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Hintergrund
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, enthaltend alpha-2-adrenerge
Agonisten (hiernach "Agonisten"). Insbesondere betrifft
die Erfindung solche Zusammensetzungen, worin die Agonisten verstärkte pharmakokinetische
Eigenschaften aufweisen. Ein Agonist dieser Erfindung umfasst eine
Chinoxalinverbindung.
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Eine
kontinuierlich bestehende Herausforderung bei der Bereitstellung
von Zusammensetzungen, die Agonisten enthalten, ist die Möglichkeit,
solche Agonisten effektiver werden zu lassen. Eine Technik, um die Agonisten
effektiver werden zu lassen, ist die Verstärkung ihrer pharmakokinetischen
Disposition. Zum Beispiel sollte der abgegebene oder verabreichte
Agonist vorteilhafterweise durch Lipidzellmembranen permeabel sein,
so dass die Agonisten den Zielrezeptor erreichen können, um
eine therapeutische Wirkung zu verleihen. Ein möglicher Grund, warum bestimmte
Agonisten nur schlecht durch eine Lipidmembran permeieren ist derjenige,
dass diese Agonisten bei physiologischem pH geladene Ionen sein
könnten.
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Obwohl
die Bezeichnung "Verstärkung der
pharmakokinetischen Disposition",
wie hier verwendet, eine Verstärkung
der Permeabilität
bedeuten kann, kann eine Verstärkung
der pharmakokinetischen Disposition auch eine Verstärkung z.B.
der Bioverfügbarkeit,
der Sequestrations- und der Freisetzungseigenschaften der Agonisten
bedeuten.
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Eine
Ionenpaarung, oder Komplexbildung zwischen Kationen und Anionen
zur Verstärkung
der Bewegung ionisierbarer Moleküle über Biomembranen
wurde vorgeschlagen. Nash et al. Skin Pharmacol 5:160–170 (1992)
und Ogawa et al. Jpn J Ophthalmol 37:47–55 (1993). Frühere Ionenkomplexsysteme
können
jedoch zur Verwendung für
eine Zufuhr von Agonisten zu bestimmten biologischen Umgebungen
ungeeignet sein, z.B. in der ophthalmologischen Umgebung.
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Die
WO 98/02187 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend
ein Säureadditionssalz
eines basischen Arzneimittels und eine Fettsäure oder Gallensäure. Die
so gebildeten Säureadditionssalze
zeigen eine verstärkte
transmukosale und transdermale Penetration des basischen Arzneimittels.
Die Säureadditionssalze,
ein Einschlusskomplex, enthaltend die Salze und eine Verwendung
der Salze, wird in der WO 98/02187 ebenfalls offenbart. Die
EP 0 426 390 offenbart topische
ophthalmologische Formulierungen von Chinoxalinen.
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Es
besteht weiterhin ein Bedarf an neuen Zusammensetzungen, die die
Wirksamkeit von alpha-2-adrenergen Agonisten erhöhen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
wurden neue agonistenhaltige Zusammensetzungen entdeckt. Gemäß der Erfindung
enthalten die gegenwärtigen
Zusammensetzungen bestimmte Materialien, die für die Verstärkung der Wirksamkeit der Agonisten
der Zusammensetzungen wirksam sind. Ohne die Erfindung auf irgendeine
bestimmte Theorie oder einen Arbeitsmechanismus zu begrenzen, wird
angenommen, dass die Wirksamkeit der Agonisten aufgrund verbesserter
Pharmakokinetik, beispielsweise erhöhter Permeabilität der Agonisten
durch Lipiddoppelschichten erhöht
ist. In einer Ausführungsform
verstärken
diese Materialien die Bioverfügbarkeit
der Agonisten im Auge. Vorzugsweise sind die Materialien dazu in der
Lage, die Pharmakokinetik der Agonisten unter physiologischen Bedingungen,
z.B. bei einem pH von ungefähr
7 bis ungefähr
9, zu erhöhen.
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Weiterhin
sind die Agonisten gemäß der vorliegenden
Erfindung bei physiologischen pHs ionisiert, beispielsweise bei
6,5 bis 9,0. In einer Ausführungsform
sind die Agonisten bei ungefähr
pH 7 ionisiert.
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Weiterhin
beinhalten die in den vorliegenden Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendeten Agonisten diejenigen Verbindungen, Mischungen
von Verbindungen, Mischungen von anderen Materialien, die dazu nützlich sind,
einen therapeutischen Nutzen oder eine Wirkung bereitzustellen,
wenn sie einem Patienten, z.B. einem menschlichen Patienten, verabreicht
werden. Die in dieser Erfindung nützlichen Agonisten umfassen
Chinoxalinkomponenten. Chinoxalinkomponenten beinhalten Chinoxalin,
biologisch kompatible Salze davon, Ester davon, andere Derivate
davon und ähnliche
und Mischungen daraus. Nicht begrenzende Beispiele für die Chinoxalinderivate
beinhalten (2-Imidozolin-2-ylamino)-chinoxalin, 5-Brom-6-(2-imidozolin-2-ylamino)-chinoxalin
(hiernach "Brimonidin"), biologisch kompatible
Salze davon und Ester davon.
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Weiterhin
sind die Agonisten gemäß der Erfindung
für die
alpha-2A-adrenergen Rezeptoren, alpha-2B-adrenergen Rezeptoren und/oder
alpha-2D-adrenergen Rezeptoren oder irgendeine Kombination davon
spezifisch.
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Weiterhin
sind gemäß der vorliegenden
Erfindung Materialien, die die Pharmakokinetik der Agonisten erhöhen Fettsäurekomponenten,
hiernach FACs. Die FACs sind Fettsäuren, gesättigt und/oder ungesättigt. Die
Fettsäuren
der vorliegenden Erfindung können
mehr als 12 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielsweise Docosahexansäure und
Linolensäure.
In einer Ausführungsform
umfassen die Fettsäuren
der vorliegenden Erfindung ungefähr
12 bis ungefähr
26 Kohlenstoffatome. In einer anderen Ausführungsform umfassen die Fettsäuren der
vorliegenden Erfindung ungefähr
16 bis ungefähr
24 Kohlenstoffatome. In einer Ausführungsform sind die FACs selbst
wirksam, um mindestens eine therapeutische Wirkung bereitzustellen.
