CN1365272A - 含岩芹酸的护肤组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种局部用组合物,其包括:(a)岩芹酸和/或其衍生物;(b)一种类视色素和/或一种LRAT/ARAT抑制剂;和(c)一种皮肤病学上可接受的载体。这种护肤组合物可用于治疗和/或预防正常但不需要的皮肤状况,所述皮肤状况选自起皱、松弛、光损伤皮肤、干燥皮肤和老年斑以及安抚敏感皮肤。

Description

含岩芹酸的护肤组合物
                      发明领域
本发明涉及施用于人类皮肤的局部用组合物及其改善皮肤状况和外观的用途。
                      发明背景
皮肤易于受皮肤病、环境干扰(风、空调和中心供热)或可被暴露于太阳下(光老化)加速的正常老化过程(慢性老化)的损坏。近年来对改善皮肤外观和状况的化妆品组合物和化妆方法的需求持续有大的增长。
消费者不断地寻求“抗老化”化妆品，其可治疗或推迟慢性老化和光老化的可见信号诸如皱纹、条纹、松垂、着色过度和老年斑。
除了抗老化外，消费者也常常寻求化妆品的其它益处。“敏感皮肤”的观念也导致消费者需要改善敏感、干燥和/或易剥落皮肤的外观和状况和舒缓发红和/或过敏皮肤。消费者也需要具有油/皮脂控制作用的化妆品。许多人关心其皮肤着色的程度。例如具有老年斑或雀斑的人们希望将这种着色斑淡化。其它人希望减少由暴露于阳光引起的皮肤变黑或淡化(lighten)其天然皮肤色。为了满足这些要求，已经做了许多尝试来开发减少黑素细胞中色素生成的产品。但是，这样认定的物质易具有有害的副反应如皮肤过敏。
结果这种物质并不适用于化妆品用途或只能以低于淡化皮肤所需的浓度使用。可考虑使用不同皮肤淡化物质的组合以减小副作用，但是存在因为竞争作用以及这种组合的采用使皮肤淡化作用降低的极大危险。因此，存在着提高化妆皮肤淡化产品的效力并使其不会刺激皮肤的需要。
在用于护理头发的化妆品制剂中包括岩芹酸在内的脂肪酸的使用为人们所熟悉。EP-A-116439描述了包括用于减轻皮屑和发痒和用于促进头发生长的脂肪酸(如岩芹酸)的生发油。
EP-A709084描述了在用于润湿干燥皮肤状况的化妆品组合物中富含岩芹酸甘油三酸酯的芫荽籽油的使用。视黄醇(维生素A)是在人体中天然存在的内源化合物，其对于正常的上皮细胞分化是必需的。天然或合成的维生素A衍生物(类视色素)已经广泛用于治疗各种皮肤病并且被用作皮肤修理剂或再生剂。例如视黄酸被用于治疗各种皮肤病如唑疮、皱纹、牛皮癣、老年斑和变色。参见例如Vahlquist，A.等人，J.Invest.Dermatol.，94卷，Holland D.B.and Cunliffe，W.J.(1990)，496-498页；Ellis，C.N.等人，“Pharmacology of Retinols in Skin”，Vasel，Karger，3卷，(1989)，249-252页；Lowe，N.J.等人，”Pharmacology ofRetinols in Skin”，3卷，(1989)，240-248，PCT专利申请WO93/19743号。
但是，还持续需要有局部适用于皮肤以治疗/延迟老化和光损害皮肤可见信号的其它有效的化妆品组合物，所述信号的例子有皱纹、条纹、松垂、着色过度和老年斑。
我们现已发现正常(但是化妆上不需要的)由于慢性老化或光老化的皮肤病如皱纹、条纹、松垂、着色过度和老年斑的有效治疗和预防可通过往皮肤施用化妆品组合物来获得，所述化妆品组合物一种特定脂肪酸即岩芹酸和/或其衍生物连同一种类视色素和/或酶酰基辅酶A视黄醇转移酶(ARAT)抑制剂或酶卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)抑制剂(后文称为LRAT/ARAT抑制剂)。我们也发现这种化妆品组合物的使用除抗老化外还有利地提供了护肤作用诸如舒缓敏感的和/或敏化的皮肤、控制油/皮脂分泌和用于淡化皮肤。
上面讨论的技术并没有公开岩芹酸与类视色素/LRAT/ARAT抑制剂的具体协同组合，也没有公开这种特定组合在治疗皱纹敏感皮肤、干燥皮肤、控制油/皮脂分泌或淡化皮肤的用途。
                      本发明简述
按照本发明的第一方面，提供了一种局部用组合物，其包括：
(a)岩芹酸和/或其衍生物；
(b)一种类视色素和/或一种LRAT/ARAT抑制剂；和
(c)一种皮肤病学上可接受的载体。
按照本发明的第二方面，提供了一种至少能提供下面的益肤作用的化妆方法：治疗/预防起皱、松垂、干燥、老化和/或光损伤皮肤；促进皮肤内胶原淀积、促进皮肤中的核心蛋白聚糖的生成，增进组织修复；舒缓发炎、发红和/或敏感的皮肤；改善皮肤结构、光滑性和/或结实性；淡化皮肤；控制油/皮脂分泌，所述方法包括向皮肤施用如上所述的局部用组合物。
本发明也包括本发明的组合物在提供至少一种下面的益肤作用的用途：治疗/预防起皱、松垂、老化和/或光损伤皮肤；促进皮肤内胶原淀积、促进皮肤中核心蛋白聚糖的生成，增进组织修复；舒缓发炎、发红和/或敏感的皮肤；改善皮肤结构、光滑性和/或结实性；淡化皮肤；控制油/皮脂分泌。
