ES2261220T3 - Composicion para el cuidado de la piel que contiene acido petroselenico. - Google Patents
Composicion para el cuidado de la piel que contiene acido petroselenico.Info
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Abstract
Una composición tópica que comprende: (a) ácido petroselínico y/o derivados del mismo; (b) un retinoide seleccionado de ácido retinoico, retinol, acetato de retinilo, propionato de retinilo, linoleato de retinilo, y/o un éster de retinol; y/o un inhibidor de LRAT/ARAT seleccionado de - una amida de ácido graso seleccionada de amidas de ácidos grasos esenciales, mono o dietanolamidas y fosfatidiletanolamidas de ácido palmítico y aceite de coco, dietilcocamida, dimetilpalmitida, miristoilsarcosina, - una amida de hidroxiácido graso, - una ceramida seleccionada de ceramida 6, pseudoceramidas, neoceramidas, acetil esfingosina, - una melinamida, - una imidazolidinona, - un compuesto cíclico alifático insaturado, - un terpeno, - un tensioactivo graso de hidroxietil imadazolina, o mezclas de los mismos; y (c) un vehículo dermatológicamente aceptable.
Description
Composición para el cuidado de la piel que
contiene ácido petroselínico.
Esta invención se refiere a composiciones
tópicas para aplicar en la piel humana y a sus usos en el
mejoramiento de la condición y apariencia de la piel.
La piel esta sujeta a deterioros debidos a
afecciones dermatológicas, abuso ambiental (viento, aire
acondicionado y calefacción central) o bien por el proceso normal
de envejecimiento (cronoenvejecimiento), el cual puede ser acelerado
por la exposición de la piel al sol (fotoenvejecimiento). En los
últimos años se ha incrementado enormemente la demanda de
composiciones cosméticas y procedimientos cosméticos para mejorar la
apariencia y condición de la
piel.
piel.
Los consumidores buscan cada vez más productos
cosméticos antienvejecimiento que tratan o demoran los signos
visibles del cronoenvejecimiento y fotoenvejecimiento en la piel
tales como arrugas, líneas, flacidez, hiperpigmentación o manchas de
la edad.
Los consumidores a menudo también buscan otros
beneficios de los productos cosméticos además del
antienvejecimiento. También el concepto de piel sensible aumentó la
demanda de los consumidores de productos cosméticos que mejoran la
apariencia y condición de la piel sensible, seca y/o escamosa y que
alivian la piel roja y/o irritada. Los consumidores también desean
productos cosméticos que tienen un efecto en el control de la
secreción de aceite/
sebo.
sebo.
Mucha gente está preocupada por el grado de
pigmentación de su piel. Por ejemplo, las personas que tienen
manchas de la edad o pecas pueden desear que las mismas sean menos
pronunciadas. Otros pueden desear una reducción del oscurecimiento
de la piel causado por la exposición solar o bien iluminar el color
natural de la piel. Para satisfacer estas necesidades se han
realizado muchos intentos para desarrollar productos que reduzcan la
producción de pigmento en los melanocitos. Sin embargo, las
sustancias identificadas hasta el momento tienden a tener efectos
secundarios no deseados, por ejemplo, irritación de la piel.
Por lo tanto tales sustancias no son adecuadas
para uso cosmético o pueden ser aplicadas solamente en una
concentración que produce un efecto de luminosidad de la piel menor
que el deseado. Puede considerarse que el uso de una combinación de
diferentes sustancias iluminadoras de la piel reduce los efectos
secundarios, pero existe un riesgo importante de que usando tal
combinación se reduzca la iluminación de la piel debido a sus
efectos competitivos. Por lo tanto, existe la necesidad de mejorar
la eficacia de los productos cosméticos para iluminar la piel,
particularmente de tal manera que no irriten la piel.
Se conoce el uso de ácidos grasos, incluyendo
ácido petroselínico, en formulaciones cosméticas para el tratamiento
del cabello. El documento
EP-A-116439 describe tónicos para el
cabello que incluyen ácidos grasos (tal como ácido petroselínico)
para aliviar la caspa y la picazón y para estimular el crecimiento
del cabello.
El documento EP-A 709084
describe el uso de aceite de semilla de coriandro, que es rico en
triglicéridos de ácido petroselínico, en una composición cosmética
para humectar en afecciones con piel seca.
El retinol (vitamina A) es un compuesto endógeno
que se produce naturalmente en el cuerpo humano y es esencial para
la diferenciación normal de la célula epitelial. Se han usado
extensamente derivados naturales y sintéticos de vitamina A
(retinoides) en el tratamiento de una variedad de afecciones de la
piel y también como agentes reparadores o renovadores de la piel. El
ácido retinoico, se ha usado para tratar una variedad de afecciones
de la piel, por ejemplo, acné, arrugas, psoriasis, manchas de la
edad y decoloración. Ver por ejemplo, Vahlquist, A. y col., J.
Invest. Dermatol., Vol. 94, Holland D. B. y Cunliffe, W. J. (1990),
pág. 496-498; Ellis, C. N. y col., "Pharmacology
of Retinols in Skin", Vasel, Karger, Vol. 3, (1989), pág.
249-252; Lowe, N. J. y col., "Pharmacology of
Retinols in Skin", Vol. 3, (1989), pág. 240-248,
Solicitud de Patente PCT Nº WO 93/19743.
Sin embargo, continúa existiendo la necesidad de
composiciones cosméticas eficaces para aplicación tópica en la piel
para tratar/demorar los signos visibles del envejecimiento y de la
piel fotodañada tales como arrugas, líneas de expresión, flacidez,
hiperpigmentación y manchas de la edad.
Hemos descubierto recientemente que puede
obtenerse el tratamiento eficaz y la prevención de trastornos
normales (pero cosméticamente indeseables) de la piel, debidos a
cronoenvejecimiento y fotoenvejecimiento, tales como arrugas, líneas
de expresión, flacidez, hiperpigentación y manchas debidas a la
edad, a través de la aplicación de composiciones cosméticas a la
piel que comprenden un ácido graso específico -ácido petroselínico
y/o derivados del mismo, en combinación con un retinoide y/o un
inhibidor de la enzima acil Co A retinol transferasa (ARAT) o de la
enzima lecitin retinol acil transferasa (LRAT) (de aquí en adelante
referidas como inhibidores de LRAT/ARAT). También descubrimos que el
uso de tales composiciones cosméticas provee ventajosamente otros
beneficios en el cuidado de la piel además del efecto
antienvejecimiento tales como brindar suavidad a pieles sensibles o
irritadas, controlando la secreción de aceite/sebo o la iluminación
de la piel.
