos.
En la publicación de Bringmann et al., se
proponen dos vías de síntesis para el ácido
R-lipoico, que parten de ésteres quirales del ácido
6,8-dihidroxioctanoico (1)
Los rendimientos en ácido lipoico, con ración a
(1) son del 65%; el material obtenido tiene sin embargo una pureza
en cromatografía gaseosa (GC) del 98% cuando se introduce azufre con
KSAc, que puede ser problemática para aplicaciones en los seres
humanos.
Alternativamente, puede llevarse a cabo la
inserción de azufre. Según la publicación de Bringmann et
al., en DMF NaS+S, pudiéndose llevar a cabo la saponificación
subsiguiente con lipasa o con carbonato de potasio. El éster de
metilo del ácido lipoico, que se forma de manera intermedia, es muy
sensible a la polimerización.
Las publicaciones de Rao, 1987a, y 1987b
describen la inserción de azufre en le mesilato del éster del ácido
6,8-dihidroxioctanoico (1) con NaS+S en DMF con un
rendimiento del 70%.
Las síntesis publicadas transcurren bien a
través de un gran número de etapas y/o utilizan productos de partida
con condiciones de la reacción costosas. Desde los puntos de vista
del rendimiento, del medio ambiente y/o de los costes, los
procedimientos conocidos requieren ser mejorados. Puesto que el
ácido lipoico y el ácido dihidrolipoico pueden emplearse también en
los seres humanos son deseables productos tan puros como sea
posible, que pueden fabricarse de manera sencilla, con rendimientos
elevados.
Así pues, el problema técnico, en el que está
basada la presente invención, consiste en poner a disposición un
procedimiento mediante el cual puedan obtenerse el ácido lipoico y
el ácido dihidrolipoico con rendimientos tan elevados como sea
posible y con una elevada pureza, de manera ventajosa desde el punto
de vista económico y ecológico.
La solución del problema técnico se presenta por
medio de las formas de aplicación descritas en las
reivindicaciones.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
un procedimiento para la obtención de ácido dihidrolipoico, que
comprende
(a) la reacción de
en la que Ms significa
SO_{2}-R y R y R' significan, independientemente
entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a
8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
arilo o aralquilo, con sulfito de sodio y azufre en
metanol.
El compuesto (2) se prepara mediante reacción
del correspondiente 6,8-dihidroxioctanoato de
alquilo (1) con trietilamina y cloruro de mesilo. Los ésteres de
alquilo preferentes son los de alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
siendo especialmente precedente el metilo.
Preferentemente arilo o Ar, en aralquilo,
significa fenilo, naftilo, que pueden esta substituidos,
respectivamente, con un, con dos o con tres restos alquilo con 1
hasta 4 átomos de carbono; preferentemente "alquilo", en
aralquilo o en cicloalquili-alquilo, significa
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, de forma especialmente
precedente -CH_{2}-. El significado precedente de Ms es mesilato o
tosilato.
Sorprendentemente, el empleo de sulfuro de sodio
y de azufre en metanol conduce a la inserción de azufre en (2) con
un rendimiento y una pureza sensiblemente mayores en comparación con
la DMF. De este modo se consigue en el caso del empleo, descrito en
el estado de la técnica, de sulfuro de sodio en DMF para la
introducción de azufre en (2) únicamente un rendimiento del 70
hasta 75% (Rao, 1987a; ejemplos). Mediante el procedimiento según
la invención se consigue una mayor pureza química del ácido R- o
S-dihidrolipoico. Ventajosamente, no solamente
pueden mejorarse los rendimientos y la pureza de los productos
mediante el empleo de metanol como disolvente durante la
introducción de azufre, sino que, además, también se simplifica la
obtención del ácido dihidrolipoico según el procedimiento de la
invención y posibilita una producción con ahorro de costes: el
metanol es un disolvente más económico que la DMF.
Sorprendentemente, el procedimiento según la
invención es adecuado también para la introducción de azufre en
otros compuestos.
Como consecuencia, la invención se refiere
también a un procedimiento para la obtención de compuestos, que
contengan el elemento estructural (3)
que
comprende
(a) la reacción de (4)
con trihidrato de sulfuro de sodio
y con azufre en
metanol.
En una forma de realización, el elemento
estructural (3) tiene los substituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}
y/o R^{4} (compuesto (3a)):
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4} pueden
ser, independientemente entre sí: H; alquilo no ramificado o
ramificado con 1 hasta 20 átomos de carbono, pudiendo estar
reemplazados desde 0 hasta 3 átomos de carbono por O, S, NZ, y/o
-X^{1}-(C=X^{2})-, siendo X^{1} un enlace, O, S, o NZ y/o
X^{2} significa O, S o NZ; y/o significan
alquil-carbociclo o
alquil-heterociclo monocíclico, bicíclico o
tricíclico, aromático, saturado o parcialmente insaturado, con 0
hasta 6 átomos de carbono en el alquilo, con 3 hasta 17 átomos de
carbono, pudiéndose elegir desde 0 hasta 3 heteroátomos entre S, N
y/o O; y pudiendo portar cada átomo de carbono de la cadena alquilo
o del anillo hasta tres de los substituyentes siguientes OZ, SZ,
(C=O)-OZ, NZZ^{1}, alquilo con 1 hasta 6 átomos
de carbono; y pudiendo significar Z y/o Z^{1} H o alquilo con 1 a
6 átomos de carbono.
