CZ2004661A3 - Použití citalopramu pro léčení zvýšeného krevního tlaku - Google Patents

Description

Použití citalopramu pro léčení zvýšeného krevního tlaku

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na nové použití citalopramu.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril (jehož INN název je citalopram) je známá farmaceutická účinná látka s antidepresivními účinky (DE 2,657,103). Opticky aktivní (S)-citalopram, který má rovněž antidepresivní účinek je popsaný v EP 346,066.

Citalopram je možné připravit několika známými způsoby přípravy (WO 98/19512 a WO 98/19513).

Z informačních materiálů přípravků obsahujících citalopram jako je např. Celexa Side Effects Celexa Drug Interactions Citalopram-Rx List Monographs vyplývá, že v průběhu léčby deprese citalopramem může dojít, k jako nežádoucímu vedlejšímu účinku, k výskytu hypotenze.

Nicméně výše uvedený údaj neznamená tvrzení, že citalopram je produkt normalizující krevní tlak pacientů trpících hypertenzí. Za prvé: výše uvedený údaj se nevztahuje na pacienty trpící hypertenzí. Za druhé: v uvedeném materiálu se uvádí, že ačkoliv popsané stavy se vyskytly v průběhu terapie s Celexa™, nemusí to nutně znamenat, že popsaný nežádoucí vedlejší účinek byl vyvolaný aplikací přípravku Celexa™ (Celexa™ je obchodní známka přípravku obsahujícího citalopram). Za třetí: skutečnost, že hypertenze, tj. stav opačný než je hypotenze, je rovněž uváděná jako nežádoucí vedlejší účinek, silně podporuje tvrzení, že výše uvedený materiál neobsahuje jednoznačný výklad, že citalopram vyvolává hypotenzi. Za čtvrté: nežádoucí indukce hypotenze není účinkem normalizujícím krevní tlak, protože ·· ·· ·« · • * · · · ···· · · · · • · ··· ···· • · · · · · ·# ·· ·· · hypotenze sama o sobě znamená abnormální krevní tlak. Z výše uvedených důvodů neobsahuje výše uvedený materiál žádný výklad nebo nové zjištění, že by citalopram byl vhodným prostředkem pro použití při léčení hypertenze, k normalizaci krevního tlaku nebo ke snížení zvýšených hodnot krevního tlaku.

Výše uvedené skutečnosti se vztahují i na informace uvedené v příbalovém letáku přípravku SEROPRAM, jehož účinná složka je CITALOPRAM kde se uvádí jako nežádoucí účinek aplikace léčiva posturální hypotenze.

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu bylo vyvinout nové použití citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí.

Výše uvedený cíl byl řešen překvapujícím způsobem podle vynálezu.

Předložený vynález se vztahuje na použití citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutických kompozicí vhodných pro léčení zvýšeného (vysokého) krevního tlaku, k normalizaci krevního tlaku nebo ke snížení zvýšeného krevního tlaku a/nebo k prevenci zvýšeného krevního tlaku.

Podrobný popis vynálezu

Výrazy použité v popisu předloženého vynálezu mají níže uvedené významy:

Výraz farmaceuticky přijatelné soli se vztahuje na soli připravené s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Takovými solemi jsou hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, nitrát, acetát, tartrát, maleát, fumarát, laktát, maleát, benzensulfonát, atd.

·· ·· • « ··*

9 9

9 9

9 ·

« 9 9

9 9 9

99999

9 9

9· 9

Výraz hypertenzní se vztahuje na stavy s krevním tlakem s hodnotami 180/110 mm Hg nebo vyššími.

Výraz normotenzní se vztahuje na stavy s krevním tlakem s hodnotami 130/80 mm Hg ± 10 mm Hg.

Citalopram je možné použít buď ve formě racemátu nebo v opticky aktivní formě, např. ve formě (S)-citalopramu.

Citalopram má vůči známým antihypertenzivům více výhod. S použitím antihypertenzivních prostředků používaných v klinické praxi často není možné docílit normalizaci krevního tlaku, a to částečně díky výkyvům hodnot krevního tlaku a částečně díky snížení krevního tlaku pod normální hodnoty. Mezi nevýhody použití známých antihypertenziv patří indukce insomnie, únavy, podráždění zejména po ránu, poruch soustředění, problémů s pamětí, a smutku, snížení motivace. Na druhé straně, citalopram nevyvolává úzkost a afektivní poruchy, takže kromě své hlavní indikace je vhodný právě pro léčení výše uvedených poruch.

