ES2260429T3

ES2260429T3 - Composiciones oftalmicamente aceptables que comprenden un agonista alfa-2-adrenergico y un acido graso.

Info

Publication number: ES2260429T3
Application number: ES02728820T
Authority: ES
Inventors: David F. Woodward; Gyorgy Ambrus
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2001-05-03
Filing date: 2002-04-17
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2022-04-17
Also published as: US20030045524A1; TWI223594B; DE60210446D1; JP2004528362A; US20020198210A1; CA2446234A1; AR033312A1; DE60210446T2; EP1392308A1; WO2002089804A1; ATE322268T1; EP1392308B1

Abstract

Composición oftálmicamente aceptable que comprende: un agonista alfa-2-adrenérgico seleccionado de un compuesto de quinoxalina, y un componente ácido graso seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos saturados y ácidos grasos insaturados, y mezclas de los mismos, en la que el componente ácido graso forma un complejo con el agonista alfa-2-adrenérgico; permaneciendo el complejo sustancialmente inalterado en un entorno acuoso.

Description

Composiciones oftálmicamente aceptables que comprenden un agonista alfa-2-adrenérgico y un ácido graso.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones que contienen agonistas alfa-2-adrenérgicos (denominados en lo sucesivo en el presente documento "agonistas"). Más particularmente, la invención se refiere a tales composiciones en las que los agonistas tienen unas características farmacocinéticas mejoradas. Un agonista de esta invención comprende un compuesto de quinoxalina.

Un reto continuo para proporcionar composiciones que contengan agonistas debe poder conseguir que tales agonistas sean más eficaces. Una técnica para hacer tales agonistas más eficaces es mejorando su disposición farmacocinética. Por ejemplo, de manera ventajosa los agonistas dispensados o administrados deben ser permeables a través de las membranas celulares lipídicas de forma que los agonistas puedan alcanzar al receptor diana para dar lugar a un efecto terapéutico. Una posible causa por la que ciertos agonistas atraviesan de una forma insuficiente una membrana lipídica es que estos agonistas pueden estar cargados con iones a un pH fisiológico.

Aunque el término "mejora de la disposición farmacocinética" tal como se usa en el presente documento, puede significar una mejora de la permeabilidad, una mejora de la disposición farmacocinética puede significar también una mejora de, por ejemplo, las características de biodisponibilidad, secuestro y liberación de los agonistas.

Se ha sugerido el emparejamiento iónico, o complejación, entre cationes y aniones para mejorar el movimiento de moléculas ionizables a través de las membranas biológicas. Nash et al. Skin Pharmacol 5:160-170 (1992) y Ogawa et al. Jpn J Ophthalmol 37:47-55 (1993). Sin embargo, los sistemas de complejos iónicos anteriores pueden ser inapropiados para su uso para administrar agonistas a ciertos entornos biológicos, por ejemplo el entorno
oftálmico.

El documento WO 98/02187 describe una composición farmacéutica que contiene una sal de adición de ácidos de un fármaco básico y un ácido graso o ácido biliar. Las sales de adición de ácidos formadas de este modo muestran una penetración transmucosa y transdérmica mejorada del fármaco básico. En el documento WO 98/02187 también se describen las sales de adición de ácidos, un complejo de inclusión que contiene dichas sales y un uso de dichas sales. El documento EP 0 426 390 describe formulaciones oftálmicas tópicas de quinoxalinas.

Continúa existiendo una necesidad de composiciones nuevas que aumenten la eficacia de los agonistas alfa-2-adrenérgicos.

Sumario de la invención

Se han descubierto nuevas composiciones que contienen agonistas. Según la invención, las presentes composiciones contienen ciertos materiales que son eficaces para mejorar la eficacia de los agonistas de las composiciones. Sin limitar la invención a ninguna teoría o mecanismo de funcionamiento en particular, se cree que se mejora la eficacia de los agonistas por una mejora en la farmacocinética, por ejemplo, un aumento de la permeabilidad de los agonistas a través de las bicapas lipídicas. En una realización, estos materiales potencian la biodisponibilidad de los agonistas en el ojo. Preferiblemente, los materiales pueden mejorar la farmacocinética de los agonistas en condiciones fisiológicas, por ejemplo a valores de pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 9.

Además según la invención, los agonistas están ionizados a valores de pH fisiológico, por ejemplo de 6,5 a 9,0. En una realización, los agonistas están ionizados a aproximadamente un pH 7.

Además, adicionalmente, según la invención, los agonistas utilizados en las presentes composiciones incluyen aquellos compuestos, mezclas de compuestos, mezclas de otros materiales, que son útiles para proporcionar un beneficio o efecto terapéutico cuando se administran a un paciente, por ejemplo a un paciente humano. Los agonistas útiles en esta invención comprenden componentes de quinoxalina. Los componentes de quinoxalina incluyen quinoxalina, sales biológicamente aceptables de los mismos, ésteres de los mismos, otros derivados de los mismos y similares, y mezclas de los mismos. Ejemplos no limitantes de derivados de quinoxalina incluyen (2-imidozolin-2-ilamino)quinoxalina, 5-bromo-6-(2-imidozolin-2-ilamino)quinoxalina (en lo sucesivo en el presente documento "bromonidina"), sales biológicamente aceptables de los mismos y ésteres de los mismos.

Además, adicionalmente, según la invención, los agonistas son específicos para los receptores alfa-2A-adrenérgicos, los receptores alfa-2B-adrenérgicos y/o los receptores alfa-2D-adrenérgicos o cualquier combinación de los mismos.