Preferentemente se cumple que n+m es igual a 1 o
a 2.
El procedimiento, según la invención, es
adecuado también para la obtención de derivados del ácido lipoico,
del ácido dihidrolipoico y/o de (3) como se han descrito, por
ejemplo, en las publicaciones DE4137 773, DE 43 43 592, DE 43 43
593, EP 812 590, WO 00/24734, WO 00/59899 y que quedan abarcadas por
la presente. Especialmente quedan abarcadas también las sales, los
ésteres o las aminas de los compuesto aquí citados, preferentemente,
del ácido dihidrolipoico y del ácido lipoico, o del compuesto (3),
o de los compuestos enumerados en la literatura citada. Del mismo
modo, quedan abarcados los conocimientos para la obtención de los
metabolitos del ácido lipoico o del ácido dihidrolipoico, tales
como por ejemplo el ácido bisnorlipoico o tetralipoico.
La reacción, según la invención, de los
derivados del ácido sulfúrico (2), por ejemplo del mesilato, se
lleva a cabo, preferentemente, en una mezcla de
Na_{2}S-S en metanol. Se entenderán por la
expresión "metanol" soluciones metabólicas según la invención,
en las cuales se disuelven perfectamente el sulfuro de sodio,
preferentemente el trihidrato, y el azufre. El técnico en la
materia conoce cual debe ser la proporción de uno o de varios
disolvente, diferentes, en la solución metanólica y esta depende del
o de los "otros disolventes". Se entenderán por "otro u
otros disolventes", por ejemplo, el agua, la DMF, u otros
alcoholes, por ejemplo el etanol, isopropanol, etc. El técnico en
la materia puede ensayar fácilmente, por medio de una serie de
ensayos correspondientes al estado de la técnica, si una solución
metanólica es adecuada para el procedimiento según la invención,
especialmente si se disuelven perfectamente en la misma en el
sulfuro de sodio preferentemente el trihidrato de sulfuro de sodio
y el azufre. Como consecuencia la solución metanólica está
constituida, al menos, por un 80% en peso de contenido en metanol,
siendo mas preferente un contenido del 90% en peso, siendo
especialmente preferente un contenido del 95% en peso en metanol,
siendo el caso mas precedente cuando el contenido en metanol sea
mayor que el 95%. Es precedente la adición de agua y/o de metanol.
La mezcla metanólica contiene preferentemente, al menos, cantidades
equimolares de NaS, S y mesilato y, preferentemente, un exceso
molar, menor que respectivamente un 100% de Na_{2}S y S con
relación al mesilato. Es más preferente un exceso molar de n 25
hasta un 35% en Na_{2}S y un exceso molar de un 45 hasta un 55% en
azufre en relación al mesilato. Preferentemente, la mezcla
metanólica Na_{2}S-S será sometida a una cocción
previa.
En una forma preferente de realización se lleva
a cabo el procedimiento según la invención mediante la reacción con
trihidrato de sulfuro de sodio. Sorprendentemente se ha revelado
especialmente ventajoso el empleo de sulfuro de sodio con un
pequeño contenido en agua de cristalización y conduce en el
procedimiento según la invención a un rendimiento muy elevado. Es
especialmente ventajoso el empleo de trihidrato frente al
nonahidrato, empleado hasta ahora en la literatura, o bien,
también, frente al sulfuro de sodio anhidro. Se ha observado, que el
trihidrato de sulfuro de sodio conduce a los rendimientos máximos en
ácido dihidrolipoico.
En otra forma de realización, el azufre se
encuentra, en el procedimiento según la invención, en un exceso
molar con relación al sulfuro de sodio, especialmente con relación
al trihidrato de sulfuro de sodio. En una forma precedente re de
realización se empleará un exceso molar del 5 al 30% de azufre con
relación al sulfuro de sodio. Preferentemente se presenta un exceso
de sulfuro de sodio y de azufre con relación al mesilato. De este
modo pueden emplearse, en una forma especialmente precedente de
realización, 1,3 equivalentes de sulfuro de sodio y 1,5
equivalentes de azufre elemental con relación a 1,0 equivalente de
mesilato, en metanol.
En otra forma de realización, el procedimiento
según la invención abarca, al menos, otra etapa subsiguiente del
procedimiento, elegida entre el grupo constituido:
- (b)
- reacción con un hidruro complejo;
- (c)
- extracción de una solución prótica del ácido R-dihidrolipoico o del S dihidrolipoico con disolventes orgánicos a un valor del pH de 9 hasta 10:
- (d)
- extracción del ácido R-dihidrolipoico o del ácido S-dihidrolipoico con disolventes orgánicos a partir de una solución prótica a un valor del pH de 4 hasta 5; y
- (e)
- destilación del ácido dihidrolipoico.
