KR102202133B1 - 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 - Google Patents

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케네스 조셉 수프카
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Abstract

본 발명의 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체는 식 [Ⅰ]의 화합물을 포함하고,
Figure 112018095758591-pct00036

여기서 R1 또는 R2 중 하나 또는 둘 모두는 R1 또는 R2 또는 둘 모두의 아미노산 에스터의 아미노기와 다이카복실산 또는 다이카복실산 유도체의 반응에 의해 형성된 모이어티의 잔기이고, 다른 R1 또는 R2는(모노의 경우) 다이카복실산 또는 다이카복실산 유도체 또는 수소(H)(즉, 비유도성)의 잔기이며, 그리고 이들의 염이다. 상기 CBD 유사체는 종양학 및 신경병증이 나타나는 다른 임상 환경(clinical setting)에서의 통증 관리에 유용할 것이다. 또한, 상기 CBD-유사체는 아편(opiates, 오피에이트)의 중독 특성을 차단하는데 유용하다.

Description

생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체
본 발명은 약제학적 조성물로 제제화될 수 있는 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체의 개발 및 약리학적 이점을 위한 그러한 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 구현예에서, 생물학적으로 활성인 CBD 유사체는 시스플라틴에 의해 유발된 신경병증에서 단독으로 그리고 모르핀의 진통제 이하 용량(sub-analgesic dose)과 함께 진통작용 특성을 보였다. 또한, 이들 유사체는 아편 중독에 대한 차단 특성을 나타냈다.
칸나비디올(Cannabidiol, CBD)은 항염증제, 진통제, 항경련제, 항정신병제, 항섬유화제, 항흉터제, 항산화제, 신경보호제, 항감염제, 항암제 및 면역조절 효과 등을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 다양한 약리학적 이점을 가진다.
시스플라틴(Cisplatin)은 다양한 암 치료에 사용되는 일반적인 화학요법이다. 안타깝게도, 시스플라틴은 환자의 50-85%가 치료 중 3-6개월에서 말초신경병증이 발생하여 용량 제한 효과(dose limiting effect)를 가진다. 시스플라틴에 의해 유발된 신경병증(Cisplatin-induced neuropathy, CIN)은 아린감, 이상감각, 저린감 및 이질통을 유발하는 "양말 장갑(stocking and glove)" 분포를 나타낸다(Paice, 2010; Amptoulach et al., 2011). CIN의 통증 관리에는 항경련제, 항우울제, 및 비스테로이드성 항염증제 약물이 포함된다. 이러한 약물은 환자에게 잘 받아들여지는 것으로 입증되었지만 CIN 치료에 있어서는 효능이 거의 없다(Wolf et al., 2008; Amptoulach et al., 2011; Miltenburg et al., 2014).
오피오이드(opioid)는 효과적인 CIN 통증 완화를 제공할 수 있는 반면, 환자의 76-96%에서 유용성을 제한하고 환자의 삶의 질을 떨어뜨리는 진정, 구역, 및 피로를 포함하는 견딜 수 없는 부작용이 보고된다(Guindon et al., 2008; Toth & Au, 2008). 오피오이드 치료에 대한 추가적인 우려는, 내성, 용량 증가, 및 CIN 해소시 금단 증상을 유발할 수 있는 의존성을 포함한다(Kim et al., 2015). 종합적으로, 이러한 관찰은 CIN에 대한 새로운 약물 요법을 개발할 필요성을 시사한다.
칸나비노이드(Cannabinoid, CB)는 구역, 체중 감소, 식욕 부진, 및 화학요법 관련 통증을 통제하기 위해 종양학 환경(oncology setting)에서 사용된다(Alexander et al., 2009). 만성 및 급성 통증 모델 모두에서 CB 진통작용(CB analgesia)은 중추 및 말초 신경계에서 상이하게 발현되는 CB1 및 CB2 수용체를 통해 매개된다(Chiou et al., 2013; Pisanti et al., 2013). 최근 문헌은 CB 시스템이 CIN 또한 조절할 수 있다는 개념을 지지한다. 예를 들어, CB1 및 CB2의 직접적인 및 간접적인 작용제는 CIN의 설치류 모델에서 촉각 이질통을 약화시킨다(Vera et al., 2013; Guindon et al., 2012, Khasabova et al., 2012). 그러나, 비오피오이드 치료법과 같이, CB 화합물은 적당한 효능을 가지며 유용성이 제한적이다.
