KR100718368B1 - 상승된 혈압 치료용 시탈로프람 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 상승된(높은) 혈압의 치료, 혈압의 정상화 또는 상승된 혈압의 감소 및/또는 혈압 상승의 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 시탈로프람 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 시탈로프람의 신규한 용도에 관한 것이다.
1-(3-디메틸아미노-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란스-카르보니트릴 (INN 시탈로프람)은 널리 공지된 항우울성 약제 활성 성분이다 (DE 2,657,103). 또한 항우울성 효과를 지닌 광학적으로 활성인 (S)-시탈로프람이 EP 346,066호에 개시되어 있다.
시탈로프람의 제조를 위한 수 개의 합성 방법들이 공지되어 있다 (WO 98/19512 및 WO 98/19513).
시탈로프람을 이용한 우울증의 치료 과정에서 바람직하지 않은 부작용으로서 저혈압이 발생할 수 있다는 것이 시탈로프람을 함유하는 생성물 -예컨대, "Celexa Side Effects Celexa Drug Interactions Citalopram-Rx List Monographs"- 의 정보 전단으로부터 공지되어 있다.
그러나, 상기 내용이, 시탈로프람이 고혈압 환자의 혈압을 정상화시키는 생성물로서 증명되었음을 의미하는 것은 아니다. 첫째로, 상기 언급된 참조 내용은 과다긴장성 환자에 관한 것이 아니다. 둘째로, "보고된 사례가 Celexa™을 이용하 여 수행된 치료 과정에서 발생하였으나, 상기 부작용이 반드시 Celexa™에 의해 초래된 것은 아니다 ("Celexa™"은 시탈로프람을 함유하는 제품의 등록상표이다)"라고 기재되어 있다. 셋째로, 저혈압에 반대되는 고혈압이 또한 요망되지 않는 부작용으로서 유발되었다는 사실은 참조 내용이 시탈로프람에 의해 초래된 저혈압에 대한 명백한 교시를 포함하고 있지 않다는 진술을 강력히 지지한다. 넷째로, 저혈압 자체가 비정상적인 혈압이기 때문에 요망되지 않는 저혈압의 유도는 혈압을 정상화하는 효과가 아니다. 상기 언급된 이유를 들어, 참조 내용은 고혈압의 치료, 혈압의 정상화 또는 상승된 혈압의 감소 각각에 대한 시탈로프람의 용도를 교시하거나 개시하고 있지 않다.
또한, 전술한 사항은 체위성 저혈압이 요망되지 않는 부작용으로서 언급된 "SEROPRAM 제품, 활성 성분 CITALOPRAM"의 정보 전단에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 시탈로프람 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 신규한 용도의 개발에 있다.
상기 목적은 본 발명에 의해 놀라운 방식으로 해결된다.
본 발명은 상승된(높은) 혈압의 치료, 혈압의 정상화 또는 상승된 혈압의 감소 및/또는 혈압 상승의 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 시탈로프람 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 명세서에 사용된 용어의 정의는 하기와 같다:
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산으로 형성된 염에 관한 것이다. 상기 염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 타르타르산염, 말레인산염, 푸마르산염, 락트산염, 벤젠술폰산염 등이 있다.
용어 "고혈압성"은 수치가 180/110 Hgmm 이상인 혈압에 관한 것이다.
용어 "정상 혈압"은 130/80 Hgmm ±10 Hgmm의 혈압에 관한 것이다.
시탈로프람은 라세미체로서 또는 광학적으로 활성인 형태, 예컨대 (S)-시탈로프람으로 사용될 수 있다.
시탈로프람은 공지된 항고혈압제를 능가하는 수많은 이점을 갖는다. 부분적으로 혈압의 변동 및 일부 정상 수준 미만으로의 혈압 감소로 인해, 혈압의 정상화는 임상적 실시에서 사용되는 항고혈압제에 의해 종종 달성될 수 없다. 공지된 대다수의 항고혈압제의 단점으로는 불면증, 피로, 특히 오전대의 짜증, 집중력 동요, 기억 및 기분 장애 및 동기 감소의 유발이 있다. 반면, 시탈로프람의 주된 용도가 바로 상기 장애의 치료에 있다는 점에서 시탈로프람은 불안 및 정동 장애를 초래하지 않는다.