按照本发明的又一个方面，提供了岩芹酸和其衍生物连同类视色素和/或LRAT/ARAT抑制剂在化妆用局部组合物中提供至少一种下面的益肤作用的用途：治疗/预防起皱、松垂、老化和/或光损伤皮肤；促进皮肤内胶原淀积、促进皮肤中核心蛋白聚糖的生成，增进组织修复；舒缓发炎、发红和/或敏感的皮肤；改善皮肤结构、光滑性和/或结实性；淡化皮肤；控制油/皮脂分泌。
本发明的组合物、方法和用途因此提供了抗老化益处，其导致了光滑和柔和皮肤及具改善的弹性和降低或延迟的起皱和老化皮肤的出现，并具有改善的皮肤颜色。获得了外观、结构和状况(特别是在光泽、洁净度方面)和皮肤的年轻外表的总体改善。本发明的组合物、方法和用途也有益于舒缓和平复敏感和/或敏化皮肤、有益于淡化皮肤和控制油/皮脂分泌。因此本发明有利地提供了宽范围的护肤益处。
此中所述的术语“治疗”包括的范围为在化妆中通过防止或减轻皮肤敏化、起皱和提高柔韧性、结实性、光滑性、柔和性和弹性，减轻、推迟和/或防止上述正常的皮肤状态诸如起皱、老化和/或光损伤、和/或敏化的皮肤和总体增强皮肤的质量和改善其外观和结构。按照本发明的组合物、方法和用途可用于治疗已经起皱、老化、光损伤、敏化病的皮肤以及用于治疗年轻皮肤以防止或减轻那些前面所述的由于正常老化/光老化过程引起的不利变化。
                  本发明的详细说明岩芹酸
岩芹酸(后文称为PA)是一种单不饱和长链(C18)脂肪酸，分子式为CH3(CH2)10CH＝(CH2)4COOH。
本发明也包括含岩芹酸部分的游离酸的衍生物。优选的衍生物包括源于所述酸的羧基取代的衍生物，诸如酯(如甘油三酸酯、单甘油酯、二甘油酯、磷酸酯)、酰胺(如神经酰胺衍生物)、盐(如碱金属和碱土金属盐、铵盐)；和/或源于C18碳链取代的衍生物，诸如α-羟基和/或β-羟基衍生物。
在甘油三酸酯衍生物的情况下，包括所有在甘油主链上PA取代基的位置异构体。所述甘油三酸酯必须包含至少一个PA部分。例如，在甘油主链上的三个可酯化位上，1和2号位被PA酯化，3号位被为另一种脂质，或者是，甘油主链在1和3号位被PA酯化，2号位为另一脂质。
富含岩芹酸甘油三酸酯的油也适用于本发明。这些油已商品化并且包括欧芹籽油、胡萝卜籽油、小茴香油、蔓荆籽油、芫荽籽油、细叶芥子油、蒿子油和洋芹籽油。
本文所用的术语“岩芹酸”或“PA”应理解为也包括含PA部分的其衍生物。“PA”部分是指PA衍生物的PA脂肪酰基部分。
按照本发明所使用的PA以有效量存在于局部用组合物中。通常活性物的总量为所述组合物的0.0001-50％(重量)。为了以最小的代价获得最大的效益，更优选所述量为0.01-10％，最优选0.1-5％。类视色素
术语“类视色素”特别是包括视黄酸、视黄酰(retinoyl)酯、视黄醇、视黄酯。
术语“视黄醇”包括下面视黄醇的异构体：全反式视黄醇、13-顺式视黄醇、11-顺式视黄醇、9-顺式视黄醇、3，4-二氢(didehydro)视黄醇。优选的异构体为全反式视黄醇、13-顺式视黄醇、3，4-二氢视黄醇、9-顺式视黄醇。最优选全反式视黄醇，因为其具有高度的商品化水平。
视黄酯是一种视黄醇的酯。术语“视黄醇”如上定义。适用于本发明的视黄酯有视黄醇的C1-C30酯、优选C2-C20酯，最优选C2-C3和C16酯，因为它们具有较高的商品化水平。优选用于本发明的酯选自棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯、和亚油酸视黄酯，因为它们最为商业可得并因此最为便宜。因为视黄酯的效率，其也被优选。
视黄酰酯是一种视黄酸的酯。适用于本发明的视黄酰酯包括视黄酸的C1-C30酯，优选C2-C20酯，最优选C2-C3和C16酯。优选用于本发明的酯选自视黄酰亚油酸酯、视黄酰棕榈酸酯、视黄酰油酸酯、视黄酰抗坏血酸酯和视黄酰亚麻酸酯。LRAT/ARAT抑制剂
视黄醇是一种天然存在于人体的内源化合物并且为常规上皮细胞分化所必需。视黄酯在体内水解成视黄醇。相信视黄酯和视黄醇在皮肤中按照下面的机理代谢转化成视黄酸：
视黄酯<＝>视黄醇→视黄酸
但是，许多内源施加的视黄醇快速转变成存贮于上皮细胞(角化细胞)中的非活性脂肪酯。
视黄醇转化为非活性视黄酯的酯化在细胞中通过从酰基辅酶A脂肪酰基的转移来获得，其通过酰基辅酶A视黄醇转移酶(ARAT)催化；或通过从磷脂酰胆碱的酰基的转移来获得，其通过卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)催化。这些酯化反应在角质细胞中非常有效，大部分(95％)细胞类视色素为视黄基脂肪酯的形式。
因此本专利申请中术语“LRAT/ARAT抑制剂”是指抑制这些酯化反应的试剂并因此通过增加易转化成视黄酸的视黄醇的量增强视黄醇的作用。
本发明范围内的LRAT/ARAT抑制剂是可检测的，因为这些化合物在100μM浓度下抑制至少20％的LRAT或ARAT催化的视黄醇酯化(通过下面实施例1所述的体外微粒体分析进行测试)。在一个优选的本发明的实施方案中，所述LRAT/ARAT抑制剂是在100μM浓度下抑制至少40％(最优选至少50％)的LRAT或ARAT催化的视黄醇酯化的化合物。用于测定是否一种化合物为这种LRAT/ARAT抑制剂所用的体外微粒体分析如下面实施例1中所述。