CB1 및 오피오이드 수용체는 통증 경로에 동시에 존재(co-localized)한다. 이러한 타겟에서 이중 약물요법이 CB-매개 진통 효과를 증가시킬 수 있음을 암시하는 증거가 있다(Wilson-Poe et al., 2008; Hall et al., 2005; Mansour et al., 1988; Basbaum et al., 1984). 예를 들어, 상기 CB1 작용제 THC는 랫트 관절염 통증 모델에서 뮤 오피오이드 작용제(mu opioid agonist)인 모르핀의 진통제 이하 용량과의 상승 효과를 보여준다(Cox et al., 2007). 그러나, 종양학 환경에서 임의의 CB1 작용제의 사용은 이러한 화합물들이 일부 종양 세포의 증식과 성장을 증가시키기 때문에 바람직하지 않을 것이다(Hall et al., 2005). 흥미롭게도, CB 수용체에 낮은 친화성을 나타내는 다른 CB 성분 또한 저용량의 오피오이드와 함께 상승 효과를 보여준다. 예를 들어서, 칸나비디올(CBD)은 급성 통증 모델(즉, 아세트산 라이딩(acetic acid writhing))에서는 진통제 이하 용량의 모르핀과 함께 상승 효과를 나타내지만, 열통증에 대해서는 그렇지 않다(Walker et al., 2015). CBD-오피오이드 조합의 약물요법이 시스플라틴 신경병증에 대해 매우 효과적인 통증 완화를 제공할 수 있을지 여부에 관해서는 알려져 있지 않다.
종양학 환경에서 통증 관리의 문제는 불필요한 고통, 삶의 질 감소, 그리고 어떤 경우에는, 환자가 지속적인 화학요법 치료를 포기하는 것에 따른 예상 수명의 단축으로 이어진다. CIN에 대한 현재의 치료법은 단지 약간만 효과적이거나 또는 충분히 효과적이지만 용인되지 않는 것들이다.
발명의 요약
본 명세서에 기술된 CBD의 생물학적으로 활성인 유사체는 통증, 염증, 뇌전증, 및 망막 질환(예를 들어, 당뇨망막병증, 황반변성)의 치료를 포함하는, 그러나 이에 한정되지 않는 안질환과 같은 의학적 상태의 치료를 위해, 인간과 같은 포유류에, 경구, 경피 또는 경점막(예를 들어, 구강, 직장, 안구, 비강)을 비제한적으로 포함하는 매우 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
하이드록실기 중 하나에 부착된 천연 아미노산 및 다이카복실산 모이어티를 함유하며(상기 아미노산은 에스터 결합을 통해 CBD에 연결되고, 상기 다이카복실산은 아마이드 결합에서 상기 아미노산의 아미노기에 부착됨), 다른 하이드록실기는 자유로운 생물학적으로 활성인 CBD 유사체는 생체 내(in vivo)에서 예상 농도보다 높다는 것이 발견되었다. 또한, 상기 CBD의 아미노산 에스터(다이 에스터)는 생체 내에서 생체 이용률에 영향을 주기 위해 칸나비디올-아미노산 에스터의 유리 아민기와 아마이드 결합을 형성하도록 다이카복실산과 반응해야 한다. 예시적인 CBD 유사체는 하기 식으로 나타낼 수 있다:
Figure 112018095758591-pct00001
Figure 112018095758591-pct00002
CBD-다이발리네이트-다이헤미숙시네이트 (1), CBD-모노-발리네이트-다이헤미숙시네이트 (2) 및 CBD-모노발리네이트-헤미숙시네이트(3)의 구조는 위에 나타낸 바와 같다.
일반적으로, 본 발명의 유사체는 하기 일반식 Ⅰ로 나타낼 수 있다:
Figure 112018095758591-pct00003
.
상기 화학식 Ⅰ는 아미노산 에스터 및/또는 다이카복실산 에스터 유도체에 대한 구조를 나타내며, 여기서 R1 또는 R2 또는 둘 모두는 상기 아미노산 에스터의 아미노기와 다이카복실산 또는 다이카복실산 유도체의 반응에 의해 형성되는 모이어티의 잔기이고, R1 또는 R2 (모노 아미노산 에스터의 경우)는 다이카복실산 또는 다이카복실산 유도체 또는 수소(H)의 잔기이다. R1 및 R2 모두 양쪽의 아미노산 에스터의 아민기와 다이카복실산의 반응에 의해 형성된 모이어티의 잔기일 수 있다.
본 발명의 생물학적으로 활성인 유사체는, 예를 들면, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 호모세린 락톤, 및 노르류신을 포함하는 아미노산으로부터 형성될 수 있다. 본 명세서에서 "다이카복실산"이란 2개의 카복실기(―COOH)를 가지는 유기산을 의미한다. 다이카복실산의 일반적인 분자식은 HO2C-R-CO2H(R은 직쇄 또는 분지된 지방족 또는 방향족)로 나타낼 수 있다. 본 발명에서 적합한 다이카복실산의 예는, 말론산, 말산, 글루타르산, 숙신산, 및 프탈산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다이카복실산은 이들의 무수물 및 예를 들어 다이카복실산 할라이드와 같은 다이카복실산의 반응성 유도체로서 반응한다.