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Weiterhin
bilden gemäß der vorliegenden
Erfindung der Agonist und die FAC einen Komplex. In einer Ausführungsform
bildet der Agonist und die FAC einen Komplex in Lösung, vorzugsweise
eine Lösung
bei pHs von ungefähr
7 bis ungefähr
9. In einer Ausführungsform
sind der Agonist und die FAC dazu in der Lage, einen Komplex zu
bilden, beispielsweise ein Salz, außerhalb einer Lösung.
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Weiterhin
beinhalten die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung Trägerkomponenten.
In einer Ausführungsform
haben die Zusammensetzungen pHs von ungefähr 7 oder mehr, vorzugsweise
von ungefähr 7
bis ungefähr
9 und sind ophthalmologisch annehmbar.
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Zusätzliche
Vorteile und Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus
der folgenden detaillierten Beschreibung und den Ansprüchen.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Zusammensetzungen,
die alpha-2-adrenerge Agonisten (Agonisten) und Fettsäurekomponenten (FACs)
umfassen, werden bereitgestellt. Die in den vorliegenden Zusammensetzungen
verwendeten FACs können
wirksam sein zur Verstärkung
der Pharmakokinetik der Agonisten. Zum Beispiel kann die FAC die
therapeutische Wirkung des Agonisten verstärken. In einer Ausführungsform
können
die vorliegenden Zusammensetzungen weiterhin flüssige Trägerbestandteile beinhalten
und haben die Eigenschaften von Flüssigkeiten, z.B. wässrig-flüssigen Lösungen.
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In
einer Ausführungsform
bilden der Agonist und die FAC Komplexe. Die gebildeten Komplexe
können ein "loses" Ionenpaar oder ein "festes" Ionenpaar sein.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Komplex der vorliegenden Erfindung
um ein "festes" Ionenpaar. Noch
bevorzugter sind die Komplexe dieser Erfindung adäquat "fest", um sich in einem
Lösungsmittel
mit hoher dielektrischer Konstante nicht zu dissoziieren, wie z.B. in
Wasser oder wässrigen
Lösungen.
Ein Vorteil eines solchen "festen" Ionenpaarkomplexes
ist derjenige, dass der Komplex in einer wässrigen Lösung enthalten sein kann, z.B.
Salzlösung,
die in einer ophthalmologischen Umgebung verwendet werden kann.
Es wird jedoch auch bevorzugt, dass sich der Komplex unter bestimmten
Bedingungen dissoziieren kann. Nachdem der Komplex beispielsweise
die Lipidschicht überschritten hat,
kann der Agonist ein Zielmolekül
effektiver aktivieren, wenn er nicht mit einer FAC komplexiert ist.
Daher existieren der Agonist und die FAC in einer bevorzugten Ausführungsform
als Komplex zum Zweck der Verstärkung
der pharmakokinetischen Disposition des Agonisten und dissoziieren
sich danach, damit der Agonist effektiver an einem Rezeptor wirken
kann.
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In
einer Ausführungsform
kann ein einzelner Agonist einen Komplex mit mehr als einer FAC
bilden, beispielsweise zwei oder drei FACs. In einer weiteren Ausführungsform
kann ein einzelner FAC einen Komplex mit mehr als einem Agonisten
bilden, beispielsweise zwei oder drei Agonisten.
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Die
gegenwärtig
nützlichen
Agonisten sind vorzugsweise so gewählt, dass sie aus der Gegenwart
der FACs Nutzen ziehen. Im allgemeinen werden die Agonisten mit
einer verstärkten
Fähigkeit
versehen, um eine Lipidmembran zu überqueren, wenn sie mit den
FACs komplexiert sind. In einer Ausführungsform sind die Agonisten
basische Moleküle.
In einer anderen Ausführungsform
sind die Agonisten Kationen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
beinhalten die nützlichen
Agonisten Moleküle,
die Amine enthalten. Die adrenergen Agonisten sind auch vorzugsweise
aminhaltige Moleküle
mit pKas von mehr als 7, vorzugsweise ungefähr 7 bis ungefähr 9.
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Wie
hier verwendet, beinhaltet die Bezeichnung "alpha-2-adrenerger Agonist" oder "Agonist" chemische Einheiten, wie z.B. Verbindungen,
Ionen, Komplexe und ähnliche,
die eine Netto-sympatolytische Reaktion erzeugen, was zu einer erhöhten Akkommodation
führt,
beispielsweise durch Bindung an präsynaptische alpha-2- Rezeptoren
an den sympathetischen Postganglion-Nervenendungen oder beispielsweise
an postsynaptische alpha-2 Rezeptoren an glatten Muskelzellen. Eine
sympatholytische Reaktion ist durch die Inhibition, Verminderung
oder Prävention
der Wirkungen von Impulsen gekennzeichnet, die durch das sympathische
Nervensystem vermittelt werden. Die alpha-2-adrenergen Agonisten
der Erfindung binden an die alpha-2-adrenergen Rezeptoren präsynaptisch
und führen
zu einer negativen Rückkopplung
zur Verminderung der Freisetzung von neuronalem Norepinephrin. Zusätzlich wirken
sie auch postsynaptisch auf die alpha-2-adrenergen Rezeptoren, inhibieren die
beta-adrenerge Rezeptor-stimulierte Bildung von cyclischem AMP,
das zu der Entspannung des Ziliarkörpers beiträgt, zusätzlich zu den Wirkungen der
postsynaptischen alpha-2-adrenergen Rezeptoren auf andere intrazelluläre Wege.
Die Aktivität
entweder an den prä-
oder postsynaptischen alpha-2-adrenergen Rezeptoren wird zu einem
verminderten adrenergen Einfluss führen. Ein verminderter adrenerger
Einfluss führt
zu einer erhöhten
Kontraktion, resultierend aus den cholinergen Innervationen. Alpha-2-adrenerge
Agonisten beinhalten auch Verbindungen, die eine neuroprotektive
Aktivität
aufweisen. Beispielsweise ist 5-Brom-6-(2-imidozolin-2-ylamino)chinoxalin
ein alpha-2-adrenerger
Agonist, der eine neuroprotektive Aktivität über einen unbekannten Mechanismus
aufweist.