Citalopram je možné vynikajícím způsobem použít k normalizaci krevního tlaku. V průběhu léčby obecně používanými antihypertenzivy se dosti často stává, že pacienti kteří byli původně normotenzní nebo hypotenzní, a kteří se vyléčili z depresí nebo z úzkostí, se po několika měsících nebo letech stanou hypertenzní. V těchto případech, substituce dosud předepisovaných antihypertenziv citalopramem, kromě normalizace krevního tlaku, zamezí problémům s afektivitou a s úzkostnými stavy.

Ve výhodném provedení vynálezu vynález zahrnuje použití citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k léčení a/nebo k prevenci nestabilního zvýšeného krevného tlaku.

·« fe · fefe fefefe fefefe • · * · fefefefe fe fefefe • · · fefe fefe fefefe · fefefe fefefe fe······ • fe fefefe fefefefe fefe «

Další výhodné provedení vynálezu zahrnuje použití citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k léčení a/nebo k prevenci zvýšeného krevného tlaku vyskytujícího se u pacientů trpících panickou poruchou.

Nestabilní hypertenze není charakteristická pouze pro mladé lidi ve věku asi 20 let. V praxi bylo zjištěno, že nestabilní hypertenze se vyskytuje u pacientů v dětském až ve stařeckém věku a často je první známkou panické poruchy. Nicméně toto zjištění je založené pouze na zjevných pozorováních.

Z podrobných anamnéz vyplývá, že u starších pacientů se již v minulosti vyskytly afektivní poruchy nebo panická porucha, někdy ve formě jednoho nebo dvou sporadických panických atak.

Z důvodů uvedených výše, je citalopram zvláště vhodný a výhodný prostředek pro léčení zvýšeného krevního tlaku výše uvedeného typu.

Nestabilní hypertenze vyskytující se u panických poruch může časem přejít do formy vážné trvalé hypertenze. Překvapivě bylo zjištěno, že citalopram je vhodný pro léčení výše popsaného onemocnění, tj. k normalizaci nestabilního krevního tlaku současně s léčbou všech symptomů panické poruchy, zahrnující panické ataky, anticipující úzkost, agorafobii a v polovině případů rovněž panické poruchy spojené s depresí.

V případě výše uvedených onemocnění je potřeba podání citalopramu indikovaná výskytem hypertenze.

Další výhodné provedení vynálezu zahrnuje použití citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k léčení a/nebo k prevenci esenciálního zvýšeného krevního tlaku.

Esenciální hypertenze je přítomná u 80 % pacientů trpících zvýšeným krevním tlakem. Předpokládá se, že výraz esenciální v tomto případě zahrnuje úplnou odezvu na citalopram (citlivost na léčbu) u většiny případů (relevantní hypertonické podskupiny).

• ·

Další výhodné provedení vynálezu zahrnuje použití citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k prevenci a/nebo k léčení mrtvice.

Je známé, že velkou většinu pacientů postižených mrtvicí tvoří hypertonici. Mrtvice je celosvětový faktor se závažnými zdravotními dopady. Na celém světě trpí asi 55 milionů lidí nestabilní hypertenzí, ale počet pacientů s trvalou hypertenzí vyvinutou z nestabilní hypertenze je několikrát vyšší.

V Maďarsku v roce 1979 bylo 170 000 pacientů mladších než 40 let postižených a zemřelých na následky mrtvice.

Citalopram je možné aplikovat v dlouhodobé terapii hypertenze, buď v monoterapii, nebo v kombinaci s dalšími antihypertenzivními prostředky.

V případě mírné nebo střední hypertonie zlepšuje citalopram hodnoty krevního tlaku již v monoterapii. Ve vážnějších případech vykazuje citalopram rovněž významný antihypertenzivní účinek, tj. další antihypertenzivní prostředek je možné podávat ve významně nižších dávkách. Při každodenním podávání citalopram umožňuje dosažení normalizace krevního tlaku.

V dalším výhodném provedení vynálezu vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující citalopram nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s dalším antihypertenzivním prostředkem. Pro tento účel je možné použít například následující antihypertenzivní prostředky: centrálně působící antihypertenziva, výhodně methyldopu, klonidin, guanfacin, guanabenz; βblokátory, výhodně acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, propranolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, timolol, bucindolol, labetolol, karvedilol, nevibolol; α-blokátory, výhodně prazosin, terazosin, doxazosin, trimazosin, fenoxybenzamid, fentolamin; přímé vasodilatátory, výhodně hydralazin, minoxidil, diazoxid, fenoldopam; blokátory kalciového • · 9 » · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 99 999 99·· ·· 9 · · 9 * 9 · * *· ··· 9· ·· ·· · kanálu, výhodně verapramil, diltiazem, nifedipin, nimodipin, felodipin, nikarpidin, isradipin, amlodipin, nisolpidin, lacidipin; ACE-inhibitory, výhodně kaptopril, enalapril, lisinopril, chinapril, ramipiril, benazepril, fosinopril, moexipril, chinapril, perindopril, ramipril, trandolapril; antagonista angiotenzin II-receptoru, výhodně losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan; agonista imidazolinového receptoru, výhodně moxonidin, rilmenidin. Výše uvedený výčet slouží pouze jako příklad, ale vynález nijak neomezuje.