Además, adicionalmente, según la invención, los materiales que mejoran la farmacocinética de los agonistas son componentes ácidos grasos, en lo sucesivo en el presente documento, CAAGG. Los CAAGG son ácidos grasos, saturados y/o insaturados. Los ácidos grasos de la presente invención pueden tener más de 12 carbonos, por ejemplo el ácido docosahexaenoico y el ácido linolénico. En una realización, los ácidos grasos de la presente invención comprenden de aproximadamente 12 a aproximadamente 26 carbonos. En otra realización, los ácidos grasos de la presente invención comprenden de aproximadamente 16 a aproximadamente 24 carbonos. En una realización, los CAAGG en sí son eficaces para proporcionar al menos un efecto terapéutico.

Además, adicionalmente, según la invención el agonista y el CAAGG forman un complejo. En una realización, el agonista y el CAAGG forman un complejo en disolución, preferiblemente una disolución a un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 9. En una realización, el agonista y el CAAGG pueden formar un complejo, por ejemplo una sal, fuera de la disolución.

Además, adicionalmente, según la invención, las composiciones incluyen componentes vehículos. En una realización, las composiciones tienen un pH de aproximadamente 7 o superior, preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 9, y son oftálmicamente aceptables.

Las ventajas y aspectos adicionales de la presente invención son claros en la descripción y las reivindicaciones detalladas siguientes.

Descripción detallada de la invención

Se proporcionan composiciones que comprenden agonistas alfa-2-adrenérgicos (agonistas) y componentes ácidos grasos (CAAGG). Los CAAGG utilizados en las presentes composiciones pueden ser eficaces para mejorar la farmacocinética de los agonistas. Por ejemplo, los CAAGG pueden mejorar el efecto terapéutico del agonista. En una realización, las presentes composiciones pueden incluir además componentes vehículos líquidos y tener las características de las disoluciones líquidas, por ejemplo, disoluciones líquidas acuosas.

En una realización, el agonista y el CAAGG forman complejos. Los complejos formados pueden ser un par iónico "suelto" o un par iónico "unido". Preferiblemente, el complejo de la presente invención es un par iónico "unido". Más preferiblemente, los complejos de esta invención están "unidos" de forma adecuada para no disociarse en un disolvente con una constante dieléctrica elevada, tal como agua o disoluciones acuosas. Una ventaja de un complejo de par iónico "unido" de este tipo es que el complejo puede estar contenido en una disolución acuosa, por ejemplo salina, que puede usarse en un entorno oftálmico. Sin embargo, también es preferible que el complejo pueda disociarse en condiciones determinadas. Por ejemplo, una vez que el complejo cruza la capa lipídica, el agonista puede activar una molécula seleccionada como diana más eficazmente si no está complejado con un CAAGG. Por tanto, en una realización preferida, el agonista y el CAAGG existen como un complejo con el fin de mejorar la disposición farmacocinética del agonista y a partir de entonces disociarse para permitir al agonista actuar más eficazmente sobre un receptor.

En una realización, un único agonista puede formar un complejo con más de un CAAGG, por ejemplo dos o tres CAAGG. En otra realización, un único CAAGG puede formar un complejo con más de un agonista, por ejemplo dos o tres agonistas.

Los agonistas útiles en el presente documento se seleccionan preferiblemente para beneficiarse de la presencia de los CAAGG. En general, los agonistas se proporcionan con una capacidad mejorada para atravesar una membrana lipídica cuando se complejan con los CAAGG. En una realización, los agonistas son moléculas básicas. En otra realización, los agonistas son cationes.

En una realización preferida, los agonistas útiles incluyen moléculas que contienen aminas. Igualmente, los agonistas adrenérgicos son preferiblemente moléculas que contienen aminas con valores de pKa superiores a 7, preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 9.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "agonista alfa-2-adrenérgico" o "agonista" incluye entidades químicas, tales como compuestos, iones, complejos y similares, que producen una respuesta simpaticolítica global, que da como resultado un aumento de la adaptación, por ejemplo, uniéndose a receptores alfa-2 presinápticos en terminales nerviosas postganglionares simpáticas o, por ejemplo, a receptores alfa-2 postsinápticos en células de la musculatura lisa. Una respuesta simpaticolítica se caracteriza por la inhibición, disminución, o prevención de los efectos de los impulsos transmitidos por el sistema nervioso simpático. Los agonistas alfa-2 adrenérgicos de la invención se unen a los receptores alfa-2 adrenérgicos de forma presináptica, dando lugar a una retroalimentación negativa para disminuir la liberación de norepinefrina neuronal. Adicionalmente, también actúan sobre los receptores alfa-2 adrenérgicos de forma postsináptica, inhibiendo la formación estimulada por el receptor beta-adrenérgico de AMP cíclico, que contribuye a la relajación del músculo ciliar, además de los efectos de los receptores alfa-2 adrenérgicos postsinápticos sobre otras rutas intracelulares. La actividad sobre los receptores alfa-2 adrenérgicos tanto pre como postsinápticos dará como resultado un efecto adrenérgico disminuido. El efecto adrenérgico disminuido da como resultado una aumento de la contracción que resulta de las inervaciones colinérgicas. Los agonistas alfa-2 adrenérgicos también incluyen compuestos que tienen una actividad neuroprotectora. Por ejemplo, la 5-bromo-6-(2-imidozolin-2-ilamino)quinoxalina es un agonista alfa-2-adrenérgico que tiene una actividad neuroprotectora a través de un mecanismo desconocido.