시탈로프람은 혈압을 정상화하는데 양호하게 사용될 수 있다. 보다 종종, 일반적으로 사용되는 항고혈압제로 치료하는 과정에서, 이미 정상 혈압 또는 저혈압이었던 환자 및 우울증 또는 불안 장애로부터 회복된 환자는 수 개월이나 수 년 후 과다긴장성이 된다. 이런 경우, 여태까지 사용된 항고혈압제를 시탈로프람으로 교체하여 혈압을 정상화시키는 것에 추가하여 정동 및 불안 장애를 해소한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 시탈로프람 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 불안정한 혈압 상승의 치료 및/또는 예방에 사용한다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따라서, 시탈로프람 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 공황 장애 환자에게서 발생하는 상승된 혈압을 치료 및/또는 예방하는데 사용한다.
불안정한 고혈압은 약 20대의 젊은 세대만의 특징이 아니다. 불안정한 고혈압이 유년 내지 고령까지 존재하고, 종종 공황 장애의 첫번째 징후로서 나타난다는 것이 실험으로부터 입증되었다. 그럼에도 불구하고, 이는 단지 외견상의 관찰일 뿐이다. 광범한 병력으로부터, 정동 장애 또는 공황 질환, 때때로 단지 하나 또는 둘의 산발성 공황병이 이미 중년 환자의 병력에서 발생하였음이 조사되었다.
상기 언급한 이유로 인해, 시탈로프람은 상기 유형의 상승된 혈압의 치료에 특히 적합하고 바람직하다.
공황 장애에서 발생하는 불안정한 고혈압은 시간의 주기에 따라 심각한 고정 고혈압으로 바뀔 수 있다. 놀랍게도, 시탈로프람이 상기 질환의 치료, 즉, 불안정한 혈압의 정상화와 동시에 공황병, 예상되는 불안, 광장공포증, 및 우울증과 관련된 대부분의 공황 장애를 포함하는 공황 질환의 모든 증후에 유용한 것으로 밝혀졌다.
상기 질환에서, 시탈로프람의 투여의 필요성이 고혈압의 발생에 의해 지적된다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따라서, 시탈로프람 또는 이의 약제학 적으로 허용되는 염을 특발성 혈압 상승의 치료 및/또는 예방을 위해 사용한다.
특발성 고혈압은 상승된 혈압 환자의 80%에서 나타난다. 용어 "특발성"은 (과다긴장성 서브그룹과 관련하여) 대부분의 경우에서 시탈로프람 (반응성)에 대한 완전한 반응을 의미하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따라서, 시탈로프람 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 뇌졸중의 예방 및/또는 치료에 사용한다.
뇌졸중 환자의 대다수가 과다긴장성 환자에 속하는 것으로 공지되어 있다. 뇌졸중은 세계적으로 심각한 유해 인자이다. 전 세계적으로 약 5500만명이 불안정한 고혈압 환자이나, 불안정한 고혈압에 근거한 고정 고혈압 환자의 수는 수 배 이상이다.
헝가리에서는 1979년에, 170,000명의 40세 미만의 젊은 환자들이 뇌졸중으로 세상을 떠났다.
시탈로프람을 단일 치료에서 또는 기타 항고혈압제와 함께 고혈압의 장기간 치료에 사용할 수 있다.
경증 또는 중간 정도의 과다긴장 근육증의 경우, 시탈로프람이 이미 단일 치료에서 혈압을 개선시켰다. 보다 심각한 경우, 시탈로프람은 또한 상당한 항고혈압 효과를 나타내며, 즉 추가의 항고혈압제가 현저히 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 따라서, 매일의 의료적 실시에서, 시탈로프람은 혈압의 정상화를 제공한다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따라서, 시탈로프람 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가의 항고혈압제와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제조한다. 상기 목적을 위해, 예컨대 하기와 같은 항고혈압제를 사용할 수 있다: 중추 효과를 갖는 항고혈압제, 바람직하게는 메틸도파, 클로니딘, 구안파신, 구아나벤즈; β-차단제, 바람직하게는 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤올, 카르테올롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 티몰롤, 부신돌롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 네비볼롤; α-차단제, 바람직하게는 프라조신, 테라조신, 독사조신, 트리마조신, 페녹시벤즈아미드, 펜톨아민; 직접적인 혈관 확장제, 바람직하게는 히드랄라진, 미녹시딜, 디아즈옥시드, 페놀도팜; 칼슘 채널 차단제, 바람직하게는 베라프라밀, 딜티아젬, 니페디핀, 니모디핀, 펠로디핀, 니카르피딘, 이스라피딘, 암로디핀, 니솔피딘, 라시디핀; ACE-억제제, 바람직하게는 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라미피릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴; 앤지오텐신 II 수용체 길항제, 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄; 이미다졸린 수용체 효능제, 바람직하게는 목소니딘, 릴메니딘. 상기 목록은 단지 예시를 목적으로 하는 것이며 제한하는 것이 아니다.