因此如果一种化合物在体外微粒体分析中通过测试，即如果其在体外微粒体分析的测试中足够抑制LRAT或ARAT催化的视黄醇酯化，那么即使其没有具体指明，它也包括在本发明内。
满足实施例1中所述测定的这种LART/ARAT抑制剂的例子包括脂肪酸酰胺、羟基脂肪酸酰胺、神经酰胺、亚油甲苄胺、咪唑啉酮、和环脂族不饱和烃、萜烯和脂肪羟乙基咪唑啉表面活性剂。环脂族不饱和化合物
适合的环脂族不饱和化合物按照上面所述的体外微粒体分析测试选择。
优选的环脂族不饱和化合物选择环脂族不饱和醛、酮、醇和酯诸如α-二氢大马酮、β-二氢大马酮、δ-二氢大马酮、异二氢大马酮、大马烯酮、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、烯丙基α-紫罗兰酮、异丁基紫罗兰酮、α-甲基紫罗兰酮、γ-甲基紫罗兰酮、brahmanol、檀香醇(sandanol)、α-萜品醇、新铃兰醛、藏花酸乙酯、和它们的混合物。为了以最小代价获得最大效果，优选环脂族不饱和化合物选自二氢大马酮和紫罗兰酮。
最优选所述环脂族不饱和化合物为α-二氢大马酮和/或α-紫罗兰酮。二萜烯
适用的二萜烯按照上面所述的体外微粒体分析测试选择。一种优选的二萜烯化合物为香叶基香叶醇，其为一种视黄醇酯化的有效抑制剂。脂肪羟乙基咪唑啉表面活性剂
本发明所包括的脂肪羟乙基咪唑啉表面活性剂通过了上面所述的体外微粒体分析测试。优选的脂肪羟乙基咪唑啉具有下面的通用结构：
Figure A0081096700101
其中R为含8到20个碳原子的脂族饱和或不饱和、直链或分支烃链。
因此在脂肪羟乙基咪唑啉中的R含8到18个碳原子，更优选含11到18个碳原子。从商业可得性和效力来看，最优选所述脂肪羟乙基咪唑啉为油基羟乙基咪唑啉。脂肪酸酰胺
所述脂肪酸酰胺包含至少6个碳原子。适用的脂肪酸酰胺包括饱和或不饱和、直链或分支脂肪酸。适合的脂肪酸优选包含8到24个碳原子，更优选12到20个碳原子，最优选12到18个碳原子，因为较长链的脂肪酸酰胺更有利于调理皮肤。在本发明最优选的实施方案中，使用了必需脂肪酸的酰胺，因为必需脂肪酸提供了皮肤营养。必需脂肪酸的例子包括但不限于亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、γ-亚麻酸、高-γ-亚麻酸和其混合物。最优选亚油酸，因为其也是神经酰胺的前体。
本发明的优选酰胺有单和二链烷醇酰胺，特别是必需脂肪酸的单和二链烷醇酰胺。链烷醇酰胺比烷基酰胺更为商业可得。
最优选的脂肪酸酰胺选自亚油酸、棕榈酸和椰油的单乙醇酰胺和二乙醇酰胺和磷脂酰乙醇酰胺；二乙基椰油酰胺(cocamide)、亚油酰氨基二甲胺、二甲基亚油酰胺、二乙基亚油酰胺、二甲基棕榈酰胺(palmitide)、肉豆蔻酰肌氨酸。羟基脂肪酸酰胺
羟基脂肪酸酰胺的结构如下：
Figure A0081096700111
式中R1、R2和R4各独立地选自氢和含1到20个碳原子并可被羟基化的脂族饱和或不饱和、直链或分支烃链；
R3为-(CH2)n，式中n为0到18的整数；
优选R1、R2、R4各独立地包含2到20个碳原子，更优选2到15个碳原子，最优选3到13个碳原子。
优选所述羟基酸酰胺为α-或β-羟基酸的酰胺，即n为零或1。
包括在本发明组合物中的最优选羟基脂肪酸酰胺为：乳酰胺-单乙醇酰胺、C13-β-羟基酸酰胺(2-羟基-C13-酰胺)、N-羟乙基-2-羟基-C16酰胺、12-羟基-N-(2-羟乙基)十八烷酰胺和蓖麻油的单乙醇酰胺。多环三萜烯羧酸(PTCA)
适用的LRAT/ARAT抑制剂的另外例子为通过体外微粒体分析的PCTA。
优选所述PTCA为一种五环三萜烯单羧酸。
最优选所述PTCA选自乌索酸、石竹素、glycerrhetinic和甘草酸。
PTCA可购自Aldrich和Sigma。含PTCA的植物提取物也适用于本发明，例如Rosmarinus officinalis(迷迭香)、Diospyros spp.(柿)、Forsythia suspensa(连翘)、Lavandula angustifolia(薰衣草)、Prunellavulgaris(夏枯草)、芍药(Paeonia lactifolia)、Glycyrrhizaglabra(甘草)。
应该理解根据组合物的pH不同，PTCA可以盐形式如碱金属或碱土金属盐的形式存在于本组合物中。神经酰胺
所述神经酰胺可以是例如天然存在的神经酰胺、植物神经酰胺短链神经酰胺、假神经酰胺或新神经酰胺。这些分子的通用结构描述于其内容通过引用并入本文的EP A 711558。
从效力来看最优选的神经酰胺衍生物是乙酰基神经鞘氨醇。
所述类视色素和/或LRAT/ARAT抑制剂可以占组合物0.0001-50％(重量)的量包括在本发明组合物中，优选以0.01-10％、最优选以0.1-5％的量使用。皮肤病学上可接受的载体
按照本发明适用的组合物也包括皮肤病学上/化妆品上可接受的载体，其用作活性物的稀释剂、分散剂或载体。
