ES2960825T3 - Análogos de cannabidiol biológicamente activos - Google Patents

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Soumyajit Majumdar
Waseem Gul
Mohammad Ashfaq
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Abstract

Análogos de cannabidiol biológicamente activos que comprenden un compuesto de fórmula [I] en la que uno de R1 o R2 o ambos es/son el residuo de un resto formado por la reacción de un grupo amino del éster de aminoácido de R1 o R2 o ambos con un ácido dicarboxílico o un derivado de ácido dicarboxílico y el otro R1 o R2 (en el caso del mono) es el residuo de un ácido dicarboxílico o un derivado de ácido dicarboxílico o Hidrógeno (H), (es decir, no derivatizado), y sus sales. Estos análogos del CBD son útiles en el tratamiento del dolor en oncología y otros entornos clínicos en los que se presenta neuropatía. Además, estos análogos del CBD son útiles para bloquear las propiedades adictivas de los opiáceos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Análogos de cannabidiol biológicamente activos
Campo de la Invención
La presente invención se refiere al desarrollo de análogos de cannabidiol biológicamente activos capaces de formularse en composiciones farmacéuticas y a métodos para utilizar dichas composiciones para obtener un beneficio farmacológico. En una forma de realización adicional de la presente invención, los análogos de CBD biológicamente activos poseían propiedades analgésicas solos y en combinación con una dosis subanalgésica de morfina en la neuropatía inducida por cisplatino. Además, estos análogos exhibían propiedades bloqueantes de la adicción a los opiáceos.
Antecedentes de la invención
El cannabidiol (CBD) tiene una variedad de beneficios farmacológicos, que incluyen, entre otros, antiinflamatorio, analgésico, anticonvulsivo, antipsicótico, antifibrosis, anticicatrices, antioxidante, neuroprotector, antiinfeccioso, anticancerígeno y efectos inmunomoduladores.
El cisplatino es una quimioterapia común que se usa para tratar una variedad de tipos de cáncer. Desafortunadamente, el cisplatino tiene un efecto limitante de la dosis, en donde del 50 % al 85 % de los pacientes desarrollan neuropatía periférica a los 3 a 6 meses de tratamiento. La neuropatía inducida por cisplatino (CIN) se presenta en una distribución de "calcetín y guante" que causa hormigueo, parestesia, entumecimiento y alodinia (Paice, 2010; Amptoulachet al.,2011). El tratamiento del dolor de la CIN incluye anticonvulsivos, antidepresivos y antiinflamatorios no esteroideos. Estos fármacos resultan bien tolerados por los pacientes, pero muestran poca eficacia en el tratamiento de la CIN (Wolfet al.,2008; Amptoulachet al.,2011; Miltenburget al.,2014).
Si bien los opioides pueden proporcionar un alivio eficaz del dolor de la CIN, entre el 76 % y el 96 % de los pacientes informan efectos secundarios aversivos que incluyen sedación, náuseas y fatiga que limitan la utilidad y disminuyen la calidad de vida del paciente (Guindonet al.,2008; Toth y Au, 2008). Otras preocupaciones adicionales del tratamiento con opioides incluyen la tolerancia, el aumento de la dosis y la dependencia que pueden provocar síntomas de abstinencia tras la resolución de la CIN (Kimet al.,2015). En conjunto, estas observaciones sugieren la necesidad de desarrollar nuevas farmacoterapias para la CIN.
Los cannabinoides (CB) se utilizan en entornos oncológicos para controlar las náuseas, la pérdida de peso, la falta de apetito y el dolor relacionado con la quimioterapia (Alexanderet al.,2009). La analgesia CB en modelos de dolor crónico y agudo está mediada por receptores CB1 y CB2 que se expresan diferencialmente en los sistemas nerviosos central y periférico (Chiouet al.,2013; Pisantiet al.,2013). Un cuerpo de literatura emergente respalda la idea de que los sistemas CB también pueden modular CIN. Por ejemplo, los agonistas directos e indirectos de CB1 y CB2 atenúan la alodinia táctil en modelos de CIN en roedores (Veraet al.,2013; Guindonet al.,2012, Khasabovaet al.,2012). Sin embargo, al igual que los tratamientos no opioides, los compuestos CB tienen una eficacia modesta y una utilidad limitada.
Los receptores CB1 y opioides están localizados conjuntamente en las vías del dolor. La evidencia sugiere que una farmacoterapia dual en estas dianas puede aumentar los efectos analgésicos mediados por CB (Wilson-Poeet al.,2008; Hallet al.,2005; Mansouret al.,1988; Basbaumet al.,1984). Por ejemplo, el agonista Cb 1 THC muestra efectos sinérgicos con dosis subanalgésicas del agonista opioide mu morfina en un modelo de dolor artrítico en ratas (Coxet al.,2007). Sin embargo, es poco probable el uso de cualquier agonista CB1 en entornos oncológicos debido a que estos compuestos aumentan la proliferación y el crecimiento de algunas células tumorales (Hallet al.,2005). Curiosamente, otros componentes CB que muestran baja afinidad por los receptores CB también muestran efectos sinérgicos con dosis bajas de opioides. Por ejemplo, el cannabidiol (CBD) muestra efectos sinérgicos con dosis subanalgésicas de morfina en un modelo de dolor agudo (es decir, retorcimientos por ácido acético), pero no contra el dolor térmico (Walkeret al.,2015). Se desconoce si una farmacoterapia combinada con CBD y opioides podría proporcionar un alivio muy eficaz del dolor contra la neuropatía por cisplatino.
Los desafíos en el manejo del dolor en entornos oncológicos provocan sufrimiento innecesario, disminución de la calidad de vida y, en algunos casos, disminución de la esperanza de vida debido a que los pacientes renuncian al tratamiento continuo de quimioterapia. Los tratamientos actuales contra la CIN son sólo modestamente efectivos o totalmente efectivos, pero mal tolerados.
El documento WO 2009/018389 A1 divulga profármacos de cannabidiol, métodos para preparar profármacos de cannabidiol, formulaciones que comprenden profármacos de cannabidiol y métodos para usar cannabidioles, tales como en administración transdérmica o tópica. Más específicamente, los profármacos de cannabidiol son derivados de cannabidiol, en los que uno o ambos grupos hidroxilo del cannabidiol se reemplazan por un grupo éster, carbonato o carbamato.
Síntesis de la Invención
La presente invención se refiere a un análogo biológicamente activo del cannabidiol (CBD), en el que el análogo activo del cannabidiol es CBD-Di-Alaninato-Di-Hemisuccinato, CBD-Di-Valinato-Di-Hemisuccinato, CBD-Mono-Valinato-Mono-Hemisuccinato o CBD-Monovalinato-Di-Hemisuccinato, en donde el CBD-Mono-Valinato-Mono-Hemisuccinato tiene la Fórmula:
Los análogos biológicamente activos del CBD se pueden administrar mediante una amplia variedad de vías de administración que incluyen, entre otras, por vía oral, transdérmica o transmucosa (por ejemplo, bucal, rectal, ocular, nasal) a un mamífero, tal como un ser humano, para el tratamiento de una afección médica tal como dolor, inflamación, epilepsia y enfermedades oculares, que incluyen, entre otras, el tratamiento de enfermedades de la retina (por ejemplo, retinopatía diabética y degeneración macular).
Se ha descubierto que los análogos de CBD biológicamente activos antes mencionados que contienen un aminoácido natural y una porción de ácido dicarboxílico unido a uno de los grupos hidroxilo (con el aminoácido unido al CBD a través de un enlace éster y el ácido dicarboxílico unido al grupo amino del aminoácido en un enlace amida) con el otro grupo hidroxilo libre, generan concentraciones superiores a las esperadasin vivo.Además, los ésteres de aminoácidos del CBD (diésteres) deben hacerse reaccionar con un ácido dicarboxílico, de modo que forman enlaces amida con el grupo amino libre del éster de aminoácidos de cannabidiol, para afectar la biodisponibilidadin vivo.Los análogos de CBD de ejemplo se pueden representar mediante las siguientes Fórmulas:
Las estructuras de CBD-divalinato-dihemisuccinato (1), CBD-mono-valinato-di-hemisuccinato (2) y CBDmonovalinato-hemisuccinato (3) se muestran arriba.
También se describen compuestos de CBD que se forman a partir de aminoácidos que incluyen, por ejemplo, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, homoserina lactona y norleucina. Por "ácido dicarboxílico" en la presente se entiende un ácido orgánico que tiene dos grupos carboxilo (-COOH). La fórmula molecular general de los ácidos dicarboxílicos se puede escribir como HO2C-R-CO2H, donde R puede ser alifático o aromático de cadena lineal o ramificada. De acuerdo con la presente invención, el ácido dicarboxílico es ácido succínico. Los ácidos dicarboxílicos se hacen reaccionar como sus anhídridos y derivados reactivos de ácidos dicarboxílicos, como por ejemplo halogenuros de ácidos dicarboxílicos.
En una forma de realización adicional de esta invención, se ha descubierto que los análogos de CBD biológicamente activos, como los que se describen anteriormente, incluido, por ejemplo, CBD-val-HS, poseen varios atributos que sugieren que los análogos de CBD biológicamente activos pueden ser útiles en el tratamiento del dolor. En primer lugar, el CBD-val-HS tiene una absorción mucho mejor y una vida media biológica más larga que el CBD. Más importante aún, CBD-val-HS es biológicamente activo y totalmente eficaz como ciertos opioides en este modelo murino de CIN. En conjunto, estos hallazgos argumentan firmemente que los análogos de CBD biológicamente activos deben considerarse en el tratamiento del dolor en oncología y, tal vez, en otros entornos clínicos en los que se presenta la neuropatía. Además, se descubrió que estos análogos biológicamente activos del CBD poseen una actividad más fuerte que el propio CBD para bloquear las propiedades del aditivo de morfina.
Esto sugiere que una combinación de estos derivados del CBD con morfina y/u otros opiáceos tendría una mejor actividad analgésica que la morfina y/u otros opiáceos usados solos, al mismo tiempo que previene la adicción a la morfina y/u otros opiáceos causada por su uso prolongado.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un análogo biológicamente activo del cannabidiol (CBD), en el que el análogo activo del cannabidiol es CBD-Di-Alaninato-Di-Hemisuccinato, CBD-Di-Valinato-Di-Hemisuccinato, CBD-Mono-Valinato-Mono-Hemisuccinato o CBD-Monovalinato-Di-Hemisuccinato, en donde el CBD-Mono-Valinato-Mono-Hemisuccinato tiene la Fórmula:
También se describe una formulación para la administración de un análogo de CBD biológicamente activo para el tratamiento de una enfermedad que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los análogos de CBD biológicamente activos antes mencionados en una base o portador aceptable.