La técnica discutida anteriormente no describe
la combinación sinérgica específica de ácido petroselínico con
inhibidores de retinoides/LRAT/ARAT ni el uso de tal combinación
específica para el tratamiento de arrugas, piel sensible, piel seca,
para el control de la secreción de aceite/sebo, o para la
iluminación de la piel.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención se provee una composición tópica que comprende:
(a) ácido petroselínico y/o derivados del
mismo;
(b) un retinoide seleccionado de ácido
retinoico, retinol, acetato de retinilo, propionato de retinilo,
linoleato de retinilo, y/o un éster de retinol; y/o un inhibidor de
LRAT/ARAT seleccionado de
- una amida de ácido graso seleccionada de
amidas de ácidos grasos esenciales, mono o dietanolamidas y
fosfatidiletanolamidas de ácido palmítico y aceite de coco,
dietilcocamida, dimetilpalmitida, miristoilsarcosina,
- una amida de hidroxiácido graso,
- una ceramida seleccionada de ceramida 6,
pseudoceramidas, neoceramidas, acetil esfingosina,
- una melinamida,
- una imidazolidinona,
- un compuesto cíclico alifático insaturado,
- un terpeno,
- un tensioactivo graso de hidroxietil
imadazolina, o mezclas de los mismos; y
(c) un vehículo dermatológicamente
aceptable.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente
invención se provee un procedimiento cosmético para proveer al menos
un beneficio en el cuidado de la piel seleccionado de:
tratar/prevenir arrugas, flacidez, piel seca, envejecida y/o
fotodañada; estimular la deposición de colágeno en la piel,
estimular la producción de decorina en la piel, estimular la
reparación tisular; suavizar la piel irritada, enrojecida y/o
sensible; mejorar la textura, suavidad y/o firmeza de la piel;
iluminar la piel; controlar la secreción de aceite/sebo,
comprendiendo dicho procedimiento la aplicación de una composición
tópica a la piel como se describió anteriormente.
La presente invención también abarca el uso de
composiciones de invención para la fabricación de un medicamento
para proveer al menos un beneficio en el cuidado de la piel
seleccionado de tratar/prevenir arrugas, flacidez, piel envejecida
y/o fotodañada; estimular la deposición de colágeno en la piel,
estimular la producción de decorina en la piel, estimular la
reparación tisular; suavizar la piel irritada, enrojecida y/o
sensible; mejorar la textura, suavidad y/o firmeza de la piel;
iluminar la piel; controlar la secreción de aceite/sebo.
Las composiciones, procedimientos y usos de la
invención proveen así beneficios antienvejecimiento con resultados
en la obtención de piel suave y flexible con elasticidad mejorada y
aparición disminuida o retardada de arrugas y de piel envejecida,
con mejoramiento del color de la piel. Se logra una mejora general
en la apariencia, textura y condición, en particular con respecto al
aspecto radiante y la luminosidad y apariencia de juventud general
de la piel. Las composiciones, procedimientos y usos de la invención
son también beneficiosos para suavizar y calmar la piel sensible
y/o irritada, para iluminar la piel y para controlar la secreción de
aceite/sebo. Por ello, la presente invención provee ventajosamente
una amplia gama de beneficios en el cuidado de la piel.
El término "tratar" como se usa en este
documento incluye dentro de su alcance, reducir, demorar y/o
prevenir las afecciones de la piel normal mencionadas anteriormente
tales como arrugas, envejecimiento y/o fotoenvejecimiento y/o
irritación de la piel y realzar la calidad general de la piel y
mejorar su apariencia y textura previniendo o disminuyendo
irritación, arrugas y aumentando la flexibilidad, firmeza, suavidad
y elasticidad de la piel, todo con fines cosméticos. Las
composiciones, procedimientos y usos de acuerdo con la invención
pueden ser útiles para tratar la piel que ya está arrugada,
envejecida, fotodañada o sufre una afección por irritación o para
tratar una piel joven para prevenir o disminuir aquellos cambios
indeseables antes mencionados debidos a los procesos normales de
envejecimiento/fotoenvejecimiento.
El ácido petroselínico (llamado de aquí en
adelante PA) es un ácido graso de cadena larga (C18) monoinsaturado,
que tiene la fórmula
CH_{3}(CH_{3})_{10}CH=CH(CH_{3})_{4}COOH.
La invención también incluye derivados del ácido
libre que comprenden así fragmentos de ácido petroselínico. Los
derivados de preferencia incluyen aquellos derivados de la
sustitución del grupo carboxilo del ácido, tales como ésteres (por
ejemplo ésteres de triglicérido, ésteres de monoglicérido, ésteres
de diglicéridos, fosfoésteres), amidas (por ejemplo, derivados de
ceramida), sales (por ejemplo, sales de metales alcalinos y de
metales alcalinotérreos, sales de amonio); y/o aquellos derivados de
la sustitución de la cadena carbonada C18, tales como derivados de
alfa hidroxi y/o beta hidroxi.
En el caso de derivados de éster de triglicérido
están incluidos todos los isómeros posicionales de los sustituyentes
de PA en el esqueleto glicerol. Los triglicéridos pueden contener al
menos un fragmento PA. Por ejemplo, de las tres posiciones
esterificables en el esqueleto glicerol, las posiciones 1 y 2 pueden
estar esterificadas con PA y por otro lípido en la posición 3 o como
una alternativa, el esqueleto glicerol puede estar esterificado por
PA en las posiciones 1 y 3 con otro lípido en la posición 2.
Resultan también adecuados para uso en la
presente invención los aceites ricos en triglicérido de ácido
petroselínico. Tales aceites se encuentran disponibles
comercialmente e incluyen aceite de semilla de perejil, aceite de
semilla de zanahoria, aceite de semilla de hinojo, aceite de semilla
de chirivía, aceite de semilla de coriandro, aceite de semilla de
perifolio, aceite de alcaravea y aceite de semilla de apio.
Siempre que se use el término "ácido
petroselínico" o "PA" en esta memoria, debe entenderse que
también se incluyen derivados del mismo que comprenden fragmentos
PA. El término "fragmentos PA" se refiere a porción(es)
de acilo graso de PA de un derivado de PA.
El PA para uso de acuerdo con la presente
invención está presente en la composición tópica en una cantidad
eficaz. Normalmente la cantidad total del agente activo está
presente en una cantidad entre 0,0001% y 50% en peso de la
composición. De más preferencia la cantidad está entre 0,01% y 10% y
de mayor preferencia desde 0,1% hasta 5% con el objeto de maximizar
los beneficios a un mínimo coste.
El término "retinoide" incluye ínter alia
ácido retinoico, éster de retinoilo, retinol, éster de retinilo.
El término "retinol" incluye los siguientes
isómeros de retinol:
todo-trans-retinol,
13-cis-retinol,
11-cis-retinol,
9-cis-retinol,
3,4-didehidro-retinol. Los isómeros
de preferencia todo-trans-retinol,
13-cis-retinol,
3,4-didehidro-retinol,
9-cis-retinol. El de mayor
preferencia es todo-trans-retinol,
debido a su amplia disponibilidad comercial.
El éster de retinilo es un éster de retinol. El
término "retinol" se ha descrito anteriormente. Los ésteres de
retinilo para uso de la presente invención se seleccionan de,
acetato de retinilo, propionato de retinilo y linoleato de retinilo,
porque estos son los más disponibles comercialmente y por lo tanto
los más económicos. El éster de retinilo resulta también de
preferencia debido a su eficacia.
El éster de retinoilo es un éster de ácido
retinoico. Los ésteres de retinoilo adecuados para el uso en la
presente invención incluyen ésteres C_{1}-C_{30}
de ácido retinoico, de preferencia ésteres
C_{1}-C_{20} y de mayor preferencia ésteres
C_{2}-C_{3} y ésteres C_{16}. Los ésteres de
preferencia para uso en la presente invención se seleccionan de
linoleato de retinoilo, palmitato de retinoilo, oleato de retinoilo,
ascorbato de retinoilo y linolenato de retinoilo.