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Die
in dieser Erfindung nützlichen
alpha-2-adrenergen Agonisten sind Chinoxalinkomponenten. In einer
Ausführungsform
beinhalten die Chinoxalinkomponenten Chinoxalin, Derivate davon
und Mischungen daraus. Vorzugsweise beinhalten die Derivate von
Chinoxalin (2-Imidozolin-2-ylamino)chinoxalin.
Noch bevorzugter beinhalten die Derivate von Chinoxalin 5-Halogenid-6-(2-imidozolin-2-ylamino)chinoxalin.
Das "Halogenid" des 5-Halogenid-6-(2-imidozolin-2-ylamino)chinoxalins
kann ein Fluor, ein Chlor, ein Iod oder vorzugsweise ein Brom sein,
um 5-Brom-6-(2-imidozolin-2-ylamino)chinoxalin
zu bilden.
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Andere
nützliche
Chinoxalinderivate sind wohlbekannt. Zum Beispiel beinhalten nützliche
Derivate eines Chinoxalins diejenigen, die von Burke et al., US-Patent
Nr. 5,703,077 offenbart sind. Siehe auch Danielwicz et al., 3,890,319.
Jede der Offenbarungen von Burke et al. und Danielwicz et al. ist
in ihrer Gesamtheit durch Inbezugnahme hier inkorporiert.
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Das
Chinoxalin und dessen Derivate, beispielsweise Brimonidin, sind
aminhaltig und haben vorzugsweise pKas von mehr als 7, vorzugsweise
ungefähr
7,5 bis 9. Analoge der vorstehenden Verbindungen, die als alpha-2-adrenerge
Agonisten wirken, sollen auch spezifisch von der Erfindung umfasst
sein.
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Vorzugsweise
sind die Agonisten, beispielsweise die oben aufgeführten, effektiv
zu einer Aktivierung von ein oder mehr von alpha-2A-adrenergen Rezeptoren,
alpha-2B-adrenergen Rezeptoren und alpha-2D-adrenergen Rezeptoren.
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In
einer nützlichen
Ausführungsform
liegt die Menge des Agonisten in der vorliegenden Zusammensetzung
in einem Bereich von ungefähr
0,05 % bis ungefähr
30 % (G/V) oder mehr der Zusammensetzung. Vorzugsweise liegt die
Menge des Agonisten in einem Bereich von ungefähr 0,1 % (G/V) bis ungefähr 10 % (G/V).
Noch bevorzugter liegt die Menge des Agonisten in einem Bereich
von ungefähr
0,1 % (G/V) bis ungefähr
0,6 % (G/V). Besonders bevorzugt ist der Agonist Brimonidin und
liegt in der Zusammensetzung im Bereich von ungefähr 0,1 %
(G/V) bis ungefähr
0,6 % (G/V), vorzugsweise ungefähr
0,13 % vor.
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Jede
geeignete FAC kann gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden. Die FACs sind Fettsäuren. Vorzugsweise besitzen
die Fettsäuren
eine lange hydrophobe Kohlenstoffkette und eine terminale Carboxylgruppe.
Die Kette kann gesättigt
sein oder sie kann ein oder mehr Doppelbindungen aufweisen. Weiterhin
enthalten einige wenige Fettsäuren
Dreifachbindungen. Fettsäuren
unterscheiden sich im wesentlichen in der Länge und in der Zahl und Position
ihrer ungesättigten
Bindungen. Nicht begrenzende Beispiele für gesättigte Fettsäuren beinhalten
Laurinsäure,
Myristinsäure,
Palmitinsäure,
Stearinsäure,
Arachidonsäure,
Lignocerinsäure
und Mischungen daraus. Nicht begrenzende Beispiele für ungesättigte Fettsäuren beinhalten Palmitoleinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und
Mischungen daraus. Andere Beispiele für einige ungewöhnliche
Fettsäuren
beinhalten Trans-Vaccensäure,
Lactobacillinsäure
(lactobacillic), Tuberculostearinsäure (tuberculostearic), Cerebronsäure und
Mischungen daraus.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
beinhaltet die FAC Docosahexansäuren.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform beinhaltet die FAC
Linolensäuren.
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In
einer Ausführungsform
umfassen die Fettsäuren
der vorliegenden Erfindung ungefähr
12 bis ungefähr
26 Kohlenstoffatome. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Fettsäuren der
vorliegenden Erfindung ungefähr
16 bis ungefähr
24 Kohlenstoffe.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
hat die FAC eine direkte therapeutische Wirkung. Beispielsweise
kann eine FAC Eicosanoide, wie z.B. Prostanoide beinhalten. Ein
Prostanoid ist eine Gruppe komplexer Fettsäuren, abgeleitet von der Arachidonsäure, die
20 Kohlenstoffatome lang ist, mit einem inneren 5- oder 6-Kohlenstoffring,
beispielsweise Prostaglandin, Protansäure (protanoic acid) und Thromboxanen.
Es ist bekannt, dass Prostanoide den Augeninnendruck reduzieren.
In einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung
einen Komplex mit einem Agonisten und einer therapeutisch wirksamen
FAC. Beispielsweise kann eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung einen Komplex eines adrenergen Agonisten und eines Prostanoids
umfassen. Sowohl der adrenerge Agonist als auch das Prostanoid können über unterschiedliche
Mechanismen wirken, um eine additive therapeutische Wirkung bereitzustellen,
z.B. eine Reduktion des Augeninnendrucks. Die FAC kann ihre therapeutischen
Wirkungen ausüben,
wenn sie noch in einem Komplex gebunden ist oder die FAC kann ihre
Wirkungen ausüben,
wenn sie von dem Komplex befreit ist.
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In
einer Ausführungsform
kann ein Komplex eines Agonisten und eine FAC als Salz außerhalb
einer Lösung
existieren. Beispielsweise kann ein Komplex aus Brimonidin und Linolsäure ein
Pulver sein. Weiterhin kann dieser Komplex einer Lösung zugefügt werden,
beispielsweise einer Salzlösung.
Vorzugsweise verbleiben Agonist und FAC immer noch als Komplex.