Las formulaciones de ejemplo pero no exclusivas según la presente invención son formulaciones tales como: 1) una formulación que es una formulación de supositorio en una base de supositorio aceptable; 2) una formulación que es una formulación oral (por ejemplo, tableta, cápsula o líquido); 2) una formulación que es una formulación de administración transmucosa; 3) una formulación que es una formulación oftálmica tópica (por ejemplo, un líquido, semisólido o un implante) para reducir la presión intraocular y/o la inflamación en el tratamiento de glaucoma y/o uveítis por inflamación ocular en un portador oftálmico aceptable; 4) un sistema de administración de depósito externo o interno para el ojo (por ejemplo, una bomba, un dispositivo bioerosionable o un depósito colocado por vía subcutánea); 5) una formulación tópica para aplicación sobre la piel (por ejemplo, una loción, gel o pomada). Las formulaciones oftálmicas tópicas pueden ser, por ejemplo, una formulación que es una película ocular polimérica que utiliza nanopartículas lipídicas.
También se describe una formulación para la administración de un análogo de CBD biológicamente activo a un sujeto que necesita tratamiento de una enfermedad que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula I en una base o portador aceptable.
La formulación para la administración de un análogo de CBD biológicamente activo a un sujeto que necesita tratamiento de una enfermedad que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los análogos de CBD biológicamente activos antes mencionados, es decir, CBD-Di-Alaninato-Di-Hemisuccinato, CBD -Di-Valinato-Di-Hemisuccinato, CBD-Mono-Valinato-Mo-no-Hemisuccinato o CBD-Monovalinato-Di-Hemisuccinato en una base o portador aceptable.
La formulación puede comprender una formulación de supositorio en una base de supositorio aceptable; una formulación oral; una formulación de administración transmucosa; una formulación oftálmica tópica; o un sistema de suministro de depósito externo o interno.
También se describe un método para tratar el manejo del dolor que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos uno de los análogos de CBD biológicamente activos antes mencionados. El compuesto utilizado en el presente método es CBD-Di-Alaninato-Di-Hemisuccinato, CBD-Di-Valinato-Di-HS, CBD-Mono-Valinato-Mono-Hemisuccinateo o CBD-Monovalinato-Di-Hemisuccinato en una base o portador aceptable.
El tratamiento del dolor puede ser, por ejemplo, el tratamiento del dolor en oncología o el tratamiento del dolor neuropático.
También se describe el bloqueo de las propiedades de los aditivos opiáceos y comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos uno de los análogos de CBD biológicamente activos antes mencionados. Nuevamente, el compuesto utilizado en este método es CBD-Di-Alaninato-Di-Hemisuccinato, CBD-Di-Valinato-Di-HS, CBD-Mono-Valinato, CBD-Mono-Valinato-Mono-Hemisuccinato o CBD-Monovalinato-Di-Hemisuccinato en una base o portador aceptable.
También se describe un método para prevenir la adicción a la morfina debido al uso prolongado de morfina que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos uno de los análogos de CBD biológicamente activos antes mencionados en una base o portador aceptable.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra los niveles plasmáticos de CBD en comparación con el tiempo después de la administración rectal de 6,125 mg o 4,625 mg de CBD-Val-HS en un supositorio lipófilo (base Wecobe W). La Figura 2 muestra los niveles plasmáticos de CBD después de la administración rectal de 7 mg de CBD-Val-HS en una base hidrófila (PEG 1000).
La Figura 3 muestra los niveles plasmáticos de CBD-Mono-VHS en comparación con el tiempo después de la administración rectal de 7,5 mg de CBD-Mono-VHS en un supositorio lipófilo (base Wecobe W).
La Figura 4 muestra los niveles plasmáticos de CBD-Mono-VHS en comparación con el tiempo después de la administración rectal de 7,5 mg de CBD-Mono-VHS en un supositorio hidrófilo (base PEG 1000).
La Figura 5 muestra los niveles plasmáticos de CBD-Mono-VHS en comparación con el tiempo después de la administración oral de 4 mg de CBD-Mono-VHS en aceite de semilla de sésamo.
La Figura 6a muestra los niveles orgánicos de CBD-Mono-VHS en 2 y 4 horas después de la administración oral de 4 mg de CBD-Mono-VHS.
La Figura 6b muestra los niveles plasmáticos de CBD-Mono-VHS en 2 y 4 horas después de la administración oral de 4 mg de CBD-Mono-VHS.
La Figura 7a muestra la concentración de CBD y THC en comparación con el tiempo posterior a la incubación de CBD a 37 °C a pH 1,2.
La Figura 7b muestra la concentración de CBD en comparación con el tiempo posterior a la incubación de CBD a 37 °C a pH 7,4.
La Figura 8 muestra la concentración de CBD-Mono-VHS en comparación con el tiempo a pH de 1,2 y 7,4. La Figura 9 muestra la concentración de CBD-Di-VHS después de la incubación a 37 °C en comparación con el tiempo a pH de 1,2 y 7,4.
La Figura 10 muestra los niveles plasmáticos de CBD en comparación con el tiempo después de la administración rectal de 7,5 mg de CBD-HG en un supositorio lipófilo (base Wecobe W).
Las Figuras 11a-d muestran los niveles orgánicos de CBD y CBD-Mono-VHS 70 minutos después de la administración IP de dos dosis (30 y 60 mg) de CBD-Mono-VHS en ratones: a) niveles en hígado, b) niveles en bazo, c) niveles renales, y d) niveles cerebrales.
La Figura 12 muestra la concentración plasmática de CBD-Mono-VHS 70 minutos después de la administración IP de dos dosis (30 y 60 |jg) de CBD-Mono-VHS en ratones.
La Figura 13 muestra la retirada media de la pata en gramos de fuerza (+/- SEM). Las líneas discontinuas representan las respuestas iniciales antes y después del protocolo de administración de cisplatino antes de la evaluación de la eficacia del fármaco. Las barras verticales representan las respuestas medias en el día de cribado de la eficacia del fármaco CBD-Val-HS. Las dosis están en mg/kg y se administran IP 45 minutos antes de la prueba. * denota una atenuación significativa de la alodinia táctil en comparación con el grupo de portadores (p <0,05). Los tamaños de muestra fueron n = 5-14.
La Figura 14 muestra la retirada media de la pata en gramos de fuerza (+/- SEM). Las líneas discontinuas representan las respuestas iniciales antes y después del protocolo de administración de cisplatino antes de la evaluación de la eficacia del fármaco. Las barras verticales representan las respuestas medias en el día de cribado de la eficacia del fármaco CBD-Val-HS. Las dosis están en mg/kg y se administran IP 45 minutos antes de la prueba. * denota una atenuación significativa de la alodinia táctil en comparación con el grupo de portadores (p <0,05). Los tamaños de muestra fueron n = 9-11.
La Figura 15 muestra los efectos del CBD y CBD-val-HS en las puntuaciones de preferencia de lugar de la morfina. Los valores representan la diferencia en la proporción media de tiempo (segundos) transcurridos en la cámara S+ (emparejada con fármacos) durante las pruebas previas y posteriores a la afección. Las barras abiertas reflejan animales tratados con solución salina y las barras rayadas representan animales tratados con morfina. *indica una diferencia significativa del grupo de portadores. f denota una atenuación significativa de la preferencia por la morfina. Los tamaños de muestra fueron n = 7-10.
Síntesis de ésteres de aminoácidos de CBD:
Ejemplo 1: Síntesis de CBD-Di-Glutaminato (no de acuerdo con la presente invención)
Estructura del CBD-Di-Glutaminato (
A. Síntesis de CBD-diglutaminato-Boc (CBD-di-Gln-boc)
Se disolvió CBD en DCM y se le agregó una cantidad catalítica de DMAP mientras se agitaba. Se disolvió bocglutamina (2,2 eq.) en DCM y se le agregó 2,2 eq. de DCC mientras se agitaba. Se agregó solución de CBD/DMAP a una solución de Boc-glutamina/DCC y se dejó agitar durante 30 minutos. La cromatografía en capa fina (10% EtOAc/90 % hexano) indicó la finalización de la reacción. El producto se purificó al usar gel de sílice y el producto se eluyó (en EtOAc al 90 %/hexano al 10 %) como compuesto puro.
B. Desprotección de CBD-di-Gln-boc a CBD-di-Gln
Se disolvió CBD-di-Gln-boc en THF mientras se agitaba. Se burbujeó HCl(g) a través de él durante alrededor de 3 minutos mientras se agitaba. El exceso de HCl(g) se eliminó con N2(g) y el solvente se evaporó. El producto fue confirmado por espectrometría de masas.
Ejemplo 2: Síntesis de CBD-Di-Hemisuccinato: (no de acuerdo con la presente invención)
Estructura del CBD-Di-Hemisuccinato
Se disolvió CBD en DCM y se le agregó una cantidad catalítica de DMAP mientras se agitaba. Se agregaron anhídrido succínico (2,2 eq.) y trietilamina a la solución de CBD/DMAP. La reacción se agitó durante 30 minutos. El producto se purificó al usar gel de sílice y se eluyó (en un gradiente que comenzaba con 0 % de EtOAc/100 % de hexano y aumentaba hasta 75 % de EtOAc/25 % de hexano) como compuesto puro. El producto fue confirmado por espectrometría de masas.
Ejemplo 3: Síntesis de éster de CBD-Di-Alaninato (no de acuerdo con la presente invención)
Estructura del CBD-Di-Alaninato (CBD-Di-Ala).
A. Síntesis de CBD-di-Ala-boc
Se disolvió CBD en DCM y se le agregó una cantidad catalítica de DMAP mientras se agitaba. Se disolvió Bocalanina (2,2 eq.) en DCM y se le agregó 2,2 eq. de DCC mientras se agitaba. Se agregó solución de CBD/DMAP a una solución de Boc-alanina/DCC y se dejó agitar durante 30 minutos. La cromatografía en capa fina (10% EtOAc/90 % hexano; Rf = 0,15) indicó la finalización de la reacción.
El producto se purificó al usar gel de sílice y el producto se eluyó (en un gradiente que comenzaba con 0 % de EtOAc/100 % de hexano y aumentaba hasta 15 % de EtOAc/85 % de hexano) como compuesto puro.
B. Desprotección de CBD-di-Ala-boc a CBD-di-Ala
Se disolvió CBD-di-Ala-boc en THF mientras se agitaba. Se burbujeó HCl(g) a través de él durante alrededor de 3 minutos mientras se agitaba. El exceso de HCl(g) se eliminó con N2(g) y el solvente se evaporó hasta secarse. El producto fue confirmado por espectrometría de masas.
Ejemplo 4: Síntesis de CBD-Di-Alaninato-Di-Hemisuccinato
Estructura del CBD-Di-Alaninato-Di-Hemisuccinato (CBD-Di-Ala-Di-HS).
