ES2266885T3 - Procedimiento para la purificacion del acido lipoico. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la purificación del ácido lipoico, caracterizado porque se combina una solución del ácido lipoico con una cantidad de un agente de adsorción, que corresponde a 0, 1 veces la masa del ácido lipoico a se purificado y, a continuación se separa el agente de adsorción.
Description
Procedimiento para la purificación del ácido
lipoico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la purificación de ácido lipoico racémico o no
racémico. Especialmente la invención se refiere a un procedimiento
para la purificación del ácido R- o S- lipoico, que presenta una
proporción en oligómeros comprendida en el intervalo desde
aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1,0 % en peso.
Además, la invención se refiere al empleo del
ácido lipoico, purificado en la manera según la invención, en
medicamentos, en productos cosméticos y en artículos
comestibles.
El ácido dihidrolipoico y el ácido lipoico son
substancias de origen natural, que tienen un significado especial en
el metabolismo celular. El ácido R-lipoico juega un
papel central a modo de coenzima, por ejemplo de la
piruvatodehidrogenasa en la obtención de energía. El ácido
R-lipoico se activa para darel ácido dihidrolipoico
para desarrollar por completo sus propiedades antioxidantes muy
buenas en el metabolismo. El ácido dihidrolipoico y el ácido lipoico
pueden aplicarse en los mismos campos de utilización puesto que se
transforman, in-vivo, mutuamente. El ácido
R-lipoico influye ventajosamente en las variaciones
del metabolismo, dependientes de la edad y, por lo tanto, es
interesante también en el sector de los productos cosméticos.
El ácido lipoico y el ácido dihidrolipoico
pueden emplearse como nutracéuticos en el sector de los artículos
comestibles. También es posible el empleo del ácido dihidrolipoico
y/o del ácido lipoico como farmacón. A manera de ejemplo se sabe que
el ácido R-lipoico aumenta la sensibilidad a la
insulina y, por lo tanto, puede ser empleado como antidiabético,
incluso para impedir y aliviar las secuelas diabéticas. Además
pueden emplearse el ácido lipoico o el ácido dihidrolipoico o sus
derivados para el tratamiento de trastornos del metabolismo de la
glucosa (por ejemplo en el sistema nervioso central "ZNS"), en
el caso de resistencia a la insulina, del cáncer y en el caso de
trastornos de la audición.
Se conoce un gran número de procedimientos para
la obtención de los ácidos R- y S-lipoicos o bien
de los ácidos dihidrolipoicos ópticamente puros por la literatura
(G. Bringmann, D. Herzberg, G. Adam, F. Balkenhohl, J. Paust, Z.
Naturforschung 1999, 54b, 665-661; B. Adger et
al., Bioorg, Med. Chem. 1997, 5, 253-61; J.S.
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Brookes, B.T. Golding, D.A. Howes, A.T. Hudson, Chemical
Communication 1983, 1051-53; JP
1960-35704;
EP-A-543088;
EP-A-487 986;
DE-A-100 44 000 und
DE-A-100 59 718)
Puesto que el ácido lipoico y el ácido
dihidrolipoico deben ser empleados también en los seres humanos, son
deseables los productos tan puros como sea posible, cuya fabricación
sencilla y económica en grandes cantidades quede asegurada.
En este contexto debe considerarse como
especialmente problemático la impurificación del ácido lipoico
obtenido debido a las impurezas características, que se forman
incluso por la oligomerización o bien por la polimerización del
ácido lipoico. Pequeñas cantidades de estos oligómeros en el
producto conducen ya a graves complicaciones durante la elaboración
ulterior y pueden no ser tolerables desde el punto de vista de una
utilización farmacéutica del ácido lipoico obtenido de este
modo.
La publicación de
DE-A-10044000 y la publicación
DE-A-10059718 describen un
procedimiento para la purificación del ácido lipoico obtenido
mediante oxidación del ácido dihidrolipoico, mediante filtración en
frío, que es adecuado para ensayos a escala de laboratorio.
La fabricación a gran escala del ácido lipoico
con proporciones en oligómeros menores que el 1,0% en peso
representan un problema que no ha sido resuelto satisfactoriamente
hasta ahora.
La tarea de la presente invención consistía en
el desarrollo de un procedimiento para la purificación del ácido
lipoico, que pudiese ser empleado económicamente incluso a escala
industrial.
Se ha encontrado, ahora, un procedimiento para
la purificación del ácido lipoico, caracterizado porque se combina
una solución de ácido lipoico con, al menos, un agente de adsorción
en una cantidad correspondiente a 0,1 veces la masa del ácido
lipoico a ser purificado y, a continuación, se separa el agente de
adsorción. De este modo puede ponerse a disposición ácido lipoico
racémico o no racémico con un contenido en oligómeros menor que el
1% en peso, por ejemplo desde 0,1 hasta el 1% en peso.