Antihypertenzivní farmaceutické kompozice podle vynálezu výhodně obsahují kromě citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, nejméně jeden farmaceuticky přijatelný inertní nosič a/nebo pomocný prostředek.

Antihypertenzivní farmaceuticky přípravek podle vynálezu obsahující citalopram se výhodně podává orálně nebo parenterálně. Pro orální podání může být uvedený přípravek ve formě tablet, potahovaných tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, dražé, roztoků, suspenzí nebo emulzí. Farmaceutické kompozice pro parenterální podání mohou být například ve formě injekčních roztoků pro intravenózní, intramuskulární nebo intraperitoneální podání.

Tuhé farmaceutické kompozice pro orální podání obsahují obvykle kromě účinné složky obvyklé farmaceutické přísady. Pro tento účel je možné použít například pojivá (např. želatinu, sorbitol a/nebo polyvinylpyrrolidon), nosiče (např. laktosu, glukosu, škrob a/nebo fosforečnan vápenatý), pomocné prostředky pro přípravu tablet (např. magnesium-stearát, talek, a/nebo oxid křemičitý) a/nebo smáčecí prostředky (např. natrium-laurylsulfát).

Tekuté farmaceutické kompozice pro orální podání mohou být např. ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Uvedené kompozice mohou obsahovat suspendační prostředky (např. želatinu a/nebo karboxymethylcelulosu), emulgační prostředky (např. sorbitan-monooleát), rozpouštědla (např. vodu, • · · 4 · 4 · ·· · η ······· · · · / » « 4 · · 444 4 444 • * · · 4 44 444 44444 * · · ······· • · 44» ·· ·♦ ·· * oleje, glycerol, propylenglykol a/nebo ethanol) a/nebo konzervační prostředky (např. methyl-p-hydroxybenzoát).

Farmaceutické kompozice pro parenterální podání mohou výhodně být vodné roztoky účinné složky připravené s vodou nebo s isotonickým roztokem chloridu sodného.

Denní dávka citalopramu jako antihypertenzivního prostředkuje v rozmezí od asi 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti do asi 2 mg/kg tělesné hmotnosti, zejména v rozmezí asi 0,07 mg/kg tělesné hmotnosti až 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Výchozí dávka citalopramu je výhodně asi 5 mg/den a pak se po několik měsíců pokračuje udržovací dávkou asi 20-60 mg/den. Dávky (S)-citalopramu jsou asi poloviční než jsou dávky uvedené výše.

V případě orálního podávání může být potřebné podat citalopram ve formě infúze (výchozí nárazová dávka).

Dalším aspektem vynálezu je, že poskytuje způsob léčby zvýšeného (vysokého) krevního tlaku, normalizaci krevního tlaku nebo snížení vysokého krevního tlaku a/nebo prevenci vysokého krevního tlaku, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství citalopramu a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, kterého je potřebné léčit.

Ve výhodném provedení vynálezu se uvedený způsob léčby vztahuje na léčbu pacienta trpícího nestabilním zvýšeným krevním tlakem.

V dalším výhodném provedení vynálezu se uvedený způsob léčby vztahuje na léčbu pacienta trpícího nestabilním krevním tlakem ve spojení s panickými poruchami.

V dalším výhodném provedení vynálezu se uvedený způsob léčby vztahuje na léčbu pacienta trpícího esenciálním zvýšeným krevním tlakem.

V dalším výhodném provedení vynálezu se uvedený způsob léčby vztahuje na léčbu pacienta postiženého mrtvicí nebo vystaveného riziku mrtvice.

Antihypertenzní účinek citalopramu byl prokázaný níže uvedenými testy.

I.studie

Verifikace antihypertenzního účinku citalopramu

Do studie bylo zahrnuto 254 pacientů. Všichni pacienti byli hypertonici. Ve skupině bylo 120 pacientů trpících panickou poruchou a agorafobií, 70 pacientů trpících panickou poruchou s agorafobií a s depresí a 64 pacientů trpících panickou poruchou s agorafobií a se sociální fóbií a/nebo s obsesivní kompulzivní poruchou (OCD).