Se disolvió CBD-Di-Ala en DCM y se le agregó una cantidad catalítica de DMAP mientras se agitaba. Se agregaron anhídrido succínico (2,2 eq.) y trietilamina a la solución de CBD-Di-Ala/DMAP. La reacción se agitó durante la noche. El producto se purificó al usar gel de sílice y se eluyó (en un gradiente que comenzaba con 30 % de EtOAc/70 % de hexano y aumentaba hasta 100 % de EtOAc/0 % de hexano) como compuesto puro. El producto fue confirmado por espectrometría de masas.
Ejemplo 5: Síntesis de CBD-Di-Valinato (no de acuerdo con la presente invención)
Estructura del CBD-Di-Valinato (CBD-Di-Val).
A. Síntesis de CBD-di-Val-boc
Se disolvió CBD en DCM y se le agregó una cantidad catalítica de DMAP mientras se agitaba. Se disolvió Boc-valina (2,2 eq.) en DCM y se le agregó 2,2 eq. de DCC mientras se agitaba. Se agregó solución de CBD/DMAP a una solución de Boc-valina/DCC y se dejó agitar durante 5 minutos. La cromatografía en capa fina (10% EtOAc/90 % hexano) indicó la finalización de la reacción. El producto se purificó al usar gel de sílice y el producto se eluyó (en un gradiente que comenzaba con 0 % de EtOAc/100 % de hexano y aumentaba hasta 5 % de EtOAc/95 % de hexano) como compuesto puro.
B. Desprotección de CBD-di-Val-boc a CBD-di-Val
Se disolvió CBD-di-Val-boc en THF mientras se agitaba. Se burbujeó HCl(g) a través de él durante alrededor de 3 minutos mientras se agitaba. El exceso de HCl(g) se eliminó con N2(g). El producto fue confirmado por espectrometría de masas.
Ejemplo 6: Síntesis de CBD-Di-Valinato-Di-HS
Estructura del CBD-Di-Valinato-Di-Hemisuccinato (CBD-Di-Val-Di-HS).
Se disolvió CBD-Di-Val en DCM y se le agregó una cantidad catalítica de DMAP mientras se agitaba. Se agregaron anhídrido succínico (2,2 eq.) y trietilamina a la solución de CBD-Di-Val/DMAP La reacción se agitó durante la noche. El producto se purificó al usar gel de sílice y se eluyó (en un gradiente que comenzaba con 0 % de EtOAc/100 % de hexano y aumentaba hasta 80 % de EtOAc/20 % de hexano) como compuesto puro. El producto fue confirmado por espectrometría de masas.
Ejemplo 7: Síntesis de CBD-Di-Hemiglutarato (no de acuerdo con la presente invención)
Estructura del CBD-Di-Hemiglutarato (CBD-Di-HG).
Se disolvió CBD en DCM y se le agregó una cantidad catalítica de DMAP mientras se agitaba. Se agregaron anhídrido glutárico (2,2 eq.) y trietilamina a la solución de CBD/DMAP. La reacción se agitó durante 30 minutos. El producto se purificó al usar gel de sílice y se eluyó (en un gradiente que comenzaba con 0 % de EtOAc/100 % de hexano y aumentaba hasta 40 % de EtOAc/60 % de hexano) como compuesto puro. El producto fue confirmado por espectrometría de masas.
Ejemplo 8: Síntesis de CBD-Mono-Valinato (no de acuerdo con la presente invención)
Estructura del CBD-Mono-Valinato (CBD-Mono-Val).
A. Síntesis de CBD-Mono-Val-boc
Se disolvió CBD en DCM y se le agregó una cantidad catalítica de DMAP mientras se agitaba. Se disolvió Boc-valina (1,1 eq.) en DCM y se le agregó 1,1 eq. de DCC mientras se agitaba. Se agregó solución de CBD/DMAP a una solución de Boc-valina/DCC y se dejó agitar durante 5 minutos. La cromatografía en capa fina (10% EtOAc/90 % hexano) indicó la finalización de la reacción. El producto se purificó al usar gel de sílice y el producto se eluyó (en un gradiente que comenzaba con 0 % de EtOAc/100 % de hexano y aumentaba hasta 3 % de EtOAc/97 % de hexano) como compuesto puro.
B. Desprotección de CBD-Mono-Val-boc a CBD-Mono-Val
Se disolvió CBD-Mono-Val-boc en THF mientras se agitaba. Se burbujeó HCl(g) a través de él durante alrededor de 2 minutos mientras se agitaba. El exceso de HCl(g) se eliminó con N2(g). El producto fue confirmado por espectrometría de masas.
Ejemplo 9: Síntesis de CBD-Mono-Valinato-Mono-Hemisuccinato
Estructura del CBD-Mono-Valinato-Mono-Hemisuccinato (CBD-Mono-Val-Mono-HS).
A. Síntesis de CBD-Mono-Val-HS
Se disolvió CBD-Mono-Val en DCM y se le agregó una cantidad catalítica de DMAP mientras se agitaba. Se agregaron anhídrido succínico (1,1 eq.) y trietilamina a la solución de CBD-Mono-Val/DMAP. La reacción se agitó durante la noche. El producto se purificó al usar gel de sílice y se eluyó (en un gradiente que comenzaba con 0 % de EtOAc/100 % de hexano y aumentaba hasta 30 % de EtOAc/70 % de hexano) como compuesto puro. El producto fue confirmado por espectrometría de masas.
Ejemplo 10: Síntesis de monovalinato-dihemisuccinato de CBD (CBD-Mono-Val-di-HS).
Síntesis de CBD-Mono-Val-boc
Se disolvió CBD en DCM y se le agregó una cantidad catalítica de DMAP mientras se agitaba. Se disolvió Boc-valina (1,1 eq.) en DCM y se le agregó 1,1 eq. de DCC mientras se agitaba. Se agregó solución de CBD/DMAP a una solución de Boc-valina/DCC y se dejó agitar durante 5 minutos. La cromatografía en capa fina (10% EtOAc/90 % hexano) indicó la finalización de la reacción. El producto se purificó al usar gel de sílice y el producto se eluyó (en un gradiente que comenzaba con 0 % de EtOAc/100 % de hexano y aumentaba hasta 3 % de EtOAc/97 % de hexano) como compuesto puro.
B. Desprotección de CBD-Mono-Val-boc a CBD-Mono-Val
Se disolvió CBD-Mono-Val-boc en THF mientras se agitaba. Se burbujeó HCl(g) a través de él durante alrededor de 2 minutos mientras se agitaba. El exceso de HCl(g) se eliminó con N2(g). El producto fue confirmado por espectrometría de masas.
C. Síntesis de CBD-mono-Val-diHS
Se disolvió CBD-Mono-Val en DCM y se le agregó una cantidad catalítica de DMAP mientras se agitaba. Se agregaron anhídrido succínico (2,2 eq.) y trietilamina a la solución de CBD-Mono-Val/DMAP. La reacción se agitó durante la noche. El producto se purificó al usar gel de sílice y se eluyó (en un gradiente que comenzaba con 0 % de EtOAc/100 % de hexano y aumentaba hasta 30 % de EtOAc/70 % de hexano) como compuesto puro. El producto fue confirmado por espectrometría de masas.
Ejemplo 11: Preparación de formulaciones oftálmicas tópicas de análogos de CBD biológicamente activos.
Formulaciones: 0,5 % p/v equivalente de CBD en emulsión Tocrisolve.
Composición de Tocrisolve: Emulsión W/O compuesta por una proporción 1:4 de aceite de soja/agua que se emulsiona con el copolímero en bloque Pluronic F68. Proceso de fabricación de la emulsión Tocrisolve:
Agrega la cantidad de medicamento pesada con precisión en un vial de vidrio.
Agregar el volumen requerido de emulsión en blanco Torcisolve a cada vial
Agitar cada vial durante 5 minutos.
Sonicar cada vial durante 10 minutos.
Centrifugar cada vial durante 5 minutos a 9000 rpm a 25 °C.
• Recolectar el sobrenadante y analizarlo en busca de CBD, CBD-Val Mono y CBD-Val-HS mono, según corresponda.
La Tabla 1 muestra la solubilidad del CBD sus análo os en la emulsión Tocrisolve.
Ejemplo 12: Niveles in vivo de CBD y análogos de CBD en el tejido ocular 90 min. después de la aplicación tópica de 50 pl de formulaciones que contienen el equivalente a 250 pg de CBD en emulsión Tocrisolve®.Se utilizaron conejos machos conscientes albinos de Nueva Zelanda. Las formulaciones se aplicaron tópicamente en los ojos de los conejos (50 j l que contienen el equivalente a 250 |jg de CBD) en formulaciones de emulsión Tocrisolve® como se describe en el Ejemplo
11. Los animales fueron sacrificados 90 min. después de la aplicación del fármaco y los tejidos oculares recolectados para su análisis.
La Tabla 2 muestra los niveles en tejido (ng/g) después de la administración de CBD, CBD-Val-HCl y CBD-Val-HS. Los datos mostraron que, mientras que el CBD y el CBD-Val-HCl soluble en agua solo mostraron niveles muy bajos en la coroides de la retina, el CBD-Val-HS llegó a todos los tejidos en altas concentraciones.
Tabla 2.Concentraciones de CBD, CBD-Val y CBD-Val-HS en el tejido ocular (ng/g de tejido); 90 min después de la aplicación tópica de CBD (0,47 %), CBD-Val-HCl (0,94 %) o CBD-Val-HS (1,2 %) en emulsión Tocrisolve® (Dosis:
2 BD l v l m n in il r iv m n . ND- r l lími i n.
Ejemplo 13: Niveles in vivo de CBD en el tejido ocular en comparación con otros análogos de CBD.
Se siguió el mismo procedimiento que se muestra en el Ejemplo 12. En este ejemplo se probaron análogos de CBD adicionales. En este ejemplo se determinaron los niveles tisulares tanto de c Bd libre como de análogo intacto. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Formulaciones: Cincuenta microlitros de CBD al 0,5 % p/v en emulsión Tocrisolve (Dosis: 0,25 mg).
Modelo animal: Conejos albinos machos de Nueva Zelanda conscientes, duración del estudio: 90 min.
Tabla 3.Niveles en el tejido ocular tanto de CBD como de sus análogos 90 min. tras la administración tópica de los diferentes análo os en la emulsión Tocrisolve®.
Los datos mostraron que, mientras que el CBD y los análogos de aminoácidos libres no mostraron ningún nivel en los tejidos, el CBD-Val-HS llegó tanto a la retina coroidea como a los cuerpos ciliares del iris, pero no mostró niveles detectables de CBD. Por otro lado, CBD-mono-Val-HS se detectó en alta concentración en el humor acuoso, la retina, la coroides y los cuerpos ciliares del iris. Además, el CBD-mono-Val-HS mostró altos niveles de CBD libre en la retina, coroides y cuerpos ciliares del iris.
Ejemplo 14: Comparación de los niveles de CBD y análogos de CBD en los tejidos oculares después de la administración tópica de los dos análogos biológicamente activos, a saber, CBD-di-Val-HS y CBD-mono-Val-HS.