Para la obtención de soluciones de ácido
lipoico, para el proceso de purificación según la invención, son
adecuados los disolventes orgánicos poco polares, especialmente los
hidrocarburos alifáticos, en caso dado substituido por heteroátomos
con una hasta doce átomos de carbono tales como por ejemplo el
pentano, el hexano, el ciclohexano, el heptano o el dicloroetano o
los hidrocarburos aromáticos, en caso dado substituidos por alquilo
o bien por heteroátomos tales como el tolueno, el etilbenceno o
clorobenceno o mezclas constituidas por las clases citadas de
disolventes.
Los disolventes preferentes para el
procedimiento de purificación, según la invención, son los
hidrocarburos alifáticos con uno hasta doce átomos de carbono y los
hidrocarburos aromáticos substituidos por líquido, con hasta doce
átomos de carbono.
Los disolventes especialmente preferentes son el
pentano, el hexano el ciclohexano, el heptano, el octano, el tolueno
y etilbenceno. Son muy especialmente preferentes el heptano y el
tolueno o mezclas de al menos dos de los disolventes citados.
Como agentes de adsorción son adecuados los
agentes de adsorción usuales en el comercio tales como los geles de
silicio, los óxidos de aluminio neutros, los óxidos de aluminio
básico así como mezclas de los agentes de adsorción citados,
preferentemente los geles de silicio.
Los agentes de adsorción especialmente
preferentes son los geles de sílice 60 con un tamaño de grano de
0,04-0,063 mm, los geles de sílice 40 (tamaño de
grano 0,015-0,035 mm) y los geles de sílice de 100
(tamaño de grano 0,063-0,2 mm).
La cantidad del agente de adsorción, a ser
empleada en el procedimiento de purificación según la invención,
depende de la cantidad del ácido lipoico a ser purificado y supone,
en general, al menos el 10% de la cantidad del ácido lipoico a ser
purificado. Esto es válido especialmente cuando se utiliza el agente
de adsorción, especialmente cuando se utiliza el agente de
adsorción, especialmente preferente, constituido por un gel de
sílice. En ese caso es especialmente preferente el empleo de al
menos un 15% en peso de gel de Sílice referido a la cantidad del
ácido lipoico a ser purificado. De una manera muy especialmente
preferente se empleará desde un 20 hasta un 50% en peso de gel de
sílice referido a la cantidad del ácido lipoico a ser
purificado.
Para la separación del agente de adsorción son
adecuados todos los procedimientos de separación que considere
adecuados el técnico en la materia. Para la separación del gel de
sílice, empleado de forma especialmente preferente como agente de
adsorción, es adecuada, especialmente, la realización de una
filtración.
El procedimiento, según la invención, es
adecuado para la purificación de ácido lipoico racémico y no
racémico. En ese contexto se entenderán por ácido lipoicos no
racémicos, todas las mezclas de ácidos R- y de
S-lipoicos en las cuales no estén presentes los dos
enantiómeros en proporciones iguales.
De manera preferente se purificarán por medio
del procedimiento según la invención, sin embargo, lo ácidos R- o
bien S-lipoicos con un exceso enantiómero (ee)
respectivamente mayor que el 80% ee, de forma especialmente
preferente mayor que 90% ee, de forma muy especialmente preferente
mayor que 90% ee. En el caso mas preferente se purificarán los
ácidos R- o bien S-lipoicos con un exceso
enantiómero respectivamente mayor que el 99% ee. El procedimiento de
purificación según la invención es adecuado para la obtención de
ácidos R- o bien S-lipoicos químicamente puros.
Especialmente es adecuado para la obtención de ácidos R- o bien
S-lipoicos con una pureza química de al menos el
99%, de forma muy especialmente preferente del 99,5% al menos. Es
adecuado especialmente para la obtención de los ácidos R- o bien
S-lipoicos con un contenido en los oligómeros del
ácido lipoico, problemáticos como impurezas, de un 0,5% en peso como
máximo. De una manera muy especialmente preferente es adecuado el
procedimiento de purificación según la invención para la obtención
de los ácidos R- o bien S-lipoicos con un contenido
en oligómeros de un 0,2% en peso como máximo.
El ácido lipoico, al ser purificado, puede
emplearse en el procedimiento de purificación según la invención en
estado purificado o como producto en bruto sólido o parcialmente
disuelto de una etapa precedente. El procedimiento de purificación
puede llevarse a cabo a cualquier escala. Especialmente es adecuado
sin embargo para la purificación de ácido lipoico a escala
industrial.
La invención se refiere, además de al
procedimiento para la purificación del ácido lipoico, también a la
elaboración ulterior de los ácidos R- o S-lipoicos,
purificados según la invención, por ejemplo en sales
farmacológicamente compatibles, tales como sales alcalinas y
alcalinotérreas o por ejemplo la sal de trometamol (nombre común
internacional para el
tris(hidroximetil)-aminometano) del ácido
R-lipoico.