所述载体可包括常用于护肤品的原料诸如水、液态或固态润肤剂、硅油、乳化剂、溶剂、湿润剂、稠化剂、粉末、抛射剂等。
所述载体通常占所述组合物的5-99.9％(重量)，优选占25-80％，并且在没有其它化妆品助剂的情况下可构成所述组合物的其余部分。任选的益肤材料和化妆品助剂
除了活性物外，其它具体益肤活性物诸如防晒制品、其它皮肤淡化剂、皮肤棕色剂也可包括其中。所述载体也还可包括助剂诸如香料、遮光剂、防腐剂、着色剂和缓冲剂。产品制备、形式、用途和包装
为了制备用于本发明方法的局部组合物，可使用用于制备护肤品的常规方式。所述活性物组分通常以常规方式混入到皮肤病学上/化妆品上可接受的载体中。活性物组分可首先适当地溶解或分散于待混入到组合物中的一部分水或另一种溶剂或液体中。优选的组合物是水包油或油包水或水包油包水乳液中。
所述组合物可以是常规护肤品的剂型诸如乳油、凝胶或洗剂、胶囊等。所述组合物也可以是所谓的“洗脱”产品的形式，如浴霜或淋浴凝胶体，其可能包含在清洗时促使活性物向皮肤粘附的输送系统。最优选所述产品是“留存”产品，即在施用到皮肤后没有即刻的细致清洗步骤的皮肤用品。
所述组合物可以适合的方式包装，诸如以常规的方式包装于罐、瓶、管、滚珠(roll-ball)等中。也可将本发明的组合物包装成两个单独组合物的组合件，一个包含岩芹酸，另一个包含类视色素/LRAT/ARAT抑制剂化合物，其可同时或顺序施用到皮肤上。
按照本发明的组合物也可配制成适合于口服的形式诸如胶囊、片剂等。
本发明的方法可每天在需要治疗的皮肤上进行一次或多次。根据皮肤病、本发明方法中使用活性组分浓度、使用组合物的量和使用频率的不同，通常3到6个月后就可看到皮肤外表明显的改善。通常，将少量局部用组合物如0.1-5ml组合物从适合的容器或涂布器施用到皮肤上，并用手或手指或适合的装置涂抹和/或擦到皮肤上。根据组合物是否配制成“留存”或“洗脱”品，可任选接着清洗步骤。
为了使本发明更容易理解，推出了下面的实施例，但它们只用于说明的目的。
                       实施例
实施例1
该实施例说明如何使用视黄醇酯化的体外微粒体分析鉴定本发明范围内的LRAT/ARAT抑制剂。视黄醇体外微粒体酯化方法：
如J.C.Saari和D.L.Bredberg在“CoA and Non-CoA DependentRetinol Esterification in Retinal Pigment Epithelium”J.Biol.Chem.23，8084-90(1988)中所述获得微粒体。
将含0.1M磷酸钠pH7缓冲液、5mM二硫苏糖醇、2mg/ml牛血清白蛋白、40微摩尔棕榈酰CoA、40微摩尔二月桂酰磷脂酰胆碱、10微摩尔视黄醇和一种受试化合物或溶剂空白用从牛网膜色素上皮细胞分离的微粒体在37℃保温1小时。保温后，加入等体积乙醇停止反应，用己烷萃取形成的视黄酯(来自于ARAT催化反应的棕榈酸视黄酯和来自于LRAT催化反应的月桂酸视黄酯)。移出己烷层，在氮气气氛下蒸发，残余物用HPLC分析，色谱条件为：3.9×300mm C18反相柱，流动相四氢呋喃中的80％甲醇，荧光检测器(325nm激发，480nm发射)定量视黄酯。在溶剂空白存在下形成的酯量作为100％，用于计算受试化合物成酯的百分抑制率。作为对照，将等分微粒体通过煮沸5分钟脱活，得到至少95％的成酯抑制率。
获得的结果列于表1。
                   表1
化合物 浓度(μM) ARAT抑制率(％) LRAT抑制率(％)
乙酰神经鞘氨醇 100  62  50
乙酰神经鞘氨醇 10  19  10
亚油酰胺-DEA(LODEA) 100  43  51
亚油酰胺-DEA 10  12  11
亚油酰胺-MEA(LOMEA) 100  35  35
亚油酰胺-MEA 10  0  0
油基羟乙基咪唑啉 100  90  95
油基羟乙基咪唑啉 10  14  28
辛基羟乙基咪唑啉 100   -  8
二偶氮利定脲 100  0  0
硫胺素 100  0  0
咖啡因 100  0  0
腺嘌呤 100  0  0
苯基苯并咪唑磺酸 100  0  0
尿嘧啶 100  0  0
色氨酸 100  0  0
可以看出乙酰神经鞘氨醇、LODEA、LOMEA和羟乙基咪唑啉表面活性剂是有效的视黄醇酯化抑制剂，而其它表面活性剂和其它杂环化合物基本无活性。辛基羟乙基咪唑啉(R＝CH3(CH2)6)并不能足够抑制LRAT。
对表2A和2B所列化合物进行了体外微粒体分析测试。
在表2A中的化合物在100μM的浓度下测试。在表2B中的化合物在10μM的浓度下测试。
                    表2A
化合物 ARAT抑制率(％) LRAT抑制率(％)
α-二氢大马酮 83  98
β-二氢大马酮 84  92
δ-二氢大马酮 87  95
异二氢大马酮 80  92
大马烯酮 70  79
α-紫罗兰酮 45  49
β-紫罗兰酮 22  24
烯丙基α-紫罗兰酮 22  36
异丁基紫罗兰酮 8  45
α-甲基紫罗兰酮 67  77
