ES2263009T3 - Citalopram para el tratamiento de la presion sanguinea elevada. - Google Patents

Citalopram para el tratamiento de la presion sanguinea elevada.

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ES2263009T3 ES03743933T ES03743933T ES2263009T3 ES 2263009 T3 ES2263009 T3 ES 2263009T3 ES 03743933 T ES03743933 T ES 03743933T ES 03743933 T ES03743933 T ES 03743933T ES 2263009 T3 ES2263009 T3 ES 2263009T3
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Abstract

Utilización de citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la presión sanguínea elevada (alta), la normalización de la presión sanguínea o la disminución de la presión sanguínea y/o la prevención de la presión sanguínea elevada.

Description

Citalopram para el tratamiento de la presión sanguínea elevada.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva utilización del citalopram.
Antecedentes técnicos de la invención
Se conoce que el 1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurano-carbonitrilo (INN citalopram) es un principio activo farmacéutico antidepresivo bien conocido (DE 2.657.103). El (S)-citalopram ópticamente activo que también tiene efectos antidepresivos se describe en EP 346.066.
Se conocen múltiples procedimientos sintéticos para preparar citalopram (WO 98/19512 y WO 98/
19513).
Se conoce del folleto informativo de los productos que contiene citalopram, p. ej., "Efectos secundarios de Celexa, Interacciones de fármaco Celexa, monografía Citalopram-Rx Lista de monografías" "Celexa Side Effects Celexa Drug Interactions Citalopram-Rx List Monographs" que en el curso del tratamiento antidepresivo con citalopram puede producirse hipotensión como un efecto secundario indeseable.
Sin embargo, esto no quiere decir que se pueda declarar que el citalopram sea un producto que normaliza la presión sanguínea de los pacientes que sufren hipertensión. En primer lugar: la referencia mencionada anteriormente no se refiere a pacientes hipertónicos. En segundo lugar: se ha dado a conocer que ``aunque los casos descritos tuvieron lugar durante el transcurso del tratamiento realizado con Celexa®, no necesariamente dicho efecto secundario fue a consecuencia de Celexa® ("Celexa®" es una marca registrada de un producto que contiene citalopram). En tercer lugar: el hecho de que la hipertensión, es decir, lo opuesto de la hipotensión, se dio como un efecto secundario indeseado, apoya firmemente la afirmación de que la referencia no contenía información ambigua sobre la hipotensión producida por citalopram. En cuarto lugar: la inducción indeseada de hipotensión no es un efecto normalizador de la presión arterial debido a que la hipotensión es en sí una presión arterial anormal. Por las razones anteriores, la referencia citada no contiene información ni da a conocer sobre la utilización de citalopram en el tratamiento de la hipertensión, la normalización de la presión sanguínea o la reducción de la presión sanguínea elevada, respectivamente.
Lo mencionado anteriormente también se refiere al panfleto informativo de "Producto SEROPRAM, principio activo CITALOPRAM", en el que se menciona la hipotensión postural como un efecto secundario indeseado.
En el Brain Research Bulletin, 38(1) (1995) se da a conocer el citalopram como un inhibidor de la readmisión de 5-HT tiene un efecto hipotensivo transitorio sobre ratas espontáneamente hipertensas (Figura 2, página 50) y se sugiere que los inhibidores de la readmisión de 5-HT pueden ser de utilidad en el tratamiento de la isquemia cerebral. Sin embargo, ello no da a conocer que el citalopram se pueda o tan siquiera se pudiese utilizar como agente hipotensivo.
Sumario de la invención
El objeto de la presente invención es el desarrollo de una nueva utilización de citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El objeto anterior se resuelve de una manera
inesperada con la ayuda de la presente invención.
La presente invención se refiere a la utilización de citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la presión sanguínea elevada (alta), la normalización de la presión sanguínea o la disminución de la presión sanguínea elevada y/o la prevención de la presión sanguínea elevada.
Descripción detallada de la invención
La definición de los términos en la presente memoria es la siguiente:
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Tales sales son clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, nitrato, acetato, tartrato, maleato, fumarato, lactato, benzensulfonato, etc.
El término "hipertenso" se refiere a una presión sanguínea de 180/110 Hgmm o superior.
El término "normotenso" se refiere a una presión sanguínea de 130/80 Hgmm \pm 10 Hgmm.
El citalopram se puede utilizar en forma de racemato o en su forma ópticamente activa, p. ej., (s)-citalopram.