Además, la invención se refiere también al
empleo del ácido lipoico, purificado por medio del procedimiento
según la invención, racémico o no racémico o bien enantiómeramente
puro, en medicamentos, en productos cosméticos o en artículos
comestibles, por ejemplo como nutracéuticos. Esto comprende la
formulación del ácido lipoico racémico o no racémico, purificado en
la forma según la invención, especialmente de los ácidos R- o
S-lipoicos, purificados según la invención, en una
forma farmacológica o dermatológicamente compatible.
En lo que se refiere a las diversas
posibilidades de formulación y de empleo del ácido lipoico se hará
referencia, a modo de ejemplo, al contenido de las publicaciones
DE-A-100 22 856 y
DE-A-100 27 875
(PCT/EP/01/06385).
Los ejemplos siguientes sirven para explicar la
invención sin limitarla en modo alguno:
Se dispusieron 25,3 kg (250 moles) de
trietilamina y 20 kg (100 moles) del
(6S)-6,8-dihidroxioctanoato de
metilo en 300 litros de tolueno y se dosificaron, bajo
refrigeración, 28,6 kg (250 moles) de cloruro de metanosulfonilo.
Tras separación del cloruro de trietilamonio se eliminó por
destilación la cantidad principal del disolvente.
A continuación se añadió una solución metanólica
de 50,7 kg de sulfuro de sodio y 14,4 kg de azufre. Tras conversión
completa se diluyó con agua y se añadieron 40 kg de una solución, al
12%, de naBH_{4} en NaOH 14 M (solución de Borol). Una parte del
disolvente se eliminó por destilación y la mezcla de al reacción,
remanente, se llevó a pH 4 con ácido sulfúrico y, a continuación, se
extrajo con tolueno. La fase orgánica se llevó a pH 9 y se extrajo
con tolueno.
El ácido R-dihidrolipoico,
aislado de este modo, se recogió con agua, se combinó con una
cantidad catalítica de sulfato ferroso(II) y se gasificó con
aire hasta la conversión completa. A continuación se acidificó con
ácido sulfúrico (pH 2) y se extrajo con tolueno. La solución
toluénica se combinó con heptano y se hizo pasar bajo una ligera
sobrepresión a través de un filtro a presión cargado con 15 kg de
gel de sílice 60.
La solución filtrada se refrigeró y se aíslo el
ácido r-lipoico, separado por cristalización en este
caso, mediante filtración a presión y se secó con corriente de
nitrógeno.
Se obtuvo el ácido R-lipoico (ee
> 99,9%) con un rendimiento del 73% de la teoría con relación al
(6S)-6,8-di-hidroxioctanoato
de metilo. El contenido en oligómeros del ácido lipoico se determinó
en un 0,3% mediante cromatografía de permeación de gel (columna.
PL-gel, eluyente THF).
Ejemplo
comparativo
Se repitió el ejemplo anteriormente citado,
menos la etapa de la purificación, bajo las mismas condiciones. La
solución toluénica, obtenida tras la acidificación con ácido
sulfúrico, se combinó con heptano y se hizo pasar, con una ligera
sobrepresión, a través de un filtro a presión, cargado con 1 kg de
gel de sílice 60.
La solución filtrada se refrigeró y se aíslo el
ácido R-lipoico, separado por cristalización en este
caso, mediante filtración a presión y se secó con corriente de
nitrógeno.
Se obtuvo el ácido R-lipoico (ee
> 99,9%) con un rendimiento del 73% de la teoría con relación al
(6S)-6,8-dihidroxioctanoato de
metilo. El contenido en oligómeros del ácido lipoico se determinó en
2,5% mediante cromatografía de permeación de gel (columna:
PL-gel, eluyente THF).
Claims (8)
1. Procedimiento para la purificación del ácido
lipoico, caracterizado porque se combina una solución del
ácido lipoico con una cantidad de un agente de adsorción, que
corresponde a 0,1 veces la masa del ácido lipoico a se purificado y,
a continuación se separa el agente de adsorción.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el ácido lipoico, a ser purificado, ha
sido obtenido por oxidación del ácido dihidrolipoico.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
2, caracterizado porque se emplea un agente de adsorción en
una cantidad, que corresponde desde 0,2 hasta 0,5 veces la masa del
ácido lipoico a ser purificado.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque se emplea gel de sílice como agente
de adsorción.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque se disuelve el ácido lipoico, a ser
purificado, en un disolvente orgánico o en una mezcla de, al menos,
dos disolventes orgánicos.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque se disuelve el ácido lipoico en
heptano o en tolueno o en una mezcla de estos disolventes.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se emplea ácido
lipoico racémico o no racémico como ácido lipoico.
8. Empleo del ácido lipoico, purificado según
una de las reivindicaciones 1 a 7, en medicamentos, en productos
cosméticos y en artículos comestibles.
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