본 발명의 추가적인 구현예에서, 예컨대, CBD-val-HS(HS: 헤미숙시네이트)를 포함하는 전술한 바와 같은 생물학적으로 활성인 CBD 유사체는 생물학적으로 활성인 CBD 유사체가 통증 관리에 유용할 수 있음을 시사하는 몇 가지 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 첫째, CBD-val-HS는 CBD보다 훨씬 우수한 흡수성 및 긴 생물학적 반감기를 갖는다. 더 중요한 것은, CBD-val-HS는 이러한 CIN 뮤린 모델(murine model)에서 특정 오피오이드로서 생물학적으로 활성이고 아주 효과적이라는 것이다. 종합적으로, 이러한 연구결과는 종양학 및 아마도 신경병증이 나타나는 다른 임상 환경(clinical setting)에서의 통증 관리에서 생물학적으로 활성인 CBD 유사체가 고려되어야 함을 강력히 주장한다. 또한, 이러한 CBD의 생물학적으로 활성인 유사체는 모르핀 첨가제 특성을 차단하는 데 있어 CBD 자체보다 강한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
이는 이러한 CBD 유도체와 모르핀 및/또는 다른 아편제의 조합이 모르핀 및/또는 다른 아편제를 단독으로 사용하는 것보다 진통 작용이 뛰어나며, 동시에 장기 사용에 의해 유발되는 모르핀 및/또는 다른 아편제에 대한 중독 또한 예방할 수 있음을 의미한다.
도 1은 친유성 좌약(Wecobe W base) 내 6.125 mg 또는 4.625 mg CBD-Val-HS를 직장 투여한 후의 시간 대 CBD의 혈장 수준을 보여준다.
도 2는 친수성 기제(PEG 1000) 내 7 mg CBD-Val-HS를 직장 투여한 후의 CBD의 혈장 수준을 보여준다.
도 3은 친유성 좌제(Wecobe W base) 내 7.5 mg CBD-Mono-VHS를 직장 투여한 후의 시간 대 CBD-Mono-VHS의 혈장 수준을 보여준다.
도 4는 친수성 좌제(PEG 1000 base) 내 7.5 mg CBD-Mono-VHS를 직장 투여한 후의 시간 대 CBD-Mono-VHS의 혈장 수준을 보여준다.
도 5는 세서미 시드 오일(sesame seed oil) 내 4 mg CBD-Mono-VHS를 경구 투여한 후의 시간 대 CBD-Mono-VHS의 혈장 수준을 보여준다.
도 6a는 4 mg CBD-Mono-VHS를 경구 투여한 후 2시간 및 4시간 후의 CBD-Mono-VHS의 기관 수준을 보여준다.
도 6b는 4 mg CBD-Mono-VHS를 경구 투여한 후 2시간 및 4시간 후의 CBD-Mono-VHS의 혈장 수준을 보여준다.
도 7a는 37℃에서, pH 1.2에서 CBD를 인큐베이션한 후의 시간 대 CBD 및 THC의 농도를 보여준다.
도 7b는 37℃에서, pH 7.4에서 CBD를 인큐베이션한 후의 시간 대 CBD의 농도를 보여준다.
도 8은 pH 1.2 및 pH 7.4에서, 시간 대 CBD-Mono-VHS의 농도를 보여준다.
도 9는 pH 1.2 및 pH 7.4에서, 시간 대 37℃에서 CBD-Di-VHS를 인큐베이션한 후의 농도를 보여준다.
도 10은 친유성 좌제(Wecobe W base) 내 7.5 mg CBD-HG를 직장 투여한 후의 시간 대 CBD의 혈장 수준을 보여준다.
도 11a-d는 마우스에서 CBD-Mono-VHS의 2가지 용량(30 및 60 ㎍)을 IP 투여하고 70분 후 CBD 및 CBD-Mono-VHS의 기관 수준을 보여준다: a) 간 수준, b) 비장 수준, c) 신장 수준, 및 d) 뇌 수준.
도 12는 마우스에서 CBD-Mono-VHS의 2가지 용량(30 및 60 ㎍)을 IP 투여하고 70분 후 CBD-Mono-VHS의 혈장 농도를 보여준다.
도 13은 평균 발 회피를 그램힘(grams of force)으로 보여준다(+/- SEM). 점선은 약물 효능 스크리닝 이전에 시스플라틴 투여 프로토콜 전과 후(pre- and post-cisplatin administration protocol)의 기본 반응(baseline response)을 나타낸 것이다. 수직 막대는 약물 CBD-Val-HS의 효능 스크리닝 일의 평균 반응을 나타낸다. 투여량(dose)은 mg/kg이고, 검사 45분 전에 IP로 전달되었다. *는 비히클 그룹에 비해 촉각 이질통의 유의한 감쇄가 있음을 나타낸다(p < 0.05). 표본 크기는 n = 5-14였다.
도 14는 평균 발 회피를 그램힘(grams of force)으로 보여준다(+/- SEM). 점선은 약물 효능 스크리닝 이전에 시스플라틴 투여 프로토콜 전과 후의 기본 반응을 나타낸 것이다. 수직 막대는 약물 CBD-Val-HS의 효능 스크리닝 일의 평균 반응을 나타낸다. 투여량(dose)은 mg/kg이고, 검사 45분 전에 IP로 전달되었다. *는 비히클 그룹에 비해 촉각 이질통의 유의한 감쇄가 있음을 나타낸다(p < 0.05). 표본 크기는 n = 9-11이었다.
도 15는 CBD 및 CBD-val-HS가 모르핀의 장소 선호도 점수에 미치는 영향을 나타낸다. 값들은 조건 시험 전과 후(pre- and post-condition trials) 동안 S+(약물과 짝을 이룬) 챔버에서 소비된 평균 시간(초)의 비율의 차이를 보여준다. 빈 막대(open bar)는 식염수 처리된 동물을 나타내고, 사선 막대(striped bar)는 모르핀 처리된 동물을 나타낸다. *는 비히클 그룹과 유의한 차이가 있음을 나타낸다. †는 모르핀 선호의 유의한 감쇄를 나타낸다. 표본 크기는 n = 7-10이었다.