El citalopram presenta múltiples ventajas sobre los agentes antihipertensivos conocidos. Frecuentemente, la normalización de la presión sanguínea no se puede lograr con la ayuda de los agentes antihipertensivos utilizados en la práctica clínica, debido en parte a las fluctuaciones de la presión sanguínea y en parte debido a una disminución de la presión sanguínea por debajo del nivel normal. Las desventajas de la mayoría de los agentes hipertensivos conocidos se deben a la inducción de insomnio, fatiga, irritabilidad, particularmente por las mañanas, pérdida de concentración, problemas de memoria y humor, pérdida de motivación. Por otra parte, el citalopram no produce ansiedad y perturbaciones afectivas, tanto es así que la principal aplicación del mismo es el tratamiento de tales trastornos.
El citalopram se puede aplicar muy bien para la normalización de la presión sanguínea. Es bastante frecuente que durante el transcurso del tratamiento con los agentes antihipertensivos utilizados generalmente los pacientes que previamente eran normotensos o hipertensos y que han recobrado de trastornos de depresión o ansiedad se han vuelto hipertónicos después de varios meses o años. En tales casos la sustitución del agente antihipertensivo utilizado hasta el momento por citalopram elimina las quejas afectivas y de ansiedad además de normalizar su presión
sanguínea.
Según una forma de realización preferida de la presente invención el citalopram o una sal famacéuticamente aceptable del mismo se utiliza en la preparación de compasiones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de la presión sanguínea elevada inestable.
Según otra forma de realización de la presente invención el citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utilizan para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de la presión sanguínea elevada que se produce en los pacientes con trastornos de pánico.
La hipertensión inestable no es solamente característica de la generación joven de aproximadamente 20 años de edad. La práctica ha demostrado que la hipertensión inestable se da desde la niñez hasta la vejez y frecuentemente representa las primeras indicaciones de trastornos de pánico. Sin embargo, solamente se trata de una observación aparente. Mediante la anamnesis extensa se ha descubierto que los trastornos afectivos o los trastornos de pánico, ocasionalmente sólo uno o dos ataques de pánico esporádicos, han ocurrido ya durante la historia médica de los pacientes ancianos.
Debido a las razones descritas anteriormente, el citalopram es particularmente adecuado y preferido en el tratamiento de la presión elevada del tipo
anterior.
La hipertensión inestable que se produce con los trastornos de pánico se puede convertir en una hipertensión grave y permanente durante un período de tiempo. Sorprendentemente se ha descubierto que el citalopram es de utilidad en el tratamiento de los trastornos anteriores, es decir, en la normalización de la presión sanguínea inestable simultánea con todos los síntomas de trastornos de pánico, incluyendo los ataques de pánico, la ansiedad anticipatoria, la agorafobia y en la mitad de los trastornos de pánico asociados con la depresión.
En el caso de las enfermedades mencionadas anteriormente la necesidad de la administración de citalopram está indicada por la presencia de hipertensión.
Según otra forma de realización preferida de la presente invención el citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utilizan para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas en el tratamiento y/o la prevención de la presión sanguínea elevada esencial.
La hipertensión esencial se da en el 80% de los pacientes que sufren de presión sanguínea elevada. Se supone que el término "esencial" significa una respuesta completa a citalopram (sensibilidad) en la mayoría de los casos (subgrupo hipertónico relevante).
Según todavía otra forma de realización preferida de la presente invención el citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utilizan en la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas en la prevención y/o el tratamiento de la apoplejía.
Se conoce que la gran mayoría de los pacientes que sufren apoplejía son pacientes hipertónicos. La apoplejía es un factor grave y peligroso mundialmente. Aproximadamente 55 millones de personas sufren de hipertensión inestable mundialmente pero el número de pacientes que sufren de hipertensión fija originada por hipertensión inestable es varias veces superior.
En Hungría 170.000 pacientes menores de 40 años sufrieron de apoplejía y murieron en el 1979.
El citalopram se puede utilizar en el tratamiento a largo plazo de la hipertensión tanto en una monoterapia o en combinación con otros agentes antihipertensivos.
En el caso de hipertonia leve o moderada citalopram mejora la presión sanguínea ya como monoterapia. En los casos más graves el citalopram muestra asimismo un considerable efecto antihipertensivo, es decir, se puede asimismo administrar otro agente antihipertensivo en una dosis significativamente inferior. En consecuencia, en la práctica médica diaria el citalopram proporciona la normalización de la presión sanguínea.