Se entenderán por "hidruros complejos"
preferentemente los boranatos, especialmente los boranatos alcalinos
tal como el NaBH_{4}. La reacción con hidruros complejos se lleva
a cabo, preferentemente, en solución alcalina, especialmente en
solución concentrada de hidróxidos alcalinos. Es especialmente
preferente una solución de Borol (por ejemplo 12% de NaBH_{4} en
NaOH 14M; la composición correspondiente de la solución de Borol
puede variar según el fabricante y con cada carga).
Si se lleva a cabo la extracción con un
disolvente orgánico, tras la reacción con un hidruro complejo, la
solución prótica del ácido dihidrolipoico, a un valor del pH de 9
hasta 10, preferentemente a 9,5 aproximadamente, se obtendrá, tras
la elaboración para dar ácido lipoico, un mayor rendimiento en
producto cristalizado.
Se entenderán por soluciones próticas, aquellas
mezclas de disolventes con, al menos, un 30% de agua,
preferentemente mas de un 50% de agua, de forma especialmente
preferente mas de un 75% de agua. Los otros componentes son
disolventes polares tales como la DMF o alcoholes, especialmente
metanol. Los disolventes orgánicos para la extracción son,
preferentemente, los disolventes apolares como por ejemplo los
disolventes halogenados tales como el cloruro de metileno o el
cloroformo, el glicoléter, los éteres tales como el dietiléter o
metil-t.-butiléter, los ésteres tal como el acetato
de etilo, los hidrocarburos alifáticos o aromáticos, tales como el
ciclohexano, el hexano, el heptano, el tolueno, o sus mezclas,
siendo preferentes como disolventes el hexano, el heptano, el
tolueno y el acetato de etilo.
Cuando se efectúe la extracción de la solución
prótica del ácido dihidrolipoico a un valor del pH de 4 hasta 5,
preferentemente a 4,5 aproximadamente en disolvente orgánico, se
obtendrá, tras la elaboración para el ácido lipoico, un rendimiento
mayor en producto cristalizado. Esta etapa puede ir seguida por una
destilación del ácido dihidrolipoico.
Sorprendentemente, puede destilarse el ácido
dihidrolipoico sin descomposición sensible, en un intervalo de
temperaturas desde 160 hasta 220ºC, preferentemente incluso a 180
hasta 210ºC, de forma especialmente preferente a 200ºC \pm 5ºC, a
presiones desde 0,5 hasta 5 mbares, de forma especialmente
preferente a 1 hasta 3 mbares. La destilación se llevará a cabo,
preferentemente, de manera continua (evaporador Sambay, de película
descendente o de capa fina). Este intervalo de presiones puede
realizarse sin un considerable coste técnico. Sorprendentemente se
obtiene, tras oxidación subsiguiente y cristalización, más de un 10%
adicional de ácido lipoico a partir del ácido dihidrolipoico que en
ausencia de destilación. Esta otra optimación de la purificación del
ácido dihidrolipoico condujo, sorprendentemente, aún cuando se
introdujeron varias etapas, a un mayor rendimiento en ácido lipoico
puro. Sorprendentemente, se encontró también que la inversión de la
etapa de extracción (en primer lugar extracción a pH 4 hasta 5 y a
continuación purificación a pH 9 hasta 10) incluso sin destilación
del ácido dihidrolipoico, posibilitaba también elevados rendimientos
en ácido lipoico cristalizado. Igualmente es especialmente
preferente esta forma de proceder.
Preferentemente, se llevará a cabo el
procedimiento según la invención sin aislamiento de los productos
intermedios.
En otra forma preferente de realización se
aportará trihidrato de sulfuro de sodio y azufre en metanol a (2) o
a (4). Sorprendentemente, pueden disolverse fácilmente en metanol, a
temperatura ambiente, el trihidrato de sulfuro de sodio y el azufre
y proporcionan un líquido claro, fácilmente dosificable. Por lo
tanto puede llevarse a cabo el procedimiento según la invención,
ventajosamente "en sentido inverso". Bajo la expresión
"sentido inverso" se entenderá en este caso que el reactivo
constituido por azufre procedente del trihidrato de sulfuro de
sodio y de azufre en metanol, se dosifica preferentemente bajo una
atmósfera protectora, por ejemplo N_{2}, directamente al mesilato
(2) o (4). Este procedimiento, especialmente preferente, conduce a
una menor impurificación del ácido dihidrolipoico. La forma de
trabajo "en sentido inverso" condiciona, además un aumento de
los rendimientos para la obtención del ácido lipoico hasta el 85%.
Desde un punto de vista de la tecnología del procedimiento, la
forma de proceder, en sentido inverso, ofrece además la ventaja de
que el mesilato, preparado en primer lugar, ya no tiene que
descargarse de la cuba. La introducción del azufre puede llevarse a
cabo como reacción en un solo recipiente. Para el técnico en la
materia es evidente, en la realización del procedimiento según la
invención, que los rendimientos y que la aparición de productos
secundarios depende de el tipo de la dosificación. De este modo una
dosificación demasiado rápida así como una dosificación demasiado
lenta pueden conducir a la formación reforzada de productos
secundarios. El técnico en la materia conoce la manera de adaptar
las correspondientes velocidades y tipos de aplicación a las
temperaturas de la reacción empleados, a los volúmenes, a la
calidad preferente del producto o a la forma en que se realiza la
mezcla.