Este ejemplo es una repetición del experimento realizado en el Ejemplo 13 para mostrar la reproducibilidad de los resultados.
Preparación de la muestra: Se analizaron el humor acuoso, el humor vítreo, los cuerpos retina-coroides e iris-ciliar para detectar el compuesto original y el CBD.
Formulaciones: Cincuenta microlitros de formulaciones en emulsión de Tocrisolve al 0,5 % p/v (Dosis: 0,25 mg). Modelo animal: Conejos albinos machos de Nueva Zelanda conscientes, duración del estudio: 90 min.
Tabla 4:Concentraciones en el tejido ocular de CBD y análogos de CBD 90 minutos después de la aplicación tópica de CBD-Val-HS-Mono o CBD-VAL-HS en emulsión Tocrisolve® (Dosis: 250 |jg; 50 j l de volumen instilado) respectivamente. AH-humor acuoso, VH-Humor vítreo, RC- Retina-coroides, IC-Iris Cuerpos ciliares. ND- por debajo del límite de detección.
Los datos en la Tabla 4 muestran resultados similares a los del Ejemplo 13 y demuestran que CBD-Mono-Val-Hs es un análogo superior para la penetración en los diferentes tejidos del ojo. Cuando se diseñan análogos biológicamente activos en los que R1yR2 son residuos de aminoácidos naturales (por ejemplo, CBD-di-Val) o ésteres de un ácido dicarboxílico (por ejemplo, CBD-di-HS) o el éster de la amida del aminoácido con un ácido dicarboxílico (por ejemplo, CBD-di-Val-di-HS), la penetración en los tejidos oculares no es adecuada.
Sólo cuando el análogo es un éster monoaminoácido con el nitrógeno del aminoácido en un enlace amida con un ácido dicarboxílico, se consiguió la penetración deseada en las cámaras internas del ojo.
Ejemplo 15: Biodisponibilidad del CBD a partir de formulaciones de supositorios que contienen CBD-di-Valdi-HS (CBD-Val-HS)
El CBD-Val-HS se formuló en supositorios lipofílicos (base Wecobe W) e hidrofílicos (base PEG 1000). Las formulaciones se administraron a ratas canuladas (100 mg de supositorio por rata) y se recolectaron muestras de sangre, se centrifugaron y se separó el plasma para el análisis LC/MS/MS. Se cuantificó la cantidad de CBD en las muestras de plasma. No se cuantificó la cantidad de CBD-Val-HS en las muestras de plasma.
La Figura 1 muestra los niveles de plasma de CBD en comparación con el tiempo tras la administración de 6,125 mg o 4,625 mg de CBD-Val- HS en un supositorio lipofílico (Wecobe W base).
La Figura 2 muestra los niveles de plasma de CBD tras la administración de 7 mg de CBD-Val-HS en una base hidrofílica (PEG 1000).
Los altos niveles de CBD se alcanzaron a partir de una base hidrofílica que contenía CBD-Va-HS mientras que el mismo análogo fue liberado a través de una base lipofílica.
Ejemplo 16: Biodisponibilidad del CBD-Mono-Val-Mono-Hemisuccinato (CBD-Mono-VHS) a partir de una formulación lipofílica supositoria (Wecobee M).
CBD-Mono-Val-Mono-HS se formuló en una base de supositorio Wecobee M (una base lipofílica de triglicérido) a 75 mg/ml de una base fusionada. El estudio se llevó a cabo en un modelo de rata canulada. Se administró a tres animales 100 pl cada uno de la formulación semisólida para una dosis rectal de 7,5 mg de CBD-Mono-VHS. A continuación, se recolectan muestras de sangre (250 pl.) en cada punto de datos (0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 y 24 h). La sangre se centrifugó y el plasma se usó para el análisis de LC-MS/MS. Los resultados se muestran en la Tabla 5 y la Figura 3.
Tabla 5.Concentración de plasma de CBD-Mono-VHS en animales individuales a lo largo del tiempo tras la mini r i n 7 m l f rm n f rm i ri li fíli W M n r
Ejemplo 17: Biodisponibilidad del CBD-Mono-Val-Mono-Hemisuccinato (CBD-Mono-VHS) a partir de una formulación hidrófila para supositorios (Polietilenglicol 1000, PEG 1000).
El CBD-Mono-Val-Mono-HS se formuló en una base de supositorio de PEG 1000 (una base de supositorio hidrófila) a 75 mg/ml de base fusionada. El estudio se llevó a cabo en un modelo de rata canulada. Se administró a tres animales 100 pl cada uno de la formulación semisólida para una dosis rectal de 7,5 mg de CBD-Mono-VHS. A continuación, se recolectan muestras de sangre (250 pl.) en cada punto de datos (0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 y 24 h). La sangre se centrifugó y el plasma se usó para el análisis de LC-MS/MS. Los resultados se muestran en la Tabla 6 y la Figura 4.
Tabla 6.Concentración de plasma de CBD-Mono-VHS en animales individuales a lo largo del tiempo tras la
Ejemplo 18. Biodisponibilidad oral del CBD-Mono-Val-Mono-Hemisuccinato (CBD-Mono-VHS)
El CBD-Mono-VHS se formuló en una formulación de aceite de semillas de sésamo (Welch, Holme and Clark Co. lote N.° 39375) compuesta por 40 mg/ml de solución de la sustancia farmacológica/ml. A los animales (ratas canuladas, n = 4) se les dosificaron 100 pl de la solución oleosa por sonda oral. Se recolectaron muestras de sangre a 0, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8 y 24 h de la dosificación. Las muestras de sangre se centrifugaron y el plasma se analizó para CBD-Mono-VHS. La Tabla 7 y la Figura 5 muestran los resultados, con niveles sanguíneos muy elevados que siguen siendo significativos (> 10 ng/ml) a las 24 h de la dosificación.
Tabla 7.Concentración de plasma de CBD-Mono-VHS en animales individuales tras la administración oral de una dosis del fármaco de 4 m /animal
Ejemplo 19. Distribución orgánica del CBD-Mono-VHS tras su administración oral
Para determinar si el CBD-Mono-VHS llega a los órganos y especialmente al cerebro, se administró a dos ratas canuladas la misma dosis que en el Ejemplo 18. Se sacrificó una rata a las 2h de la dosis y la otra a las 4h de la dosis y se recolectaron los órganos (cerebro, hígado y bazo), así como la sangre, para su análisis. La Tabla 8a muestra los niveles orgánicos de CBD-Mono-VHS a las 2 y 4h después de la dosis oral (4 mg/animal), mientras que la Tabla 8b muestra los niveles de plasma.
Los datos se representan en las Figuras 6a y 6b.
Los niveles de plasma fueron consistentes con los datos del Ejemplo 18 y los órganos mostraron altos niveles del fármaco, lo que indica una biodisponibilidad efectiva.
Tabla 8 .Niv l r ni BD-M n -VH l 2 4h n i r l 4 m nimal.
Tabla 8 .Niv l l m l 2 4h n i r l 4 m nim l BD-M n -VHS.
Ejemplo 20. Estabilidad del CBD-Mono-Val-Mono-Hemisuccinato (CBD-Mono-VHS) en jugo gástrico y jugo intestinal simulados
Se sabe que el CBD se convierte, al menos parcialmente, en D9-THC (el componente psicoactivo del cannabis) y en otros cannabinoides en las condiciones ácidas del estómago. (Watanabe, K., Itokawa, Y., Yamaori, S., Funahashi, T., Kimura, T., Kaji, T., Usami, N., Yamamoto, I., 2007; Conversion of cannabidiol to D9-tetrahydrocannabinol and related cannab- inoids in artificial gastric juice, and their pharmalogical effects in mice, Forensic Toxicol, 25, 16-21.
and Merrick, J., Lane, B., Sebree, T., Yaksh, T., O'Neill, C., Banks, S., 2016; Identification of Psychoactive Degradants of Cannabidiol in Simulated Gastric and Physiological Fluid, Cannabis and Cannabinoid Research, 1.1, 102-112). Esto provoca efectos secundarios proporcionales al grado de conversión.
La estabilidad del CBD y sus análogos (CBD-Mono-VHS y CBD-Di-VHS) se evaluó en condiciones ácidas y alcalinas para simular la exposición a fluidos gástricos e intestinales. El procedimiento es el siguiente:
1. Se preparó una solución de reserva de 5 mg/ml de CBD, CBD-Mono-Val-Mono HS, CBD-Di-Val-Di HS.
2. Se preparó líquido gástrico simulado (pH 1,2) 1 % (SDS) y se mantuvo en un baño de agua a 37 °C.
3. Se preparó un amortiguador fisiológico (pH 7,4) 1 % SDS y se mantuvo en un baño de agua a 37 °C.
4. Se vertieron 100 pl de reserva de CBD, CBD-Mono-Val-Mono HS o CBD-Di-Val-Di-HS en acetonitrilo (equivalente a 500 pg) en viales separados que contenían 5 ml de pH 1,2 y 7,4 respectivamente. 5. En cada punto temporal, se extrajeron 100 pl de la solución.
6. 900 pl de acetonitrilo se agregó a cada muestra.
7. Todas las muestras se centrifugaron a 4 °C y 13.000 rpm.
8. Se retiraron 100 pl del sobrenadante; a estos 100 pl de sobrenadante se añadieron 900 pl de acetonitrilo y se colocaron en viales de LC para su análisis.
Las Tablas 9, 10 y 11, y las Figuras 7a, 7b, 18, y 19 muestran los resultados.
El CBD se convierte en D9-THC en condiciones ácidas, mientras que los análogos del CBD de esta invención no producen D9-THC.
Tabla 9.Concentración n /ml de CBD D9-THC a diferentes tiem os de incubación a 37 °C a H de 1,2 y 7,4.
Conclusión: El CBD se convierte parcialmente en THC bajo las condiciones ácidas del jugo gástrico, pero es estable bajo el pH fisiológico de 7,4.
Tabla 10.Concentración (ng/ml) de CBD-Mono-Val-Mono-HS, en diferentes puntos temporales tras la incubación a H de 12 74 a 37 °C.
Conclusión: El CBD-Mono-VHS es estable tanto en condiciones ácidas (jugo gástrico) como en condiciones de jugo intestinal (pH 7,4).
Tabla 11.Concentración (ng/ml) de CBD-Mono-Val-Mono-HS, en diferentes puntos temporales tras la incubación a
H 12 74 7 ° .
Conclusión: El CBD-DiVal-DiHS es estable en condiciones de jugo ácidas y en condiciones de jugo intestinal (pH 7,4) fisiológicas.
Ejemplo 21. Biodisponibilidad del CBD a partir de formulaciones de supositorios que contienen CBD-Hemiglutarato (CBD-HG) (no de acuerdo con la presente invención)
El CBD-Hemiglutarato se formuló en una base lipofílica para supositorios (Wecobee M) a 75 mg/ml de base fundida. Se administraron dosis de 100 j l de la formulación por vía rectal (equivalente a 7,5 mg dosis/animal) a ratas canuladas (n = 4). Se recolectaron muestras de sangre (0,25 ml) a 0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 h tras la dosificación. Tras la centrifugación de la sangre, se recolectó plasma (100 jl) y se sometió a análisis LC-MS/MS para CBD. No se determinó la cantidad de CBD-HG en el plasma. La Tabla 12 y la Figura 10 muestran los resultados.