본 발명은 식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 염을 포함하고,
Figure 112018095758591-pct00004
여기서 R1 또는 R2 중 하나 또는 둘 모두는 R1 또는 R2 또는 둘 모두의 아미노산 에스터의 아미노기와 다이카복실산 또는 다이카복실산 유도체의 반응에 의해 형성된 모이어티의 잔기이고, 다른 R1 또는 R2는(모노의 경우) 다이카복실산 또는 다이카복실산 유도체 또는 수소(H)(즉, 비유도성(underivatized))의 잔기이다.
상기 아미노산은, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린일 수 있으나 나열된 것에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 식 Ⅱ의 생물학적으로 활성인 화합물을 포함하고,
Figure 112018095758591-pct00005
여기서 R'1 및 R'2 또는 둘 모두는 천연 아미노산의 에스터 잔기(들) 및 이들의 유도체 및 이들의 염이다.
상기 아미노산 에스터(들)은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린 및 이들의 유도체 및 이들의 염 중 하나로부터 선택되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 식 Ⅲ의 화합물로서 기술될 수 있고,
Figure 112018095758591-pct00006
여기서 R1 또는 R2 중 하나 또는 둘 모두는 아미노산의 카복실기와 칸나비디올의 1개 또는 2개의 페놀릭기의 반응에 의해 형성되는 모이어티의 아미노산 에스터 잔기이거나; 또는 R1 또는 R2 중 하나 또는 둘 모두는 다이카복실산 또는 다이카복실산 유도체의 카복실기와 칸나비디올의 1개 또는 2개의 페놀릭기의 반응에 의해 형성되는 모이어티의 에스터 잔기이거나; 또는 R1 또는 R2 중 하나는 칸나비디올의 페놀릭기와 아미노산의 카복실기의 반응의 아미노산 에스터 잔기이고, 다른 R1 또는 R2는 칸나비디올의 페놀릭기와 다이카복실산 또는 다이카복실산 유도체의 카복실의 반응의 에스터 잔기이거나; 또는 R1 또는 R2 중 하나는(모노의 경우), 수소(H)(즉, 비유도성)이고, 다른 R1 또는 R2는 아미노산 에스터 잔기 또는 에스터 잔기, 및 이들의 염이다.
R1 및 R2 중 하나 또는 둘 모두는 아미노산 에스터 모이어티로서, 이는 다이카복실산 또는 다이카복실산 유도체와 추가로 반응하여 상기 아미노산 에스터의 아미노기와 상기 다이카복실산 또는 다이카복실산 유도체의 카복실 모이어티의 반응에 의해 아마이드 모이어티를 형성한다.
상기 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린 중 임의의 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, R1 또는 R2 또는 둘 모두는 천연 아미노산의 에스터 잔기(들) 및 이들의 유도체 및 이들의 염이다.
본 발명의 예시적인 그러나 배타적이지 않은 예는: CBD-다이-글루타미네이트, CBD-다이-헤미숙시네이트, CBD-다이-알라니네이트 에스터, CBD-다이-알라니네이트-다이-헤미숙시네이트, CBD-다이-발리네이트, CBD-다이-발리네이트-다이-HS, CBD-다이-헤미글루타레이트, CBD-모노-발리네이트, CBD-모노-발리네이트-모노-헤미숙시네이트, 또는 CBD-모노발리네이트-다이헤미숙시네이트인 화합물을 포함한다.
본 발명은 적어도 하나의 식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물의 치료학적 유효량을 허용가능한 기제 또는 담체에 포함하는 질병 상태의 치료를 위한 생물학적으로 활성인 CBD 유사체의 투여를 위한 제제를 더 포함한다.
본 발명에 따른 예시적인 그러나 배타적이지 않은 제제는 다음과 같은 제제이다: 1) 허용가능한 좌약 기제 내 좌약 제형인 제제; 2) 경구 제형인 제제(예를 들어, 정제, 캡슐 또는 액상); 2) 경점막 전달 제형인 제제; 3) 허용가능한 안과용 담체 내 녹내장 및/또는 안구 염증 포도막염의 치료에서 안압 및/또는 염증을 감소시키기 위한 국소 안과 제형인 제제(예를 들어, 액상, 반고상 또는 임플란트); 4) 눈을 위한 외부 또는 내부 저장소 전달 시스템(depot delivery system)(예를 들어, 펌프, 생분해성 장치, 또는 피하에 위치된 저장소); 5) 피부에 도포하기 위한 국소 제제(예를 들어, 로션, 젤, 또는 연고). 국소 안과 제제(topical ophthalmic formulation)는 예를 들어 지질 나노 입자를 사용하는 중합체성 안과용 필름인 제제일 수 있다.
본 발명의 추가 구현예는 허용가능한 기제 또는 담체 내 식 Ⅰ 당 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 질병 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 생물학적으로 활성인 CBD 유사체를 투여하기 위한 제제이다.