En una forma preferente de realización, la
temperatura de la reacción para el procedimiento según la invención
se encuentra comprendida entre la temperatura ambiente y el reflujo.
De forma especialmente preferente la temperatura de la reacción se
encuentra comprendida entre 35 y 45ºC. En el caso más preferente la
temperatura de la reacción es de 40ºC. Se ha encontrado que bajo
determinadas condiciones de la reacción, una temperatura de la
reacción de 40ºC conduce a los rendimientos máximos. A temperaturas
demasiado bajas no puede alcanzarse, por ejemplo, una convulsión
completa. El técnico en la materia sabe el modo en que debe
adaptarse la temperatura de la reacción a las correspondientes
condiciones del procedimiento.
En una forma de realización especialmente
preferente, el procedimiento según la invención se refiere a la
obtención del ácido R-lipoico o del ácido
S-lipoico abarcando el procedimiento una oxidación
del ácido R- S-dihidrolipoico. Si se acidifica la
carga tras la obtención del ácido dihidrolipoico (por ejemplo pH
<2) y si se extrae con un disolvente orgánico (preferentemente
acetato de etilo o tolueno), se obtendrá un ácido dihidrolipoico
con elevado rendimiento. Si se oxida y se cristaliza el ácido
dihidrolipoico, obtenido de este modo, para dar ácido lipoico, se
obtendrá un ácido lipoico con elevado rendimiento, muy puro (GC >
99,5%, ee HPLC (CSP) > 99% (límite de detección)). La oxidación
puede llevarse a cabo por ejemplo con FeCl_{3}/aire, llevándose a
cabo la cristalización, preferentemente, en heptano/tolueno (véase
la publicación WO 00/08012).
Las etapas del procedimiento anteriormente
descrito, para la purificación del ácido dihidrolipoico, conducen,
individualmente, y en combinación, a mayores rendimientos en ácido
lipoico cristalizado. Es preferente la combinación de las etapas
individuales, siendo muy especialmente preferente la realización de
todas las etapas anteriormente citadas en el procedimiento,
especialmente en le orden en que se han dado los ejemplos.
El procedimiento según la invención abarca
también la obtención del ácido R-dihidrolipoico o
del ácido dihidrolipoico, siendo químicamente puros el ácido
R-dihidrolipoico o el ácido
S-dihidrolipoico. Preferentemente, queda abarcada
también la obtención del ácido dihidrolipoico químicamente puro. Se
entenderán por ácido lipoico químicamente puro o por ácido
dihidrolipoico puro, el ácido lipoico o bien el ácido dihidrolipoico
puros desde el punto de vista químico y, especialmente, puros desde
el punto de vista enantiómero. Se entenderá por ácido
R-dihidrolipoico o bien por
S-dihidrolipoico y por ácido
R-lipoico o bien por ácido S-lipoico
químicamente puros aquel material que tenga, preferentemente, una
pureza enantiómera (ee determinado con HPLC, CSP, preferentemente
según el procedimiento descrito en la publicación EP 694 524) del
70%, preferentemente del 80%, de forma especialmente preferente del
90%, de forma muy especialmente preferente del 95%, de una manera
aún más preferente del 97% o del 98%, el caso más preferente del
99% y por encima de este valor, es decir que se encuentre en el
límite de detección. Es especialmente deseable, con relación a la
pureza química (GC o HPLC) del ácido R- o bien
S-dihidrolipoico un material con una pureza mayor o
igual que el 80%, de forma especialmente preferente mayor o igual
que el 90% en peso, de forma muy especialmente preferente mayor o
igual que el 95% o bien el 97%. Con relación a la pureza química
del ácido R- o S-lipoico es preferente un material
con más del 99%, de forma especialmente preferente más del 99,5%, de
forma muy especialmente preferente más que el 99,9%. Esto
corresponde al límite de detección de los métodos empleados.
El procedimiento según la invención abarca,
también, la elaboración ulterior del ácido R-lipoico
o del ácido S-lipoico en sales farmacológicamente
compatibles, o en derivados. Además toda la invención se refiere a
la elaboración ulterior del ácido R-lipoico o del
ácido S-lipoico según el procedimiento de la
invención en derivados farmacológicamente compatibles tales como
los ésteres o las amidas del ácido lipoico. Además, la invención se
refiere también a la elaboración ulterior del ácido R- o
S-lipoico, preparado según la invención, en sales
farmacológicamente compatibles, tales como sales alcalinas y
alcalinotérreas. Del mismo modo, el procedimientos según la
invención se refiere a la obtención de metabolitos, a través, por
ejemplo el ácido bosnorlipoico o el ácido tetranorlipoico así como
esas sales, ésteres o amidas. La reacción y otros derivados son
conocidos por la literatura, por ejemplo por las publicaciones DE
43 43 592, 43 43 593, EP 812 590, WO 00/24734, WO 00/59899, WO
00/53601.
La invención se refiere, también, a un
procedimiento para la obtención de productos cosméticos de un
medicamento o farmacón, que abarcan una de las etapas del
procedimiento según la invención y
(g) formulación del ácido
R-dihidrolipoico, del ácido
S-dihidrolipoico, del ácido
R-lipoico o del ácido S-lipoico en
una forma farmacológica o dermatológicamente compatibles.