Los agonistas alfa-2 adrenérgicos útiles en esta invención son componentes de quinoxalina. En una realización, los componentes de quinoxalina incluyen quinoxalina, derivados de la misma y mezclas de los mismos. Preferiblemente, los derivados de quinoxalina incluyen (2-imidozolin-2-ilamino) quinoxalina. Más preferiblemente, los derivados de quinoxalina incluyen 5-haluro-6-(2-imidozolin-2-ilamino)quinoxalina. El "haluro" de la 5-haluro-6-(2-imidozolin-2-ilamino)quinoxalina puede ser un flúor, cloro, yodo, o preferiblemente, un bromo para formar 5-bromo-6-(2-imidozolin-2-ilamino)quinoxalina.

Se conocen bien otros derivados útiles de quinoxalina. Por ejemplo, los derivados útiles de una quinoxalina incluyen aquéllos descritos por Burke et al. en la patente de los EE.UU. nº 5.703.077. Véase también el documento nº 3.890.319 por Danielwicz et al. Cada una de las descripciones de Burke et al y Danielwicz et al se incorporan en su totalidad como referencia al presente documento.

La quinoxalina y los derivados de la misma, por ejemplo la brimonidina, contienen aminas y preferiblemente tienen valores de pKa superiores a 7, preferiblemente de aproximadamente 7,5 a 9. La invención también pretende incluir específicamente análogos de los compuestos anteriores que funcionan como agonistas alfa-2 adrenérgicos.

Preferiblemente, los agonistas, por ejemplo los enumerados anteriormente, son eficaces con respecto a la activación de uno o más de los receptores alfa-2A-adrenérgicos, los receptores alfa-2B-adrenérgicos y los receptores alfa-2D-adrenérgicos.

En una realización útil, la cantidad de agonista en la presente composición se encuentra en el intervalo de desde aproximadamente el 0,05% hasta aproximadamente el 30% (p/v) o más de la composición. Preferiblemente, la cantidad de agonista se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 0,1% (p/v) a aproximadamente el 10% (p/v). Más preferiblemente, la cantidad de agonista se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 0,1% (p/v) a aproximadamente el 0,6% (p/v). Aún más preferiblemente, el agonista es bromonidina y está presente en la composición en el intervalo de aproximadamente el 0,1% (p/v) a aproximadamente el 0,6% (p/v), preferiblemente aproximadamente el 0,13%.

Puede utilizarse cualquier CAAGG adecuado según la presente invención. Los CAAGG son ácidos grasos. Preferiblemente, los ácidos grasos tienen una cadena de carbono hidrófoba larga y un grupo carboxilo terminal. La cadena puede ser saturada, o puede tener uno o más dobles enlaces. Por otra parte, algunos ácidos grasos contienen triples enlaces. Los ácidos grasos difieren principalmente en la longitud y en el número y posición de sus enlaces insaturados. Ejemplos no limitantes de ácidos grasos saturados incluyen ácido láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquídico, lignocérico y mezclas de los mismos. Ejemplos no limitantes de ácidos grasos insaturados incluyen ácido palmitoleico, oleico, linoleico, linolénico, araquidónico y mezclas de los mismos. Otros ejemplos de algunos ácidos grasos no habituales incluyen ácido trans-vacénico, lactobacílico, tuberculoesteárico, cerebrónico, y mezclas de los mismos.

En una realización preferida, el CAAGG incluye ácidos docosahexaenoicos. En otra realización preferida, el CAAGG incluye ácidos linolénicos.

En una realización, los ácidos grasos de la presente invención comprenden de aproximadamente 12 a aproximadamente 26 átomos de carbono. En una realización preferida los ácidos grasos de la presente invención comprenden de aproximadamente 16 a aproximadamente 24 carbonos.

En una realización preferida, el CAAGG tiene un efecto terapéutico directo. Por ejemplo, un CAAGG puede incluir eicosanoides tales como prostanoides. Un prostanoide es cualquier grupo de ácidos grasos complejos derivados del ácido araquidónico, que tienen una longitud de 20 carbonos con un anillo interno de 5 ó 6 carbonos, por ejemplo prostaglandina, ácido prostanoico y tromboxanos. Se conoce que los prostanoides reducen la presión intraocular. En una realización preferida, una composición según la invención comprende un complejo que tiene un agonista y un CAAGG terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, una composición según la presente invención puede comprender un complejo de un agonista adrenérgico y un prostanoide. Tanto el agonista adrenérgico como el prostanoide pueden actuar, a través de diferentes mecanismos, para proporcionar un efecto terapéutico aditivo, por ejemplo, para reducir la presión intraocular. El CAAGG puede ejercer sus efectos terapéuticos cuando todavía está unido a un complejo, o el CAAGG puede ejercer sus efectos cuando está libre del complejo.

En una realización, un complejo de un agonista y un CAAGG puede existir como una sal fuera de una disolución. Por ejemplo, un complejo de brimonidina y ácido linoleico puede ser un polvo. Además, este complejo puede añadirse a una disolución, por ejemplo una solución salina. Preferiblemente, el agonista y el CAAGG todavía permanecen como un complejo. En una realización, la disolución que contiene el complejo, por ejemplo un complejo de bromonidina y ácido linoleico, se administra en el ojo para tratar un glaucoma. En una realización, el complejo permanece inalterado en el lugar en el que el agonista puede ejercer un efecto terapéutico. En una realización preferida, el complejo se disocia en o cerca del lugar en el que el agonista alfa-2-adrenérgico puede ejercer un efecto terapéutico. Por ejemplo, un complejo de bromonidina y ácido linolénico puede disociarse para liberar bromonidina en o cerca del cuerpo ciliar en el ojo, en el que la bromonidina puede actuar sobre los receptores situados en el cuerpo ciliar para reducir la producción de disoluciones acuosas, tratando de este modo el glaucoma.