In einer Ausführungsform
wird die Lösung,
enthaltend den Komplex, beispielsweise einen Komplex aus Brimonidin
und Linolsäure,
dem Auge verabreicht, um ein Glaukom zu behandeln. In einer Ausführungsform
bleibt der Komplex an der Stelle intakt, an der der Agonist eine therapeutische
Wirkung ausübt.
In einer bevorzugten Ausführungsform
dissoziiert sich der Komplex an oder nahe der Stelle, wo der alpha-2-adrenerge
Agonist eine therapeutische Wirkung ausüben kann. Zum Beispiel kann
sich ein Komplex aus Brimonidin-Linolensäure dissoziieren, um Brimonidin
bei oder nahe des Ziliarkörpers
im Auge freizusetzen, wobei das Brimonidin auf Rezeptoren wirken
kann, die im Ziliarkörper
lokalisiert sind, um die Produktion von wässrigen Lösungen zu reduzieren, wodurch
ein Glaukom behandelt wird.
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In
einer anderen Ausführungsform
wird eine FAC einer Lösung
zugefügt,
enthaltend einen Agonisten, um einen Komplex mit dem Agonisten darin
zu bilden. In einer Ausführungsform
wird der Komplex nur in Lösung
gebildet. Die Menge von zugefügter
FAC ist so gewählt,
dass die Pharmakokinetik des Agonisten zumindest etwas erhöht ist.
Eine solche Menge sollte effektiv sein, um die gewünschte Funktion
oder Funktionen der vorliegenden Zusammensetzung auszuüben und/oder
nach Verabreichung an Menschen oder Tier. In einer Ausführungsform
ist die Menge der FAC ausreichend, um mindestens eine Hauptmenge
und noch bevorzugter in im wesentlichen die Gesamtheit der Agonisten
in einer Lösung
der vorliegenden Zusammensetzung zu komplexieren. In einer nützlichen
Ausführungsform
liegt die Menge an FAC in der vorliegenden Zusammensetzung in einem
Bereich von ungefähr
0,05 % bis ungefähr
30 % (G/V) oder mehr der Zusammensetzung. Vorzugsweise liegt die
Menge an FAC in einem Bereich von ungefähr 0,1 % (G/V) bis ungefähr 10 %
(G/V). Noch bevorzugter liegt die Menge an FAC in einem Bereich
von ungefähr
0,1 % (G/V) bis ungefähr
0,6 % (G/V). Besonders bevorzugt ist die FAC Docosahexansäure oder
Linolensäure
und liegt in der Zusammensetzung in einem Bereich von ungefähr 0,1 %
(G/V) bis ungefähr
0,6 % (G/V) vor. Eine besonders nützliche Konzentration der FAC,
beispielsweise Linolsäure,
in den vorliegenden Zusammensetzungen, liegt bei ungefähr 0,12
%.
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In
einer Ausführungsform
bilden die Agonisten und die FACs Komplexe bei pHs von mehr als
7. Vorzugsweise bilden die Agonisten und die FACs Komplexe bei pHs
zwischen ungefähr
7 bis ungefähr
10.
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In
einer Ausführungsform
kann der Komplex gemäß der vorliegenden
Erfindung als Verzögerungsfreisetzungssystem
für die
Agonisten und/oder die FACs dienen. Beispielsweise kann ein Agonist
pharmakologisch inaktiv sein, wenn er ein Teil eines Komplexes ist.
Wenn sich der Komplex jedoch langsam über die Zeit in einer biologischen
Umgebung dissoziiert, setzt er den Agonisten langsam frei. Die langsame
oder verzögerte Freisetzung
eines pharmakologisch aktiven Agonisten kann vorteilhaft sein. Zum
Beispiel kann eine solche verzögerte
Freisetzung hilfreich sein, um eine geeignete Dosierung bereitzustellen.
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In
einer Ausführungsform
unterstützt
die Komplexierung von Agonisten mit FACs weiterhin das Löslichmachen
der Agonisten in Lösung
und reduziert vorzugsweise eine Irritation, wenn die Agonisten empfindlichen
Geweben verabreicht werden. Zum Beispiel kann eine Augentropfenlösung mit
einem pH von ungefähr 7
unlösliche
Agonistionen, wie z.B. Brimonidintartrationen, enthalten. Wenn eine
solche Lösung
dem Auge verabreicht wird, wobei es sich um ein empfindliches Gewebe
handelt, können
die unlöslichen
Agonistionen zu Unbehagen und Irritation führen. Ein Komplex des Agonist
und der FAC kann jedoch die Löslichmachung
des Agonisten in solch einer Lösung
unterstützen.
In einer bevorzugten Ausführungsform
führt eine
Lösung,
enthaltend einen löslich
gemachten Agonisten zu weniger Irritation, wenn die Lösung einem
empfindlichen Gewebe, beispielsweise dem Auge, verabreicht wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform
wird die Lösung,
die den löslich
gemachten Agonisten enthält,
zu wenig oder keiner Irritation führen, wenn die Lösung einem
empfindlichen Gewebe verabreicht wird.
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In
einer Ausführungsform
können
die Zusammensetzungen auch konservierende Bestandteile oder Bestandteile
beinhalten, die die Konservierung der Zusammensetzung unterstützen. Die
konservierenden Bestandteile werden so gewählt, dass sie effektiv und
wirksam sind als Konservierungsmittel in den vorliegenden Zusammensetzungen,
d.h. in der Gegenwart von FACs, und vorzugsweise eine reduzierte
Toxizität
und noch bevorzugter im wesentlichen keine Toxizität aufweisen,
wenn die Zusammensetzungen an einen Menschen oder ein Tier verabreicht
werden.
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Konservierungsmittel
oder Bestandteile, die die Konservierung der Zusammensetzung unterstützen, die üblicherweise
in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, sind häufig weniger
effektiv, wenn sie in der Gegenwart von löslichmachenden Mitteln verwendet
werden. In bestimmten Fällen
kann diese reduzierte konservierende Wirksamkeit durch eine Verwendung
erhöhter
Mengen des Konservierungsmittels ausgeglichen werden. Wenn jedoch
empfindliche oder delikate Körpergewebe
involviert sind, steht dieser Ansatz möglicherweise nicht zur Verfügung, da
das Konservierungsmittel selbst zu nachteiligen Reaktionen oder einer
Empfindlichkeit beim Menschen oder Tier führen kann, dem die Zusammensetzung
verabreicht wird.