Según otra forma de realización preferida de la presente invención se utilizan composiciones farmacéuticas que contienen citalopram o sales farmacéuticamente aceptables del mismo junto con otro agente antihipertensivo. Para tal fin, se pueden utilizar por ejemplo, los siguientes antidepresivos con efecto central, preferentemente metildopa, clonidina, guanfacina, guanabenz; un \beta-bloqueante, preferentemente acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, propranolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, timolol, bucindolol, labetalol, carvedilol, nevibolol; y \alpha-bloqueantes, preferentemente prazosin, terazosin, doxazosin, trimazosin, fenoxibenzamida, fentolamina; un vasodilatador directo, preferentemente hidralazina, minoxidil, diazóxido, fenoldopam; un bloqueador de los canales de calcio, preferentemente verapamil, diltiazem, nifedipina, nimodipina, felodipina, nicarpidina, israpidina, amlodipina, nisolpidina, lacidipina; y un inhibidor de ACE, preferentemente captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipiril, benazepril, fosinopril, moexipril, quinapril, perindopril, ramipril, trandolapril; un antagonista del receptor de la angiotensina II, preferentemente losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan; un agonista del receptor de imidazolina, preferentemente moxonidina, rilmenidina. Los mencionados anteriormente son únicamente a título de ejemplo no
limitativo.
Las composiciones farmacéuticas antidepresivas utilizadas en la presente invención contienen preferentemente además de citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por lo menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable y/o un agente auxiliar.
La composición farmacéutica antihipertensiva que contiene citalopram utilizada en la presente invención se puede administrar preferentemente por vía oral o parenteral. Para la administración oral se pueden utilizar, p. ej., comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura o blanda, grageas, disoluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas parenterales pueden estar, p. ej., en forma de disoluciones inyectables intravenosas, intramusculares o intraperitoneales.
Las composiciones farmacéuticas sólidas destinadas a la administración oral contienen además del principio activo los excipientes habituales. A tal fin, se pueden utilizar, p. ej., agregantes (p. ej., gelatina, sorbitol y/o polivinil pirrolidona), vehículos (p. ej. lactosa, glucosa, almidón y/o fosfato cálcico) agentes auxiliares para producir comprimidos (p. ej., estearato magnésico, talco y/o dióxido de silicio) y/o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato sódico).
Las composiciones farmacéuticas líquidas para la administración oral pueden ser, p. ej., disoluciones, suspensiones o emulsiones. Tales composiciones pueden contener agentes suspendedores (p. ej., gelatina y/o carboxi-metil celulosa), agentes emulgentes (p. ej., monooleato de sorbitano), disolventes (p. ej., agua, aceites, glicerina, propilenglicol y/o etanol) y/o preservantes (p. ej., metil-p-hidroxi-benzoato).
Las composiciones farmacéuticas administrables parenteralmente son preferentemente disoluciones estériles del ingrediente activo formadas con agua o con disolución isotónica de cloruro sódico.
La dosis diaria de citalopram como agente antihipertensivo se encuentra preferentemente comprendida entre 0,01 mg/kg de peso corporal y 2 mg/kg de peso corporal, particularmente entre 0,07 mg/kg de peso corporal y 1 mg/kg de peso corporal. La dosis inicial de citalopram es preferentemente de 5 mg/día y a continuación la dosis estable está comprendida entre 20 y 60 mg/día durante varios meses. La dosis de (S)-citalopram es aproximadamente la mita de los valores anteriores.
En el caso de tratamiento oral puede ser necesaria la administración de citalopram en forma de infusión (dosis inicial de "sobrecarga").
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento de la presión sanguínea elevada (alta), la normalización de la presión sanguínea o la reducción de la presión sanguínea elevada utilizando una cantidad eficaz de citalopram y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Según una forma de realización preferida de la presente invención dicho proceso está destinado a la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento de un paciente que sufre de presión sanguínea elevada inestable.
Según otra forma de realización preferida de la presente invención dicho procedimiento es para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento de pacientes que sufren de la presión sanguínea inestable que se produce junto con trastornos de pánico.
Según todavía otra forma de realización preferida de la presente invención dicho procedimiento está destinado a la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento de un paciente que sufre de presión sanguínea elevada esencial.
Según otra forma de realización preferida de la presente invención dicho procedimiento está destinado a la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento de un paciente que sufre o está expuesto a apoplejía.
