TWI223594B - Pharmaceutical composition for enhancing pharmacokinetic characteristics of alpha-2-adrenergic agonist - Google Patents

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1223594 第091108341號專利申請案 中文說明書替換頁(94年8月） 五、發明説明（7 ) 發明所包含。 此等激動劑，例如上文所列示者，較佳係有效活化一或 多種α-2Α-腎上腺素能受體、α-2Β-腎上腺素能受體及a-2D-腎 上腺素能受體。 在一項有用之具體實施例中，激動劑在本發明組合物中 之里’係在組合物之約〇·〇5%至約30% (w/v)之範圍内，或較 多。激動劑之量，較佳係在約〇·1% (w/v)至約10% (w/v)之範 圍内。激動劑之量更佳係在約〇·1% (w/v)至約〇·6% (w/v)之範 圍内。又更佳情況是，激動劑為布利莫尼定 (b r i m ο n i d i n e )，且係在約 〇·ι% (w/v)至約 〇·6% (w/v)之範圍 内，較佳為約0.13%，存在於組合物中。 根據本發明可採用任何適當FAC。在一項具體實施例 中’ FAC係包括脂肪酸類或其衍生物。此等脂肪酸類較佳 係具有長疏水性碳鏈與末端羧基。此鏈可為飽和，或其可 具有一或多個雙鍵。再者，少數脂肪酸類含有參鍵。脂肪 酸類主要差異在於長度，及在其不飽和键之數目與位置。 飽和脂肪酸類之非限制性實例，包括月桂酸、肉莖蔻酸、 棕搁酸、硬脂酸、花生酸、木蠟酸，其衍生物等，及其混 合物。不飽和脂肪酸類之非限制性實例，包括棕搁油酸、 油酸、亞麻仁油酸、亞麻脂酸、花生四烯酸，其衍生物 等’及其混合物。一些不尋常脂肪酸類之其他實例，包括 反式-11-十八碳烯酸、乳桿菌酸、結核硬脂酸、羥腦苷脂， 其衍生物等，及其混合物。 在一較佳具體實施例中，；FAC包括廿二碳六酸。在另一 項較佳具體實施例中，FAC包括亞麻脂酸。在一項具體實 -10-

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1223594 第091108341號專利申請案 中文說明書替換頁(94年8月） 五、發明説明（8 ) 施例中，本發明《脂肪酸類包含約12至約％個碳原子。在 -項較佳具體實施例中，本發明之脂肪酸類包含約Μ至約 24個碳。 在-項較佳具體實施例中，FAC具有直接治療作用。例 如’ FAC可包含類花生酸’譬如類前列腺素。類前列腺素 為衍生自花生四埽酸之任何複雜脂肪酸類之組群，為加個 碳長f ’具有内部5或6_碳環’例如前列腺素、前列腺素燒 酸及則列凝素。已知類前列腺素會降低眼球内壓力。在一 項較佳具體實施例中，根據本發明之组合物包含具有激動 对J人/口療上有效FAC之錯合物。例如，根據本發明之組合 物可包含腎上腺素能激動劑與類前列腺素之錯合物。腎上 腺素此激動劑與類前列腺素兩者，可經由不同機制發生作 用，以提供加成治療作用，例如，降低眼球内壓力。當 FAC仍然結合至錯合物時，其可施加治療作用，或當咖自 錯合物脫離時，可施加其作用。

在一項具體實施例中，激動劑與FAC之錯合物可在溶液外以 |存^、例如，布利莫尼足（brim〇nidin匀與亞麻仁油酸之錯合 可為粉末。再者，可將此錯合物添加至溶液中，例如鹽水 溶液。激動劑與FAC較佳係仍然保持為錯合物。在一項具體實 施例中’係將含有錯合物，例如布利莫尼定（brimonidine)盘亞 帅油酸錯合物之溶液，投予眼睛以治療青光眼。在一項工體 實施例中’於激動劑可施加治療作用之位置處，錯合物仍然保 持原狀。在一項較佳具體實施例中，錯合物係在於或接近其中 a 為上腺素能激動劑可施加治療作用之 77957-940812.DOC 張尺度適用中_家標準(CNS) Μ規格(⑽χ297公羡） -11 - 1223594