El retinol es un compuesto endógeno que se
presenta en el cuerpo humano naturalmente y es esencial para la
diferenciación normal de las células epiteliales. Los ésteres de
retinol se hidrolizan in vivo para producir retinol. Se cree
que los ésteres de retinilo y el retinol se convierten
metabólicamente en la piel en ácido retinoico de acuerdo con el
siguiente mecanismo
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Éster de Retinilo \+ \leftrightarrows \+ Retinol\cr \+ \+
\downarrow \cr \+ \+ Ácido
Retinoico\cr}
Sin embargo, la mayor parte del retinol aplicado
de forma endógena se convierte rápidamente en ésteres grasos
inactivos y se almacenan en células epidérmicas
(queratinocitos).
\newpage
La esterificación del retinol en ésteres de
retinilo inactivos se produce en las células mediante la
transferencia de un grupo acilo graso de una acil CoA, catalizado
por medio de la enzima acil CoA retinol transferasa (ARAT), o por
medio de la transferencia de un grupo acilo de fosfatidil colina,
catalizada por medio de la enzima lecitin retinol acil transferasa
(LRAT). Estas reacciones de esterificación son muy eficientes en
queratinocitos - la mayoría (95%) de los retinoides celulares están
en la forma de ésteres grasos de retinilo.
El término "inhibidor de LRAT/ARAT" en la
presente solicitud significa por lo tanto un agente que inhibe estas
reacciones de esterificación y por lo tanto potencia la acción del
retinol al incrementar la cantidad de retinol disponible para la
conversión en ácido retinoico.
Los "inhibidores de LRAT/ARAT" dentro del
alcance de la presente invención se identifican como aquellos
compuestos que en una concentración de 100 \muM inhiben al menos
20% de la esterificación de retinol catalizada por LRAT o ARAT como
se midió en el Ensayo Microsomal in vitro que se describe a
continuación en el Ejemplo 1. En una forma de realización de
preferencia de la invención, el inhibidor de LRAT/ARAT es un
compuesto que a una concentración de 100 \muM inhibe al menos 40%
y de más preferencia al menos 50% de la esterificación de retinol
catalizada por LRAT o ARAT. El Ensayo Microsomal in vitro
usado para determinar si un compuesto es un inhibidor de LRAT/ARAT
o no es como se describe en el Ejemplo 1 a continuación.
Por ello, si un compuesto pasa este ensayo
Microsomal in vitro, esto es, inhibe suficientemente una
esterificación de retinol catalizada por LRAT/ARAT como se mide en
el Ensayo Microsomal in vitro, se incluye en la presente
invención aunque no se mencione específicamente en este
documento.
Los ejemplos de dichos inhibidores de LRAT/ARAT
que satisfacen el ensayo descrito en el Ejemplo 1 incluyen amidas de
ácido graso, amidas de hidroxiácidos grasos, ceramidas, melinamida,
imidazolidinonas e hidrocarburos alifáticos cíclicos insaturados,
terpenos y tensioactivos de hidroxietilimidazolina grasa.
Los compuestos alifáticos cíclicos insaturados
adecuados se seleccionan de acuerdo con la Prueba de Ensayo
Microsomal in vitro descrita anteriormente.
Un compuesto alifático cíclico insaturado de
preferencia se selecciona de aldehídos, cetonas, alcoholes y ésteres
alifáticos cíclicos insaturados tales como alfa damascona, beta
damascona, delta damascona, isodamascona, damascenona, alfa ionona,
beta ionona, alil alfa ionona, isobutil ionona, alfa metil ionona,
gamma metil ionona, brahmanol, sandanol, alfa terpineol, liral,
azafranato de etilo y mezcla de los mismos. De preferencia, con el
fin de maximizar el rendimiento a un mínimo coste, se selecciona un
compuesto alifático cíclico insaturado del grupo constituido por
damasconas e iononas.
De mayor preferencia, el compuesto alifático
cíclico insaturado es una \alpha-Damascona y/o
\alpha-Ionona.
Los diterpenos adecuados se seleccionan de
acuerdo con la Prueba de Ensayo Microsomal in vitro descrita
anteriormente. Un compuesto diterpeno de preferencia es geranil
geraniol, que es un potente inhibidor de la esterificación de
retinol.
Los tensioactivos de hidroxietil imidazolina
grasa incluidos en la presente invención pasan la Prueba de Ensayo
Microsomal in vitro descrita anteriormente. Las hidroxietil
imidazolina grasas tienen la siguiente estructura
general:
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada o insaturada que
contienen desde 8 hasta 20 átomos de
carbono.
De preferencia R en la hidroxietil imidazolina
grasa contiene desde 8 hasta 18 átomos de carbono, de más
preferencia desde 11 hasta 18 átomos de carbono. De mayor
preferencia, la hidroxietil imidazolina grasa es hidroxietil
imidazolina de oleilo, debido a su disponibilidad comercial y
eficacia.
De preferencia, la amida de ácido graso contiene
al menos 6 átomos de carbono. Los ácidos grasos adecuados incluyen
ácidos grasos lineales o ramificados, saturados e insaturados. Los
ácidos grasos adecuados de preferencia contienen desde 8 hasta 24
átomos de carbono, de preferencia desde 12 hasta 20 átomos de
carbono, y de mayor preferencia desde 12 hasta 18 átomos de carbono,
porque las amidas de ácidos grasos de cadenas más largas son más
beneficiosos para acondicionar la piel. En la forma de realización
de mayor preferencia de la invención se usan amidas de ácidos grasos
esenciales porque los ácidos grasos esenciales proveen nutrición
para la piel. Los ejemplos de ácidos grasos esenciales incluyen pero
no se limitan a linoleico, linolénico, araquidónico,
gamma-linolénico,
homo-gamma-linolénico, y mezcla de
los mismos. El de más preferencia es el ácido linoleico porque es
también un precursor de ceramida.
Las amidas de preferencia incluidas en la
presente invención son mono- y di-alcanolamidas,
particularmente de ácidos grasos esenciales. Las alcanolamidas están
más comúnmente disponibles que las alquilamidas.
Las amidas de ácido graso de mayor preferencia
se seleccionan de mono- y dietanolamidas y fosfatidiletanolamidas de
ácido linoleico, ácido palmítico y ácido de coco; dietilcocamida,
linoleamidil dimetilamina, dimetil linoleamida, dietil linoleamida,
dimetil palmitina, miristoil sarcosina.
La estructura de una amida de un hidroxi ácido
graso es la siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y
cadenas hidrocarbonadas alifáticas lineales o ramificadas, saturadas
o insaturadas que pueden estar hidroxiladas, conteniendo desde 1
hasta 20 átomos de
carbono;
R_{3} es -(CH_{2})_{n} donde n es
un número entero desde 0 hasta 18;
De preferencia, R_{1}, R_{2} y R_{4}
contienen cada uno independientemente desde 2 hasta 20 átomos de
carbono, de más preferencia desde 2 hasta 15 átomos de carbono, y de
mayor preferencia desde 3 hasta 13 átomos de carbono.
De preferencia la amida de hidroxiácido es una
amida de \alpha- o \beta- hidroxiácido, es decir, n es 0 o
1.