허용가능한 기제 또는 담체 내 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 질병 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 생물학적으로 활성인 CBD 유사체를 투여하기 위한 상기 제제에 있어서, 상기 화합물은 CBD-다이-글루타미네이트, CBD-다이-헤미숙시네이트, CBD-다이-알라니네이트 에스터, CBD-다이-알라니네이트-다이-헤미숙시네이트, CBD-다이-발리네이트, CBD-다이-발리네이트-다이-HS, CBD-다이-헤미글루타레이트, CBD-모노-발리네이트, CBD-모노-발리네이트-모노-헤미숙시네이트, 또는 CBD-모노발리네이트-다이헤미숙시네이트이다.
상기 제제는 허용가능한 좌약 기제 내 좌약 제제; 경구 제제; 경점막 전달 제제; 국소 안과 제제; 또는 외부 또는 내부 저장소 전달 시스템을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 추가 구현예는, 식 Ⅰ에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 통증 관리 치료 방법이다. 본 방법에서 사용되는 화합물은 허용가능한 기제 또는 담체 내 CBD-다이-글루타미네이트, CBD-다이-헤미숙시네이트, CBD-다이-알라니네이트 에스터, CBD-다이-알라니네이트-다이-헤미숙시네이트, CBD-다이-발리네이트, CBD-다이-발리네이트-다이-HS, CBD-다이-헤미글루타레이트, CBD-모노-발리네이트, CBD-모노-발리네이트-모노-헤미숙시네이트, 또는 CBD-모노발리네이트-다이헤미숙시네이트인 화합물 중 적어도 하나이다. 상기 통증 관리는, 예를 들어, 종양성 또는 신경병증성 통증 관리일 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 아편류(opiate, 오피에이트) 첨가제 특성을 차단하는 방법에 관한 것이고, 식 Ⅰ 당 적어도 하나의 화합물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게, 상기 방법에서 사용되는 상기 화합물은 허용가능한 기제 또는 담체 내 CBD-다이-글루타미네이트, CBD-다이-헤미숙시네이트, CBD-다이-알라니네이트 에스터, CBD-다이-알라니네이트-다이-헤미숙시네이트, CBD-다이-발리네이트, CBD-다이-발리네이트-다이-HS, CBD-다이-헤미글루타레이트, CBD-모노-발리네이트, CBD-모노-발리네이트-모노-헤미숙시네이트, 또는 CBD-모노발리네이트-다이헤미숙시네이트인 화합물 중 적어도 하나이다.
본 발명은 또한, 식 Ⅰ 당 적어도 하나의 화합물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 장기간의 모르핀 사용에 의한 모르핀 중독을 예방하는 방법을 포함하고, 바람직하게, 상기 방법에서 사용되는 상기 화합물은 허용가능한 기제 또는 담체 내 CBD-다이-글루타미네이트, CBD-다이-헤미숙시네이트, CBD-다이-알라니네이트 에스터, CBD-다이-알라니네이트-다이-헤미숙시네이트, CBD-다이-발리네이트, CBD-다이-발리네이트-다이-HS, CBD-다이-헤미글루타레이트, CBD-모노-발리네이트, CBD-모노-발리네이트-모노-헤미숙시네이트, 또는 CBD-모노발리네이트-다이헤미숙시네이트인 화합물 중 적어도 하나이다.
CBD-아미노산 에스터 합성:
실시예 1: CBD- 다이 - 글루타미네이트의 합성
Figure 112018095758591-pct00007
CBD-다이-글루타미네이트(CBD-Di-Gln)의 구조.
A. CBD-다이글루타미네이트-Boc(CBD-di-Gln-boc)의 합성
CBD를 DCM 내에 용해시키고, 여기에 촉매량(catalytic amount)의 DMAP를 교반하며 첨가하였다. Boc-글루타민(2.2 eq.)을 DCM 내에 용해시키고, 여기에 2.2 eq.의 DCC를 교반하며 첨가하였다. CBD/DMAP 용액을 Boc-글루타민/DCC 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피(10% EtOAc/90% 헥세인)가 반응 완료를 나타내었다. 생성물을 실리카겔을 이용하여 정제하고, 순수 화합물로서 생성물을 용리하였다(90% EtOAc/10% 헥세인 내).
B. CBD-di-Gln-boc에서 CBD-di-Gln로의 탈보호화
CBD-di-Gln-boc를 교반하면서 THF 내에 용해시켰다. 대략적으로 3분 동안 교반하면서 이를 통해 HCl(g)을 버블링하였다. 과량의 HCl(g)을 N2(g)로 제거하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 질량 분석기로 확인하였다.
실시예 2: CBD- 다이 - 헤미숙시네이트의 합성:
Figure 112018095758591-pct00008
CBD-다이-헤미숙시네이트(CBD-Di-HS)의 구조.
CBD를 DCM 내에 용해시키고, 여기에 촉매량의 DMAP를 교반하며 첨가하였다. 숙신산 무수물(2.2 eq.) 및 트라이에틸아민을 CBD/DMAP 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 생성물을 실리카겔을 이용하여 정제하고, 순수 화합물로서 용리하였다(기울기는 0% EtOAc/100% 헥세인에서 시작하고 75% EtOAc/25% 헥세인으로 증가). 생성물을 질량 분석기로 확인하였다.