γ-甲基紫罗兰酮 21  38
 Brahmanol 70  75
檀香醇 15  43
α-萜品醇 26  25
Timberol 34  33
新铃兰醛 76  71
吐纳麝香 50  33
藏花酸乙酯 51  49
5-乙酰基-1，1，2，6-四甲基-3-异丙基茚满 41  21
檀香酮 23  12
表2B
化合物 ARAT抑制率(％) LRAT抑制率(％)
α-二氢大马酮 67  87
β-二氢大马酮 45  52
δ-二氢大马酮 58  64
大马烯酮 23  29
烯丙基α-紫罗兰酮 16  17
从表2A和2B的结果可以看出某些环脂族不饱和化合物(特别是紫罗兰酮和二氢大马酮)是有效的LRAT和ARAT催化的视黄醇酯化抑制剂。它们包含在视黄醇中存在的三甲基环己烯环系统。
用另外的环脂族不饱和化合物进行体外微粒体分析测试。获得的结果列于表3。
表3中化合物以100μM的浓度测试。
表3
化合物 ARAT抑制率(％) LRAT抑制率(％)
二氢α-紫罗兰酮 13  18
α-紫罗兰醇 0  0
β-紫罗兰醇 0  0
肉桂醛 0  0
香草醛 0  0
桉树脑 0  0
薄荷醇 0  0
百里酚 0  0
香芹酮 0  0
樟脑 0  0
薄荷酮(mentone) 0  0
葑醇 12  4
异环香叶醇 18  16
二甲基紫罗兰酮 0  9
δ-甲基紫罗兰酮 0  10
从表3的结果可以看出并非所有环脂族不饱和化合物抑制或足够抑制LRAT和ARAT催化的视黄醇酯化。
用二萜化合物香叶基香叶醇或法尼醇进行体外微粒体分析测试。
获得的结果列于表4。
表4
化合物 浓度(μM) ％抑制率，ARAT ％抑制率，LRAT
香叶基香叶醇1 100  81  77
香叶基香叶醇 10  38  16
法尼醇2 100  43  43
法尼醇 10  20  10
1得自TCI America(Portland，Oregon)。也可购自Sigma和CTCOrganics(Atlanta，Georgia)。
2购自Givaudan Co.，Bedoukian Co.，或Dragoco Co。
从表4的结果可以看出香叶基香叶醇和法尼醇均抑制视黄醇酯化。香叶基香叶醇是一种比法尼醇有效得多的酯化抑制剂。
实施例2
为了对比进行的局部视黄酸处理后体内皮肤上前胶原-I和核心蛋白聚糖正调节的鉴定
已知前胶原(主要的基质皮肤蛋白)赋予皮肤张力强度。核心蛋白聚糖是一种蛋白多糖，已知其用于控制和校正皮肤细胞外基质中胶原蛋白的淀积。本领域人们也知道皮肤中的胶原蛋白和核心蛋白聚糖的水平伴随着老化和/或光损伤的皮肤显著降低。许多研究显示皮肤中I型胶原蛋白的水平随年纪和/或随增加的光损伤而降低(例如Lavker，R.J.Inv.Derm.，(1979)，73，79-66；Griffiths等人N.Eng.J.Med.(1993)329，530-535)。在核心蛋白聚糖的情况下，已经表明mRNA表达和蛋白多糖的表达在体外的光损伤皮肤中极大地降低(Bernstein等人Lab.Invest.(1995)72，662-669)。这些皮肤蛋白质水平的降低因而伴随着皮肤张力强度的降低，引起皱纹和松弛。
本领域人们已知视黄酸是一种有效的抗老化活性物并且诱导光损伤皮肤的修复。已经表明用视黄酸进行皮肤局部处理后的皱纹消除和皮肤修复通过皮肤上新胶原淀积和合成产生(例如，Griffiths等人.N.Eng.J.Med.(1993)329，530-535)。通过使用视黄酸增加皮肤胶原蛋白的水平而使皮肤基质增强提供了抗老化/皮肤修复益处的概念为人们广泛接受。前胶原I是一种胶原蛋白前体。相应于受试化合物应用导致的前胶原I产生的增加是增加胶原蛋白水平的一个信号。
两组其外前臂上均受一样或几乎一样中等程度光损伤的妇女进行恢复。她们被供以在水基上的0.05％视黄酸(Retinova)以及也供以作为安慰剂对照的具有类似感觉特征但是没有活性组分的颜色匹配的含水乳油(Dermacare洗剂)。两组的每个参与者在一个外前臂供以Retinova，另一外前臂供以安慰剂(Dermacare)。第一组每天在其外前臂上供应所述产品14周，第二组供应28周。研究完成后，从每个前臂的处理区取两个整个厚度4mm的抽取活组织检查。进行从受试者抽取的活组织的免疫组织化学分析以鉴定视黄酸处理对皮肤细胞外基质组分核心蛋白聚糖和前胶原I表达的影响，并与安慰剂处理的前臂比较。其按照下面的步骤进行：材料
用于蜡部分的抗体稀释缓冲液由三羟甲基氨基甲烷缓冲液缓冲的盐水(TBS)、3％牛血清白蛋白(BSA)、0.05％Triton X-100和0.05％叠氮化钠组成。前胶原I(氨基端基)的第一抗体从Chemicon InternationalInc.获得(cat# MAB 1912，rat IgGl)并以在蜡切片用胰蛋白酶(0.5mg/ml，25分钟，37℃)预处理后在4℃以1∶800的稀释度用于蜡切片过夜。用于核心蛋白聚糖的第一抗体购自Biogenesis(兔多克隆)并以1∶800的稀释度在4℃下用于蜡切片过夜。购自DAKO抗大鼠生物素化第二抗体(cat#E0468，兔多克隆)以1∶400的稀释度应用于蜡切片。购自Amersham的抗兔生物素化第二抗体(cat# RPN 1004，驴多克隆)以1∶400的稀释度应用到蜡切片。购自Zymed的链霉抗生素接合的碱性磷酸酯酶(cat#43-4322)以1∶2500的浓度使用。坚牢红色原购自DAKO(cat# K597)。将购自Sigma的Gills #3 Haemotoxylin核复染剂过滤并不稀释直接使用。胰蛋白酶购自Sigma(cat# T-7186)并且载玻片用来自DAKO的Glycergel(cat# C563)封固。