El ácido lipónico y el ácido dihidrolipónico
pueden emplearse también como nutraceúticos en el sector de los
artículos comestibles. También es posible el empleo del ácido
dihidrolipoico y/o del ácido lipoico en los productos cosmético,
como medicamentos o farmacón. Se sabe que el ácido
R-lipoico aumenta la sensibilidad a la insulina y,
de este modo, puede ser empleado como antidiabético, incluso para
impedir y mejorar las secuelas diabéticas. Además puede emplearse
el ácido lipoico o el ácido dihidrolipoico o sus derivados para el
tratamiento de los trastornos del metabolismo de la glucosa (por
ejemplo sistema nervioso central "ZNS"), en el caso de
resistencia a la insulina, en cáncer y en trastornos auditivos.
Además, la invención se refiere a una solución
que contiene trihidrato de sulfuro de sodio y azufre en metanol,
estando presente el azufre en un exceso molar. Se entenderán por la
expresión "metanol" las soluciones metanólicas, según la
invención, como se han definido más arriba. La mezcla metanólica
contiene, preferentemente, al menos cantidades equimolares de
Na_{2}S y de S. La solución según la invención, que puede
prepararse mediante disolución de Na_{2}S\cdot3 H_{2}O y
azufre elemental en metanol, a temperatura ambiente, ofrece, en
comparación con el estado de la técnica, ventajas esenciales: el
reactivo es una solución clara, perfectamente dosificable. Este
posibilita la "forma de trabajo en sentido inverso", en la cual
puede dosificarse, por primera vez, el reactivo azufre al mesilato
(2) o (4), lo cual puede conducir a la reducción de la formación de
oligómeros. Debido al empleo de la solución puede llevarse a cabo
la incorporación de azufre incluso a bajas temperaturas, por
ejemplo a 40ºC (anteriormente a 65ºC o por encima de este valor). El
empleo de la solución, según la invención, conduce, además, a una
simplificación de la ingeniería del procedimiento, puesto que el
mesilato, preparado previamente, puede permanecer en el recipiente.
Debido a la solución según la invención puede llevarse a cabo la
incorporación del azufre como "reacción en un solo
recipiente".
En una forma de realización especialmente
preferente, el exceso molar de azufre, de la solución según la
invención, se encuentra entre un 5 y un 30% frente al trihidrato de
sulfuro de sodio. En una forma de realización preferente se
empleará la solución según la invención de tal manera, que se
alcance la relación entre mesilato, sulfuro de sodio y azufre en la
mezcla de la reacción como se ha indicado mas arriba.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere también a un estuche, que contiene la solución
según la invención. La solución puede empaquetarse en uno o en
varios recipientes. Los componentes de la solución según la
invención, especialmente el disulfuro de sodio, preferentemente en
forma de tetrahidrato, el azufre y el metanol o una solución
metanólica, pueden empaquetarse individualmente o conjuntamente en
un recipiente del estuche. El estuche puede emplearse para la
realización del procedimiento según la invención y puede contener
instrucciones para la realización.
En el presente texto de esta descripción se han
citado diversos documentos. Cada uno de estos documentos (con
inclusión de las instrucciones y descripciones de los fabricantes)
es válido en ese caso como referencia abarcada por la descripción.
Sin embargo esto no significa que cada uno de los documentos citados
constituya realmente un estado de la técnica para la presente
invención.
La presente invención se explica por medio de
los ejemplos siguientes sin que la limiten de manera alguna.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron en un recipiente HWS, de 2
litros, 98 g (0,50 moles) del
6,8-dihidroxioctanoato de metilo a temperatura
ambiente, en 1500 ml de tolueno. La carga se enfrió a 0ºC y se
combinó con 173 ml (1,25 moles) de trietilamina. Se añadieron, gota
a gota, en el transcurso de 2 horas, a una temperatura interna de
0-5ºC, 143,2 g (1,25 moles) de cloruro del ácido
metanosulfúrico. La carga se calentó hasta 25ºC y se agitó durante
otras dos horas.
Para la separación del hidrocloruro de
trietilamina se añadieron 300 g de agua helada a la mezcla de la
reacción y se continuó agitando intensamente durante 5 minutos. La
fase acuosa se separó y se extrajo una vez con tolueno.
Las fases de tolueno reunidas se lavaron una vez
con agua completamente desalinizada y se concentraron por
evaporación (presión: 60 a 30 mbares, temperatura de la camisa:
50ºC, temperatura interna < 45ºC). La solución en bruto se emplea
directamente en la etapa siguiente.
Rendimiento: 268,3 g de solución en bruto
(conversivo: cuantitativa).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyeron con metanol 0,5 moles de solución
de bismesilato y se calentaron 40ºC. Se añadió, gota a gota, en el
transcurso de 4 horas, bajo atmósfera de N_{2}, una solución
formada por 250 ml de metanol, 81,8 g (0,65 moles) de
Na_{2}S\cdot3 H_{2}O y 24,0 g (0,75 moles) de azufre a 40ºC y
se continuó agitando durante otras tres horas.
Se añadieron 1000 ml de agua completamente
desalinizada y a continuación se añadió 0,65 moles de solución
Borol, se eliminó por destilación y se agitó a esa temperatura
durante otras dos horas.