Las amidas de hidroxi ácidos grasos de más
preferencia para incluir en las composiciones de la invención son:
lactamida-monoetanolamida, amida de
C_{13}-\beta-hidroxiácido
(2-hidroxi-C_{13}-amida),
amida de
N-hidroxietil-2-hidroxi-C_{16},
octadecanamida de
12-hidroxi-N-(2-hidroxietilo)
y monoetanolamida de aceite de ricino.
Otro ejemplo de un inhibidor adecuado de
LRAT/ARAT es un PCTA que pasa el Ensayo Microsomal in
vitro.
De preferencia el PTCA es un ácido
monocarboxílico de triterpeno pentacíclico.
De más preferencia, el PTCA se selecciona del
grupo constituido por ácido ursólico, ácido oleanólico, ácido
glicirretinico y ácido glicirrizico.
El PTCA está comercialmente disponible en
Aldrich y Sigma. Los extractos de plantas que contienen PTCA son
adecuados para usar en la presente invención por ejemplo
Rosmarinus officinalis (romero), Diospyros spp.
(ébano), Forsythia suspensa (forsitia), Lavandula
angustifolia (lavanda), Prunella vulgaris (hierba San
Lorenzo), Paeonia lactifolia, Glycyrrhiza glabra
(regaliz).
Deberá entenderse que dependiendo del pH de la
composición, el PTCA puede estar presente en la composición como una
sal, por ejemplo sal alcalina o alcalinotérrea.
Las ceramidas pueden por ejemplo ser ceramidas
que se presentan en la naturaleza, fitoceramidas, ceramidas de
cadena corta, pseudoceramidas o neoceramidas. La estructura general
de estas moléculas está descrita en el documento EP A 711558 cuyo
contenido se incorpora en este documento por referencia.
El derivado de ceramida de más preferencia
debido a su eficacia es acetil esfingosina.
El retinoide y/o inhibidor de LRAT/ARAT pueden
incluirse en las composiciones de la invención en una cantidad en el
intervalo de 0,0001% a 50% en peso de la composición, de preferencia
se usa en una cantidad de entre 0,01% hasta 10%, de mayor
preferencia desde 0,1% hasta 5%.
La composición usada de acuerdo con la invención
comprende también un vehículo dermatológica/cosméticamente aceptable
para actuar como diluyente, dispersante o vehículo para los agentes
activos.
El vehículo puede comprender materiales
comúnmente usados en productos para el cuidado de la piel tales como
agua, emolientes líquidos o sólidos, aceites siliconados,
emulsionantes, solventes, humectantes, espesantes, polvos,
propelentes y similares.
El vehículo usualmente forma desde 5% hasta
99,9%, de preferencia desde 25% hasta 80% en peso de la composición,
y puede, en ausencia de otros accesorios cosméticos, formar el
balance de la composición.
Además de los agentes activos pueden incluirse
otros agentes activos específicos beneficiosos para la piel tales
como filtros solares, otros agentes iluminadores de la piel, agentes
bronceadores de la piel. El vehículo puede también incluir
accesorios tales como perfumes, opacificantes, conservantes,
colorantes y tampones.
Para preparar la composición tópica usada en el
procedimiento de la presente invención, pueden usarse las formas
habituales de preparación de productos de cuidado de la piel. Los
componentes activos se incorporan generalmente en un vehículo
dermatológica/cosméticamente aceptable de la manera convencional.
Los componentes activos pueden en primer lugar disolverse
adecuadamente o dispersarse en una parte del agua u otro solvente o
líquido para incorporarse en la composición. Las composiciones de
preferencia son emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite o
agua en aceite en agua.
La composición puede estar en la forma de
productos de cuidado de la piel convencionales tales como una crema,
gel o loción, cápsulas o similares. La composición puede también
estar en la forma de un producto que se puede aclarar con agua,
llamado "aclarado", por ejemplo un gel de baño o ducha,
conteniendo un sistema de administración para los agentes activos
para promover la adherencia a la piel durante el aclarado. De más
preferencia el producto es un producto que "no requiere
aclarado", es decir un producto para aplicar en la piel sin una
etapa deliberada de enjuague tras su aplicación en la piel.
La composición puede ser envasada de cualquier
manera adecuada tal como un frasco, botella, tubo, bolilla o
similar, de la manera convencional. También se preve que las
composiciones de la invención pudieran ser envasadas como un equipo
conjunto de dos composiciones separadas, una conteniendo el ácido
petroselínico y la segunda conteniendo el compuesto inhibidor de
retinoide/LRAT/ARAT, para ser aplicado a la piel de manera
simultánea o
consecutiva.
consecutiva.
La composición de acuerdo con la presente
invención puede también formularse en una forma adecuada para
ingestión oral tal como una cápsula, comprimido o similar.
El procedimiento de la presente invención puede
llevarse a cabo una o más veces al día en la piel que requiere
tratamiento. La mejora en la apariencia de la piel se hará visible
usualmente tras 3 a 6 meses, dependiendo de la condición de la piel,
la concentración de los componentes activos usados en el
procedimiento de la invención, la cantidad de composición usada y
la frecuencia con la que se aplica. En general, una pequeña cantidad
de la composición tópica, por ejemplo, desde 0,1 a 5 ml se aplica a
la piel desde un recipiente o aplicador adecuado y se esparce y/o
frota en la piel usando las manos o dedos o bien un dispositivo
adecuado. Opcionalmente, puede seguir una etapa de aclarado
dependiendo de si la composición se formuló como un producto que
"requiera o no aclarado".
\newpage
Con el objeto de que la presente invención
resulte entendida con más facilidad, se exponen los siguientes
ejemplos, con fines únicamente ilustrativos.
Ejemplo
1
Este ejemplo demuestra como pueden identificarse
los inhibidores de LRAT/ARAT dentro del alcance de la presente
invención usando el Ensayo Microsomal in vitro de
esterificación de retinol.
Se obtienen microsomas como se describe en: J.
C. Saari y D.L. Bredberg, "CoA and Non-CoA
Dependent Retinol Esterification in Retinal Pigment Epithelium"
J. Biol. Chem. 23, 8084-90 (1988).
Se incubó una solución conteniendo tampón
fosfato de sodio 0,1 M pH 7, ditiotreitol 5 mM, 2 mg/ml de
seroalbúmina bovina, palmitoil CoA 40 micromolar, dilauroil
fosfatidilcolina 40 micromolar, retinol 10 micromolar y un compuesto
de prueba o blanco de solvente durante 1 hora a 37ºC con una
fracción microsomal aislada de células epiteliales de pigmento
retinal bovino. Tras la incubación, se templó la reacción por el
agregado de un volumen igual de etanol, y se extrajeron los ésteres
de retinilo formados (palmitato de retinilo de la reacción
catalizada por ARAT, y laurato de retinilo de la reacción catalizada
por LRAT) con hexano. Se eliminó la capa de hexano, se evaporó bajo
nitrógeno y se analizó el residuo con HPLC en una columna de fase
reversa C18 de 3,9 x 300 mm usando una fase móvil de 80% metanol en
tetrahidrofurano y detección de fluorescencia (excitación 325 nm,
emisión 480 nm) para cuantificar los ésteres de retinilo. Se tomó
como 100% a la cantidad de éster formada en presencia del blanco de
solvente y se la usó para calcular el porcentaje de inhibición de
formación de éster para los compuestos probados. Como control, se
inactivó una alícuota de microsomas hirviéndolos durante 5 minutos,
lo que da como resultado al menos un 95% de inhibición de formación
de éster.
Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
Puede verse que acetil esfingosina LODEA, LOMEA
y tensioactivo hidroxietil imidazolina son inhibidores de
esterificación de retinol potentes, mientras que otros tensioactivos
y otros compuestos heterocíclicos fueron esencialmente inactivos. La
hidroxietil imidazolina caprílica
(R=CH_{3}(CH_{2})_{6}) no inhibió
suficientemente a LRAT.
La Prueba de Ensayo Microsomal in vitro
se llevó a cabo con los componentes que se listan en las Tablas 2A
y
2B.
2B.
Los compuestos en la Tabla 2A se probaron a una
concentración de 100 \muM. Los compuestos en la Tabla 2B se
probaron a una concentración de 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | % De inhibición, ARAT | % De inhibición, LRAT |
| Alfa damascona | 83 | 98 |
| Beta damascona | 84 | 92 |
| Delta damascona | 87 | 95 |
| Isodamascona | 80 | 92 |
| Damascenona | 70 | 79 |
| Alfa ionona | 45 | 49 |
| Beta ionona | 22 | 24 |
| Alil alfa ionona | 22 | 36 |
| Isobutil ionona | 8 | 45 |
| Alfa metil ionona | 67 | 77 |
| Gamma metil ionona | 21 | 38 |
| Brahmanol | 70 | 75 |
| Sandanol | 15 | 43 |
| Alfa terpineol | 26 | 25 |
| Timberol | 34 | 33 |
| Liral | 76 | 71 |
| Tonalid | 50 | 33 |
| Azafranato de etilo | 51 | 49 |
| traseolida | 41 | 21 |
| sandalona | 23 | 12 |
| Compuesto | % De inhibición, ARAT | % De inhibición, LRAT |
| Alfa damascona | 67 | 87 |
| Beta damascona | 45 | 52 |
| Delta damascona | 58 | 64 |
| Damascenona | 23 | 29 |
| Alil alfa ionona | 16 | 17 |
\vskip1.000000\baselineskip
De los resultados en las Tablas 2A y 2B puede
verse que ciertos compuestos alifáticos cíclicos insaturados, en
particular las iononas y damasconas, son potentes inhibidoras de la
esterificación de retinol catalizada por LRAT y ARAT. Estos
contienen el sistema de anillo trimetil ciclohexeno presente en el
retinol.
La Prueba de Ensayo Microsomal in vitro
se llevó a cabo con componentes alifáticos cíclicos insaturados
adicionales. Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 3.
Los compuestos en la Tabla 3 se probaron a una
concentración de 100 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | % De inhibición, ARAT | % De inhibición, LRAT |
| Dihidro alfa ionona | 13 | 18 |
| Alfa ionol | 0 | 0 |
| Beta ionol | 0 | 0 |
| Cinamaldehído | 0 | 0 |
| Vainillina | 0 | 0 |
| Eucaliptol | 0 | 0 |
| Mentol | 0 | 0 |
| Timol | 0 | 0 |
| Carvona | 0 | 0 |
| Canfor | 0 | 0 |
| Mentona | 0 | 0 |
| Alcohol fenchílico | 12 | 4 |
| Isociclogeraniol | 18 | 16 |
| Dimetil ionona | 0 | 9 |
| Delta metil ionona | 0 | 10 |
De los resultados en la Tabla 3 puede verse que
no todos los compuestos alifáticos cíclicos insaturados inhiben o
inhiben suficientemente la esterificación de retinol catalizada por
LRAT y ARAT.
La Prueba de Ensayo Microsomal in vitro
se llevó a cabo con un compuesto diterpeno, geranil geraniol o
farnesol.
Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla
4.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Concentración | % de inhibición | % de inhibición |
| (Mm) | ARAT | LRAT | |
| Geranil Geraniol^{1} | 100 | 81 | 77 |
| Geranil Geraniol^{1} | 10 | 38 | 16 |
| Farnesol^{2} | 100 | 43 | 43 |
| Farnesol | 10 | 20 | 10 |
| ^{1} Obtenido en TCI America (Portland, Oregon). También disponible en Sigma y CTC Organics (Atlanta, Georgia). | |||
| ^{2} Disponible en Givaudan Co., Bedoukian Co., o Dragoco Co. |
\vskip1.000000\baselineskip
De los resultados en la Tabla 4 puede verse que
tanto el geranil geraniol como farnesol inhiben la esterificación de
retinol. El geranil geraniol es un inhibidor de esterificación
sustancialmente más potente que el farnesol.
Ejemplo
2
Se sabe que el colágeno, la proteína
predominante en la matriz de la piel, imparte fuerza tensora a la
piel. La decorina es un proteoglicano importante para controlar y
corregir la deposición de colágeno en la matriz extracelular de la
piel. Se sabe también en la técnica que los niveles de colágeno y
decorina en la piel disminuyen significativamente con el
envejecimiento y/o la piel fotodañada. Muchos estudios demostraron
que los niveles de colágeno tipo I en piel disminuyen con la edad
y/o en la piel fotodañada, con el aumento de los daños, (por ejemplo
Lavker, R. J. Inv. Derm., (1979), 73, 79-66;
Griffiths y col., N. Eng. J. Med. (1993) 329,
530-535). En el caso de decorina se demostró que la
expresión de ARNm y la expresión de proteoglicano disminuye mucho
en la piel fotodañada in vitro (Bernstein y col. Lab. Invest.
(1995) 72, 662-669). La disminución de los niveles
de estas proteínas de la piel está asociada con la disminución de la
fuerza tensora de la piel causando arrugas y laxitud.
Es bien sabido en la técnica que el ácido
retinoico es un potente agente activo antienvejecimiento y que
induce la reparación dérmica de la piel fotodañada. Se ha demostrado
que la desaparición de arrugas y la reparación dérmica tras el
tratamiento de la piel con ácido retinoico se consiguen a través de
nueva deposición y síntesis de colágeno en la piel (por ejemplo,
Griffiths y col. N. Eng. J. Med. (1993) 329,
530-535). Es ampliamente aceptado que otorgar
firmeza a la matriz dérmica estimulando el nivel de colágeno en la
piel con el uso de ácido retinoico provee beneficios en
antienvejecimiento y en la reparación dérmica. El procolágeno I es
un precursor del colágeno. La producción aumentada de procolágeno I
como respuesta a un compuesto de prueba es un marcador de un nivel
de colágeno aumentado.