En otra realización, se añade un CAAGG a una disolución que contiene un agonista para formar en la misma un complejo con el agonista. En una realización, el complejo sólo se forma en disolución. La cantidad de CAAGG añadida es tal que se mejora al menos en alguna medida la farmacocinética del agonista. Tal cantidad debería ser eficaz para dar lugar a la función o funciones deseadas en la presente composición y/o tras la administración al ser humano o animal. En una realización, la cantidad de CAAGG es suficiente para complejar al menos en una cantidad considerable, y de una forma más preferible sustancialmente todos los agonistas en una disolución de la presente composición. En una realización útil, la cantidad de CAAGG en la presente composición se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 30% (p/v) o más de la composición. Preferiblemente, la cantidad de CAAGG se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 0,1% (p/v) a aproximadamente el 10% (p/v). Más preferiblemente, la cantidad de CAAGG se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 0,1% (p/v) a aproximadamente el 0,6% (p/v). Aún más preferiblemente, el CAAGG es ácido docosahexaenoico o ácido linolénico y está presente en la composición en el intervalo de aproximadamente el 0,1% (p/v) a aproximadamente el 0,6% (p/v). Una concentración de CAAGG particularmente útil, por ejemplo de ácido linoleico, en las presentes composiciones es de aproximadamente el 0,12%.

En una realización, los agonistas y los CAAGG forman complejos a valores de pH superiores a 7. Preferiblemente, los agonistas y los CAAGG forman complejos a valores de pH de entre aproximadamente 7 hasta aproximadamente 10.

En una realización, el complejo según la presente invención puede funcionar como un sistema de liberación retardada para los agonistas y/o los CAAGG. Por ejemplo, un agonista puede ser farmacológicamente inactivo cuando es parte de un complejo. Sin embargo, dado que el complejo se disocia lentamente a lo largo del tiempo en un entorno biológico, libera lentamente el agonista. La liberación lenta o retardada de un agonista farmacológicamente activo puede ser ventajosa. Por ejemplo, una liberación retardada de este tipo puede ser de ayuda para proporcionar una dosis apropiada.

En una realización, la complejación de agonistas con CAAGG ayuda adicionalmente a solubilizar los agonistas en disolución y preferiblemente reduce la irritación cuando los agonistas se administran a tejidos sensibles. Por ejemplo, una disolución de gotas oftálmicas con un pH de aproximadamente 7 puede contener iones agonistas insolubles, tales como iones de tartrato de bromonidina. Si una disolución de este tipo se administra en el ojo, un tejido sensible, los iones agonistas insolubles puede producir molestias e irritación. Sin embargo, un complejo de agonista y CAAGG puede ayudar a solubilizar el agonista en una disolución de este tipo. En una realización preferida, la disolución que contiene un agonista solubilizado da como resultado una irritación menor cuando la disolución se aplica en un tejido sensible, por ejemplo el ojo. En una realización más preferida, la disolución que contiene el agonista solubilizado da como resultado una irritación escasa o nula si la disolución se administra en un tejido sensible.

En una realización, las composiciones pueden incluir también componentes conservantes o componentes que ayudan a la conservación de la composición. Los componentes conservantes se seleccionaron para ser eficaces y efectivos como conservantes en las presentes composiciones, es decir, en presencia de CAAGG, y preferiblemente tienen una toxicidad reducida y de una forma más preferible no tienen sustancialmente ninguna toxicidad cuando las composiciones se administran a un ser humano o animal.

Los conservantes o componentes que ayudan a la conservación de la composición que se usan habitualmente en las composiciones farmacéuticas son con frecuencia menos eficaces cuando se usan en presencia de agentes solubilizantes. En algunos casos, esta eficacia reducida de conservación puede compensarse, por ejemplo, usando cantidades aumentadas del conservante. Sin embargo, cuando está implicado un tejido orgánico sensible o delicado, este enfoque puede no estar disponible dado que el conservante en sí puede dar lugar a algún tipo de reacción adversa o sensibilidad en el ser humano o el animal, al que se administra la composición.

Preferiblemente, los componentes conservantes presentes o componentes que ayudan a la conservación de la composición, preferiblemente de los agonistas en la misma, son eficaces en concentraciones inferiores a aproximadamente el 1% (p/v) o aproximadamente el 0,8% (p/v) y pueden ser de 500 ppm (p/v) o menos, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 10 ppm (p/v) o menos hasta aproximadamente 200 ppm (p/v). Los componentes conservantes según la presente invención incluyen preferiblemente, pero no se limitan a, aquéllos que forman complejos con el polímero aniónico para dar un tamaño menor que en el caso de cloruro de benzalconio.