La carga se combina con 100 ml de tolueno y se
ajusta a pH 9 con H_{2}SO_{4}. La fase toluénica se separa y se
desecha.
La fase acuosa se combina con tolueno y se
ajusta a pH 4,5 con H_{2}SO_{4}. Tras la separación de las fases
se extrae, de nuevo, la fase acuosa una vez con tolueno. Las fases
toluénicas reunidas se lavan con agua completamente desalinizada y
a continuación se concentran por evaporación en vacío.
Rendimiento: 125,7 g (96,6% con relación al diol
1).
Contenido (GC i. St.): 78% de ácido
R-dihidrolipoico, 1,8% de ácido
R-lipoico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen en un matraz redondo, de 10
litros, 125,5 g de solución de ácido dihidrolipoico en 5 litros de
agua completamente desalinizada, la solución se ajusta a pH 8,5 con
lejía diluida de hidróxido de sodio y se combina con cantidades
catalíticas de solución de sulfato férrico (III). Se gasifica con
aire hasta la aparición de un color azul claro. Tras la adición de
600 ml de tolueno se ajusta a pH con H_{2}SO_{4}. Se separan
las fases y la fase acuosa se extrae una vez con tolueno. Las fases
toluénicas reunidas se concentran por evaporación hasta el 25%
aproximadamente de su volumen. El residuo se combina con 600 ml de
heptano, se agitó bajo el hidrógeno y, a continuación, se hizo
pasar a presión a través de un filtro cargado con gel de sílice. El
filtro se lava finalmente con mezcla de tolueno/
heptano.
heptano.
Los filtrados reunidos se inoculan a temperatura
ambiente en recipientes HWS, de 2 litros. La carga se enfría y a
continuación se continua agitando a -10ºC. Los cristales amarillos
se separan por filtración, se lavan con heptano y se secan hasta
constancia de peso.
Rendimiento: 85,6% referido al diol 1.
Contenido (GC i. St.): 99,95%.
Valor ee:>99%, el enantiómero S no pudo ser
detectado.
En las lejías madre pudo detectares además un
8,2% del ácido R-lipoico.
\vskip1.000000\baselineskip
(a) (1 \rightarrow 2): Se disponen en un
litro de tolueno 170 ml (1,25 mol) de trietilamina y una solución
de 98 g (0,5 mol) del
(S)-6,8-dihidroxioctanoato de metilo
1. Se enfría y se añaden 143 g (1,25 mol) de cloruro de mesilo.
Tras la separación del hidrocloruro de trietilamonio se concentra la
solución por evaporación. La conversión es cuantita-
tiva.
tiva.
(b) (2 \rightarrow 3): Se cuecen en metanol
151 g (0,63 mol) de sulfuro de sodio y 24 g de polvo de azufre. La
mezcla de la reacción se combina con 0,5 moles del mesilato. Se
diluye con agua completamente desalinizada (agua VE). Tras reacción
con 174 g (0,55 mol) de solución al 12% de NaBH_{4} en lejía de
hidróxido de sodio 14M (solución de Borol) se elimina el disolvente
por destilación. La carga se ajusta a pH 1 y se extrae con tolueno.
Rendimiento. 105,1 g (90%, 91% con relación al diol 1).
(c) (3 \rightarrow 4): Se introducen en un
matraz redondo, de 10 litros, 105,1 g del ácido dihidrolipoico en 5
litros de agua completamente desalinizada, la solución se ajusta a
pH 8,5 y se combina con cantidades catalíticas de cloruro férrico
(III). Se gasifica con aire hasta la conversión completa. La
solución se ajusta a pH 2 y se extrae con tolueno. Las fases se
separan y la fase orgánica se concentra por evaporación. El residuo
se combina con heptano industrial y se hace pasar a presión a través
de un filtro cargado con 5 g de gel de sílice.
El ácido R-lipoico se separa por
cristalización bajo refrigeración, que se seca en corriente de
nitrógeno.
El rendimiento es de 65,9 g (64% de la teoría
con relación al diol 1).
Contenido GC > 99,9%
Contenido ee: > 99%
(a) (1 \rightarrow 2): Se disponen en un
litro de tolueno 170 ml (1,25 moles) de trietilamina y una solución
de 98 g (0,5 moles) del
(6S)-6,8-dihidroxioctanoato de
metilo. Se enfría y se añaden 143 g (1,25 moles) de cloruro de
mesilo. Tras separación del hidrocloruro de trietilamonio se
concentra la solución por evaporación. La conversión es
cuantita-
tiva.
tiva.
(b) (2 \rightarrow 3): Se cuecen 151 g (0,63
moles) de sulfuro de sodio y 24 g de polvo de azufre en metanol. La
mezcla de la reacción se combina con 0,5 moles de mesilato. Se
diluye con agua completamente desalinizada, se añaden 164 g (0,55
moles) de solución de Borol y el disolvente se elimina por
destilación. La carga se ajusta a pH 1 y se extrae con tolueno. La
fase orgánica se libera del disolvente. El aceite remanente se
destila en el evaporador de película descendente (1 a 3 mb,
200ºC).