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Vorzugsweise
sind die gegenwärtigen
konservierenden Bestandteile oder Bestandteile, die die Konservierung
der Zusammensetzung unterstützen,
vorzugsweise der Agonisten darin, in Konzentrationen von weniger
als ungefähr
1 % (G/V) oder ungefähr
0,8 % (G/V) wirksam und können
mit 500 ppm (G/V) oder weniger, beispielsweise in einem Bereich
von ungefähr
10 ppm (G/V) oder weniger bis ungefähr 200 ppm (G/V) vorliegen.
Konservierende Bestandteile gemäß der vorliegenden
Erfindung beinhalten vorzugsweise diejenigen, die Komplexe mit dem
anionischen Polymer in einem geringeren Ausmaß bilden als dies Benzalkoniumchlorid
tut, sind jedoch nicht hierauf begrenzt.
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Besonders
nützliche
Beispiele der vorliegenden konservierenden Bestandteile beinhalten
oxidative konservierende Bestandteile, beispielsweise Oxychlorbestandteile,
Peroxide, Persalze, Persäuren
und ähnliche
und Mischungen daraus, sind jedoch nicht herauf begrenzt. Spezifische
Beispiele für
Oxychlorbestandteile, die als Konservierungsmittel gemäß der vorliegenden
Erfindung nützlich
sind, beinhalten Hypochloritbestandteile, beispielsweise Hypochlorite;
Chloratbestandteile, beispielsweise Chlorate; Perchloratbestandteile, beispielsweise
Perchlorate und Chloritbestandteile. Beispiele für Chloritbestandteile beinhalten
stabilisierte Chlordioxid (SCD), Metallchlorite, wie z.B. Alkalimetall-
und Erdalkalimetallchlorite und ähnliche
und Mischungen daraus. Natriumchlorit vom technischen Grad (oder
USP-Grad) ist ein besonders nützlicher
konservierender Bestandteil. Die exakte chemische Zusammensetzung
vieler Chloritbestandteile, beispielsweise SCD, ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Die
Herstellung oder Erzeugung bestimmter Chloritbestandteile wird in
McNicholas US-Patent Nr. 3,278,447, beschrieben. Spezifische Beispiele
für nützliche
SCD-Produkte beinhalten diejenigen, die unter der Marke Dura Klor® von
Rio Linda Chemical Company, Inc. vertrieben werden und diejenigen,
die unter der Marke Anthiumdioxid® von
International Dioxide, Inc. vertrieben werden. Ein insbesondere
nützliches
SCD ist ein Produkt, das unter der Marke PuriteTM von
Allergan, Inc. vertrieben wird. Andere Beispiele für oxidative
konservierende Bestandteile beinhalten Peroxybestandteile. Zum Beispiel
können
Spurenmengen von Peroxybestandteilen, stabilisiert mit einem Wasserstoffperoxid-Stabilisator,
wie z.B. Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) oder 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure, zur
Verwendung in Bestandteilen, die in der Augenumgebung verwendet
werden sollen, als Konservierungsmittel verwendet werden. Außerdem kann
im wesentlichen jede Peroxykomponente verwendet werden, solange
sie in Wasser hydrolysiert ist, um Wasserstoffperoxid zu bilden.
Beispiele für
solche Quellen für
Wasserstoffperoxid, die eine effektive resultierende Menge von Wasserstoffperoxid
bereitstellen können,
beinhalten Natriumperboratdecahydrat, Natriumperoxid und Harnstoffperoxid.
Es wurde festgestellt, dass Peressigsäure, eine organische Peroxyverbindung,
unter Verwendung des gegenwärtigen
Systems nicht stabilisiert werden kann. Siehe beispielsweise Martin
et al., US-Patent Nr. 5,725,887.
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Andere
Konservierungsmittel als die oxidativen konservierenden Bestandteile
können
in den Zusammensetzungen beinhaltet sein. Die Wahl der Konservierungsmittel
kann von dem Verabreichungsweg abhängen. Für Zusammensetzungen, die auf
einem Weg verabreicht werden, geeignete Konservierungsmittel, können nachteilige
Eigenschaften besitzen, die ihre Verabreichung auf einem anderen
Weg ausschließen.
Für nasale
und ophthalmologische Zusammensetzungen beinhalten bevorzugte Konservierungsmittel
quaternäre Ammoniumverbindungen,
insbesondere eine Mischung aus Alkylbenzyldimethylammoniumverbindungen
und ähnlichen
bekannten, die generisch als "Benzalkoniumchlorid" bekannt sind.
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In
einer breiten Ausführungsform
werden Zusammensetzungen bereitgestellt, die einen Agonist-FAC-Komplex
umfassen, eine konservierende Komponente in effektiver Menge, um
mindestens die Konservierung der Zusammensetzungen zu unterstützen und
eine flüssige
Trägerkomponente.
Vorzugsweise beinhalten die konservierenden Komponenten Oxy-Chlor-Komponenten,
wie z.B. Verbindungen, Ionen, Komplexe und ähnliches, die (1) den Agonisten
in den Zusammensetzungen oder die Patienten, denen die Zusammensetzungen
verabreicht werden, nicht wesentlich oder signifikant nachteilig
beeinträchtigen
und (2) im wesentlichen biologisch annehmbar und chemisch stabil
sind. In einer Ausführungsform
umfassen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung einen Komplex aus alpha-2-adrenergen Agonisten-Linolensäure, eine
Oxy-Chlor-Komponente und eine flüssige
Trägerkomponente.
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Die
in der vorliegenden Erfindung nützlichen
Trägerkomponenten
werden so gewählt,
dass sie nicht toxisch sind und keine im wesentlichen nachteilige
Wirkung auf die vorliegenden Zusammensetzungen, auf die Verwendung
der Zusammensetzungen oder den Menschen oder das Tier, dem die Zusammensetzungen
verabreicht werden, ausüben.
In einer Ausführungsform
ist die Trägerkomponente
ein flüssiger
Träger.
In einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Trägerkomponente
eine flüssige
Trägerkomponente.