Ejemplos muy útiles de los componentes conservantes presentes incluyen, pero no se limitan a, componentes conservantes oxidativos, por ejemplo componentes de oxicloro, peróxidos, persales, perácidos, y similares, y mezclas de los mismos. Ejemplos específicos de componentes de oxicloro útiles como conservantes según la presente invención incluyen componentes de hipoclorito, por ejemplo hipocloritos; componentes de clorato, por ejemplo cloratos; componentes de perclorato, por ejemplo percloratos; y componentes de clorita. Ejemplos de componentes de clorita incluyen dióxido de cloro en su forma estable (SCD), cloritas de metal, tales como cloritas de metal alcalino y metal alcalinotérreo, y similares y mezclas de los mismos. La clorita de sodio de calidad técnica (o de calidad USP: "The United States Pharmacopeia", La Farmacopea de Estados Unidos) es un componente conservante muy útil. La composición química exacta de muchos componentes de clorita, por ejemplo, SCD, no se entiende completamente. La fabricación o producción de ciertos componentes de clorita se describe en la patente de los EE.UU. nº 3.278.447 por McNicholas. Ejemplos específicos de productos de SCD útiles incluyen aquéllos que se comercializan bajo la marca registrada Dura Klor® por la Rio Linda Chemical Company, Inc., y aquéllos que se comercializan bajo la marca registrada Anthium Dioxide® por Internacional Dioxide, Inc. Un SCD especialmente útil es un producto que se comercializa bajo la marca registrada Purite^{TM} por Allergan, Inc. Otros ejemplos de componentes conservantes oxidativos incluyen componentes de peróxido. Por ejemplo, las trazas de componentes de peróxido estabilizadas con un estabilizador de peróxido de hidrógeno, tal como ácido dietilentriaminapenta(metilenfosfónico) o ácido 1-hidroxietiliden-1,1-difosfónico, pueden utilizarse como un conservante para su uso en componentes diseñados para utilizarse en el entorno ocular. Además, puede utilizarse casi cualquier componente de peróxido siempre que esté hidrolizado en agua para producir peróxido de hidrógeno. Ejemplos de tales fuentes de peróxido de hidrógeno, que proporcionan una cantidad resultante eficaz de peróxido de hidrógeno, incluyen perborato de sodio decahidratado, peróxido de sodio y peróxido de urea. Se ha encontrado que el ácido peracético, un compuesto de peróxido orgánico, puede no estar estabilizado utilizando el presente sistema. Véase, por ejemplo, la patente e los EE.UU. nº 5.725.887 por Martin et al.

Pueden incluirse en las composiciones conservantes distintos a los componentes conservantes oxidativos. La elección de los conservantes puede depender de la vía de administración. Los conservantes adecuados para composiciones para administrar por una vía pueden tener propiedades perjudiciales que descarten su administración por otra vía. Para composiciones nasales y oftálmicas, los conservantes preferidos incluyen compuestos de amonio cuaternario, en particular la mezcla de compuestos de alquilbencildimetilamonio y similares conocidos genéricamente como "cloruro de benzalconio".

En una realización amplia, se proporcionan las composiciones que comprenden un complejo de agonista-CAAGG, un componente conservante en una cantidad eficaz para al menos ayudar a la conservación de las composiciones y un componente vehículo líquido. Preferiblemente, los componentes conservantes incluyen componentes de oxicloro, tales como compuestos, iones, complejos y similares que (1) no afectan sustancial o significativamente de una forma perjudicial al agonista en las composiciones o a los pacientes a los que se administran las composiciones, y (2) sustancialmente son biológicamente aceptables y químicamente estables. En una realización, las composiciones según la presente invención comprenden un complejo de agonista alfa-2-adrenérgico-ácido linolénico, un componente de oxicloro, y un componente vehículo líquido.

Los componentes vehículos útiles en la presente invención se seleccionan para que sean no tóxicos y para que no tengan ningún efecto perjudicial sustancial sobre las presentes composiciones, sobre el uso de las composiciones o sobre el ser humano o animal al que se administran las composiciones. En una realización, el componente vehículo es un vehículo líquido. En una realización preferida, el componente vehículo es un componente vehículo líquido. Un componente vehículo líquido particularmente útil es aquél derivado de solución salina, por ejemplo, una solución salina convencional o una solución salina tamponada convencional. Preferiblemente el vehículo líquido tiene un pH que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 o aproximadamente 10, más preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, y aún más preferiblemente de aproximadamente 7,5. El medio líquido tiene preferiblemente un nivel de tonicidad oftálmicamente aceptable, por ejemplo, de al menos aproximadamente 200 mOsmol/kg, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mOsmol/kg. En una realización especialmente útil, la osmolalidad o tonicidad del componente vehículo corresponde sustancialmente a la tonicidad de los fluidos en el ojo, en particular el ojo humano.

En una realización, los componentes vehículos que contienen los CAAGG y los agonistas puede tener viscosidades superiores a aproximadamente 0,01 centipoise (cps) a 25ºC, preferiblemente superiores a aproximadamente 1 cps a 25ºC, aún más preferiblemente superiores a aproximadamente 10 cps a 25ºC. En una realización preferida, la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 50 cps a 25ºC y comprende una solución salina tamponada convencional, un ácido docosahexaenoico y una brimonidina.

Para garantizar que el pH del componente vehículo líquido, y por tanto el pH de la composición, se mantenga dentro del intervalo deseado, el componente vehículo líquido puede incluir al menos un componente tampón. A pesar de que puede utilizarse cualquier componente tampón adecuado, se prefiere seleccionar tal componente de forma que no produzca una cantidad significativa de dióxido de cloro o desarrolle cantidades significativas de gas, tal como CO. Se prefiere que el componente tampón sea inorgánico. Los componentes tampón de metal alcalino y metal alcalinotérreo se usan ventajosamente en la presente invención.