Rendimiento: 95,3 (96%, 88% con relación al diol
1)
(c) (3 \rightarrow 4): Se introducen en un
matraz redondo, de 10 litros, 95,3 g de ácido dihidrolipoico
destilado en 5 litros de agua completamente desalinizada, la
solución se ajusta a pH 8,5 y se combina con cantidades catalíticas
de cloruro férrico (III). Se gasifica con aire hasta la conversión
completa. La solución se ajusta a pH 2 y se extrae con tolueno. Las
fases se separan y la fase orgánica se concentra por evaporación. El
residuo se combina con heptano industrial y se hace pasar a presión
a través de un filtro cargado con 5 g de gel de sílice.
El ácido R-lipoico se separa por
cristalización bajo refrigeración, que se seca en corriente de
nitrógeno.
El rendimiento es de 74,2 g en (72% de la
teoría, con relación al diol 1)
Contenido GC: > 99,9%
Contenido ee: >99%
\vskip1.000000\baselineskip
(a) (1 \rightarrow 2): Se dispone de 170
ml (1,25 moles) de tritetilamina y una solución de 98 g (0,5
moles) de
(6S)-6,8-dihidroxioctanoato de
metilo 1 en un litro de tolueno. Se enfría y se añade 143 g (1,25
moles) de cloruro de mesilo. Tras la separación del hidrocloruro de
trietilamonio se concentra la ejecución por evaporación. La
conversión es cuantitativa.
(b) (2 \rightarrow 3): Se cuecen 151 g (0,63
moles) de sulfuro de sodio y 24 g de polvo de azufre en metanol. La
mezcla de la reacción se combina con 0,5 moles del mesilato. Se
diluye con agua completamente desalinizada y se añaden 174 g (0,55
moles) de solución de Borol. La carga se ajusta a pH 9 con ácido
sulfúrico y se extrae con tolueno. La fase toluénica se desecha. La
carga se ajusta, a continuación, a pH 1 y se extrae con tolueno. La
fase orgánica se libera del disolvente. El aceite remanente se
destila en el evaporador de película descendente (1 hasta 3
bares,
200ºC).
200ºC).
Rendimiento: 91,1 g (95%, 85% con relación al
diol 1).
(c) (3 \rightarrow 4): Se introducen en un
matraz circular, de 10 litros, 91,1 g de ácido dihidrolipoico
destilado en 5 litros de agua completamente desalinizada, la
solución se ajusta a pH 8,5 y se combina con cantidades catalíticas
de cloruro férrico (III). Se gasifica con aire hasta la conversión
completa. La solución se ajusta a pH 2 y se extrae con tolueno. Las
fases se separan y la fase orgánica se concentra por evaporación.
El residuo se combina con heptano industrial y se hace pasar a
presión a través de un filtro cargado con 100 g de gel de
sílice.
El ácido R-lipoico se separa por
cristalización bajo refrigeración, que se seca en corriente de
nitrógeno.
El rendimiento es de 76,2 g (74% de la teoría
con relación al diol 1).
Contenido GC: > 99,9%
Contenido ee: > 99%
(a) (1 \rightarrow 2): Se disponen en 1 litro
de agua 170 ml (1,25 moles) de trietilamina y una solución de 98 g
(0,5 moles) del
(6S)-6,8-dihidroxioctanoato de
metilo 1. Se refrigera y se añaden 143 g (1,25 moles) de cloruro de
mesilo. Tras separación del hidrocloruro de trietilamonio se
concentra la solución por evaporación. La conversión es
cuantitativa.
(b) (2 \rightarrow 3): Se cuecen 151 g (0,63
moles) de sulfuro de sodio y 24 g de polvo de azufre en metanol. La
mezcla de la reacción se combina con 0,5 moles del mesilato. Se
diluye con agua completamente desalinizada y se añaden 174 g (0,55
moles) de solución de Borol. La carga se ajusta a pH 9 con ácido
sulfúrico y se extrae con tolueno. La fase toluénica se desecha. La
carga se ajusta, a continuación a pH 4 y se extrae con tolueno. La
fase orgánica se libera del disolvente. El aceite remanente se
destila en el evaporador de película descendente (1 hasta 3
mbares,
200ºC).
200ºC).
Rendimiento: 95,2 g (97%, 88% con relación al
diol 1).
(c) (3 \rightarrow 4): Se introducen en un
matraz redondo, de 10 litros, 95,2 g de ácido dihidrolipoico
destilado en 5 litros de agua completamente desalinizada, la
solución se ajusta a pH 8,5 y se combina con cantidades catalíticas
de cloruro férrico (III). Se gasifica con aire hasta la conversión
completa. La solución se ajusta a pH 2 y se extrae con tolueno. Las
fases se separan y la fase orgánica se concentra por evaporación.
El residuo se combina con heptano industrial y se hace pasar a
presión a través de un filtro cargado con 5 g de gel de sílice.
El ácido R-lipoico se separa por
cristalización bajo refrigeración, que se seca en corriente de
nitrógeno.