실시예 3: CBD- 다이 - 알라니네이트 에스터의 합성
Figure 112018095758591-pct00009
CBD-다이-알라니네이트(CBD-Di-Ala)의 구조.
A. CBD-di-Ala-boc의 합성
CBD를 DCM 내에 용해시키고, 여기에 촉매량의 DMAP를 교반하며 첨가하였다. Boc-알라닌(2.2 eq.)을 DCM 내에 용해시키고, 여기에 2.2 eq.의 DCC를 교반하며 첨가하였다. CBD/DMAP 용액을 Boc-알라닌/DCC 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피(10% EtOAc/90% 헥세인; Rf = 0.15)가 반응 완료를 나타내었다.
생성물을 실리카겔을 이용하여 정제하고, 순수 화합물로서 생성물을 용리하였다(기울기는 0% EtOAc/100% 헥세인에서 시작하고 15% EtOAc/85% 헥세인으로 증가).
B. CBD-di-Ala-boc에서 CBD-di-Ala로의 탈보호화
CBD-di-Ala-boc를 교반하면서 THF 내에 용해시켰다. 대략적으로 3분 동안 교반하면서 이를 통해 HCl(g)을 버블링하였다. 과량의 HCl(g)을 N2(g)로 제거하고, 용매를 건조증발시켰다. 생성물을 질량 분석기로 확인하였다.
실시예 4: CBD- 다이 - 알라니네이트 - 다이 - 헤미숙시네이트의 합성
Figure 112018095758591-pct00010
CBD-다이-알라니네이트-다이-헤미숙시네이트(CBD-Di-Ala-Di-HS)의 구조.
CBD-Di-Ala를 DCM 내에 용해시키고, 여기에 촉매량의 DMAP를 교반하며 첨가하였다. 숙신산 무수물(2.2 eq.) 및 트라이에틸아민을 CBD-Di-Ala/DMAP 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 생성물을 실리카겔을 이용하여 정제하고, 순수 화합물로서 용리하였다(기울기는 30% EtOAc/70% 헥세인에서 시작하고 100% EtOAc/0% 헥세인으로 증가). 생성물을 질량 분석기로 확인하였다.
실시예 5: CBD- 다이 - 발리네이트의 합성
Figure 112018095758591-pct00011
CBD-다이-발리네이트(CBD-Di-Val)의 구조.
A. CBD-di-Val-boc의 합성
CBD를 DCM 내에 용해시키고, 여기에 촉매량의 DMAP를 교반하며 첨가하였다. Boc-발린(2.2 eq.)을 DCM 내에 용해시키고, 여기에 2.2 eq.의 DCC를 교반하며 첨가하였다. CBD/DMAP 용액을 Boc-발린/DCC 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피(10% EtOAc/90% 헥세인)가 반응 완료를 나타내었다. 생성물을 실리카겔을 이용하여 정제하고, 순수 화합물로서 생성물을 용리하였다(기울기는 0% EtOAc/100% 헥세인에서 시작하고 5% EtOAc/95% 헥세인으로 증가).
B. CBD-di-Val-boc에서 CBD-di-Val로의 탈보호화
CBD-di-Val-boc를 교반하면서 THF 내에 용해시켰다. 대략적으로 3분 동안 교반하면서 이를 통해 HCl(g)을 버블링하였다. 과량의 HCl(g)을 N2(g)로 제거하였다. 생성물을 질량 분석기로 확인하였다.
실시예 6: CBD- 다이 - 발리네이트 - 다이 -HS의 합성
Figure 112018095758591-pct00012
CBD-다이-발리네이트-다이-헤미숙시네이트(CBD-Di-Val-Di-HS)의 구조.
CBD-Di-Val를 DCM 내에 용해시키고, 여기에 촉매량의 DMAP를 교반하며 첨가하였다. 숙신산 무수물(2.2 eq.) 및 트라이에틸아민을 CBD-Di-Val/DMAP 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 생성물을 실리카겔을 이용하여 정제하고, 순수 화합물로서 용리하였다(기울기는 0% EtOAc/100% 헥세인에서 시작하고 80% EtOAc/20% 헥세인으로 증가). 생성물을 질량 분석기로 확인하였다.
실시예 7: CBD- 다이 - 헤미글루타레이트의 합성
Figure 112018095758591-pct00013
CBD-다이-헤미글루타레이트(CBD-Di-HG)의 구조.
CBD를 DCM 내에 용해시키고, 여기에 촉매량의 DMAP를 교반하며 첨가하였다. 글루타르산 무수물(glutaric anhydride)(2.2 eq.) 및 트라이에틸아민을 CBD/DMAP 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 생성물을 실리카겔을 이용하여 정제하고, 순수 화합물로서 용리하였다(기울기는 0% EtOAc/100% 헥세인에서 시작하고 40% EtOAc/60% 헥세인으로 증가). 생성물을 질량 분석기로 확인하였다.
실시예 8: CBD-모노- 발리네이트의 합성
Figure 112018095758591-pct00014
CBD-모노-발리네이트(CBD-Mono-Val)의 구조.