Pacientům byl první týden podávaný citalopram v dávce 5 mg/den, druhý týden v dávce 10 mg/den a třetí a čtvrtý týden v dávce 20 mg/den.

Po čtyřech týdnech léčby došlo k úplnému vyléčení u 170 pacientů (67 %). U těchto pacientů došlo k normalizaci krevního tlaku a symptomy zahrnující úzkost a afektivní poruchy zcela vymizely.

U zbylých 84 pacientů pokračovala léčba citalopramem s týdenní orální dávkou 20 mg/den. Z uvedených 84 pacientů bylo 64 pacientů dále léčeno orálním podáváním metoprololu po dobu 3 týdnů v dávce 2x50 mg/den a 20 pacientům byl podávaný kaptopril v dávce 2x12,5 mg/den. Po 6 týdnech bylo zjištěno úplné vyléčení, u pacientů došlo k normalizaci krevního tlaku a symptomy zahrnující úzkost a afektivní poruchy zcela vymizely.

Výsledkem léčby pacientů trpících nestabilní hypertenzí bylo vyléčení.

Z výše uvedených výsledků jednoznačně vyplynulo, že citalopram upravuje zvýšený krevní tlak, normalizuje nestabilní vysoký krevní tlak, obnovuje normotenzní stav pacientů a kromě toho léčí různé symptomy úzkosti a deprese pacientů trpících vysokým krevním tlakem.

II. studie

Studie na pacientech trpících nestabilním vysokým krevním tlakem dříve léčených antidepresivními prostředky

Do studie bylo zahrnuto 13 pacientů s nestabilním vysokým krevním tlakem trpících různými formami úzkostí a depresí. 3 z těchto pacientů trpěli panickou poruchou, 1 obsesivní kompulsivní chorobou a 9 panickou poruchou s depresí. Na počátku léčby níže uvedenými antidepresivními prostředky byli pacienti normotenzní.

Pacienti byli léčení orálním podáváním paroxetinu v dávce 40 mg/den, nebo sertralinu 100 mg/den, nebo fluoxetinu 20 mg/den, nebo fluvoxaminu 150 mg/den. Po 6 měsících 60 % pacientů a po 12-30 měsících 40 % pacientů se kromě normalizace jejich psychického stavu stalo hypertenzními.

Potom byla výše uvedená antidepresiva nahrazená citalopramem. Citalopram byl podávaný orálně, první týden v dávce 5 mg/den, druhý týden 10 mg/den a třetí týden 20 mg/den. Na konci léčby se pacienti překvapivě stali normotenzními.

Výše uvedené experimentální výsledky prokazují, že na rozdíl od referenčních antidepresivních prostředků, je citalopram schopný normalizovat nestabilní zvýšený krevní tlak vedle úzkostných stavů a afektivních poruch. Z výše uvedených překvapivých výsledků jasně vyplývá, že u pacientů trpících vysokým krevním tlakem je velmi vhodné začít léčbu úzkosti a deprese citalopramem.

III.studie

Studie na pacientech trpících vysokým krevním tlakem, ale netrpících úzkostí nebo depresemi.

• ·

Do studie bylo zahrnuto 102 hypertenzních pacientů, kteří si stěžovali že trpí následujícími symptomy jako je: ataková bolest hlavy, závratě, třes, tremor, pocení, strach ze smrti, pocity tepla a chladu a gastrointestinální potíže. Pacienti byli názoru, že jejich problémy jsou následkem panických atak, což však nebylo jednoznačně podpořeno jejich psychiatrickými anamnézami.

Pacienti byli léčení citalopramem podávaným orálně první týden v dávce 5 mg/den, druhý týden v dávce 10 mg/den a třetí týden 20 mg/den. Po třech týdnech léčení 47 pacientů (46 %) se stalo normotenzními.

Z 55 pacientů, u kterých nedošlo k žádoucí odezvě se 40 pacientům (39 %) kromě podávání citalopramu 20 mg/den podával betaloc v orálně podávané dávce 100 mg/den a 15 pacientům (15 %) se kromě citalopramu podával kaptopril v dávce 2x12,5 mg/den. Po šesti týdnech léčby došlo k úplnému uzdravení a pacienti se stali normotezními.

Výše uvedené výsledky plně prokazují, že citalopram normalizuje vysoký krevní tlak a odstraňuje symptomy podobné panické poruše indukované rovněž vysokým krevním tlakem. Rovněž v těchto případech je velmi vhodné zahájit léčbu citalopramem.