El rendimiento es de 77,2 g (75% de la teoría
con relación al diol 1)
Contenido GC: > 99,9%
Contenido ee: > 99%
\vskip1.000000\baselineskip
(a) (1 \rightarrow 2): Se disponen, en 1
litro de tolueno, 170 ml (1,25 moles) de trietilamina y una solución
de 98 g (97%, 0,5 moles) del
(6S)-6,8-dihidroxioctanoato de
metilo 1. Se refrigera y se añaden 143 g (1,25 moles) de cloruro de
mesilo. Tras la separación del hidrocloruro de trietilamonio se
concentra la solución por evaporación. La conversión es
cuantitativa.
(b) (2 \rightarrow 3): Se cuecen 151 g (0,63
moles) de sulfuro de sodio y 24 g de polvo de azufre en metanol. La
mezcla de la reacción se combina con 0,5 moles del mesilato. Se
diluye con agua completamente desalinizada y se añaden 174 g (0,55
moles) de solución de Borol. La carga se ajusta a pH 9 con ácido
sulfúrico y se extrae con tolueno. La fase acuosa se desecha. La
carga se ajusta, a continuación a pH 4 y se extrae con tolueno. La
fase orgánica se
desecha.
desecha.
(c) (3 \rightarrow 4): La solución acuosa
obtenida se agita con 5 litros de agua completamente desalinizada y
se combina con cantidades catalíticas de cloruro férrico (III). Se
gasifica con aire hasta la conversión completa. La solución se
ajusta a pH 2 y se extrae con tolueno. Las fases se separan y la
fase orgánica se concentra por evaporación. El residuo se combina
con heptano industrial y se hace pasar a presión a través de un
filtro cargado con 5 g de gel de
sílice.
sílice.
El ácido R-lipoico se separa por
cristalización bajo refrigeración, que se seca en corriente de
nitrógeno.
El rendimiento es de 73% de la teoría con
relación al diol 1
Contenido GC: > 99,9%
Contenido ee: > 99%
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento, como el que se
ha descrito en los ejemplo 1 a 8, puede incorporarse también azufre
en mesilatos de compuestos que contengan el elemento estructural
(3).
La tabla siguiente muestra que puede
incorporarse disulfuro en diversos dioles, según el procedimiento de
invención, para la síntesis de anillos con 4, con 5 o con 6
miembros, con buenos rendimientos. Del mismo modo se alcanzó con el
2,4-pentanodiol una buena conversión en la
mesilación y en la incorporación del azufre.
Claims (15)
1. Procedimiento para la obtención del ácido R-
o S-dihidrolipoico, que comprende
(a) la reacción de
o sus
estereoisómeros,
donde
MS significan SO_{2}-R' y R y
R' significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, arilo o
aralquilo,
con sulfuro de sodio y azufre en metanol.
2. Procedimiento para la obtención de los
compuestos que contienen el elemento estructural (3)
que
comprende
(a) la reacción de (4)
con trihidrato de sulfuro de sodio
y con azufre en
metanol.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se lleva a cabo la reacción con trihidrato de sulfuro de
sodio.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el azufre se presenta en un exceso
molar con relación al sulfuro de sodio.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende al menos una etapa
subsiguiente del procedimiento, elegida del grupo constituido
por:
- (b)
- reacción con un hidruro complejo;
- (c)
- extracción de una solución protónica del ácido R-dihidrolipoico o del ácido S-dihidrolipoico con disolventes orgánicos a un valor del pH de 9 hasta 10;
- (d)
- extracción del ácido R-dihidrolipoico o del ácido S-dihidrolipoico con disolventes orgánicos a partir de una solución prótica a un valor del pH de 4 hasta 5; y
- (e)
- destilación del ácido dihidrolipoico.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que se añaden trihidrato de sulfuro de
sodio y azufre en metanol a (2) o a (4).
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la temperatura de la reacción está
comprendida entre la temperatura ambiente y 70ºC.
8. Procedimiento según la reivindicación
siguiente, en el que la temperatura de la reacción está comprendida
entre 35ºC y 45ºC.
9. Procedimiento para la obtención de ácido
R-lipoico o de ácido S-lipoico que
comprende las etapas según una de las reivindicaciones 1 a 8 y
- (f)
- a continuación la oxidación del ácido R o S-dihidrolipoico.
10. Procedimiento para la obtención del ácido
R-dihidrolipoico o del ácido
S-dihidrolipoico que comprende el procedimiento
según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el ácido
R-dihidrolipoico o el ácido
S-dihidrolipoico es químicamente puro.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 10, que comprende la elaboración ulterior del
ácido R-lipoico o del ácido
S-lipoico en sales o derivados farmacológicamente
compatibles.
12. Procedimiento para la obtención de productos
cosméticos, de un medicamento, o de un farmacón, que comprende una
de las etapas de las reivindicaciones 1 a 11 y
- (g)
- la formulación del ácido R-dihidrolipoico, del ácido S-dihidrolipoico, del ácido R-lipoico o del ácido S-lipoico en una forma dermatológica o farmacológicamente compatibles.
13. Solución, que contiene trihidrato de sulfuro
de sodio y azufre en metanol, estando presente el azufre en un
exceso molar.
14. Solución según la reivindicación 12, en la
que el exceso molar de azufre con relación al trihidrato de sulfuro
de sodio está comprendido entre un 5 y un 30%.
15. Estuche, que comprende la solución según las
reivindicaciones 13 o 14.
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