Puede utilizarse cualquier componente de tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado, siempre y cuando tal componente o componentes sean compatibles con los demás ingredientes del componente vehículo líquido y no tengan propiedades nocivas o tóxicas que pudieran perjudicar al ser humano o animal al que se administran las presentes composiciones. Ejemplos de componentes de tonicidad útiles incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa, glicerina, propilenglicol, y mezclas de los mismos. En una realización, el componente de tonicidad se selecciona de sales inorgánicas y mezclas de las mismas.

Las presentes composiciones pueden presentarse convenientemente como disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o líquidos no acuosos, o como emulsiones líquidas de aceite en agua o agua en aceite. Las presentes composiciones pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, y similares, por ejemplo, tales ingredientes adicionales que se utilizan convencionalmente en composiciones del mismo tipo general.

Las presentes composiciones en la forma de suspensiones acuosas pueden incluir excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que se dé naturalmente, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano, y similares y mezclas de los mismos.

Las presentes composiciones en la forma de suspensiones oleosas pueden formularse en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Tales suspensiones pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico.

Las presentes composiciones pueden estar también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, y similares y mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se den naturalmente, por ejemplo, goma de acacia o goma tragacanto, fosfátidos que se den naturalmente, por ejemplo lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano.

El nivel de dosis específico para cualquier ser humano o animal en particular depende de una diversidad de factores que incluyen la actividad del principio activo utilizado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad del estado en particular que se somete a tratamiento.

Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran ciertos aspectos de la presente invención.

Ejemplo 1 Efectos de bromonidina-ácido linoleico sobre la presión intraocular

Los siguientes datos muestran el cambio en el tiempo en porcentaje de la presión intraocular (mm Hg) tras una administración de un complejo de bromonidina-ácido linoleico en un tiempo 0. El complejo es una formulación de par iónico de un 0,131% de bromonidina y un 0,126% de ácido linoleico.

0 h	administración del complejo
1 h	-10,4%
2 h	-16,0%
4 h	-09,5%
6 h	-09,4%

Ejemplo 2 Efectos sedantes relativos de diversos compuestos

Se compararon los efectos sedantes relativos de bromonidina-ácido linoleico (compuesto 65) con solución salina (compuesto 62) y tartrato de brimonidina (compuesto 60). Este estudio incluyó pruebas cruzadas y un lavado de una semana entre la administración de los diversos compuestos.

Tal como se realizó en un experimento previo, se llevó a cabo el método siguiente:

1. Se colocaron 6 monos adiestrados en sillas y se les permitió aclimatarse durante aproximadamente 30 minutos.

2. Se llevó a los monos por separado a la "sala de ensayo", en la que se les permitió adaptarse al nuevo entorno durante aproximadamente 2 minutos. Tras este periodo de adaptación, se observó al mono durante 1-2 minutos tras los cuales se realizó una puntuación de sedación. Se registraron las puntuaciones de sedación en una ficha de observación.

3. Se devolvió al mono al grupo de animales asignados para este estudio.

4. Se realizaron 2 lecturas de referencia con T = 0,5 y 0 horas. Tras la lectura a las 0 horas se administró una gota del compuesto de ensayo al ojo derecho.

5. Se repitieron las etapas 2 y 3 con T = 0,5, 1, 2, 3 y 4 horas.

6. Se monitorizaron a los animales hasta que se recuperaron de los efectos del fármaco.

7. La puntuación de la sedación se basó en la escala siguiente:

S=0: el mono está tranquilo, pero ligeramente activo

S=1: el mono está tranquilo, fácil de manejar para la lectura

S=2: el mono está tranquilo, relajado pero con una actividad muy baja

S=3: el mono está parpadeando y bostezando

S=4: el mono está durmiendo e inactivo, los ojos están pesados

8. Se codificaron los compuestos de ensayo: 62-solución salina, 65-tartrato de bromonidina, 60-bromonidina-ácido linoleico.

9. Administración del compuesto de ensayo:

animal nº 1	semana 1	semana 2	semana 3
19	62	65	60
24	62	65	60
42	65	60	62
50	65	60	62
57	60	62	65
58	60	62	65

La puntuación se llevó a cabo para cada animal para los diferentes compuestos de ensayo. Los resultados promedios se muestran en la tabla 1.

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TABLA 1 Comparación de los efectos sedantes del complejo de par iónico brimonidina-ácido linoleico (al 0,2%) con tartrato de brimonidina (al 0,2%) y solución salina

Complejo de par iónico brimonidina-ácido linoleico
Tiempo (H)	Puntuación de Sedación
-0,5	0,7
0	1,0
0,5	1,2
1	1,5
2	1,8
3	1,6
4	1,6
Tartrato de brimonidina
Tiempo (H)	Puntuación de Sedación
-0,5	0,7
0	0,8
0,5	0,8
1	1,7
2	2,6
3	2,5
4	2,7

TABLA 1 (continuación)

Vehículo salino
Tiempo (H)	Puntuación de Sedación
-0,5	0,7
0	1,0
0,5	1,0
1	1,0
2	1,2
3	1,3
4	1,3

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La primera lectura tras la dosis, en el punto de tiempo de 0,5 h, los monos estaban tranquilos y podían manejarse fácilmente. En general, los animales empezaron a mostrar una actividad baja cuando se les llevó a la sala de ensayo en el tiempo de 1 h.