Se reclutaron dos grupos de mujeres con grados
de fotodaño leve a moderado idénticos o casi idénticos en cada cara
externa del antebrazo. Se les suministro ácido retinoico 0,05% en
una base humectante (Retinova®) y también una crema humectante con
un color correspondiente y características sensoriales similares
(loción Dermacare®), pero sin ingredientes activos, como control
placebo. Cada participante de los dos grupos aplicó Retinova® a la
cara externa de un antebrazo y placebo Dermacare® a la cara externa
del otro antebrazo. El grupo 1 se aplicó los productos diariamente
en las caras externas de los antebrazos durante 14 semanas y el
Grupo 2 se aplicó los productos en las caras externas de los
antebrazos durante 28 semanas. Al final de los estudios se tomaron
dos muestras para biopsia de 4 mm de espesor de las áreas tratadas
de cada antebrazo. Se llevó a cabo el análisis inmunohistoquímico de
los tejidos de biopsia de las participantes para identificar el
efecto del tratamiento con ácido retinoico en la expresión de los
componentes de la matriz extracelular de la piel, decorina y
procolágeno-I, comparados con los antebrazos
tratados con placebo. Se siguió el siguiente procedimiento:
El tampón de dilución de anticuerpos para
secciones de cera estuvo compuesto por Tampón Tris Salino (TBS),
seroalbúmina bovina 3% (BSA), Tritón X-100 0,05% y
azida sódica 0,05%. Los anticuerpos primarios para
procolágeno-I se obtuvieron en Chemicon
International Inc. (Nº cat. MAB 1912, IgG1 de rata) y se usaron en
secciones de cera en una dilución 1:800, durante la noche a 4ºC
tras el tratamiento previo de la sección con tripsina (0,5 mg/ml, 25
minutos, 37ºC). Los anticuerpos primarios para decorina se
obtuvieron en Biogenesis (policlonal de conejo) y se usaron en
secciones de cera en una dilución 1:800, durante la noche a 4ºC. Se
aplicaron los anticuerpos secundarios anti rata biotinilados,
obtenidos en DAKO (Nº cat. E0468, policlonal de conejo), a las
secciones de cera en una dilución 1:400. Se aplicaron los
anticuerpos secundarios anti conejo biotinilados, obtenidos en
Amersham (Nº cat. RPN1004, policlonal de burro), a las secciones de
cera en una dilución 1:400. Se usó fosfatasa alcalina conjugada con
estreptavidina, obtenida en Zymed (Nº cat. 43-4322),
en una concentración de 1:2500. El cromógeno Fast Red se obtuvo en
DAKO (Nº cat. K597). La contratinción nuclear Gills Nº 3
Hematoxilina se obtuvo en Sigma (Nº cat. GHS-3), se
filtró y usó sin diluir. La tripsina se obtuvo en Sigma (Nº cat.
T-7186) y se montaron portaobjetos con Glycergel de
DAKO (Nº cat. C563).
Las secciones de cera de los tejidos de biopsia
se montaron en portaobjetos recubiertos con silano y se mantuvieron
durante 18 horas a 55ºC. Se eliminó la cera de los portaobjetos con
xileno y alcohol, se las colocó en agua y posteriormente se
transfirieron a TBS. Se usó un lápiz DAKO® para marcar las
secciones. Se procesaron las secciones para recuperar antígenos
usando tripsina cuando fue necesario, como está indicado para cada
anticuerpo. Cuando fue necesaria la recuperación de antígenos, se
incubaron los portaobjetos durante 25 minutos a 35ºC con tripsina
0,5 mg/ml (Sigma Nº cat. T-7186). Subsiguientemente
se eliminó la proteasa por medio aclarados (2 por 2 minutos) con
TBS. Tras la recuperación de antígenos, si resultó necesario, o
directamente tras marcar las secciones con el lápiz DAKO®, se
bloqueó la unión inespecífica de anticuerpos con una solución al 5%
de anticuerpo secundario de suero de huésped en TBS/0,5% BSA/0,1%
azida sódica como solución bloqueante durante al menos 20 minutos a
temperatura ambiente en cámara húmeda. Se eliminó el exceso de
solución bloqueante, sin dejar secar los portaobjetos.
Posteriormente se incubaron las secciones con el anticuerpo primario
(adecuadamente diluido como se indicó anteriormente) en cámara
húmeda durante la noche a 4ºC. A continuación se eliminó el
anticuerpo de las secciones sin dejarlas secar. Posteriormente se
lavaron las secciones con TBS para eliminar los anticuerpos
primarios sin unir - un aclarado de un minuto seguido por tres
lavados de cinco minutos - y posteriormente se incubaron con el
anticuerpo secundario adecuado (diluido como se indicó
anteriormente) en cámara húmeda durante 1 hora a temperatura
ambiente.
ambiente.
A continuación se drenó la solución de
anticuerpos de los portaobjetos sin dejar secar las secciones. Se
lavaron los portaobjetos en TBS, un aclarado de un minuto seguido
por 4 lavados durante 5 minutos cada uno, para eliminar los
anticuerpos secundarios no unidos. Para los anticuerpos secundarios
biotinilados, se incubaron las secciones con conjugado de
estreptavidina durante 45 minutos a 37ºC y posteriormente se lavaron
en TBS para eliminar le conjugado de estreptavidina no unido. Se
agregó el cromógeno y se desarrolló el color teniendo cuidado para
evitar la sobretinción. Posteriormente se contratiñeron las
secciones y se montaron.
Se determinaron las diferencias en la expresión
de procolágeno-I y decorina entre los sitios
tratados con ácido retinoico (Retinova®) y placebo (Dermacare®) por
medio de evaluación visual de las secciones teñidas
inmunohistoquímicamente usando microscopía óptica.
Este análisis identificó marcada regulación
positiva de procolágeno-I y decorina en la piel
fotodañada tras la aplicación tópica de ácido retinoico (Retinova®),
como se muestra en la Tabla 5 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
| Nº Total de | Nº de Participantes con | Nº de Participantes con | |
| Participantes | aumento marcado en la | aumento marcado en la | |
| expresión de procolágeno-I | expresión de decorina | ||
| Grupo 1 tras 14 semanas | 16 | 9 | 10 |
| Grupo 2 tras 28 semanas | 15 | 10 | 15 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes de la matriz extracelular,
procolágeno-i y decorina, son por lo tanto
marcadores claramente identificables de reparación dérmica inducida
por ácido retinoico.
Ejemplo
3
Se sembraron fibroblastos primarios de prepucio
humano en el pasaje 2 (P2) en placas de 12 pocillos a 10.000
células/cm^{2} y se mantuvieron durante 24 horas en una atmósfera
de dióxido de carbono 5% y oxígeno 4% en Medio Eagles Dulbeccos
Modificado (DMEM) suplementado con 10% de suero fetal de ternero.
Luego de este tiempo las células se lavaron con DMEM libre de suero
y luego se incubaron en DMEM fresco libre de suero durante otras 60
horas. Se lavaron entonces las monocapas de fibroblastos nuevamente
con DMEM libre de suero. Se agregaron los reactivos de la prueba y
controles de vehículos a las células por triplicado en un volumen
final de 0,4 ml/pocillo de DMEM fresco libre de suero y se incubaron
durante otras 24 horas. Este medio acondicionado de fibroblastos fue
analizado inmediatamente o bien congelado rápidamente en nitrógeno
líquido y almacenado a -70ºC para futuros análisis. Posteriormente
se contaron las células y los datos del análisis mancha
transferencia (dot blot) se estandardizaron a continuación para el
número de células.