El efecto antihipertensivo de citalopram se demuestra mediante los siguientes ensayos.
Estudio I
Verificación del efecto hipertensivo del citalopram
254 pacientes participaron en el estudio: Todos los pacientes fueron hipertónicos. En dicho grupo de hipertónicos se encontraron 120 pacientes que sufrían trastornos de pánico y agorafobia, 70 pacientes que sufrían de trastornos de pánico con agorafobia y depresión y 64 pacientes que sufrían de trastornos de pánico con agorafobia y con fobia social y/o trastorno obsesivo/compulsivo (OCD).
Los pacientes recibieron citalopram en una dosis de 5 mg/día durante la primera semana, 10 mg/día durante la segunda semana y 20 mg/día durante la tercera y cuarta semana.
Después de un tratamiento de 4 semanas se produjo una completa recuperación de 170 pacientes (67%). Dichos pacientes se hicieron normotensivos y los síntomas de ansiedad y los trastornos afectivos desaparecieron por completo.
El tratamiento con citalopram de los 84 pacientes restantes se continuó con una dosificación oral semanal de 20 mg/día. De dichos 84 pacientes, 64 pacientes fueron adicionalmente tratados oralmente con metoprolol durante 3 semanas con una dosis de 2 x 50 mg/día y 20 pacientes recibieron captopril en una dosis de 2 x 12,5 mg/día. Después de 6 semanas experimentaron una recuperación total, los pacientes se volvieron normotensivos y los síntomas de ansiedad y depresión desaparecieron por completo.
Como resultado del tratamiento los pacientes que sufrían de hipertensión inestable se recuperaron.
Los resultados anteriores mostraron de manera no ambigua que el citalopram restablece la presión sanguínea elevada, normaliza la presión sanguínea elevada inestable, recupera el estado normotensivo de los pacientes y cura además los múltiples síntomas de ansiedad y depresión en los pacientes que sufren de presión sanguínea elevada.
Estudio II
Estudio de pacientes que sufren de presión sanguínea elevada inestable, previamente tratados con antidepresivos
En el estudio se utilizaron 13 pacientes con presión sanguínea elevada inestable que sufrían diversos trastornos de ansiedad y depresión. De entre los pacientes 3 sufrían trastornos de pánico, 1 de trastorno obsesivo compulsivo y 9 de trastorno de pánico con depresión. Al comienzo del tratamiento con los siguientes antidepresivos los pacientes eran
normotensos.
Se trató a los pacientes oralmente con 40 mg/día de paroxetina, o 100 mg/día de sertralina, o 20 mg/día de fluoxetina, o 150 mg/día de fluvoxamina. Después de 6 días el 60% de los pacientes y después de un período comprendido entre 12 y 30 meses el 40% de los pacientes se volvieron hipertensos además de normalizarse su estado psiquiátrico.
A continuación los antidepresivos mencionados anteriormente fueron sustituidos con citalopram. La dosis oral de citalopram fue de 5 mg/día durante la primera semana, 10 mg/día durante la segunda semana y 20 mg/día durante la tercera semana. Sorprendentemente al final del tratamiento los pacientes se volvieron normotensos.
El resultado experimental anterior demuestra que contrariamente a los agentes antidepresivos de referencia el citalopram es capaz de normalizar la presión sanguínea elevada inestable que tiene lugar a la vez que la depresión y los trastornos afectivos. Se desprende claramente de los sorprendentes resultados anteriores que es muy aconsejable iniciar el tratamiento de los pacientes de ansiedad y depresión que sufren presión sanguínea elevada con citalopram.
Estudio III
Estudio de pacientes que sufren de presión sanguínea elevada pero sin ansiedad o depresión
En el ensayo participaron 102 pacientes de hipertensión que se quejaron de los síntomas siguientes: ataques de dolores de cabeza, mareos, temblores, sudores, miedo a morir, sensaciones de frío y calor y quejas gastrointestinales. Los pacientes consideraban que los síntomas eran consecuencia de ataques de pánico, aunque ello no estuvo apoyado por su anamnesia psiquiátrica de forma no ambigua.
Los pacientes se trataron oralmente con una dosis de citalopram de 5 mg/día durante la primera semana, 10 mg/día durante la segunda semana y con 20 mg/día durante la tercera semana. Después de las tres semanas de tratamiento 47 de los pacientes (46%) se recuperaron y se volvieron normotensos.