La mitad de los monos a los que se administró el compuesto de bromonidina-ácido linoleico de ensayo mostraron una actividad baja (1 hora tras la dosis), con la excepción del mono nº 19. El mono nº 19 no parecía estar somnoliento, inactivo o tener los ojos pesados y parecía reaccionar de forma similar a todos los compuestos de ensayo. Parecía estar muy a gusto en la silla, y cuando no había distracciones tendía a cerrar sus ojos y relajarse.

La dosis con el complejo de bromonidina-ácido linoleico parece producir más sedación en los monos que la dosis con solución salina. En general, cuando a los monos se les administró una dosis con solución salina, estaban tranquilos y eran fácilmente manejables para todas las lecturas. Sin embargo, la dosis con tartrato de bromonidina produce más sedación que la dosis con bromonidina-ácido linoleico. Cuando se administró la dosis con tartrato de bromonidina a los monos, en un promedio se volvieron somnolientos e inactivos con ojos pesados. Esta observación se vio generalmente en el punto de tiempo de 2 h y la mayor parte de los animales permanecieron así hasta el final de las
observaciones.

Sin querer limitar la invención a ningún mecanismo o teoría de funcionamiento, se cree que una de las razones por las que el complejo de bromonidina-ácido linoleico produce menos sedación que el tartrato de bromonidina es que se reparte más en los compartimentos lipídicos. En otras palabras, el complejo de bromonidina-ácido linoleico se retiene más en los compartimentos lipídicos, y no está disponible para circular en la corriente sanguínea para desplazarse eventualmente hasta el cerebro para producir sedación.

Ejemplo 3 Efectos del complejo de par iónico bromonidina-ácido linoleico (al 0,2%) en la presión intraocular de un conejo

En este estudio, los animales se colocaron en tres grupos que consistían en una mezcla de edad, tamaño y
sexo.

Número del grupo	Número de animales macho	Número de animales hembra
1	4	4
2	4	4
3	4	4

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Se utilizó un grupo de animales (de ambos sexos) por estudio de selección. Se administró el compuesto de ensayo (20 \mul de complejo de par iónico bromonidina-ácido linoleico al 0,2%) a la superficie de la córnea utilizando una pipeta automática o un dispositivo apropiado.

A continuación se presenta el procedimiento general siguiente para administrar el compuesto de ensayo utilizado en este estudio:

1.: Asegurarse de que la mezcla Opthetic® de proparacaína al 0,25% (anestésico local tópico), los compuestos de ensayo y las recompensas disponibles comercialmente están disponibles.

2.: Encender el Digilab Modular One^{TM} Pneuma Tonometer (oftalmotonómetro) [BioRad, Cambridge, MA]; necesita aproximadamente 15 minutos para calentarse. Encender el suministro de gas o la bomba de aire.

3.: Mantener la sonda verticalmente con la punta del extremo hacia abajo y en "control de calibrado" pulsar "cero".

4.: Limpiar la sonda del oftalmotonómetro con un hisopo con alcohol, y verificar que la membrana de la punta no tenga orificios.

5.: Ajustar el dispositivo de calibración externo (manómetro de aire o agua) a 25 mm Hg, colocar la sonda del oftalmotonómetro en el dispositivo de calibración para garantizar que corresponde a 25\pm2 mmHg.

6.: Conseguir un conejo. Asegurarse de que las fichas de registro de datos están a mano.

7.: Con cuidado sujetar al conejo con un sistema de sujeción comercial o una toalla de algodón. Medir el diámetro de la pupila de cada ojo con una regla especial y registrar los valores en las fichas proporcionadas. Si los ojos son muy oscuros para obtener un valor con este método, puede utilizarse una linterna especial tipo bolígrafo. Obtener una medición del diámetro de la pupila alumbrando la córnea con la linterna tipo bolígrafo durante un segundo.

8.: Deslizar el párpado superior con el dedo y calcular visualmente y puntuar el grado de enrojecimiento de la superficie ocular. Registrar el valor para cada ojo en la ficha proporcionada.

9.: Aplicar una gota de Opthetic® de proparacaína al 0,25% (mezcla a 50:50 de Opthetic® de proparacaína al 0,5% + Cellufresh®) sobre la superficie de cada ojo. Esperar uno o varios minutos para que el fármaco oftálmico haga efecto.

10.: Colocar la punta del oftalmotonómetro sobre un ojo en el lado en el que la curvatura de la córnea es mayor. Dejar que el mango de la sonda llegue hasta la línea negra, no hasta la línea roja. Continuar hasta obtener una lectura estable con la desviación estándar por debajo de 1,0. Repetir el procedimiento para el ojo contralateral. Registrar los datos. (Nota: si el animal se altera por la sujeción, la lectura será artificialmente alta y no puede usarse. Utilizar una sujeción suave).

11.: Al final de las mediciones a las 0, 6, 24, 30, 48, 54, 72, 78 y 96 horas, utilizar una pipeta automática para aplicar 20 \mul del compuesto de ensayo a la superficie de la córnea de un ojo. Tras las mediciones de 102 horas, se lavarán los ojos con Refresh® y Prefrin®.

12.: Darle al animal una recompensa y devolverle a su jaula.

13.: Repetir las etapas 7 a 11 en los animales restantes del grupo.