Ejemplo
4
Se suplementaron muestras de medio acondicionado
para fibroblastos dérmicos tratados con vehículo (como control) o
reactivos de la prueba con ditiotreitol 20 mM (dilución 1:10 de
solución madre 200 mM) y dodecilsulfato de sodio 0,1% (dilución
1:100 de la solución madre 10%), se mezclaron bien e incubaron a
75ºC durante 2 minutos. Se generó un estándar para el ensayo por
dilución serial de medio acondicionado de fibroblastos puro a partir
de fibroblastos sembrados a 10.000 células/cm^{2} en un matraz de
175 cm^{2} y se lo mantuvo en DMEM libre de suero como se
describió anteriormente.
Las muestras de los ensayos se aplicaron
subsiguientemente por triplicado a una membrana de transferencia
Inmobilon-P previamente humedecida, usando el
aparato Bio-Dot de 96 pocillos de
Bio-Rad tal como está descrito en las instrucciones
del fabricante. Se aplicaron aproximadamente 200 \mul de medio en
cada pocillo. Se dejó filtrar el medio a través de la membrana por
gravedad (30 minutos) luego de esto la membrana se lavó dos veces
con PBS (200 \mul). Estos lavados con PBS se dejaron filtrar a
través de la membrana por gravedad (2x15 minutos). El aparato
Bio-Dot fue luego adosado a un colector de vacío y
se llevó a cabo un tercer y último lavado con PBS lavado por
succión. Se desarmó el aparto, se quitó la membrana y se la cortó
rápidamente como se requiere antes de ser colocada en un tampón de
bloqueo durante toda la noche a 4ºC. Las membranas preparadas para
el análisis de decorina se bloquearon con 3% (p/v) BSA/Tween 20 al
0,1% (v/v) en PBS, mientras aquellas para el análisis de
procolágeno-I se bloquearon con 5% (p/v) de leche en
polvo descremada/Tween 20 al 0,05% en
PBS.
PBS.
Al día siguiente, se probaron las membranas con
una dilución de 1:10.000 de anticuerpos primarios para el
procolágeno-I humano (MAB1912; monoclonal de rata;
Chemicon Int. Inc., Temecula, CA) o bien decorina humana (policlonal
de conejo; Biogenesis) durante 2 horas a temperatura ambiente. Las
membranas se lavaron subsiguientemente con TBS/Tween 20 al 0,05% (3
veces, 5 minutos) y luego se incubaron con una dilución de 1:1.000
de fragmentos F (ab')2 anti rata o anti conejo conjugados con
(Amersham) durante una hora a temperatura ambiente. A continuación
se lavaron las tiras de Inmobilon nuevamente con TBS/Tween 20 (3
veces, 5 minutos) antes de dejarlas secar al aire a temperatura
ambiente. Las membranas secas se envolvieron en celofán y se
expusieron a una pantalla fosfórica de almacenamiento Molecular
Dynamics durante 16-18 horas. Cumplido este período
la pantalla expuesta se barrió con un generador de imagen de fósforo
(Molecular Dynamics Phosphorimager SF) usando un programa
informático ImageQuant^{TM}. Se evaluó la intensidad de las
manchas por medio análisis de imagen asistido por ordenador usando
las herramientas de cuantificación del ImageQuant^{TM},
estandarizada para el número de células y se determinaron los
efectos de varios reactivos de la prueba en la síntesis de decorina
y procolágeno-I, en relación a un valor de vehículo
control de 100 unidades arbitrarias.
Ejemplo
5
La tabla que se expone a continuación indica el
efecto sinérgico de ácido petroselínico en combinación don los
inhibidores de LRAT/ARAT Ceramida 6 o LOMEA en la síntesis de
procolágeno-I y decorina en fibroblastos dérmicos
humanos, y las cantidades que se aplicaron de agentes activos. Con
el objeto de normalizar los resultados se determinaron los efectos
de las sustancias de prueba en relación a un valor de control
tratado con vehículo de 100 unidades arbitrarias. Las
concentraciones de reactivos usadas en los ensayos no tuvieron
influencia en la viabilidad celular.
| Tratamiento | Procolágeno-I | Decorina |
| Control (Vehículo) | 100 | 100 |
| PA 0,01 \muM | 85,1% | |
| Ceramida 6 0,01 \muM | 94,3% | |
| PA 0,01 \muM + Ceramida 6 0,01 \muM | 125,6% | |
| PA 0,01 \muM | 101,8% | |
| LOMEA 0,1 \mug/ml | 133,9% | |
| PA 0,1 \mug/ml + LOMEA 0,1 \mug/ml | 239,1% |
Los resultados de la Tabla 6 indican que la
combinación de ácido petroselínico con un inhibidor de LRAT/ARAT
regula positivamente de manera significativa la síntesis de
procolágeno-I y/o decorina en fibroblastos dérmicos
humanos en comparación con el control.
El nivel de decorina en piel está asociado con
la mejora en la condición y apariencia de la piel. El aumento del
nivel de decorina en la piel es importante para la deposición
correcta y controlada de colágeno en la piel, lo que está asociado
con muchos beneficios en la piel, tales como desaparición de arrugas
y reparación dérmica de piel fotodañada.
La tabla que se muestra a continuación indica el
efecto sinérgico del ácido petroselínico en combinación con los
retinoides en la síntesis de procolágeno-I y
decorina en fibroblastos dérmicos humanos, y la cantidad en que se
aplicaron los agentes activos. Con el objeto de normalizar los
resultados se determinaron los efectos de las sustancias de prueba
en relación a un valor de control tratado con vehículo de 100
unidades arbitrarias. Las concentraciones de reactivos usadas en los
ensayos no tuvieron influencia en la viabilidad celular.
Control sin tratamiento = 100%. Todos los
resultados están normalizados a este valor.
| Agentes Activos Probados | Procolágeno-I | Decorina |
| PA 0,01 \muM | 100,5% | |
| Ácido trans Retinoico 0,01 \muM | 102,8% | |
| PA 0,01 \muM + Ácido trans Retinoico 0,01 \muM | 133,4% | |
| PA 0,01 \muM | 86,0% | |
| Retinol 0,01 \muM | 95,0% | |
| PA 0,01 \muM + Retinol 0,01 \muM | 126,4% | |
| PA 0,01 \muM | 107,5% | |
| Linoleato de Retinilo 0,1 \muM | 109,1% | |
| PA 0,01 \muM + Linoleato de Retinilo 0,1 \muM | 122,3% |
Los resultados de la Tabla 7 indican que la
combinación de ácido petroselínico con un retinoide regula
positivamente de manera significativa la síntesis de
procolágeno-I y/o decorina en fibroblastos dérmicos
humanos en comparación con el control.
El nivel de decorina en piel está asociado con
la mejora en la condición y apariencia de la piel. El aumento del
nivel de decorina en la piel es importante para la deposición
correcta y controlada de colágeno en la piel, lo que está asociado
con muchos beneficios en la piel, tales como desaparición de arrugas
y reparación dérmica de piel fotodañada.