De los 55 pacientes que no respondieron 40 individuos (39%) recibieron una dosis oral de betaloc de 100 mg/día y 15 pacientes (15%) recibieron una dosis de 2x12,5 mg/día de captopril, además de la administración de 20 mg/día de citalopram. A las seis semanas de tratamiento se experimentó la completa recuperación y los pacientes se volvieron normotensos.
Los resultados anteriores muestran que el citalopram normalizó la presión sanguínea elevada y eliminó asimismo los síntomas semejantes al pánico inducidos por la presión sanguínea elevada. Asimismo en tales casos es muy aconsejable iniciar el tratamiento con citalopram.
Por consiguiente el citalopram es adecuado, tanto en monoterapia como en combinación, para el tratamiento de la presión sanguínea elevada que se produce con los trastornos no afectivos.
Estudio IV
Estudio de pacientes que sufren trastornos de pánico y/o trastornos afectivos cuyos expedientes contienen por lo menos un episodio de hipertensión
En el estudio participaron 25 pacientes que sufrían de trastornos de pánico y/o trastornos afectivos. Tales pacientes mostraron un episodio de hipertensión en su historial médico por lo menos una vez. Los pacientes recibieron una dosis oral de citalopram de 5 mg/día durante la primera semana, 10 mg/día durante la segunda semana y de 20 mg/día durante la tercera semana. Los pacientes respondieron por completo al tratamiento, los síntomas de pánico y trastornos afectivos cesaron por completo y la presión sanguínea permaneció en el intervalo normal.
Los resultados del ensayo mencionados anteriormente demuestran que el citalopram es una selección excelente para los pacientes que sufren de trastornos de pánico y/o trastornos afectivos cuyas historias registran por lo menos un episodio de hipertensión. El episodio hipertónico se puede considerar un marcador biológico de la necesidad de tratamiento con citalopram.
Estudio V
Estudio de pacientes deprimidos con padres que sufren presión sanguínea elevada o apoplejía
En el estudio se utilizaron pacientes que sufrían trastornos de ansiedad o trastornos afectivos que tenían por lo menos un padre hipertenso o que sufre apoplejía. Se ha descubierto que tratando tales pacientes con las dosis de citalopram descritas anteriormente la presión sanguínea permaneció normal durante un período de tiempo más largo y además desaparecieron los síntomas de ansiedad y depresión. El tratamiento con cualquier otro antidepresivo no produjo una respuesta completa. Por consiguiente, la utilización de citalopram en el tratamiento del grupo anterior de pacientes es muy preferida.

Claims (10)

1. Utilización de citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la presión sanguínea elevada (alta), la normalización de la presión sanguínea o la disminución de la presión sanguínea y/o la prevención de la presión sanguínea elevada.
2. Utilización según la reivindicación 1, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y/o la prevención de la presión sanguínea elevada inestable.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y/o la prevención de la presión sanguínea elevada que se produce en los pacientes con trastornos de pánico.
4. Utilización según la reivindicación 1, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y/o la prevención de la presión sanguínea elevada esencial.
5. Utilización según la reivindicación 1, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a la prevención y/o el tratamiento de la apoplejía.
6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que se utiliza citalopram racémico.
7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que se utiliza (S)-citalopram.
8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que se utiliza citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente antihipertensivo.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la que se utiliza por lo menos uno de los siguientes agentes antihipertensivos: un agente antihipertensivo con efecto central, preferentemente metildopa, clonidina, guanfacina, guanabenz; un \beta-bloqueante, preferentemente acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, propranolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, timolol, bucindolol, labetalol, carvedilol, nevibolol; un \alpha-bloqueante, preferentemente prazosin, terazosin, doxazosin, trimazosin, fenoxibenzamida, fentolamina; un vasodilatador directo, preferentemente hidralazina, minoxidil, diazóxido, fenoldopam; un bloqueante de los canales de calcio, preferentemente verapamil, diltiazem, nifedipina, nimodipina, felodipina, nicarpidina, israpidina, amlodipina, nisolpidina, lacidipina; un inhibidor de ACE, preferentemente captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipiril, benazepril, fosinopril, moexipril, quinapril, perindopril, ramipril, trandolapril; un antagonista del receptor de la angiotensina II, preferentemente losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan; un agonista del receptor de imidazolina, preferentemente moxonidina, rilmenidina.
10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que se preparan composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable y/o agente auxiliar.
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