方法
活体组织的蜡切片装在涂布硅烷的载玻片上并在55℃焙烤18小时。所述载玻片通过二甲苯和乙醇脱蜡并送入水中，然后转移到TBS中。用DAKO笔圈起所述切片。需要之处(正如对于每个抗体所示)使用胰蛋白酶处理所述切片以恢复(retrieval)抗原。在需要恢复抗原之处将载玻片在35℃用0.5mg/ml的胰蛋白酶(Sigma Cat#T-7186)保温25分钟。随后用TBS将所述蛋白酶清洗掉(2×2分钟)。在抗原恢复后，如果需要或直接在所述切片漂洗后，用5％第二抗体寄主血清在TBS/0.5％BSA/0.1％叠氮化钠中的溶液作为封闭溶液在潮湿室中室温下封闭非专一性的抗体结合至少20分钟。排除过量封闭溶液，但是不让所述切片干燥。然后，将所述切片用第一抗体(如上面所述适当稀释)在潮湿室中4℃下保温过夜。随后从所述切片排除抗体，但不让其干燥。然后用TBS洗涤载玻片以去除未结合的第一抗体-1分钟漂洗后为三个5分钟洗涤，然后在潮湿室中室温下用适当的第二抗体(如上所述适当稀释)培养1小时。
然后将抗体溶液从载玻片排除但不让所述切片干燥。将载玻片在TBS中洗涤，漂洗1分钟后洗涤4×5分钟，以便除去未结合的第二抗体。对于生物素化的第二抗体来说，所述部分随后用链霉抗生素接合物在37℃保温45分钟，然后在TBS中洗涤以去除未结合的链霉抗生素接合物。加入色原并边观察边显色以避免过度染色。然后将所述切片复染色并封固。
在视黄酸(Retinova)和安慰剂(Dermacare)处理的部位之间在前胶原I和核心蛋白聚糖表达上的差异通过使用光学显微镜目视观察免疫组织化学染色切片来测定。
正如下面表5所示，该分析证实在局部施用视黄酸(Retinova)后在光损伤皮肤上前胶原I和核心蛋白聚糖两者明显的积极调节作用。
                      表5
视黄酸处理对前胶原I和核心蛋白聚糖在皮肤内表达的影响
参与者总数 在前胶原I表达中显示显著提高的参与者数目 在核心蛋白聚糖表达中显示显著增加的参与者数目
组1，14周后 16  9  10
组2，28周后 15  10  15
因此细胞外基质组分前胶原1和核心蛋白聚糖是视黄酸诱导皮肤修复的明显鉴定信号。
实施例3
测量人皮肤成纤维细胞中的前胶原I和核心蛋白聚糖合成的步骤
皮肤成纤维细胞的条件培养基的制备
将在2代(P2)的原代人包皮成纤维细胞以10000细胞/cm2种入12孔板中并在5％二氧化碳和4％氧气气氛中在加有10％胎牛血清的Dulbeccos Modified Eagles Medium(DMEM)中保持24小时。然后将细胞用无血清的DMEM洗涤并在新鲜无血清的DMEM中再培养60小时。然后再用无血清的DMEM洗涤成纤维细胞单层。将测试试剂和载体对照以三倍量加入到细胞中使最终体积为0.4ml/孔新鲜无血清的DMEM中并再培养24小时。将这种成纤维细胞条件培养基立即分析或在液氮中快速冷冻并存贮在-70℃下待分析。然后计数细胞并将斑点印迹分析的数据随后标准化成细胞数。
实施例4对在皮肤成纤维细胞条件培养基中的前胶原I和核心蛋白聚糖蛋白质的斑点印迹测试
将用载体(作为对照)或测试试剂处理的皮肤成纤维细胞的条件培养基样品加上20mM二硫苏糖醇(200mM贮备液的1∶10稀释)和0.1％十二烷基硫酸钠(10％贮备液的1∶100稀释)，良好混合后在75℃下培养2分钟。测试标准通过纯成纤维细胞条件培养基的系列稀释产生，所示培养基来自在一个175cm2烧瓶中以10000细胞/cm2接种并如上所述保持在无血清的DMEM中的成纤维细胞。
随后使用购自Bio-Rad的96孔Bio-Dot仪如生产商提供的指南所示将测试样品以三倍量施加到预润湿的Immobilon-P转移膜片上。每孔加入约200μl培养基。将培养基通过重力过滤过膜(30分钟)，然后用PBS(200μl)对膜洗涤两次。这些PBS洗涤可让其靠重力滤过膜(2×15分钟)。然后将Bio-Dot仪连上真空歧管并在抽吸下进行第三次和最后的PBS洗涤。拆开所述仪器，移除膜并在4℃置于封闭缓冲液过夜前按需要快速切开。制备用于核心蛋白聚糖分析的膜用3％(重量/体积)BSA/0.1％(体积/体积)吐温20的PBS溶液封闭，而用于前胶原I分析的膜用5％(重量/体积)的无脂干奶粉/0.05％吐温20的PBS封闭。