Tabla 12.Concentración de Plasma de CBD tras la administración rectal CBD-Hemiglutarato (dosis de 7,5 mg) en n f rm l i n i ri li fíli
Ejemplo 22. Concentraciones de plasma y orgánicas de CBD y CBD-Mono-VHS tras la administración IP de CBD-Mono-VHS en ratones
Se administró CBD-Mono-VHS por vía intraperitoneal a ratones en 2 dosis (30 jg y 60 jg equivalentes de CBD/ratón). Setenta minutos después de dosificar a los animales (3 ratones en cada grupo de dosis), todos los animales fueron sacrificados. La sangre, así como los órganos (hígado, bazo, riñón y cerebro), se recolectaron para el análisis LC-MS/MS de su contenido tanto de CBD como de CBD-Mono-VHS.
La Tabla 13 muestra el contenido total de CBD-Mono-VHS en cada órgano de cada animal para ambas dosis con el promedio y la desviación estándar, mientras que la Tabla 14 muestra el contenido total de CBD. También se muestra la concentración de CBD-Mono- VHS en el plasma 70 minutos después de la dosificación.
Los resultados también se representan en las Figuras 11a (hígado), Figura 11b (bazo), Figura 11c (riñón), Figura 11d (cerebro) y Figura 12 (concentración de plasma (ng/ml)) para animales individuales de cada dosis.
Conclusión: La administración IP de CBD-Mono-VHS en ratones produce altas concentraciones del fármaco en todos los órganos analizados de forma proporcional a la dosis. Y lo que es más importante, el compuesto atraviesa la barrera hematoencefálica, un hallazgo significativo en el uso de este compuesto para el tratamiento de afecciones basadas en el CNS.
Tabla 13.Carga total de fármaco (en ng) de CBD-Mono-Val-Mono-HS en los distintos órganos y concentraciones de Plasma (ng/ml) 70 minutos después de la administración IP de dos niveles de dosis (30 y 60 jg/animal) del fármaco
continuación
Tabla 14.Carga total de fármaco (en ng) de CBD en los distintos órganos y concentraciones de Plasma (ng/ml) 70 min l mini r i n IP niv l i nim l l f rm
En una forma de realización adicional de la presente invención, los inventores exploraron si el cannabidiol (CBD) o los análogos de CBD biológicamente activos poseían propiedades analgésicas solos y en combinación con una dosis subanalgésica de morfina en un modelo de ratón de neuropatía inducida por cisplatino. Los ratones recibieron 12 días alternos de 2,3 mg/kg de cisplatino y solución de Ringers IP. Un Von Frey electrónico cuantificó el desarrollo de la alodinia táctil antes, durante y después del protocolo de cisplatino y sirvió como criterio de valoración para el cribado analgésico. Los artículos de prueba administrados solos o en combinación incluían, portadores, morfina (0,5 y 2,5 mg/kg) y CBD (1,0 y 2,0 mg/kg en el Experimento 1) o un análogo del CBD (1,0-4,0 mg/kg en el Experimento 2) y se administraron IP 45 m antes de la prueba. Seis dosis de cisplatino produjeron una fuerte alodinia táctil que se atenuó con 2,5 mg/kg de morfina. El CBD produjo una modesta atenuación de la alodinia táctil que se potenció con dosis subanalgésicas de morfina. El análogo de CBD biológicamente activo produjo una atenuación robusta de la alodinia táctil equivalente a la morfina; este efecto se reprodujo a dosis más bajas cuando se administró en combinación de dosis subanalgésicas de morfina. Estos resultados sugieren que un análogo de CBD biológicamente activo puede ser una estrategia eficaz para el tratamiento del dolor asociado a la quimioterapia en oncología.
Ejemplo 23: Eficacia de CBD en un modelo de alodinia táctil inducida por cisplatino
Sujetos
Los ratones macho C57BL/6 (25-30 g; Envigo; Indianapolis, IN) se alojaron 5 por cubeta de policarbonato con lecho blando en un vivario de temperatura y humedad controladas. Los ratones se mantuvieron bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas con las luces encendidas a las 06:00. La comida y el agua estaban disponibles a demanda. Los animales se aclimataron al vivario 1 semana antes de las manipulaciones experimentales. Todos los procedimientos experimentales fueron aprobados por el Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Mississippi (Protocolos 13-017 y 15-022).
Medidas conductuales
Un von Frey electrónico (eVF; Topcat Metrology Ltd; Little Downham, Reino Unido) cuantificó el desarrollo de la alodinia táctil durante la inducción de CIN y sirvió como criterio de valoración en el cribado analgésico. Los animales se colocaron en un recinto elevado de plexiglás transparente (3,81 x 11,43 x 11,43 cm) con suelo de varilla metálica. Tras un periodo de aclimatación de 15 minutos, se aplicó un filamento de von Frey en la región plantar media de la pata trasera y se registraron los umbrales de retirada. Se aplicaron filamentos a las patas traseras izquierda y derecha alternativamente a intervalos de 3 minutos para un total de 4 mediciones por pata. La puntuación promedio de estas 8 pruebas sirvió como medida dependiente.
Artículos de prueba
El cisplatino (Tocris; Ellisville, MO) se disolvió en 0,9 % de solución salina para obtener dosis de 2,3 mg/kg/ml. Se utilizó solución de Ringer lactato (0,25 ml; Abbott Laboratories; Chicago, IL) para hidratar a los ratones y prevenir los daños renales y hepáticos asociados a la administración repetida de cisplatino. El sulfato de morfina (Research Biochemicals International; Natick, MA) se disolvió en 0,9% de solución salina para obtener dosis de 0,1 y 2,5 mg/kg/ml. Soluciones de CBD 1,0 y 2,0 mg/kg/mL (ELI Laboratories; Oxford, MS), disueltas en 5 % de etanol, 5 % de Cremophor y agua inyectable. Todos los artículos de prueba se administraron por vía intraperitoneal (IP).
Inducción de Cisplatino y Procedimiento de Cribado de la Eficacia del Fármaco
Los ratones recibieron 6 inyecciones IP de cisplatino (2,3 mg/kg/ml) en días alternos con solución de Ringer lactato en los días intermedios durante un periodo de 12 días. Las mediciones iniciales de la eVF se realizaron antes de la inscripción en el estudio para garantizar una asignación equilibrada a los grupos. Para monitorizar la progresión de la alodinia táctil, se realizaron mediciones adicionales del eVF los días 3 y 6 de Ringers antes de las inyecciones diarias. En el día 6 de Ringers, las mediciones de eVF revelaron umbrales de retirada de la pata significativamente más bajos, indicativos de neuropatía. El cribado de la eficacia del fármaco se realizó 2 días después para minimizar el posible efecto que las pruebas repetidas de eVF pudieran tener en nuestro criterio de valoración de CIN. Los ratones fueron contrabalanceados y asignados a grupos de fármacos. Todos los compuestos de prueba se suministraron IP 45 minutos antes de las pruebas eVF.
Resultados y análisis
En la Figura 13 se resumen los efectos de los distintos artículos de prueba sobre la alodinia táctil inducida por el cisplatino. Las respuestas eVF iniciales antes y después de la administración de cisplatino se muestran como líneas discontinuas. Tras el protocolo de inducción con cisplatino, todos los ratones mostraron umbrales de respuesta más bajos, indicativos de alodinia táctil. Un ANOVA unidireccional de estos datos reveló una disminución significativa de la retirada de la pata tras el protocolo de cisplatino,F(1,71) = 136,03,p<0,0001.
El día del cribado de la eficacia del fármaco, los ratones tratados con un portador siguieron mostrando alodinia táctil. Una dosis subanalgésica de morfina (0,1 mg/kg) no afectó a las respuestas eVF, mientras que la morfina de 2,5 mg/kg atenuó por completo la alodinia táctil. El CBD produjo una modesta atenuación de CIN en las dosis de 1,0 pero no en las de 2,0 mg/kg. La dosis subanalgésica de morfina administrada en combinación con 2,0 mg/kg de CBD atenuó la alodinia táctil de forma comparable a 2,5 mg/kg de morfina. Este efecto sinérgico CBD-opioide no se vio potenciado con 2,5 mg/kg de morfina.
Un ANOVA unidireccional de estos datos reveló un efecto principal significativo para el fármaco,F(7,71) = 15,72,p<0,0001. El LSD de Fisher demostró que los umbrales medios de abstinencia eran significativamente superiores a los del portador en 2,5 mg/kg de morfina, 1,0 mg/kg CBD, 0,1 mg/kg de morfina en combinación con 1,0 y 2,0 mg/kg CBD, y 2,5 mg/kg de morfina en combinación con 2,0 mg/kg de grupos de CBD(ps□ 0,0001).
Estos resultados demuestran que un protocolo de 6 dosis de 2,3 mg/kg de cisplatino durante un periodo de 12 días provoca una fuerte alodinia táctil en ratones, un signo característico de la neuropatía inducida por la quimioterapia. Además, la alodinia táctil persistió durante varios días después de la última administración de cisplatino, como lo demuestra la reducción continuada de los umbrales de retirada de la pata en los ratones tratados con portador el día de detección de la eficacia del fármaco. Estos hallazgos concuerdan con la literatura de que este y otros protocolos de administración de cisplatino producen CIN en roedores (Park et al., 2012; Guidon et al., 2012).
Los ratones que recibieron 2,5 mg/kg de morfina mostraron una fuerte atenuación de la alodinia táctil. Este hallazgo concuerda con la literatura que indica que los agonistas opioides producen analgesia en una amplia variedad de modelos de dolor, incluida la CIN (Guidon et al., 2012). Los ratones que recibieron 1,0 mg/kg de CBD mostraron una modesta pero significante atenuación de la alodinia táctil. Una dosis más alta de CBD resultó ineficaz en el modelo. Una dosis subanalgésica de morfina (0,1 mg/kg) no alteró aún más las propiedades antialodínicas de 1,0 mg/kg de CBD administrado solo. Sin embargo, esta dosis subanalgésica de morfina potenció enormemente la eficacia de 2,0 mg/kg de CBD, lo que produjo un efecto equivalente al de la dosis de 2,5 mg/kg de morfina sola. Por último, la dosis efectiva de morfina de 2,5 mg/kg no potenció más el CBD de 2,0 mg/kg. En conjunto, estos hallazgos demuestran que la modesta eficacia del CBD puede potenciarse enormemente con dosis subanalgésicas de un agonista opioide.