第091108341號專利申請案丨 中文說明書替換頁(94年8月）j h Afi L.-—，7...… 五、發明説明（9 ) 位置處離解。例如，布利莫尼定（brim〇nidine)亞麻脂酸 之錯合物，可在於或接近眼睛中之睫狀體處離解，以釋出 布利莫尼定（brimonidine)，其中布利莫尼定 (brimonidine)可對於位在睫狀體上之受體發生作用，以 減少水落液之產生’於是治療青光眼。 於另一項具體實施例中，係將FAC添加至含有激動劑之 溶液中，以在其中形成與激動劑之錯合物。在一項具體實 施例中，錯合物僅在溶液中形成。所添加之FAC量，係致 使激動劑之藥物動力學至少稍微被加強。此種量應在本發 明組合物中及/或於投藥至人類或動物後，有效施行所要 之一或多種功能。在一項具體實施例中，FAC之量係足以 在本發明組合物溶液中，錯合至少主要量且更佳為實質上 所有激動劑。在一項可使用具體實施例中，FAC於本發明 組合物中之量，係在組合物之約〇〇5%至約3〇%(w/v)之範圍 内或較多。FAC之量較佳係在約〇1%(w/v)至約1〇%(w/v)之範 圍内。FAC心里更佳係在約〇·1% (w/v)至約〇·6% 之範圍 内又更佳情況是，FAC為廿二碳六酸或亞麻脂酸，且係 在約0.1%(w/v)至約0.6%(w/v)之範圍内，存在於組合物中。 FAC，例如亞麻仁油酸，在本發明組合物中之特別有用濃 度，係為約0.12%。 在一項具體實施例中，激動劑與FAC係於pH大於7下形成 錯合物。激動劑與FAC較佳係於阳在約7至約1〇之間，形 成錯合物。 在一項具體實施例中，根據本發明之錯合物可充作激動 ^及/或FAC《延遲釋出系統。例如，當激動劑為錯合物 77957-940812.DOC _ 本紙張尺度適财@ @家標準(CNS) A4規格(·χ 297公爱)' ---- 1223594 94H 年曰 )正本 第091108341號專利申請案 中文說明書替換頁(94年8月） 五、發明説明（1〇 之一部份時，其可為藥理學上不活性。但是，當該錯 在生物學環境中隨著時間慢慢地離解時，其會慢慢地 激動劑。具藥理學活性之激動劑之緩慢或延遲釋出可為 利的二例如，此種延遲釋出可有助於提供適當服藥。Μ 在一項具體實施例中，激動劑與FAC之錯合，進一 二广"’且較佳係在將激動劑投予敏感性 、、、減V刺激。例如，具有PH值為約7之眼藥水冷 液，可含有不溶性激動劑離子，譬如布利莫尼= (b=〇nidine)酒石酸根離+。若將此種溶液投予眼晴， 、:、、-種敏感性組織，貝"亥不溶性激動齊j離子會造成 激:但是，激動劑與副之錯合物可幫助激動劑增 :二種Γ夜中。、在一項較佳具體實施例中，含有經心 彳W，谷液，當此溶液被施加至敏感性組織例如眼# 時^會造成較少刺激。在—項更佳具體實施例中，含有 合激動％彳之γ谷液，當此溶液被投予敏感性組織時，會 成極少或無刺激性。 θ ° ^一項具體實施例中，此等組合物亦可包含一或多種防 ^成h ’其有助於組合物之保存。此防腐劑成份係經選

Li Γί能夠有效率且有功效地在fac存在下之本發明組 "彳為防腐劑，及在將此組合物投予人類或動物時， 較佳係具有降低之毒性，且更佳為實質上無毒性。 常用於醫藥組合物中之防腐劑或有助於保存組合物之成 份，當於促溶劑存在下使用時，經常較不有效。在某些情 況中，此降低之防腐劑功效，可利用增加之防腐劑量彌 補。但是，在涉及敏感㈣精緻身體組織之情況中，此處理

77957-940812.DOC 本紙張尺度適W T關家標準(CNS) A4規格(2iqX297公楚y 13 1223594 第091108341號專利申請案 中文說明書替換頁(94年8月） 五、發明説明