A. CBD-Mono-Val-boc의 합성
CBD를 DCM 내에 용해시키고, 여기에 촉매량의 DMAP를 교반하며 첨가하였다. Boc-발린(1.1 eq.)을 DCM 내에 용해시키고, 여기에 1.1 eq.의 DCC를 교반하며 첨가하였다. CBD/DMAP 용액을 Boc-발린/DCC 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피(10% EtOAc/90% 헥세인)가 반응 완료를 나타내었다. 생성물을 실리카겔을 이용하여 정제하고, 순수 화합물로서 생성물을 용리하였다(기울기는 0% EtOAc/100% 헥세인에서 시작하고 3% EtOAc/97% 헥세인으로 증가).
B. CBD-Mono-Val-boc에서 CBD-Mono-Val로의 탈보호화
CBD-Mono-Val-boc를 교반하면서 THF 내에 용해시켰다. 대략적으로 2분 동안 교반하면서 이를 통해 HCl(g)을 버블링하였다. 과량의 HCl(g)을 N2(g)로 제거하였다. 생성물을 질량 분석기로 확인하였다.
실시예 9: CBD-모노- 발리네이트 -모노- 헤미숙시네이트의 합성
Figure 112018095758591-pct00015
CBD-모노-발리네이트-모노-헤미숙시네이트(CBD-Mono-Val-Mono-HS)의 구조.
C. CBD-mono-Val-HS의 합성
CBD-Mono-Val을 DCM 내에 용해시키고, 여기에 촉매량의 DMAP를 교반하며 첨가하였다. 숙신산 무수물(1.1 eq.) 및 트라이에틸아민을 CBD-Mono-Val/DMAP 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 생성물을 실리카겔을 이용하여 정제하고, 순수 화합물로서 용리하였다(기울기는 0% EtOAc/100% 헥세인에서 시작하고 30% EtOAc/70% 헥세인으로 증가). 생성물을 질량 분석기로 확인하였다.
실시예 10: CBD- 모노발리네이트 - 다이헤미숙시네이트 (CBD-Mono-Val- di -HS)의 합성.
CBD-Mono-Val-boc의 합성
CBD를 DCM 내에 용해시키고, 여기에 촉매량의 DMAP를 교반하며 첨가하였다. Boc-발린(1.1 eq.)을 DCM 내에 용해시키고, 여기에 1.1 eq.의 DCC를 교반하며 첨가하였다. CBD/DMAP 용액을 Boc-발린/DCC 용액에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피(10% EtOAc/90% 헥세인)가 반응 완료를 나타내었다. 생성물을 실리카겔을 이용하여 정제하고, 순수 화합물로서 생성물을 용리하였다(기울기는 0% EtOAc/100% 헥세인에서 시작하고 3% EtOAc/97% 헥세인으로 증가).
B. CBD-Mono-Val-boc에서 CBD-Mono-Val로의 탈보호화
CBD-Mono-Val-boc를 교반하면서 THF 내에 용해시켰다. 대략적으로 2분 동안 교반하면서 이를 통해 HCl(g)을 버블링하였다. 과량의 HCl(g)을 N2(g)로 제거하였다. 생성물을 질량 분석기로 확인하였다.
C. CBD-mono-Val-diHS의 합성
CBD-Mono-Val을 DCM 내에 용해시키고, 여기에 촉매량의 DMAP를 교반하며 첨가하였다. 숙신산 무수물(2.2 eq.) 및 트라이에틸아민을 CBD-Mono-Val/DMAP 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 생성물을 실리카겔을 이용하여 정제하고, 순수 화합물로서 용리하였다(기울기는 0% EtOAc/100% 헥세인에서 시작하고 30% EtOAc/70% 헥세인으로 증가). 생성물을 질량 분석기로 확인하였다.
Figure 112018095758591-pct00016
실시예 11: 생물학적으로 활성인 CBD 유사체의 국소 안과 제제의 제조
제제: Tocrisolve 에멀전 내 0.5% w/v CBD 당량.
Tocrisolve 조성: 1:4 비율의 대두유(soya oil)/물이 블록 공중합체(block co-polymer) Pluronic F68과 에멀전화되어 이루어진 W/O 에멀전. Tocrisolve 에멀전의 제조 방법:
· 약물의 양을 정확히 칭량하여 유리 바이알에 첨가.
· 필요한 양의 Torcisolve 블랭크 에멀전을 각 바이알에 첨가.
· 각 바이알을 5분 동안 볼텍싱.
· 각 바이알을 10분 동안 초음파 처리.
· 각 바이알을 5분 동안 9000rpm에서 25℃에서 원심분리.
· 상층액을 수거하고, 해당되는 CBD, CBD-Val Mono 및 CBD-Val-HS mono에 대해 분석.
표 1은 Tocrisolve 에멀전 내 CBD 및 CBD 유사체의 용해도를 보여준다.