Ejemplo
6
Este ejemplo ilustra cremas aceite en agua de
acuerdo con la invención.
| p/p % | |||||
| A | B | C | D | E | |
| Ácido petroselínico (triglicérido) de NU | 1,15 | 1,15 | 3 | 2 | 1 |
| Check Prep | |||||
| Linoleato de Retinilo | 0,15 | ||||
| Ácido Retinoico | - - - | 0,001 | - - - | ||
| Retinol | 0,15 | - - - | 0,15 | ||
| Aceite Mineral | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| \alpha-ionona | 1 | - - - | - - - | - | |
| Isodamascona | - - - | - - - | 0,3 | - - - | - |
| Brij 56* | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Alfol 16RD* | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Trietanolamina | 0,75 | 0,75 | 0,75 | 0,75 | 0,75 |
| Butan-1,3-diol | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Goma Xantán | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Perfume | cs | cs | cs | cs | cs |
| Tolueno Hidroxibutilado | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Agua | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 |
| * Brij 56 es alcohol cetílico POE (10) | |||||
| Alfol 16RD es alcohol cetílico |
Ejemplo
7
Este ejemplo ilustra lociones alcohólicas de
acuerdo con la invención.
| p/p % | ||||
| A | B | C | D | |
| PA (triglicérido), de NU Check Prep | 1 | 0,15 | 0,15 | 2 |
| \alpha-damascona | 0,1 | - - - | 0,1 | - - - |
| Geranil Geraniol | - - - | 1 | - - - | 0,2 |
| Etanol | 40 | 40 | 40 | 40 |
| Perfume | cs | cs | cs | cs |
| Tolueno Hidroxibutilado | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Agua | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 |
Ejemplo
8
Este ejemplo ilustra una crema de protección
solar incorporando la composición de la invención.
| p/p % | |
| Aceite de semillas de coriandro de Loders Croklaan | |
| (PA triglicérido aproximadamente 60-75% de ácidos grasos totales) | 4% |
| Linoleato de Retinilo | 0,01 |
| Cocoilhidroxietilimidazolina | 0,1 |
| Aceite de Silicona 200 cts | 7,5 |
| Glicerilmonoestearato | 3 |
| Alcohol Cetosterílico | 1,6 |
| Alcohol Polioxietilen-(20)-cetílico | 1,4 |
| Goma Xantán | 0,5 |
| Parsol 1789 | 1,5 |
| Metoxicinato de octilo (PARSOL MCX) | 7 |
| Perfume | cs |
| Color | cs |
| Agua | hasta 100 |
Ejemplo
9
Este ejemplo ilustra una emulsión agua en aceite
de fase interna alta incorporando la composición de la
invención.
| p/p % | ||||
| A | B | C | D | |
| Ácido petroselínico (triglicérido) de NU Check Prep | 1 | 2 | 0,5 | 3 |
| Retinol | 0,5 | - | - | - |
| LODEA | 2 | - | - | |
| LOMEA ej. Rhone Poulenc | - | 1 | - | - |
| Aceite de coco totalmente hidrogenado | 3,9 | 3,9 | 3,9 | 3,9 |
| Brij 92* | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Bentone 38 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| MgSO_{4}\cdot7H_{2}O | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Tolueno Hidroxibutilado | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Perfume | cs | cs | cs | cs |
| Agua | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 |
| * Brij 92 es polioxietilen (2) oleil éter |
Los ejemplos 6 a 9 ilustran composiciones
tópicas de acuerdo con la presente invención. La composición puede
procesarse de la manera convencional. Son adecuados para uso
cosmético. En particular las composiciones son adecuadas para
aplicar en pieles arrugadas, ásperas, secas, escamadas, envejecidas
y/o fotodañadas para mejorar la apariencia y tersura de las mismas
así como para aplicar en pieles saludables para prevenir o retrasar
el deterioro de las mismas.
Claims (12)
1. Una composición tópica que comprende:
(a) ácido petroselínico y/o derivados del
mismo;
(b) un retinoide seleccionado de ácido
retinoico, retinol, acetato de retinilo, propionato de retinilo,
linoleato de retinilo, y/o un éster de retinol; y/o
un inhibidor de LRAT/ARAT seleccionado de
- una amida de ácido graso seleccionada de
amidas de ácidos grasos esenciales, mono o dietanolamidas y
fosfatidiletanolamidas de ácido palmítico y aceite de coco,
dietilcocamida, dimetilpalmitida, miristoilsarcosina,
- una amida de hidroxiácido graso,
- una ceramida seleccionada de ceramida 6,
pseudoceramidas, neoceramidas, acetil esfingosina,
- una melinamida,
- una imidazolidinona,
- un compuesto cíclico alifático insaturado,
- un terpeno,
- un tensioactivo graso de hidroxietil
imadazolina, o mezclas de los mismos; y
(c) un vehículo dermatológicamente
aceptable.
2. Una composición tópica de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que el retinoide es retinol.
3. Una composición tópica de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que el retinoide es linoleato de
retinilo.
4. Una composición tópica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
compuesto alifático cíclico insaturado se selecciona de aldehídos,
cetonas, alcoholes y ésteres alifáticos cíclicos insaturados tales
como alfa damascona, beta damascona, delta damascona, isodamascona,
damascenona, alfa ionona, beta ionona, alil alfa ionona, isobutil
ionona, alfa metil ionona, gamma metil ionona, brahmanol, sandanol,
alfa terpineol, liral, azafranato de etilo y mezcla de los
mismos.
5. Una composición tópica de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el compuesto alifático cíclico
insaturado es una \alpha damascona o una \alpha ionona.
6. Una composición tópica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido
graso en la amida de ácido graso se selecciona de ácido linoleico,
ácido linolénico , ácido araquidónico, ácido gamma linolénico, ácido
homo-gamma linolénico y mezclas de los mismos.
7. Una composición tópica de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que el ácido graso en la amida de ácido
graso es ácido linoleico.
8. Una composición tópica de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que la amida de ácido graso es
monoetanolamida de linoleamida (MEA).
9. Una composición tópica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la amida de
hidroxiácido graso es : lactamida-monoetanolamida,
amida de
C_{13}-\beta-hidroxiácido
(2-hidroxi-C_{13}-amida),
amida de
N-hidroxietil-2-hidroxi-C_{16},
octadecanamida de
12-hidroxi-N-(2-hidroxietilo)
y monoetanolamida de aceite de ricino y mezclas de los mismos.
10. Una composición tópica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el terpeno
es un ácido monocarboxílico de triterpeno pentacíclico.
11. Un procedimiento cosmético para proveer al
menos un beneficio en el cuidado de la piel seleccionado de:
tratar/prevenir arrugas, flacidez, piel seca, envejecida;
estimular/mantener los niveles de colágeno en la piel,
estimular/mantener los niveles de decorina en la piel, suavizar la
piel enrojecida y/o sensible; mejorar la textura, suavidad y/o
firmeza de la piel; iluminar la piel; controlar la secreción de
aceite/sebo; comprendiendo dicho procedimiento la aplicación de una
composición tópica a la piel como la reivindicada en cualquiera de
las reivindicaciones anteriores.
12. El uso de una composición como se reivindica
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de
un medicamento para proveer al menos un beneficio en el cuidado de
la piel seleccionado de: tratar/prevenir arrugas, flacidez, piel
seca, envejecida y/o fotodañada; estimular/mantener los niveles de
colágeno en la piel, estimular/mantener los niveles de decorina en
la piel, potenciar la reparación tisular; suavizar la piel irritada,
enrojecida y/o sensible; mejorar la textura, suavidad y/o firmeza de
la piel; iluminar la piel; y controlar la secreción de
aceite/sebo.
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