Ejemplo 24: Eficacia del CBD-Mono-VHS en un modelo de alodinia táctil inducida por cisplatino:
Métodos
Los sujetos, el protocolo de inyección de cisplatino en la conducta y las medidas conductuales fueron los que se describen en el Ejemplo 23. Como antes, el sulfato de morfina se disolvió en 0,9 % de solución salina para obtener dosis de 0,1 y 2,5 mg/kg/ml. El cannabidiol-mono-val- mono-hemisuccinato (CBD-Mono-VHS; ELI Laboratories; Oxford, MS) 1,0 a 4,0 mg/kg/ml se disolvió en 5% de etanol, 5% de Cremophor y agua inyectable y son dosis equivalentes en términos de CBD equivalente. Las dosis completas de CBD-Mono- VHS fueron de 1,6 a 6,4 mg/kg. Todos los artículos de prueba se administraron por vía intraperitoneal (IP). Todos los procedimientos experimentales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Mississippi (Protocolo 15-022).
Resultados y análisis
En la Figura 14 se resume la eficacia de estos artículos de prueba en la alodinia táctil inducida por cisplatino. Las respuestas eVF iniciales antes y después de la administración de cisplatino se muestran como líneas discontinuas. Tras el protocolo de inducción con cisplatino, todos los ratones mostraron umbrales de respuesta más bajos, indicativos de alodinia táctil. Un ANOVA unidireccional de estos datos reveló una disminución significativa de la retirada de la pata tras el protocolo de cisplatino,F(1,99) = 601,36,p<0,0001.
El día del cribado de la eficacia del fármaco, los ratones tratados con portador siguieron mostrando alodinia táctil. Una dosis subanalgésica de morfina (0,1 mg/kg) no afectó a las respuestas eVF, mientras que la morfina de 2,5 mg/kg atenuó por completo la alodinia táctil. El CBD-Mono-VHS administrado solo produjo una atenuación dosisdependiente de la alodinia táctil que igualó a 2,5 mg/kg de morfina a 3,0 y 4,0 mg/kg. La combinación de una dosis subanalgésica de morfina y CBD-Mono-VHS desplazó esta curva de respuesta a la dosis hacia la izquierda, donde 2,0 mg/kg de CBD-Mono-VHS atenuaron una alodinia táctil igual a la de 2,5 mg/kg de morfina.
De acuerdo con estos resultados, un ANOVA unidireccional de estos datos reveló un efecto significativo para el fármaco,F(10,99) = 9,76,p<0,0001. El LSD de Fisher demostró que los umbrales medios de retirada eran significativamente superiores en comparación con el portador en los grupos de 2,0-4,0 mg/kg de CBD-Mono-VHS y la combinación de fármacos de 0,1 mg/kg de morfina y 1,0-4,0 mg/kg de CBD-Mono-VHS(ps□ 0,0001).
Estos resultados son coherentes con los del ejemplo 23 y muestran que este protocolo de administración de cisplatino produce una fuerte alodinia táctil en ratones, un signo característico de la neuropatía inducida por la quimioterapia. Esta alodinia táctil persistió durante varios días como lo demuestra la reducción continuada de los umbrales de retirada de la pata en los ratones tratados con portador el día de cribado de la eficacia del fármaco. Como en el Ejemplo 23, los ratones que recibieron 2,5 mg/kg de morfina mostraron una fuerte atenuación de la alodinia táctil. El CBD-Mono-VHS produjo una fuerte atenuación dosis-dependiente de la alodinia táctil equivalente a 2,5 mg/kg de morfina en dosis de 3,0 y 4,0 mg/kg. Además, esta función de respuesta a la dosis de CBD-Mono-VHS se desplazó hacia la izquierda al añadir una dosis subanalgésica de morfina. Esta combinación de fármacos alcanzó un efecto máximo con la dosis de 2,0 mg/kg de CBD-Mono-VHS, tan eficaz como la de 2,5 mg/kg de morfina sola. En conjunto, estos hallazgos demuestran que 1) el CBD-Mono-VHS produce por sí solo una analgesia fuerte igual a la de los opioides contra la CIN y 2) estos efectos del CBD-Mono-VHS pueden conseguirse a dosis más bajas cuando se combina con dosis subanalgésicas de un agonista opioide.
Ejemplo 25: Efectos disuasorios del abuso de CBD y CBD-val-HS en un modelo de adicción
Método
Sujetos
Un grupo de ratones macho C57BL/6 (25-30 g) se alojaron (n = 5) por cubeta de policarbonato con lecho blando en un vivario de temperatura y humedad controladas. Los ratones se mantuvieron bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12:12 horas con las luces encendidas a las 06:00. La comida y el agua estaban disponibles a demanda. Los ratones se aclimataron al vivario una semana antes de las pruebas conductuales. Todos los procedimientos experimentales fueron aprobados el 18 de mayo de 2015 por el Comité Institucional de Cuidado de Animales de la Universidad de Mississippi (Protocolo N°. 15-022).
Aparato
Para estos experimentos se utilizaron cinco cámaras de preferencia de lugar (Modelo MED-CPP-3013; Med Associates, St. Albans, VT). Cada cámara tiene dos cámaras de condicionamiento diferenciadas por estímulos (paredes de color negro frente a blanco y suelo de varilla metálica de alambre o malla; 16,75X12,70 cm) separadas por una tercera cámara de inicio central (7,25X12,70 cm; de color gris con suelo liso y sólido). Las puertas de guillotina permitían el confinamiento/acceso a cámaras individuales.
Procedimiento
Los grupos de este estudio formaban un diseño factorial 2x6 que combinaba 2 niveles de morfina y 6 niveles de CBD y CBD-val-HS. El sulfato de morfina (Research Biochemicals International; Natick, MA) se disolvió en 0,9 % de solución salina para obtener dosis de 2,5 mg/kg/ml. Se disolvieron soluciones de cannabidiol (pureza >98 %) de 2,5, 5,0, 10,0, 20,0 mg/kg/ml y una dosis única de CBD-val-HS 10,0 mg/kg/ml (ELI Laboratories; Oxford, MS) en 5 % de etanol, 5 % de Cremophor y agua inyectable. Los ratones recibieron administraciones IP duales de los compuestos de prueba.
Antes de las pruebas de comportamiento, los animales pudieron aclimatarse a la sala de pruebas durante al menos 30 minutos. El procedimiento CPP consta de cuatro fases: 1) una prueba de habituación al aparato de 15 minutos, 2) una prueba de 15 minutos para establecer puntuaciones de CPP iniciales, 3) seis pruebas de acondicionamiento farmacológico de 45 minutos y 4) una prueba de 15 minutos para establecer puntuación de CPP posterior al condicionamiento. Durante las pruebas de habituación libre de fármacos, iniciales y de preferencia final, los animales se colocaron en la cámara de inicio gris durante un período de adaptación de 5 minutos. Tras el período de adaptación se levantaron las puertas en guillotina, lo que permite el acceso a todo el aparato. El aparato de prueba se limpió minuciosamente con una solución de etanol al 70 % después de cada prueba.
Time in Black
Las puntuaciones de CPP se determinaron medianteTime in Black+Whitey condujeron al establecimiento de la cámara S+ para el acondicionamiento del fármaco, por lo que S+ se asignó al compartimento no preferido. A partir de estas puntuaciones de CPP, las puntuaciones iniciales y posteriores al acondicionamiento se calcularon comoTime in S+
T im e i n S s ~.Las puntuaciones de preferencia se calcularon al restar las puntuaciones de CPP iniciales y posteriores al condicionamiento, con valores positivos que reflejan recompensa y valores negativos que reflejan aversión.
Análisis estadístico
Los datos se analizaron con el uso del software SPSS mediante ANOVA bidireccional (entre grupos) y ANOVA unidireccional (entre grupos) para análisis de efectos simples seguidos de comparaciones planificadas (LSD de Fisher) para diferencias de grupos con significación en p<0,05.
Resultados
Los efectos del Cannabidiol y CBD-val-HS en las puntuaciones de preferencia de lugar condicionadas por morfina se resumen en la Figura 15. Las puntuaciones de preferencia fueron cercanas a cero en el grupo de control (portador solución salina), lo que indica que hubo pocos cambios en las puntuaciones de CPP iniciales y posteriores al acondicionamiento. Los animales tratados con morfina mostraron puntuaciones de preferencia más altas en comparación con el grupo de control. Entre los grupos de solución salina, CBD y CBD-val-HS no mostraron preferencia ni aversión al lugar. Entre los grupos de morfina, el CBD disminuyó de forma dependiente de la dosis las puntuaciones de preferencia que se acercaron a la significación con 10 mg/kg de CBD. Además, CBD-val-HS a 10,0 mg/kg eliminó total y significativamente la preferencia de lugar de la morfina.
Un ANOVA bidireccional reveló un efecto principal significativo para la morfina F (1,91) = 24,57,p<0,001 y un efecto principal significativo para el cannabidiol F (5,91) = 2,843,p= 0,021. La interacción Cannabidiol x Morfina no fue significativaF(5,91) = 1,50,p= 0,197. Para determinar si la morfina poseía preferencia de lugar, se realizó un ANOVA unidireccional de los grupos de portadores y reveló un efecto significativo para la morfinaF(1,15) = 15,69,p<0,001. Para probar si el CBD poseía propiedades gratificantes o aversivas, un ANOVA unidireccional entre los grupos de solución salina no encontró ningún efecto significativo del tratamientoF(5,45) = 1,311,p= 0,276. Para determinar si el CBD atenuó la recompensa de los opioides, se realizó un ANOVA unidireccional en los grupos de morfina y se encontró un efecto significativo del tratamientoF(5,43) = 2,984,p= 0,021.
Las comparaciones planificadas entre los grupos de morfina encontraron que las puntuaciones de preferencia en el CBD de 10,0 mg/kg se acercaban a la significación (p = 0,051), mientras que CBD-val-HS tenía puntuaciones de preferencia significativamente más bajas que el portador de CBD (p = 0,005).
Conclusión
El CBD-Mono-VHS bloqueó significativamente (P=0,005) los efectos adictivos de la morfina a 10 mg/kg, mientras que el CBD a la misma dosis mostró una tendencia a bloquear los efectos adictivos de la morfina (P=0,051).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FORMULACIONES DE LA INVENCIÓN
Las formulaciones de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los análogos de cannabidiol biológicamente activos antes mencionados. Los análogos de cannabidiol biológicamente activos consisten esencialmente en análogos de cannabidiol biológicamente activos divulgados anteriormente en la presente.
La formulación de supositorio de esta invención puede ser formulaciones de supositorio en las que la base del supositorio es una base hidrófila o una base lipófila. La formulación de supositorio puede comprender ventajosamente la base de formulación de supositorio que es una base hidrófila tal como polietilenglicol 1000.
La presente invención también se refiere a una formulación oftálmica tópica de análogos de cannabidiol biológicamente activos para reducir la presión intraocular y/o la inflamación en el tratamiento de glaucoma o afecciones inflamatorias oculares, respectivamente. La formulación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los presentes análogos de cannabidiol biológicamente activos y sales de estos en un portador oftálmico aceptable.