본 발명의 항고혈압성 약제 조성물은 시탈로프람 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 추가하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성 담체 및/또는 보조제를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 제조된 시탈로프람을 함유하는 항고혈압성 약제 조성물은 바람직하게 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구 투여용으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 드라제(dragees), 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 사용할 수 있다. 비경구 약제 조성물은, 예컨대 정맥내, 근내 또는 복막내 주사 용액의 형태일 수 있다.
경구 투여용 고체 약제 조성물은 활성 성분에 추가하여 통상의 약제학적 부형제를 함유한다. 상기 목적을 위해, 예컨대 결합제 (예컨대, 젤라틴, 소르비톨 및/또는 폴리비닐 피롤리돈), 담체 (예컨대, 락토오스, 글리코오스, 전분 및/또는 인산칼슘), 정제화 보조제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 탤크 및/또는 이산화규소) 및/또는 습윤제 (예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트)를 사용할 수 있다.
경구 투여용 액체 약제 조성물은 예컨대, 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 이러한 조성물은 현탁제 (예컨대, 젤라틴 및/또는 카르복시-메틸 셀룰로오스), 에멀젼화제 (예컨대, 소르비탄 모노올레이트), 용매 (예컨대, 물, 오일, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및/또는 에탄올) 및/또는 보존제 (예컨대, 메틸-p-히드록시-벤조에이트)를 함유할 수 있다.
비경구적으로 투여가능한 약제 조성물은 바람직하게 물 또는 등장성 염화나트륨 용액으로 형성된 활성 성분의 무균 용액일 수 있다.
항고혈압제로서 시탈로프람의 일일 용량은 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 2 mg/kg 체중, 특히 약 0.07 mg/kg 체중 내지 1 mg/kg 체중인 것이 바람직하다. 시탈로프람의 개시 용량은 약 5mg/일인 것이 바람직하고, 이후 안정한 용량은 수 개월 동안 약 20 내지 60 mg/일이다. (S)-시탈로프람의 용량은 대략 상기 수치의 절반이다.
경구 치료의 경우, 주입액 형태의 시탈로프람의 투여가 필요할 수 있다 ("과 부하" 용량으로 시작).
본 발명의 추가 양태에 따라서, 약제학적 유효량의 시탈로프람 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 상승된(높은) 혈압의 치료, 혈압의 정상화 또는 상승된 혈압의 감소 및/또는 혈압 상승을 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 상기 치료 방법은 불안정한 혈압 상승으로 고통받는 환자를 치료하는데 이용된다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따라서, 상기 치료 방법은 공황 장애와 함께 발생하는 불안정한 혈압으로 고통받는 환자를 치료하는데 이용된다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따라서, 상기 치료 방법은 특발성 혈압 상승으로 고통받는 환자를 치료하는데 이용된다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 따라서, 상기 치료 방법은 뇌졸중 환자 또는 이에 노출된 환자를 치료하는데 이용된다.
시탈로프람의 항고혈압 효과는 하기 시험에 의해 입증된다.
I. 연구
시탈로프람의 항고혈압 효과의 입증
본 연구에 254명의 환자가 참여하였다. 모든 환자는 과다긴장성 환자였다. 이 과다긴장성 그룹에서, 120명의 환자가 공황 장애 및 광장공포증을 겪고 있고, 70명의 환자가 광장공포증 및 우울증과 함께 공황 장애를 겪고 있으며, 64명의 환 자가 광장공포증 및 사회공포증 및/또는 강박 장애(OCD)와 함께 공황 장애를 겪고 있다.