第二天，用对人前胶原I或人核心蛋白聚糖d第一抗体(分别为MAB1912；鼠单克隆；Chemicon Int.Inc.，Temecula，CA和兔多克隆；Biogenesis)的1∶10000稀释液在室温下探查所述膜2小时。随后将膜用TBS/0.05％吐温20洗涤(3×5分钟)，然后用125I-接合的抗鼠或抗兔F(ab’)2片断(Amersham)的1∶1000稀释液按需要在室温下培养1小时。接着在室温下在空气中干燥前，用TBS/吐温20再次洗涤Immobilon条(3×5分钟)。将干燥的膜包在玻璃纸中并暴露于分子动力学驻存磷屏(phosphor screen)16-18小时。最后曝光的屏使用ImageQuantTM软件通过phosphorimager(Molecular DynamicsPhosphorimager SF)扫描。使用ImageQuantTM中的定量工具通过计算机辅助图象分析评价点密度，标准化成细胞数，相应于100任意单位的载体处理对照值，测定各种测试试剂对核心蛋白聚糖和前胶原I合成的作用。
实施例5测试
下表指示了岩芹酸连同LRAT/ARAT抑制剂神经酰胺6或LOMEA对人皮肤成纤维细胞中前胶原I和核心蛋白聚糖合成的协同影响，以及施用活性物的量。为了将结果归一化，相应于100任意单位的载体处理对照值，测定受试物质的影响。在试验中所用试剂的浓度对细胞生命力没有影响。
                     表6岩芹酸连同LRAT/ARAT抑制剂对前胶原I和/或核心蛋白聚糖合成的协同影响
处理 前胶原I 核心蛋白聚糖
对照(载体)  100  100
 0.01μM PA  85.1％
0.01μM神经酰胺6  94.3％
0.01μM PA+0.01μM神经酰胺6  125.6％
0.01μM PA  101.8％
0.1μg/ml LOMEA  133.9％
0.1μM PA+0.1μg/ml LOMEA  239.1％
表6的结果表明：与对照相比，岩芹酸和LRAT/ARAT抑制剂的组合显著促进了人皮肤成纤维细胞中前胶原I和/或核心蛋白聚糖的合成。
皮肤中核心蛋白聚糖的水平对应皮肤的改善状况和外观。增加皮肤中核心蛋白聚糖的水平对于胶原蛋白在皮肤内的受控和正确的淀积是重要的，其伴随着许多皮肤益处诸如皱纹消除和光损伤皮肤的皮肤修复。岩芹酸与类视色素的协同作用
下表表明岩芹酸连同类视色素对人皮肤成纤维细胞中前胶原I和/或核心蛋白聚糖合成的协同作用以及施用的活性物的量。为了将结果归一化，相应于100任意单位的载体处理对照值，测定受试物质的影响。在试验中所用试剂的浓度对细胞生命力没有影响。
表7
未处理的对照＝100％。所有结果标准化成这种值。
测试的活性物 前胶原I 核心蛋白聚糖
0.01μM PA  100.5％
0.01μM反式视黄酸  102.8％
0.01μM PA+0.01μM反式视黄酸  133.4％
0.01μM PA  86.0％
0.01μM视黄醇  95.0％
0.01μM PA+0.01μM视黄醇  126.4％
0.01μM PA  107.5％
0.1μM亚油酸视黄酯  109.1％
0.01μM PA+0.1μM亚油酸视黄酯  122.3％
表7的结果表明：与对照相比，岩芹酸和类视色素的组合显著促进了人皮肤成纤维细胞中前胶原I和/或核心蛋白聚糖的合成。
皮肤中核心蛋白聚糖的水平对应皮肤的改善状况和外观。增加皮肤中核心蛋白聚糖的水平对于胶原蛋白在皮肤内的受控和正确的淀积是重要的，其伴随着许多皮肤益处诸如皱纹消除和光损伤皮肤的皮肤修复。
实施例6
该实施例举例说明了按照本发明的水包油霜剂。
％(重量/重量)
A  B  C  D  E
购自NU对照制剂的岩芹酸(甘油三酸酯) 1.15  1.15  3  2  1
亚油酸视黄酯  0.15
视黄酸 ---  0.001  ---
视黄醇 0.15  ---  0.15
矿物油 4  4  4  4  4
α-紫罗兰酮 1  ---  ---  -
异二氢大马酮 ----  ---  0.3  ---  -
Brij 56* 4  4  4  4  4
Alfol 16RD* 4  4  4  4  4
三乙醇胺 0.75  0.75  0.75  0.75  0.75
丁烷-1，3-二醇 3  3  3  3  3
黄原胶 0.3  0.3  0.3  0.3  0.3
香料 适量  适量  适量  适量  适量
丁基化羟基甲苯 0.01  0.01  0.01  0.01  0.01
水 到100  到100  到100  到100  到100
*Brij 56为鲸蜡醇POE(10)
Alfol 16RD为鲸蜡醇
实施例7
该实施例举例说明按照本发明的含醇洗剂。
％(重量/重量)
A  B  C  D
购自NU对照制剂的岩芹酸(甘油三酸酯) 1 0.15  0.15  2
α-二氢大马酮 0.1 ---  0.1  ---
香叶基香叶醇 --- 1  ---  0.2
乙醇 40 40  40  40
香料 适量 适量  适量  适量
丁基化羟基甲苯 0.01 0.01  0.01  0.01
水 到100 到100  到100  到100
实施例8
该实施例举例说明掺混本发明组合物的防晒霜
％(重量/重量)
购自Loders Croklaan的芫荽籽油(PA甘油三酸酯占总脂肪酸的约60-75％) 4％
亚油酸视黄酯 0.01
椰油基羟乙基咪唑啉 0.1