狀態、性別、飲食、投藥時間、 物組合及接受治療之料症狀之嚴重性。排'世速率、樂 下述非限制性實例係說明本發明之某些方面。 尼红b山过^之作 人y文數據顯示布利莫尼Ubrim〇nidine)_亞麻仁油酸錯 ，物在時間〇投樂後，眼内壓（毫米Hg)隨著時間之改變。 菘錯合物為0.131%布利莫尼定（brim〇nidin 二 麻仁油酸之離子對配方。 /〇亞 0小時 0.0¾米Hg(錯合物之投藥） 1小時 •10.4毫米 Hg 2小時 -16.0毫米 H g 4小時 -09.5毫米 H g 6小時 -09.4毫米 Hg 實例2 各種化合物之相對鎮靜作闱 布利莫尼定（brimonidine) -亞麻仁油酸（化合物65)之相 對鎮靜作用，係與鹽水（化合物62)及布利莫尼定（brim〇nidine) 酒石酸鹽（化合物60)作比較。此項研究係涉及各種化合物 投藥間之交疊及一週沖失。 當在前述實驗中進行時，係遵照下述方法： 1·將6隻受過訓練之猴子置於椅子上，並使其適應環境大 約30分鐘。 2.將個別猴子帶到”測試室”中，於此處使其適應新環境， 歷經大約2分鐘。在此適應時間後，觀察猴子1-2分鐘， 77957-940812.DOC - 19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

然後給予鎮靜作用評分。將鎮靜作用評分記錄在觀察薄 片上。 3·使猴子返回此項研究所指定之動物組群。 4· 2個基線碩數係在τ·〇 5與〇小時下完成。於〇小時讀取 後’將一滴待測化合物投予右眼。 5·在Τ 0.5、1、2、3及4小時下，重複步驟2 & 3。 6·監視動物，直到其從藥物之作用恢復過來。 7·鎮靜作用之記分，係以下列尺度為基準： S=0猴子很安靜，但稍微地活動 s=l猴子很安靜，容易處理，以進行讀取 S=2猴子很安靜，放鬆，但極低活動性 S=3猴子眨眼及打呵欠 S=4猴子想睡覺且不活動，眼晴沉重 8·將試驗化合物編碼：62鹽水、65·布利莫尼定 (brimonidine)酒石酸鹽、6〇•布利莫尼定 (brimonidine)-亞麻仁油酸。 9·試驗化合物投藥·· 動物#1 19 24 42 50 57 58 lit 62 62 65 65 60 60 2週 65 65 60 60 62 62 3J1 60 60 62 62 65 65 此記分係針對不同試驗化合物，對每隻動物進行。其平 均結果係示於表1中。表1 -20-

77957-940812.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1223594 L— 第091108341號專利申請案 中文說明書替換頁(94年8月） 五、發明説明（ ，且容易處理。一般而言，當在】小時時間下，帶到 罜中時，動物開始顯示低活動性。 、< 、服用試驗化合物布利莫尼定（brimonidine)-亞麻仁油酸 之猴子。有一半顯示低活動性（服藥後1小時），惟#19猴子 除外。#19猴子並未出現想睡覺、不活動性或有沉重之 睛’而似乎對所有試驗化合物均有類似反應。其似 舒服地在椅子上，且當沒有分心時，其傾向於閉上其眼柃 及放鬆0 n 服用布利莫尼定（b Γ丨m 〇 n丨d丨n e ) _亞麻仁油酸錯合物， f子中，比服用鹽水，顯示造成較多鎮靜作用。一般而 T，當猴子服用鹽水時，其很安靜且容易處理所有讀數。 =疋，服用布利莫尼定（brimonidine)酒石酸鹽，比服用 f利莫尼疋（brim〇nidine)-亞麻仁油酸，造成較多鎮靜 1用。當猴一子服用布利莫尼定（brim〇nidine)酒石酸鹽 時，平均而了，其變成想睡覺及不活動性，並具有沉重之 項？察f常在2_小時時間點下見及，且大部份動 物保持此万式，直到觀察結束。 在不希望將本發明限制於任何操作機 =尼定(brim〇nidine)_亞麻仁油酸錯合物：布= <莫 尼定（bnmonidine)酒石酸鹽造成較少鎮靜作用之其 項理由是’其係分配較多在脂質隔室中。換言之，布利莫 運行至腦部，造成鎮靜作用。 倜尽取俊 實例3 對錯合物①.2 對於兔子眼内壓之作同 在此項研究中，係將動物置於三組群中，包括年齡、大