Citalopram je tedy vhodný pro léčení vysokého krevního tlaku vyskytujícího se s neafektivními poruchami, a to jak v monoterapii tak v kombinované terapii.

IV.studie

Studie na pacientech postižených panickou poruchou a/nebo afektivními poruchami, v jejichž kazuistice se vyskytuje nejméně jedna hypertenzní episoda.

• ·· · · 0·· • · · 9 · 0 · · · • · 0 0 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • · « 0 0 0 0 0 0 «» 000 0» « · ·· ·

Do studie bylo zahrnuto 25 pacientů postižených panickými poruchami a/nebo afektivními poruchami. Kazuistika těchto pacientů obsahovala alespoň jednu hypertenzivní episodu (episody). Pacientům byl podávaný orálně citalopram, a to první týden v dávce 5 mg/den, druhý týden v dávce 10 mg/den a třetí týden v dávce 20 mg/den. Pacienti na léčbu plně reagovali, syndromy panické a afektivní poruchy zcela zmizely a krevní tlak zůstal v rozmezí normálních hodnot.

Výše uvedené výsledky prokazují, že citalopram představuje vynikající volbu léčiva pro pacienty postižené panickou poruchou a/nebo afektivními poruchami v jejichž kazuistice se vyskytuje nejméně jedna hypertenzní episoda. Konkrétně lze hypertonickou episodu pokládat za biologický markér nutnosti zvolit použití citalopramu.

V.studie

Studie na pacientech trpících depresí, jejichž rodiče měli vysoký krevní tlak nebo byli postiženi mrtvicí.

Do studie byli zařazeni pacienti trpící úzkostí nebo afektivními poruchami, jejichž nejméně jeden z rodičů trpěl hypertenzí nebo byl postižený mrtvicí. Léčbou těchto pacientů citalopramem podávaným orálně bylo zjištěno, že krevní tlak zůstává delší dobu v mezích normálních hodnot a kromě toho, že zmizí symptomy zahrnující úzkost a depresi. Léčba pomocí každého dalšího antidepresiva z hlediska úplné odezvy pacientů selhává. Použití citalopramu v léčbě výše uvedené skupiny pacientů je tedy vysoce výhodné.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných k léčení zvýšeného (vysokého) krevního tlaku, k normalizaci krevního tlaku nebo ke snížení krevního tlaku a/nebo k prevenci zvýšeného krevního tlaku.
2. 2. Použití podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro léčení a/nebo prevenci nestabilního zvýšeného krevního tlaku.
3. 3. Použití podle nároku 1 nebo nároku 2 pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro léčení a/nebo prevenci zvýšeného krevního tlaku vyskytujícího se u pacientů s panickými poruchami.
4. 4. Použití podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro léčení a/nebo prevenci esenciálního zvýšeného krevního tlaku.
5. 5. Použití podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro prevenci a/nebo léčení mrtvice.
6. 6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve kterém se citalopram použije v racemické formě.
7. 7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve kterém se citalopram použije ve formě (S)-citalopramu.
8. 8. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, ve kterém se citalopram nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl použije společně s dalším antihypertenzivním prostředkem.
9. 9. Použití podle nároku 8, ve kterém se použije nejméně jeden z následujících antihypertenzivních prostředků: centrálně působící antihypertenzivní prostředek, výhodně methyldopa, klonidin, guanfacin, guanabenz; β-blokátor, výhodně acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, propranolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, timolol, bucindolol, labetalol, karvedilol, nevibolol; α-blokátor, výhodně prazosin, terazosin, doxazosin, trimazosin, fenoxybenzamid, fentolamin; přímý vasodilatátor, výhodně hydralazin, minoxidil, diazoxid, fenoldopam; blokátor kalciového kanálu, výhodně verapramil, diltiazem, nifedipin, nimodipin, felodipin, nikardipin, israpidin, amlodipin, nisolpidin, lacidipin; ACE-inhibitor, výhodně kaptopril, enalapril, lisinopril, chinapril, ramipiril, benazepril, fosinopril, moexipril, chinapril, perindopril, ramipril, trandolapril; antagonista angiotenzin IIreceptoru, výhodně losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan; agonista imidazolinového receptoru, výhodně moxonidin, rilmenidin.
10. 10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, podle kterého se připraví farmaceutické kompozice obsahující nejméně jeden farmaceuticky přijatelný inertní nosič(e) a/nebo pomocný prostředek(ky).