Una forma de realización adicional de la invención se refiere a una formulación de parche de extrusión de fusión en administración transmucosa (HME) para el tratamiento de cualquier enfermedad que responda al CBD. La formulación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de las presentes composiciones de análogos de cannabidiol biológicamente activos.
Las bases para supositorios se pueden clasificar según sus características físicas en dos categorías principales y un tercer grupo misceláneo: (a) bases grasas u oleaginosas, (b) bases solubles o miscibles en agua, y (c) bases misceláneas, generalmente combinaciones de sustancias lipófilas e hidrófilas.
Entre los materiales grasos u oleaginosos utilizados en las bases de supositorios se encuentran la manteca de cacao y muchos ácidos grasos hidrogenados de aceites vegetales, tales como aceite de palmiste y aceite de semilla de algodón. Además, en las bases grasas se pueden encontrar compuestos a base de grasas que contienen combinaciones de glicerina con ácidos grasos de mayor peso molecular, como los ácidos palmítico y esteárico. Compuestos de este tipo, tales como monoestearato de glicerilo y monopalmitato de glicerilo, son ejemplos de este tipo de agente. Las bases de muchos productos comerciales emplean combinaciones variadas de estos tipos de materiales para lograr la dureza deseada en las condiciones de envío y almacenamiento y la calidad deseada al someterse a la temperatura del cuerpo para liberar sus medicamentos. Algunas bases se preparan con los materiales grasos emulsionados o con un agente emulsionante presente para provocar la emulsificación cuando el supositorio entra en contacto con los fluidos corporales acuosos. Estos tipos de bases se colocan arbitrariamente en el tercer grupo de bases, o misceláneo.
La manteca de cacao, NF, se define como la grasa obtenida de la semilla tostada deTheobroma cacao.A temperatura ambiente, es un sólido de color blanco amarillento que tiene un olor tenue y agradable parecido al del chocolate. Químicamente, es un triglicérido (combinación de glicerina y uno o diferentes ácidos grasos) principalmente de oleopalmitostearina y oleodistearina.
Otras bases en esta categoría incluyen productos comerciales tales como Fattibase (triglicéridos de palma, palmiste y aceites de coco con monoestearato de glicerilo y estearato de polioxilo autoemulsionantes), las bases Wecobee (triglicéridos derivados del aceite de coco) y bases Witepsol (triglicéridos de ácidos grasos saturados C12-C18 con porciones variadas de los correspondientes glicéridos parciales).
Los principales miembros de las bases de supositorios solubles en agua y miscibles en agua son gelatina glicerinada y polietilenglicoles. Los supositorios de gelatina glicerinada se pueden preparar al disolver gelatina granular (20 %) en glicerina (70 %) y agregar agua o una solución o suspensión del medicamento (10 %).
Los polietilenglicoles son polímeros de óxido de etileno y agua preparados con diversas longitudes de cadena, pesos moleculares y estados físicos. Están disponibles en varios rangos de peso molecular, en donde el más utilizado es el polietilenglicol 300, 400, 600, 1.000, 1.500, 1.540, 3.350, 4.000, 6.000 y 8.000. Las designaciones numéricas se refieren al peso molecular promedio de cada uno de los polímeros. Los polietilenglicoles que tienen pesos moleculares medios de 300, 400 y 600 son líquidos transparentes e incoloros. Los que tienen pesos moleculares medios superiores a 1.000 son sólidos blancos similares a ceras cuya dureza aumenta con el aumento del peso molecular. Los rangos de fusión para los polietilenglicoles son los siguientes:
300 -18 °C
400 4° C -8 °C
600 20 °C -25 °C
1000 37 °C -40 °C
1450 43 °C -46 °C
3350 54 °C °C
4600 57 °C -61 °C
6000 56 °C -63 °C
8000 60 °C -63 °C
Se pueden combinar diversas combinaciones de estos polietilenglicoles mediante fusión, mediante el uso de dos o más de los diversos tipos para lograr una base de supositorio de la consistencia y las características deseadas.
En el grupo misceláneo de bases para supositorios se encuentran mezclas de materiales oleaginosos y solubles o miscibles en agua. Estos materiales pueden ser mezclas químicas o físicas. Algunas son emulsiones preformadas, generalmente del tipo agua en aceite, o pueden ser capaces de dispersarse en fluidos acuosos. Una de estas sustancias es el estearato de polioxilo 40, un agente tensioactivo que se emplea en varias bases comerciales para supositorios. El estearato de polioxilo 40 es una mezcla de ésteres monoestearato y diestearato de polioxietilendioles mixtos y glicoles libres, en donde la longitud media del polímero es equivalente a alrededor de 40 unidades de oxietileno. La sustancia es un sólido ceroso de color blanco a tostado claro que es soluble en agua. Su punto de fusión es generalmente de 39 °C a 45 °C (102 °F a 113 °F). Otros agentes tensioactivos útiles en la preparación de bases para supositorios también entran en este amplio grupo. Se han preparado mezclas de muchas bases grasas (incluida la manteca de cacao) con agentes emulsionantes capaces de formar emulsiones de agua en aceite. Estas bases retienen agua o soluciones acuosas y se dice que son hidrófilas.
Las bases para supositorios preferidas en la presente invención son bases solubles o miscibles en agua.
Las películas del dispositivo transmucoso (en el caso de coextrusión o estratificación) generalmente comprenden al menos un polímero termoplástico soluble, hinchable o insoluble en agua. El polímero termoplástico utilizado para preparar la película HME puede incluir, entre otros, óxido de polietileno (PolyOx®), polivinilpirrolidona (Kollidon®), hidroxipropilcelulosa (Klucel®), etilcelulosa, metilcelulosa, alquilcelulosas, arcillas veegums, alginatos, PVP, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel™), polacrilina potásica (por ejemplo, Amberlite™), alginato de sodio, almidón de maíz, almidón de patata, almidón pregelatinizado, almidón modificado, agentes celulósicos, arcillas de montmorrilonita (por ejemplo, bentonita), gomas, agar, goma de algarroba, goma karaya, pecitina, tragacanto y otros formadores de matrices conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
Opcionalmente, esta matriz puede contener un bioadhesivo (tal como Carbopol, policarbófilo, quitosano u otros conocidos por las personas del oficio de nivel medio, para mejorar aún más la bioadhesividad del propio cannabinoide) o se puede laminar una capa bioadhesiva sobre la película de matriz o parche que contiene el cannabinoide. Además, se puede incorporar una capa de respaldo impermeable para asegurar el flujo unidireccional del fármaco a través de la mucosa del paciente. En algunos casos, también se puede laminar o rociar una película o membrana que controle la velocidad sobre la matriz que contiene cannabinoides para controlar aún más la velocidad de liberación de los activos.
Preferentemente, la preparación transmucosa contendrá un "potenciador de penetración" (que también puede denominarse potenciador de absorción o potenciador de permeabilidad). Estos potenciadores de penetración pueden incluir sales biliares, como desoxicolato de sodio, glicodesoxicolato de sodio, taurocolato de sodio y glicocolato de sodio, tensioactivos como lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, laureth-9, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio y éteres de monoalquilo de polioxietileno como las series BRIJ® y MYRJ®. Potenciadores de penetración adicionales para su inclusión en la forma de realización incluyen ácidos benzoicos, tales como salicilato de sodio y metoxisalicilato, ácidos grasos, tales como ácido láurico, ácido oleico, ácido undecanoico y oleato de metilo, alcoholes grasos, tales como octanol y nonanol, laurocapram, los polioles, propilenglicol y glicerina, ciclodextrinas, los sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y dodecilmetilsulfóxido, los terpenos, tales como mentol, timol y limoneno, urea, quitosano y otros polímeros naturales y sintéticos.
La matriz extruida o moldeada por fusión en caliente también puede comprender bioadhesivos tales como polímeros solubles o hinchables en agua derivados del ácido acrílico o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de estos, tales como los polímeros de ácido poliacrílico, incluidos los carbómeros, policarbófilos y/o sales solubles en agua de un copolímero de metil vinil éter y ácido o anhídrido maleico (Gantrez MS-955).
La preparación transmucosa también puede comprender uno o más agentes de ajuste del pH para mejorar la estabilidad y la solubilidad. Además, los agentes modificadores del pH pueden controlar la liberación de cannabinoides y mejorar la bioadhesión. Un agente de ajuste del pH puede incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, un ácido o base orgánico, un alfa-hidroxiácido o un beta-hidroxiácido. Los agentes adecuados incluyen ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido succínico y otros conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
La preparación transmucosa también puede comprender uno o más agentes reticulantes para reducir el tiempo de erosión de la matriz, controlar la liberación del cannabinoide o mejorar la bioadhesión. Un agente reticulante puede incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, un ácido orgánico, un alfa-hidroxiácido o un hidroxiácido beta-hemolítico. Los agentes reticulantes adecuados incluyen ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido succínico y otros conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
La preparación transmucosa también puede contener otros componentes que modifican las características de extrusión, moldeo o fundición o las propiedades físicas de la matriz. Estos otros componentes son bien conocidos por las personas del oficio de nivel medio en las ciencias farmacéuticas e incluyen, por ejemplo, polietileno, xilitol, sacarosa, agentes tensioactivos, otros conocidos por las personas del oficio de nivel medio y combinaciones de estos.
La preparación transmucosa de la presente invención también puede incluir superdesintegrantes o absorbentes. Ejemplos de ellos son el glicolato de almidón sódico (Explotab™, Primojel™) y la croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol®). Otros absorbentes adecuados incluyen PVP reticulada (Polyplasdone™ XL 10), arcillas, alginatos, almidón de maíz, almidón de papa, almidón pregelatinizado, almidón modificado, agentes celulósicos, arcillas de montmorrilonita (bentonita), gomas, agar, goma de algarrobo, goma karaya, pectina, tragacanto y otros desintegrantes conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
La preparación transmucosa de la invención puede incluir un agente quelante. Los agentes quelantes adecuados incluyen EDTA, ácidos policarboxílicos, poliaminas, derivados de estos y otros conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
La preparación transmucosa de la invención puede incluir un tensioactivo. Los tensioactivos adecuados incluyen estearato de sacarosa, derivados de vitamina E, laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio y otros conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
La preparación transmucosa de la invención puede incluir un conservante. Los conservantes incluyen compuestos utilizados para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo y entre otros, cloruro de benzalconio, propilparabeno, metilparabeno, alcohol bencílico, cloruro de cetilpridinio, clorobutanol, ácido sórbico, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal y otros conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
Como se usa en la presente, el término "saborizante", "sabor" o "fragancia" significa un compuesto utilizado para impartir un sabor y a menudo un olor agradables a una preparación farmacéutica. Además de los saborizantes naturales, también se utilizan muchos saborizantes sintéticos. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin entre otros, aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainillina y otros conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Los saborizantes incorporados en la composición se pueden elegir entre aceites saborizantes sintéticos y aromáticos saborizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas, etc., y combinaciones de estos. Estos pueden incluir aceite de gaulteria, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, aceite de eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. También son útiles como saborizantes la vainilla, aceites cítricos, incluidos limón, naranja, lima y pomelo, y esencias de frutas, incluidas uva, manzana, pera, durazno, frutilla, frambuesa, cereza, ciruela, damasco, etc. Los sabores que se han encontrado que son particularmente útiles incluyen los sabores de naranja, uva, cereza, chicle y mezclas de estos disponibles en el comercio. La cantidad de saborizante puede depender de varios factores, incluido el efecto organoléptico deseado.