환자들은 첫째 주에 5 mg/일, 둘째 주에 10 mg/일 및 셋째 주와 넷째 주에 20 mg/일 용량의 시탈로프람을 수용하였다.
4주의 치료 후, 170명 (67%)의 환자가 완전히 회복되었다. 이들 환자는 정상 혈압이 되었고, 불안 및 정동 장애의 증후가 완전히 사라졌다.
남은 84명의 환자에 대한 시탈로프람 치료가 매주 20 mg/일의 경구 용량으로 지속되었다. 상기 84명 중에서, 64명의 환자는 3주 동안 추가로 2 x 50 mg/일 용량의 메토프롤올에 의해 경구 치료되었고, 20명의 환자는 2 x 12.5 mg/일 용량의 카프토프릴을 수용하였다. 6주 후, 완전한 회복을 경험하였고, 환자들은 정상 혈압이 되었으며, 불안 및 우울증의 증후가 완전히 사라졌다.
치료 결과, 불안정한 고혈압 환자가 회복되었다.
상기 결과로부터, 시탈로프람이 상승된 혈압을 회복시키고, 불안정한 고혈압을 정상화하며, 환자의 정상 혈압 상태를 회복시키고, 추가로 고혈압 환자의 불안 및 우울증의 다양한 증후를 치료하는 것을 명백히 알 수 있다.
II. 연구
항우울제로 미리 치료된 불안정한 고혈압 환자에 대한 연구
본 연구에서, 상이한 불안 장애 및 우울증을 겪고 있는 불안정한 고혈압 환자 13명을 이용하였다. 이들 환자 중 3명은 공황 장애를 겪고 있고, 1명은 강박 장애를 겪고 있으며, 9명은 우울증과 함께 공황 장애를 겪고 있다. 하기 항우울제로 치료를 시작할 때, 환자들은 정상 혈압이었다.
환자들을 40 mg/일의 파록세틴, 또는 100 mg/일의 세르트랄린, 또는 20 mg/일의 플루오세틴, 또는 150 mg/일의 플루복사민으로 경구 치료하였다. 이들의 정신과 상태의 정상화 외에, 6개월 후 환자의 60% 및 12 내지 30개월 후 환자의 40%가 고혈압이 되었다.
이후, 상기 언급된 항우울제를 시탈로프람으로 교체하였다. 시탈로프람의 경구 용량은 첫째 주에 5 mg/일, 둘째 주에 10 mg/일 및 셋째 주에 20 mg/일이었다. 놀랍게도, 치료 종료시 환자들이 정상 혈압이 되었다.
상기 실험 결과로부터, 지시된 항우울제와 대조적으로, 시탈로프람은 불안 및 정동 장애 외에 발생하는 불안정한 혈압 상승을 정상화할 수 있다는 것이 입증된다. 상기 놀라운 결과로부터 고혈압으로 고통받는 불안 및 우울증 환자의 치료를 시탈로프람을 이용하여 시작하는 것이 매우 바람직하다는 것은 분명하다.
III. 연구
불안 또는 우울증이 없는 고혈압 환자에 대한 연구
하기 증후를 호소하는 102명의 고혈압 환자를 본 시험에 참여시켰다: 두통, 현기증. 전율, 떨림, 발한, 죽음에의 공포, 더위와 추위 지각 및 위장병과 같은 발작. 환자들은 자신들의 병이 공황병의 결과이나, 분명한 방식으로 이들의 정신과 병력에 의해 지지되지 않는다고 생각하였다.
환자들을 첫째 주에 5 mg/일, 둘째 주에 10 mg/일 및 셋째 주에 20 mg/일 용 량의 시탈로프람으로 경구 치료하였다. 3주의 치료 후, 47명 (46%)의 환자가 회복되어 정상 혈압이 되었다.
55명의 무반응 환자 중에서, 40명 (39%)이 20 mg/일의 시탈로프람의 투여에 추가하여 100 mg/일의 경구 용량의 베탈록을 수용하고, 15명 (15%)의 환자가 2 x 12.5 mg/일의 카프토프릴을 수용하였다. 6주 치료 후, 완전한 회복을 경험하였고, 환자들은 정상 혈압이 되었다.