El procedimiento general siguiente para medir los efectos del compuesto de ensayo utilizado en este estudio es tal como sigue: se lleva a cabo una lectura a las 0, 2, 4, 6, 24, 26, 28, 30, 48, 50, 52, 54, 72, 74, 76, 78, 96, 98, 100, y 102 horas. Se calibra el oftalmotonómetro antes de su uso con un manómetro y se limpia la punta de la sonda con un hisopo con alcohol. Se aplica sobre la córnea una gota de Opthetic® de proparacaína al 0,25%, un anestésico para la córnea. Permitir el tiempo suficiente (aproximadamente 1 minuto) para que anestesie la córnea antes de colocar la sonda sobre el ojo. El ojo se abre con cuidado por la persona que está realizando la lectura tonométrica. Se coloca la sonda sobre la córnea en el punto de mayor curvatura y se obtiene una lectura estable. Se mantiene la sonda paralela al suelo y perpendicular a la línea de visión del conejo. Se repite la lectura hasta poder obtener una lectura razonable. El pistón debería estar entre las líneas roja y negra o sobre la línea negra en la sonda.

Los efectos del complejo de par iónico de bromonidina-ácido linoleico se muestran en la tabla 2. Parece que el complejo puede reducir la presión intraocular en el ojo de un conejo durante al menos 6 horas. Por ejemplo, 6 horas después de la administración a las 0 h, 24 h, 48 h, 72 h, y 96 h, la presión intraocular permaneció por debajo del tiempo inicial. Sin embargo, también parece que el efecto del complejo es menor de 18 h. Por ejemplo, 18 h después de la administración del complejo a las 6 h, la presión intraocular volvió a aproximadamente el mismo nivel inicial.

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Momento (HR)	Presión intraocular (mmHg)
0*	25,8\pm1,2
2	17,1\pm1,0
4	21,1\pm1,0
6*	23,9\pm1,0
24*	25,6\pm0,5
26	19,9\pm0,6
28	22,9\pm0,8
30*	23,0\pm1,1
48*	26,5\pm1,0
50	20,4\pm0,6
52	23,4\pm0,7
54*	24,1\pm0,8
72*	26,8\pm0,9
74	21,1\pm0,8
76	23,9\pm1,1
78*	25,2\pm0,9
96*	27,9\pm1,1
98	20,1\pm1,3
100	23,9\pm0,7
102	125\pm1,6
* en estos momentos se administraron pares iónicos de bromonidina-ácido linoleico.
Los valores son la media \pm E.E.M. n=8.

Mientras que esta invención se ha descrito con respecto a diversos ejemplos y realizaciones específicos, debe entenderse que la invención no se limita a los mismos y que puede ponerse en práctica de diversas formas con el alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims

1. Composición oftálmicamente aceptable que comprende: un agonista alfa-2-adrenérgico seleccionado de un compuesto de quinoxalina, y un componente ácido graso seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos saturados y ácidos grasos insaturados, y mezclas de los mismos, en la que el componente ácido graso forma un complejo con el agonista alfa-2-adrenérgico; permaneciendo el complejo sustancialmente inalterado en un entorno
acuoso.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente ácido graso está presente en una cantidad eficaz para mejorar la eficacia del agonista con respecto a la eficacia del agonista alfa-2-adrenérgico sin el componente ácido graso.

3. Composición según la reivindicación 2, en la que el componente de quinoxalina se selecciona del grupo que consiste en quinoxalina, (2-imidozolin-2-ilamino)quinoxalina, 5-bromo-6-(2-imidozolin-2-ilamino)quinoxalina, y derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente ácido graso se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos que tienen aproximadamente de 12 a aproximadamente 26 átomos de carbono por molécula, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

5. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente ácido graso se selecciona del grupo que consiste en ácidos docosahexanoicos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

6. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente ácido graso se selecciona del grupo que consiste en ácidos linolénicos y mezclas de los mismos.

7. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente ácido graso tiene un efecto terapéutico.

8. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente ácido graso tiene un efecto terapéutico cuando se encuentra en un complejo con el agonista.

9. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente ácido graso tiene un efecto terapéutico cuando no se encuentra en un complejo con el agonista.

10. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente ácido graso es eficaz para reducir la presión intraocular cuando se administra en el ojo.

11. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente ácido graso se selecciona del grupo que consiste en prostanoides, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

12. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente ácido graso está presente en una cantidad eficaz para mejorar el movimiento del agonista alfa-2-adrenérgico a través de una membrana lipídica.

13. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente ácido graso potencia el movimiento del componente agonista a través de una membrana biológica en condiciones fisiológicas.

14. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente ácido graso es eficaz para mejorar el efecto terapéutico proporcionado por el agonista.

15. Composición según la reivindicación 1, en la que el complejo puede disociarse en un entorno biológico.

16. Composición según la reivindicación 1, que incluye al menos un agonista adicional y el ácido graso está complejado tanto con el agonista como con el agonista adicional.

17. Composición según la reivindicación 1, que incluye al menos un componente ácido graso adicional y el agonista está complejado tanto con el componente ácido graso como con el componente ácido graso adicional.

18. Composición según la reivindicación 1, que comprende además un vehículo.

19. Composición según la reivindicación 1, en la que el agonista comprende 5-bromo-6-(2-imidozolin-2-ilamino)quinoxalina; y el componente ácido graso se selecciona del grupo que consiste en ácidos docosahexanoicos, ácidos linolénicos, prostanoides, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

20. Composición oftálmicamente aceptable que comprende:

una 5-bromo-6-(2-imidozolin-2-ilamino)quinoxalina y;

un componente ácido linolénico,

en la que la 5-bromo-6-(2-imidozolin-2-ilamino)quinoxalina forma un complejo con el componente ácido linolénico, el complejo permanece sustancialmente inalterado en un entorno acuoso.