Eine besonders nützliche
flüssige
Trägerkomponente
ist diejenige, die von Salzlösung
abstammt, beispielsweise eine konventionelle Salzlösung oder
eine konventionell gepufferte Salzlösung. Der flüssige Träger hat
vorzugsweise einen pH im Bereich von ungefähr 6 bis ungefähr 9 oder
ungefähr
10, noch bevorzugter ungefähr
6 bis ungefähr
8 und besonders bevorzugt ungefähr
7,5. Das flüssige
Medium hat vorzugsweise ein ophthalmologisch annehmbares Tonizitätsniveau,
beispielsweise von mindestens ungefähr 200 mOsmol/kg, noch bevorzugter
im Bereich von ungefähr
200 bis ungefähr
400 mOsmol/kg. In einer besonders nützlichen Ausführungsform
korrespondieren Osmolalität
oder Tonizität
der Trägerkomponente
im wesentlichen zu der Tonizität
der Flüssigkeiten
des Auges, insbesondere des menschlichen Auges.
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In
einer Ausführungsform
können
die Trägerkomponenten,
enthaltend die FACs und die Agonisten, Viskositäten von mehr als ungefähr 0,01
Centipoise (cps) bei 25°C,
bevorzugt mehr als ungefähr
1 cps bei 25°C,
noch bevorzugter mehr als ungefähr
10 cps bei 25°C
aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform hat die Zusammensetzung
eine Viskosität
von ungefähr
50 cps bei 25°C
und umfasst eine konventionelle Puffer-Salzlösung, eine Docosahexansäure und
ein Brimonidin.
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Um
sich zu versichern, dass der pH der flüssigen Trägerkomponente und so der pH
der Zusammensetzung in dem gewünschten
Bereich erhalten bleibt, kann die flüssige Trägerkomponente mindestens eine Pufferkomponente
beinhalten. Obwohl jede geeignete Pufferkomponente verwendet werden
kann, wird es bevorzugt, eine solche Komponente zu wählen, die
keine signifikante Menge Chlordioxid erzeugt oder signifikante Mengen
Gas, wie z.B. CO entwickelt. Es wird bevorzugt, dass die Pufferkomponente
anorganisch ist. Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Pufferkomponenten
werden in der vorliegenden Erfindung vorteilhaft verwendet.
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Jede
geeignete ophthalmologisch annehmbare Tonizitätskomponente oder Komponenten
können
verwendet werden, unter der Voraussetzung, dass eine solche Komponente
oder Komponenten mit den anderen Bestandteilen der flüssigen Trägerkomponente
kompatibel sind und keine nachteiligen oder toxischen Eigenschaften
aufweisen, die den Menschen oder das Tier schädigen könnten, dem die vorliegenden
Zusammensetzungen verabreicht werden. Beispiele für nützliche
Tonizitätskomponenten
beinhalten Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannit, Dextrose, Glycerin,
Propylenglycol und Mischungen daraus. In einer Ausführungsform
wird die Tonizitätskomponente
aus anorganischen Salzen und Mischungen daraus gewählt.
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Die
vorliegenden Zusammensetzungen können
in geeigneter Weise als Lösungen
oder Suspensionen in wässrigen
Flüssigkeiten
oder nicht-wässrigen
Flüssigkeiten
oder als Öl-in-Wasser
oder Wasser-in-Öl
flüssige
Emulsionen präsentiert
werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen können ein oder mehr zusätzliche Bestandteile
beinhalten, wie z.B. Verdünnungsmittel,
oberflächenaktive
Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel und ähnliches, beispielsweise solche
zusätzlichen
Bestandteile, die konventionell in Zusammensetzungen desselben allgemeinen
Typs verwendet werden.
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Die
vorliegenden Zusammensetzungen in Form wässriger Suspensionen können Exzipientien
beinhalten, die für
die Herstellung wässriger
Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienten sind Suspendiermittel,
z.B. Natriumcarboxymethylcellulos, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanth und Akazin; Dispersions-
oder Benetzungsmittel können
ein natürlich
auftretendes Phosphatid, beispielsweise Lecithin sein oder Kondensationsprodukte
von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise
Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit
Teil-Estern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, wie
z.B. Polyoxyethylensorbitmonooleat oder Kondensationsprodukte von
Ethylenoxid mit Teil-Estern, abgeleitet von Fettsäuren und
Hexitolanhydriden, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat
und ähnlichen
und Mischungen daraus.
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Die
vorliegenden Zusammensetzungen in Form öliger Suspensionen können in
einem pflanzlichen Öl, beispielsweise
Olivenöl,
Sesamöl
oder Kokosöl
oder in einem mineralischen Öl,
wie z.B. flüssigem
Paraffin, formuliert sein. Solche Suspensionen können ein Verdickungsmittel,
beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten.
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Die
vorliegenden Zusammensetzungen können
auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen
vorliegen. Die ölige
Phase kann ein pflanzliches Öl
sein, beispielsweise Olivenöl
oder Arachisöl
oder ein Mineralöl,
beispielsweise flüssiges
Paraffin und ähnliches
und Mischungen daraus. Geeignete Emulgatoren können natürlich auftretende Kautschukds
sein, beispielsweise Akazin oder Tragacanth, natürlich auftretende Phosphatide, z.B.
Sojabohnenlecithin und Ester oder Teil-Ester, abgeleitet von Fettsäuren und
Hexitolanhydriden, beispielsweise Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte
der Teil-Ester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat.
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Das
spezifische Dosisniveau für
jeden bestimmten Menschen oder Tier hängt von einer Vielzahl von Faktoren
ab, einschließlich
der Aktivität
der verwendeten aktiven Komponente, dem Alter, dem Körpergewicht, dem
allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Diät, dem Zeitpunkt
der Verabreichung, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate,
der Arzneimittelkombination und der Schwere des bestimmten Zustands,
der therapiert wird.
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Die
folgenden nicht-begrenzenden Beispiele illustrieren bestimmte Aspekte
der vorliegenden Erfindung.
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Beispiel 1
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Wirkungen von Brimonidin-Linolsäure auf
den Augeninnendruck
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Die
unten dargestellten Daten zeigen die prozentuale Veränderung über die
Zeit des Augeninnendrucks (mm Hg) nach einer Verabreichung von Brimonidin-Linolsäure-Komplex
am Zeitpunkt 0. Der Komplex ist eine Ionenpaarformulierung von 0,131
% Brimonidin und 0,126 % Linolsäure.