硅油200cts 7.5
甘油基单硬脂酸酯 3
十六醇十八醇混合物(cetosteryl alcohol) 1.6
聚氧乙烯-(20)-鲸蜡醇 1.4
黄原胶 0.5
Parsol 1789 1.5
甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOL MCX) 7
香料 适量
色料 适量
水 到100
实施例9
该实施例举例说明掺混本发明组合物的高内相油包水乳状液。
％(重量/重量)
A  B  C  D
购自NU对照制剂的岩芹酸(甘油三酸酯) 1  2  0.5  3
视黄醇 0.5  -  -  -
LODEA  2  -  -
购自Rhone Poulenc的LOMEA -  1  - -
全氢化椰子油 3.9  3.9  3.9  3.9
Brij 92* 5  5  5  5
Bentone 38 0.5  0.5  0.5  0.5
MgSO47H2O 0.3  0.3  0.3  0.3
丁基化羟基甲苯 0.01  0.01  0.01  0.01
香料 适量 适量 适量 适量
水 到100 到100 到100 到100
*Brij 92是聚氧乙烯(2)油基醚
实施例6到9举例说明按照本发明的局部用组合物。所述组合物可以常规方式处理。它们适用于化妆用途。具体地说，所述组合物适用于起皱、粗糙、干燥、易脱落、老化和/或光损伤皮肤以改善其外表和感觉以及适用于健康皮肤以防止或延迟其变坏。

Claims (16)

1.一种留驻局部用组合物，其包括：
(a)岩芹酸和/或其衍生物；
(b)一种类视色素和/或一种LRAT/ARAT抑制剂；和
(c)一种皮肤病学上可接受的载体。
2.按照权利要求1的局部用组合物，其中所述类视色素选自视黄酸、视黄醇和/或视黄酯。
3.按照权利要求1或2的局部用组合物，其中所述类视色素是视黄醇。
4.按照权利要求1或2的局部用组合物，其中所述视黄酯为亚油酸视黄酯。
5.按照前述权利要求任一项的局部用组合物，其中所述LRAT/ARAT抑制剂为脂肪酰胺、羟基脂肪酸酰胺、神经酰胺、亚油甲苄胺、咪唑啉酮、环脂族不饱和烃、萜烯或脂肪羟乙基咪唑啉表面活性剂或它们的混合物。
6.一种按照权利要求5的局部用组合物，其中所述环脂族不饱和化合物选自环脂族不饱和醛、酮、醇和酯诸如α-二氢大马酮、β-二氢大马酮、δ-二氢大马酮、异二氢大马酮、大马烯酮、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、烯丙基α-紫罗兰酮、异丁基紫罗兰酮、α-甲基紫罗兰酮、γ-甲基紫罗兰酮、brahmanol、檀香醇、α-萜品醇、新铃兰醛、藏花酸乙酯和它们的混合物。
7.一种按照权利要求6的局部用组合物，其中所述环脂族不饱和化合物为α-二氢大马酮或α-紫罗兰酮。
8.一种按照权利要求5的局部用组合物，其中在脂肪酸酰胺中的脂肪酸选自亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、γ-亚麻酸、高-γ-亚麻酸和它们的混合物。
9.一种按照权利要求8的局部用组合物，其中在脂肪酸酰胺中的脂肪酸为亚油酸。
10.一种按照权利要求8的局部用组合物，其中所述脂肪酸酰胺为亚油酰胺单乙醇胺(monothanolamide)(MEA)。
11.一种按照权利要求5的局部用组合物，其中所述羟基脂肪酸酰胺为乳酰胺-单乙醇酰胺、C13-β-羟基酸酰胺(2-羟基-C13-酰胺)、N-羟乙基-2-羟基-C16酰胺、12-羟基-N-(2-羟乙基)十八烷酰胺和蓖麻油的单乙醇酰胺和它们的混合物。
12.一种按照权利要求5的局部用组合物，其中所述萜烯是五环三萜烯单羧酸。
13.一种按照权利要求5的局部用组合物，其中所述神经酰胺是身为乙酰基神经鞘氨醇的神经酰胺衍生物。
14.一种提供至少一种下面的护肤效能的化妆方法：治疗/预防起皱、松垂、干燥、老化和/或光损伤皮肤；促进/维持皮肤的胶原蛋白水平；促进/维持皮肤中核心蛋白聚糖水平，增进组织修复；舒缓发炎、发红和/或敏感的皮肤；改善皮肤结构、光滑性和/或结实性；淡化皮肤；控制油/皮脂分泌，所述方法包括向皮肤施用如前述权利要求任一项的留驻型局部用组合物。
15.如权利要求1到13的任一项的组合物的用途，其提供了至少一种下面的护肤效能：治疗/预防起皱、松垂、老化、干燥和/或光损伤皮肤；促进/维持皮肤的胶原蛋白水平；促进/维持皮肤中核心蛋白聚糖水平，增进组织修复；舒缓发炎、发红和/或敏感的皮肤；改善皮肤结构、光滑性和/或结实性；淡化皮肤和控制油/皮脂分泌。
16.岩芹酸和/或其衍生物连同类视色素和/或LRAT/ARAT抑制剂在化妆用局部用组合物中的用途，其提供了至少一种下面的化妆护肤效能：治疗/预防起皱、松垂、老化和/或光损伤皮肤；促进/维持皮肤的胶原蛋白水平；促进/维持皮肤中核心蛋白聚糖水平，增进组织修复；舒缓发炎、发红和/或敏感的皮肤；改善皮肤结构、光滑性和/或结实性；淡化皮肤和控制油/皮脂分泌。
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