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第091108341號專利申請案 中文說明書替換頁(94年8月） 五、發明説明（2〇 ) 小及性別之混合。 組群編號 動物數 動物數 雄性 1 4 4 2 4 4 3 4 / _ — 4 --------…〜、阿喱性别）。將試驗化合 物（20微升〇.2%布利莫尼定（brim〇nidine)_亞麻仁油酸離 子對錯合物），使用自動吸量管或適當裝置投予角膜表面。 關於投予此項研究中所採用試驗化合物之一般程序，係 於下文提出： . 1·確定0.25%丙阿拉卡因（proparacaine) 〇pthetic(g)混合物（局部麻 醉劑）、試驗化合物及市購可得之治療劑，可以取得。 2·起動 Digilab Modular 〇neT Μ氣動眼壓計 [BioRad，Cambridge，ΜΑ]:其需要大約15分鐘預熱。打開氣 體供應或空氣泵。 3. 垂直地保持探針，其中點尖端朝下，並壓下，，校準檢查” 以π歸零”。 一 4. 以酒精㈣，擦減動眼壓計探針，並檢查尖端膜之孔 洞。 5. 設定外部校準裝置（空氣或水氣壓計）至25毫米拖，將氣 動眼壓計探針放置在校準裝置中，以確保其相當於25± 2耄米Hg。 6. 獲得隻兔子。確定記錄數據用表單在手邊。 7. 經由市，抑制劑或棉織毛巾，溫和地限制兔子。以專用 直尺各眼睛之瞳孔直徑，並將此數值記錄在所提供 <表早上。若眼晴太暗以致不能藉此方法獲得數值，則

77957-940812.DOC 本紙張尺度適财® •23 1223594 第091108341號專利申請案 中文說明書替換頁(94年8月）五、發明説明（ ^ Α7 '/ * 一*一-〜...... U> 使角騰广置&針於眼睛上（前，允許足夠時間（大約1分鐘） 使角膜麻醉。進行眼爆外赛i每 開。將掇斜蓄：： 由人使其眼睛溫和地打 ， ；角膜上’在最大曲率之點處，並獲得安定 =數^木針係保持平行於地板’且垂直於兔子之視線。重 2項取，直到可獲得合理之讀數為止。活塞應在紅色與 …、色線條之間，或在探針上之黑色線條處。 布利莫尼足（brimonidine)_亞麻仁油酸離子對錯合物之 乍用係示於表2中。其顯示此錯合物能夠降低兔子眼睛 中之眼内壓’達至少6小時。例如，在〇小時、24小時、仙 小時、72小時及96小時之時間下，於投藥後6小時，其眼 内壓仍然保持低於最初時間。但是，其亦顯示此錯合物 作用係低於18小時。例如，此錯合物在6小時之時間下 ^投藥後18小時，眼内厭θ轉s 士妫盥帚加裎唐相闾。 時間（小時） 眼内壓（毫米Hg) 0* 25.8 ± 1·2 2 17.1 土 1.0 4 21.1 ± 1.0 6* 23.9+1.0 24* 25.6 + 0.5 26 19.9 土 0.6 28 22.9 + 0.8 30* 23.0 ± 1.1 48* 26.5 ± 1.0 50 20.4 ± 0.6 52 23.4 ± 0.7 54* 24.1 ± 0.8 72* 26.8 土 0.9 74 21.1 ± 0.8 77957-940812.DOC -25· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1223594 t09U0834i號專利中請案 文5兒明書替換頁(94年8月）

贫明説明（ 年月日更)正本 76 ------ ~78*""""" -----— --------- 〇/：Λ ----- 23.9 ± 1.1 25.2 + 0.9 ~一~~-_ 27.9 + U y〇 ~-— 20.1 ± 1.3 100 ToT ---- --- 23.9 ± 0.7 25.3 ± 1·6 ★布利莫尼定（brim oni dine) -亞麻仁油酸離子對，係在此 等時間點投藥。 數值為平均值土 S.E.M. n=8。 、雖然本發明已針對各種特殊實例與具體實施例加以描 逑，但應明瞭的是，本發明並不限於此，且其可以下述 請專利範圍之範疇，以種種方式實施。 Μ 77957-940812.DOC -26-