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Beispiel 2
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Relative sedierende Wirkungen
verschiedener Verbindungen
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Die
relativen sedierenden Wirkungen von Brimonidin-Linolsäure (Verbindung
65) wurden mit Salzlösung
(Verbindung 62) und Brimonidintartrat (Verbindung 60) verglichen.
Diese Studie involviert cross-overs und ein einwöchiges Auswaschen zwischen
der Verabreichung der verschiedenen Verbindungen.
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Wie
im vorherigen Experiment wurde das folgende Verfahren befolgt
- 1. 6 trainierte Affen wurden in Stühlen platziert
und man ließ sie
sich ungefähr
30 Minuten aklimatisieren.
- 2. Individuelle Affen wurden in einen "Testraum" gebracht, wo man ihnen ermöglichte,
sich für
ungefähr
2 Minuten an die neue Umgebung anzupassen. Nach dieser Anpassungszeit
wurden die Affen 1–2
Minuten beobachtet, woraufhin eine Sedierungsbewertung abgegeben
wurde. Die Sedierungsbewertungen wurden auf einem Beobachtungsblatt
aufgezeichnet.
- 3. Die Affen wurden zu der Gruppe von Tieren zurückgeführt, die
dieser Studie zugeordnet waren.
- 4. 2 Grundlinienablesungen wurden bei T-0,5 und 0 Stunden durchgeführt. Nach
der 0-Stunden-Ablesung wurde ein Tropfen mit Testverbindung dem
rechten Auge verabreicht.
- 5. Die Schritte 2 & 3
wurden bei T = 0,5, 1, 2, 3 und 4 Stunden wiederholt.
- 6. Die Tiere wurden überwacht,
bis sie sich von den Wirkungen des Arzneimittels erholten.
- 7. Die Bewertung der Sedierung basierte auf der folgenden Skala:
S
= 0 Der Affe ist ruhig, aber etwas aktiv.
S = 1 Der Affe ist
ruhig und für
das Ablesen einfach zu behandeln.
S = 2 Der Affe ist ruhig,
entspannt, aber im Hinblick auf die Aktivität nicht sehr aktiv.
S
= 3 Der Affe blinzelt mit den Augen und gähnt.
S = 4 Der Affe ist
schläfrig
und inaktiv, die Augen sind schwer.
- 8. Die Testverbindungen wurden codiert: 62-Salzlösung, 65-Brimonidintartrat,
60-Brimonidin-Linolsäure.
- 9. Testverbindungsverabreichung:
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Die
Bewertung wurde für
jedes Tier für
die unterschiedlichen Testverbindungen durchgeführt. Die durchschnittlichen
Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
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Vergleich
der sedierenden Wirkungen von Brimonidin-Linolsäure-Ionenpaar-Komplex (0,2
%) zu Brimonidin-Tartrat (0,2 %) und Salzlösung. Tabelle
1
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Beim
ersten Ablesen nach dem Dosieren am 0,5-Stunden-Zeitpunkt waren die Affen ruhig und
leicht zu behandeln. Im allgemeinen begannen die Tiere, eine geringe
Aktivität
zu zeigen, wenn sie in den Testprobenraum zum Zeitpunkt 1 Stunde
gebracht wurden.
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Die
Hälfte
der Affen, denen die Testverbindung Brimonidin-Linolsäure verabreicht wurde, zeigten
eine geringe Aktivität
(1 Stunde nach der Dosis) mit der Ausnahme von Affe #19. Affe #19
schien nicht schläfrig, inaktiv
zu sein oder schwere Augen zu haben und schien ähnlich auf alle Testverbindungen
zu reagieren. Sie scheint sich in dem Stuhl sehr wohl zu fühlen und
wenn es keine Ablenkungen gab, neigte sie dazu, ihre Augen zu schließen und
sich zu entspannen.
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Die
Dosierung mit dem Brimonidin-Linolsäure-Komplex scheint eine stärkere Sedierung
bei den Affen zu bewirken als eine Dosierung mit Salzlösung. Wenn
die Affen mit Salzlösung
dosiert wurden, waren sie allgemein ruhig und leicht zu behandeln
für alle
Ablesungen. Eine Dosierung mit Brimonidintartrat führt jedoch zu
einer stärkeren
Sedierung als eine Dosierung mit Brimonidin-Linolsäure. Wenn
die Affen mit Brimonidintartrat dosiert wurden, wurden sie durchschnittlich
schläfrig
und inaktiv mit schweren Augen. Diese Beobachtung wurde in der Regel
am 2-Stunden-Zeitpunkt beobachtet und die meisten Tiere verblieben
so bis zum Ende der Beobachtungen.
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Ohne
die Erfindung auf irgendeinen Mechanismus oder eine Theorie einer
Arbeitsweise begrenzen zu wollen wird angenommen, dass einer der
Gründe
dafür,
dass der Brimonidin-Linolsäure-Komplex
eine geringere Sedierung als Brimonidintartrat auslöst, derjenige
ist, dass er sich in den Lipidkompartimenten stärker partitioniert. Anders
ausgedrückt
ist der Brimonidin-Linolsäure-Komplex
in den Lipidkompartimenten stärker eingefangen
und steht nicht zur Verfügung,
um im Blutstrom zu zirkulieren, um eventuell zum Gehirn zu wandern,
um dort eine Sedierung auszulösen.
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Beispiel 3
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Wirkungen von Brimonidin-Linolsäure-Ionenpaar-Komplex
(0,2 %) auf den Kaninchen-Augeninnendruck
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In
dieser Studie wurden die Tiere in drei Gruppen platziert, bestehend
aus einer Mischung an Alter, Größe und Geschlecht.
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Eine
Gruppe von Tieren (beide Geschlechter) wurde pro Screeningstudie
verwendet. Die Testverbindung (20 μl von einem 0,2 % Brimonidin-Linolsäure-Ionenpaar-Komplex)
wurde auf die Oberfläche
der Cornea unter Verwendung einer automatischen Pipette oder einer
geeigneten Vorrichtung verabreicht.