Como se usa en la presente, el término "colorante" significa un compuesto utilizado para impartir color a preparaciones farmacéuticas sólidas. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y entre otros, FD&C rojo N.° 3, FD&C rojo N.° 20, FD&C amarillo No. 6, FD&C azul N.° 2, D&C verde N.° 5, D&C naranja N.° 5, D&C rojo N.° 8, caramelo y rojo óxido férrico. Otros colorantes adecuados incluyen dióxido de titanio y agentes colorantes naturales tales como extracto de uva, polvo de rojo de remolacha, carmín, cúrcuma, pimentón y otros conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
La preparación transmucosa de la invención puede incluir un antioxidante para evitar el deterioro de las preparaciones por oxidación. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido hipofóforo, monotioglicerol, ascorbato de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio y metabisulfato de sodio y otros conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Otros antioxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, vitamina C, bisulfito de sodio, vitamina E y sus derivados, galato de propilo, un derivado de sulfito y otros conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
La preparación transmucosa de la invención puede contener un modificador de la velocidad de liberación. Los modificadores de la velocidad de liberación adecuados incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC), poli(óxido de etileno) (PEO), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, polímeros celulósicos, polímeros acrílicos, grasas, ceras, lípidos o una combinación de estos, entre otros. En algunas formas de realización, el modificador de la velocidad de liberación es policarbófilo, carbómero o un polisacárido.
Los ingredientes y productos químicos utilizados para producir la preparación transmucosa utilizada en esta invención son de calidad aceptable, preferentemente de calidad aceptable desde el punto de vista farmacéutico. La preparación transmucosa que contiene análogos de cannabidiol biológicamente activos es homogénea y aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La preparación transmucosa de la invención puede incluir estabilizadores para proteger contra la hidrólisis. Dichos estabilizadores pueden incluir ciclodextrinas, agentes quelantes y tensioactivos.
La formulación oftálmica tópica puede ser soluciones, emulsiones, nanopartículas lipídicas o películas de matriz. También se pueden utilizar otras formulaciones conocidas por una persona del oficio de nivel medio. Las nanopartículas lipídicas, las emulsiones y las películas de matriz son las formulaciones más preferidas.
Soluciones:Las formulaciones en solución normalmente requerirán solubilizantes en vista de la baja solubilidad de los cannabinoides. Ejemplos de solubilizantes que se pueden utilizar en formulaciones oftálmicas incluyen tensioactivos que forman soluciones micelares (ya que el ingrediente activo queda atrapado en micelas) y agentes formadores de complejos o combinaciones de estos. Los tensioactivos comúnmente utilizados en formulaciones oftálmicas incluyen sorbatos de polioxietileno (por ejemplo, Tween® 20 y Tween® 80), aceites de ricino hidrogenados con polioxilo (por ejemplo, Cremphor® EL y Cremophor® RH 40), Tyloxapol®, éteres de polioxietileno (serie Brij®) y ésteres de ácidos grasos alcoxilados (serie Myrj®), ésteres de sorbitán (serie Span®) y otros conocidos por la persona del oficio de nivel medio. Las ciclodextrinas, como la hidroxipropil betaciclodextrina y las beta ciclodextrinas metiladas aleatoriamente, se utilizan comúnmente para mejorar la solubilidad mediante la formación de complejos de inclusión. Los solubilizantes se pueden utilizar solos o en combinación.
Emulsiones:Una emulsión es un sistema que consta de dos fases líquidas inmiscibles (aceite y agua), una de las cuales se dispersa en la otra como gotas finas, en donde el sistema se estabiliza mediante un tercer componente: el agente emulsionante. Las emulsiones son inherentemente inestables y los emulsionantes son esenciales tanto para su formación inicial como para su estabilidad a largo plazo. Las emulsiones pueden ser emulsiones de aceite en agua (fase oleosa dispersada en la fase acuosa) o agua en aceite (fase acuosa dispersa en la fase oleosa). También se conocen en la técnica una variedad de otros sistemas tales como emulsiones de aceite en agua en aceite y emulsiones de agua en aceite en agua. La fase oleosa puede consistir en aceites tales como aceite de soja, aceite de ricino, aceite de sésamo y aceite de oliva. Se conocen en la técnica varios estabilizadores de emulsión o agentes emulsionantes e incluyen tensioactivos y fosfolípidos. Ejemplos de emulsionantes tensioactivos incluyen sorbatos de polioxietileno (por ejemplo, Tween® 20 y Tween® 80), aceites de ricino hidrogenados con polioxilo (por ejemplo, Cremphor® EL y Cremophor® RH 40), Tyloxapol®, éteres de polioxietileno (serie Brij®) y ésteres de ácidos grasos alcoxilados (serie Myrj®), ésteres de sorbitán (serie Span®) y otros conocidos por la persona del oficio de nivel medio. Ejemplos de fosfolípidos que pueden usarse como estabilizadores de emulsión incluyen fosfolípidos (por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol).
Nanopartículas lipídicas:También se pueden utilizar dispersiones coloidales de nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) o portadores lipídicos nanoestructurados (NLC) que contienen el agente terapéutico. En estos sistemas, el fármaco se carga en la fase lipídica, que luego se dispersa en la fase acuosa. En el diseño de SLN, solo se utilizan lípidos que son sólidos a temperatura ambiente, mientras que con NLC se usa una combinación de lípidos sólidos (por ejemplo, Compritol®, Precirol®) y líquidos (por ejemplo, Miglyol®). Además, también se pueden utilizar estabilizadores tales como tensioactivos y otros componentes tales como glicerina y propilenglicol solos o en combinación de estos.
Películas de matriz:También se pueden utilizar películas de matriz preparadas mediante tecnología de extrusión por fusión o fundición por fusión. Las películas comprenden un polímero termoplástico como portador del ingrediente activo. El polímero termoplástico utilizado puede incluir, entre otros, óxido de polietileno (PolyOx®), polivinilpirrolidona (Kollidon®), hidroxipropilcelulosa (Klucel®), etilcelulosa, metilcelulosa, alquilcelulosas, arcillas veegums, alginatos, PVP, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel™), polacrilina potásica (por ejemplo, Amberlite™), alginato de sodio, almidón de maíz, almidón de patata, almidón pregelatinizado, almidón modificado, agentes celulósicos, arcillas de montmorrilonita (por ejemplo, bentonita), gomas, agar, goma de algarroba, goma karaya, pecitina, tragacanto y otros formadores de matrices conocidos por las personas del oficio de nivel medio. La película de matriz también puede comprender bioadhesivos tales como polímeros solubles o hinchables en agua derivados del ácido acrílico o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de estos, tales como los polímeros de ácido poliacrílico, incluidos los carbómeros, policarbófilos y/o sales solubles en agua de un copolímero de metil vinil éter y ácido o anhídrido maleico (Gantrez MS-955).
Las composiciones oftálmicas tópicas pueden incluir ingredientes poliméricos y/o agentes de viscosidad adicionales o alternativos para aumentar la estabilidad y/o la retención en la superficie ocular. Los ejemplos incluyen carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polímero de carboxivinilo, goma xantana, ácido hialurónico, cualquier combinación de estos o similares.
Las composiciones oftálmicas tópicas pueden incluir un conservante. Los conservantes potenciales incluyen compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, peróxido de hidrógeno y otros conservantes/sistemas de conservantes oftálmicos conocidos en la técnica.
También se pueden incluir otros aditivos tales como amortiguadores y agentes de ajuste de la tonicidad en las formulaciones oftálmicas tópicas. Ejemplos de agentes amortiguadores incluyen amortiguadores de citrato, borato y acetato. Los agentes de ajuste de la tonicidad pueden incluir, por ejemplo, cloruro sódico y cloruro potásico. Además, se pueden incluir estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes y agentes quelantes) y potenciadores de penetración, por ejemplo, cloruro de benzalconio, saponinas, ácidos grasos, éteres grasos de polioxietileno, ésteres alquílicos de ácidos grasos, pirrolidonas, polivinilpirrolidona, ácidos pirúvicos, ácidos piroglutámicos y sus mezclas, entre otros.
La descripción anterior es sólo representativa de formas de realización y ejemplos ilustrativos. Para comodidad del lector, la descripción anterior se ha centrado en un número limitado de ejemplos representativos de todas las formas de realización posibles, ejemplos que enseñan los principios de la invención. La descripción no ha intentado enumerar exhaustivamente todas las posibles variaciones o incluso combinaciones de aquellas variaciones descritas. El hecho de que no se hayan presentado formas de realización alternativas para una parte específica de la invención, o que puedan estar disponibles otras formas de realización alternativas no descritas para una parte, no debe considerarse una exención de responsabilidad de esas formas de realización alternativas. Una persona del oficio de nivel medio apreciará que muchas de esas formas de realización no descritas implican diferencias en tecnología y materiales en lugar de diferencias en la aplicación de los principios de la invención. En consecuencia, no se pretende que la invención se limite a menos del alcance establecido en las siguientes reivindicaciones y equivalentes.
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Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un análogo biológicamente activo de cannabidiol (CBD), en donde el análogo activo de cannabidiol es CBD-Di-Alaninato-Di-Hemisuccinato, CBD-Di-Valinato-Di-Hemisuccinato, CBD-Mono-Valinato-Mono-Hemisuccinato o CBD-Monovalinato-Di-Hemisuccinato, en donde el CBD-Mono-Valinato-Mono-Hemisuccinato tiene la Fórmula:
  2. 2. El análogo biológicamente activo de cannabidiol (CBD) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el análogo biológicamente activo de cannabidiol (CBD) es CBD-Divalinato-Di-Hemisuccinato.
  3. 3. El análogo biológicamente activo de cannabidiol (CBD) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el análogo biológicamente activo de cannabidiol (CBD) es CBD-Monovalinato-Di-Hemisuccinato.
  4. 4. El análogo biológicamente activo de cannabidiol (CBD) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el análogo biológicamente activo de cannabidiol (CBD) es CBD-Monovalinato-Mono-Hemisuccinato.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende un análogo activo de cannabidiol de acuerdo con la reivindicación 1 en un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
  6. 6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el análogo biológicamente activo de cannabidiol es CBD-Monovalinato-Mono-Hemisuccinato.
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