상기 결과로부터, 시탈로프람이 고혈압을 정상화하고, 또한 고혈압에 의해 유도된 공황-유사 증후를 해소시키는 것을 충분히 알 수 있다. 또한, 상기 경우에서, 시탈로프람을 이용한 치료를 개시하는 것이 매우 바람직하다.
따라서, 시탈로프람은 단일 치료 및 복합 치료 모두에서 비-정동 장애로 발생한 고혈압을 치료하는데 적합하다.
IV. 연구
한번 이상의 고혈압성 에피소드를 포함한다고 보고된
공황 장애 및/또는 정동 장애 환자에 대한 연구
공황 장애 및/또는 정동 장애를 겪고 있는 25명의 환자를 본 연구에 참여시켰다. 상기 환자들은 이들의 병력에서 1회 이상의 고혈압성 에피소드(들)를 나타내었다. 환자들은 첫째 주에 5 mg/일, 둘째 주에 10 mg/일 및 셋째 주에 20 mg/일 용량의 시탈로프람을 경구 수용하였다. 환자들은 치료에 전적으로 반응하였고, 공황 및 정동 장애의 증후는 완전히 중단되었으며, 혈압은 정상 범위로 유지되었다.
상기 시험 결과로부터, 시탈로프람이 한번 이상의 고혈압성 에피소드를 포함 한다고 보고된 공황 장애 및/또는 정동 장애 환자에 대하여 우수한 선택이었음을 알 수 있다. 즉, 과다긴장성 에피소드는 시탈로프람의 이용 필요성에 대한 생리적 지표인 것으로 고려될 수 있다.
V. 연구
고혈압 또는 뇌졸중 부모를 둔 우울증 환자에 대한 연구
부모 중에서 한 명 이상이 고혈압이거나 뇌졸중인, 불안 또는 정동장애를 겪고 있는 환자를 본 연구에 이용하였다. 상기 환자를 경구 용량의 시탈로프람으로 치료했을 때 혈압이 오랜 기간 동안 정상으로 유지되고, 추가로 불안 및 우울증의 증후가 사라졌다고 기술된 것이 발견되었다. 임의의 다른 항우울제를 사용하여 수행된 치료는 완전한 반응성을 초래하는데 실패하였다. 따라서, 상기 그룹의 환자의 치료에서 시탈로프람의 사용은 매우 바람직하다.
Claims (15)
- 시탈로프람(citalopram) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고혈압의 치료 또는 예방용 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 고혈압이 불안정한 고혈압(unstable hypertension)임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 고혈압이 공황 장애 환자에게서 발생하는 고혈압임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 고혈압이 특발성 고혈압(essential hypertension)임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 시탈로프람 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 뇌졸증 치료 또는 예방용 약제 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 시탈로프람이 라세미 시탈로프람임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 시탈로프람이 (S)-시탈로프람임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 항고혈압제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 8항에 있어서, 항고혈압제가 메틸도파, 클로니딘, 구안파신, 구아나벤즈를 포함하는 중추 효과를 갖는 항고혈압제; 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤올, 카르테올롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 티몰롤, 부신돌롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 네비볼롤을 포함하는 β-차단제; 프라조신, 테라조신, 독사조신, 트리마조신, 페녹시벤즈아미드, 펜톨아민을 포함하는 α-차단제; 히드랄라진, 미녹시딜, 디아즈옥시드, 페놀도팜을 포함하는 직접적인 혈관 확장제; 베라프라밀, 딜티아젬, 니페디핀, 니모디핀, 펠로디핀, 니카르피딘, 이스라피딘, 암로디핀, 니솔피딘, 라시디핀을 포함하는 칼슘 채널 차단제; 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라미피릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 트란돌라프릴을 포함하는 ACE-억제제; 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄을 포함하는 앤지오텐신 II 수용체 길항제; 목소니딘, 릴메니딘을 포함하는 이미다졸린 수용체 효능제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성 담체(들), 보조제(들) 또는 이 둘 모두를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
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2006
- 2006-07-20 CY CY20061101010T patent/CY1106129T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998019513A2 (en) * | 1997-07-08 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO1998019512A2 (en) * | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
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