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Das
folgende allgemeine Verfahren zur Verabreichung der Testverbindung,
das in dieser Studie verwendet wurde, ist unten dargestellt:
- 1. Sicherstellen, dass die 0,25 % Proparacain-Opthetic®-Mischung (topisches
lokales Anästhetikum),
Testverbindungen und kommerziell erhältliche Belohnungen zur Verfügung stehen.
- 2. Einstellung des Digilab Modular OneTM Pneuma
Tonometer (Pneumatonometer) [BioRad, Cambridge, MA]; es benötigt ungefähr 15 Minuten,
um sich aufzuwärmen.
Anstellen der Gaszufuhr- oder der Luftpumpe.
- 3. Vertikales Halten der Sonde mit der Spitze nach unten und
Drücken
von "Kalibrierungscheck" auf "null".
- 4. Wischen der Pneumatonometersonde mit einem Alkoholtupfer
und Überprüfung der
oberen Membran im Hinblick auf Löcher.
- 5. Einstellen der externen Kalibrierungsvorrichtung (Luft- oder Wasser-Manometer)
auf 25 mm Hg, Platzieren der Pneumatonometerprobe in der Kalibrierungsvorrichtung
um sicherzustellen, dass diese 25 ± 2 mm Hg entspricht.
- 6. Ein Kaninchen holen. Sicherstellen, dass die Aufzeichnungsdatenblätter zur
Hand sind.
- 7. Vorsichtig das Kaninchen über
einen kommerziellen Rückhalter
oder ein Baumwolltuch zurückhalten. Messung
des Pupillendurchmessers mit einem spezialisierten Messstab für jedes
Auge und Aufzeichnen der Werte auf den bereitgestellten Blättern. Wenn
die Augen zu dunkel sind, um durch dieses Verfahren einen Wert zu
erhalten, kann ein spezielles Stablicht verwendet werden. Erhalten
einer Pupillendurchmessermessung durch Leuchten mit dem Stablicht
auf die Cornea für
eine Sekunde.
- 8. Gleiten des oberen Augenlides mit dem Daumen und visuelle
Bewertung und Einschätzung
des Grads der Augenoberflächenröte. Aufzeichnen
des Wertes für
jedes Auge auf dem bereitgestellten Blatt.
- 9. Einen Tropfen von 0,25 % Proparacain Opthetic® (50:50-Mischung von 0,5
% Proparacain Opthetic® + Cellufresh®) auf
die Oberfläche
von jedem Auge geben. Eine oder mehr Minuten warten, damit das Ophthetikum
eine Wirkung zeigen kann.
- 10. Platzieren der Pneumatonometerspitze auf ein Auge an der
Stelle, an der die Krümmung
der Cornea am größten ist.
Den Sondenschaft über
die schwarze Linie, nicht die rote Linie, wandern lassen. Fortfahren, bis
eine stabile Ablesung mit einer Standardabweichung von < 1,0 erhalten wird.
Wiederholung des Verfahrens für
das kontralaterale Auge. Aufzeichnung der Daten. (Merke: Wenn das
Tier durch das Festhalten aufgeregt wird, wird die Ablesung künstlich
hoch und kann nicht verwendet werden. Verwende daher vorsichtiges
Zurückhalten).
- 11. Nach Ende der 0, 6, 24, 30, 48, 54, 72, 78 und 96 Stunden
Messungen, Verwendung einer automatischen Pipette, um 20 μl der Testverbindung
auf die Oberfläche
der Cornea eines Auges aufzubringen. Nach der 102 Stunden-Messung
werden die Augen mit Refresh® und Prefrin® ausgewaschen.
- 12. Gebe dem Tier eine Belohnung und bringe das Tier in den
Käfig zurück.
- 13. Wiederhole die Schritte 7 bis 11 an den verbleibenden Tieren
der Gruppe.
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Das
folgende allgemeine Verfahren zur Messung der Wirkungen der in dieser
Studie verwendeten Testverbindung ist das Folgende: Eine Ablesung
wird nach 0, 2, 4, 6, 24, 26, 28, 30, 48, 50, 52, 54, 72, 74, 76, 78,
96, 98, 100 und 102 Stunden durchgeführt. Das Pneumatonometer wird
vor der Verwendung mit einem Manometer kalibriert und die Sondenspitze
wird mit einem Alkoholtupfer abgewischt. Ein Tropfen von 0,25 % Proparacain
Opthetic®,
einem Cornea-Anästhetikum,
wird auf die Cornea platziert. Man sollte ausreichende Zeit (ungefähr 1 Minute)
zulassen, damit die Cornea anästhesiert
wird, bevor die Sonde auf das Auge platziert wird. Das Auge wird
vorsichtig durch die Person geöffnet,
die die Tonometerablesung durchführt.
Die Sonde wird auf der Cornea am Punkt der größten Krümmung platziert und eine stabile
Ablesung wird erhalten. Die Sonde wird parallel zum Boden gehalten
und senkrecht zu der Linie der Sicht des Kaninchens. Die Ablesung wird
wiederholt, bis eine vernünftige
Ablesung erhalten werden kann. Der Kolben sollte sich zwischen den
roten und schwarzen Linien oder an der schwarzen Linie der Sonde
befinden.
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Die
Wirkungen des Brimonidin-Linolsäureionenpaar-Komplexes
ist in Tabelle 2 dargestellt. Es scheint, dass der Komplex den Augeninnendruck
in einem Kaninchenauge für
mindestens 6 Stunden reduzieren kann. Beispielsweise blieb 6 Stunden
nach der Verabreichung an den Zeiten 0, 24, 48, 72 und 96 Stunden
der Augeninnendruck unterhalb desjenigen der Anfangszeit. Es scheint
jedoch auch, dass die Wirkung des Komplexes weniger als 18 Stunden
anhält.
Beispielsweise kehrte 18 Stunden nach Verabreichung des Komplexes zum
Zeitpunkt 6 Stunden der Augeninnendruck auf ungefähr dasselbe
anfängliche
Niveau zurück.
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Die
Werte sind Mittel ± S.E.M.
n = 8.
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Obwohl
diese Erfindung im Hinblick auf verschiedene spezifische Beispiele
und Ausführungsformen beschrieben
wurde sollte verstanden werden, dass die Erfindung nicht darauf
begrenzt ist und dass sie im Umfang der folgenden Ansprüche auf
verschiedene Weise durchgeführt
werden kann.