Figure 112018095758591-pct00017
실시예 12: Tocrisolve ® 에멀전 내에 CBD 250 ㎍ 당량을 함유하는 50 ㎕의 제제를 국소 도포하고 90분 후 CBD 및 CBD 유사체의 생체 내( In Vivo ) 눈 조직 수준
의식이 있는 수컷 뉴질랜드 알비노 토끼들이 사용되었다. 상기 제제는 실시예 11에 기재된 바와 같이 Tocrisolve® 에멀전 제제에서 상기 토끼들의 눈으로 국소적으로 도포되었다(250 ㎍ CBD의 당량을 함유하는 50 ㎕). 약물 도포 90분 후, 상기 동물들을 희생시키고, 분석을 위해 눈 조직을 채취(하베스팅, harvest) 하였다.
표 2는 CBD, CBD-Val-HCl 및 CBD-Val-HS의 투여 후의 조직 수준(ng/g)을 보여준다.
CBD와 수용성 CBD-Val-HCl는 망막 맥락막(retina choroid)에서만 매우 낮은 수준으로 나타났지만, CBD-Val-HS는 모든 조직에 고농도로 도달하였다.
표 2. CBD, CBD-Val 및 CBD-Val-HS(ng/gm of tissue)의 눈 조직 농도; Tocrisolve® 에멀전(도즈: 250 ㎍ CBD; 50 ㎕ 주입 부피) 내 CBD (0.47%), CBD-Val-HCl (0.94%) 또는 CBD-Val-HS (1.2%) 각각을 국소 도포하고 90분 후. ND-검출한계 이하.
Figure 112018095758591-pct00018
실시예 13: CBD 대 다른 CBD 유사체의 생체 내 눈 조직 수준
실시예 12에 나타낸 바와 동일한 과정을 수행하였다. 추가의 CBD 유사체를 본 실시예에서 테스트하였다. 본 실시예에서는, 유리 CBD 및 온전한(intact) 유사체 모두의 조직 수준을 측정하였다. 결과는 표 3에 나타내었다.
제제: Tocrisolve 에멀전(도즈: 0.25 mg) 내 0.5%w/v CBD 50 마이크로리터
동물 모델: 의식이 있는 수컷 뉴질랜드 알비노 토끼, 연구 소요시간: 90분.
표 3. Tocrisolve® 에멀전 내 상이한 유사체를 국소 투여하고 90분 후 CBD 및 이의 유사체 모두의 눈 조직 수준.
Figure 112018095758591-pct00019
데이터는 CBD 및 유리 아미노산 유도체는 상기 조직들에서 어떠한 수준도 나타내지 않는 반면, CBD-Val-HS는 망막 맥락막(retina choroid)과 홍채 섬모체(iris-ciliary body) 둘 모두에 도달하였으나, CBD는 검출가능한 수준을 나타내지 않음을 보여주었다. 한편, CBD-mono-Val-HS는 방수(aqueous humor), 망막 맥락막 및 홍채 섬모체에서 고농도로 검출되었다. 또한, 상기 CBD-mono-Val-HS는 망막 맥락막 및 홍채 섬모체에서 높은 수준의 유리 CBD를 보였다.
실시예 14: 두 가지의 생물학적으로 활성인 유사체, 즉 CBD- di -Val-HS 및 CBD-mono-Val-HS의 국소 투여 후 눈 조직에서의 CBD와 CBD 유사체 수준의 비교.
본 실시예는 결과의 재현성을 보여주기 위해 실시예 13에서 수행한 실험을 반복한 것이다.
샘플 준비: CBD 뿐만 아니라 모화합물(parent compound)에 대하여 분석되는 방수, 유리체액, 망막-맥락막 및 홍채-섬모체.
제제: 0.5%w/v Tocrisolve 에멀전 제제(도즈: 0.25 mg) 50 마이크로리터.
동물 모델: 의식이 있는 수컷 뉴질랜드 알비노 토끼, 연구 소요시간: 90분.
표 4: Tocrisolve® 에멀전(도즈: 250 ㎍; 50 ㎕ 주입 부피) 내 CBD-Val-HS-Mono 또는 CBD-VAL-HS 각각을 국소 도포하고 90분 후 CBD 및 CBD 유사체의 눈 조직 농도. AH-방수(aqueous humor), VH-유리체액(Vitreous humor), RC-망막-맥락막(Retina-choroid), IC-홍채 섬모체(Iris Ciliary bodies). ND-검출 한계 이하.
Figure 112018095758591-pct00020
표 4의 데이터는 실시예 13에서 보인 것과 유사한 결과를 나타내었고, CBD-Mono-Val-HS가 상이한 눈 조직으로의 침투에 대해 우수한 유사체임을 입증해 보였다. 생물학적으로 활성인 유사체가, R1 및 R2는 천연 아미노산 잔기이거나(예를 들어, CBD-di-Val) 또는 다이카복실산(예를 들어, CBD-di-HS) 에스터 또는 다이카복실산을 가지는 아미노산 아마이드의 에스터(예를 들어, CBD-di-Val-di-HS)로 설계되는 경우, 눈 조직으로의 침투는 충분하지 않다.
유사체가 다이카복실산과의 아마이드 결합에서 아미노산의 질소와의 모노 아미노산 에스터인 경우에만, 안쪽 안방(inner chamber of eye)으로의 원하는 침투가 이뤄진다.
실시예 15: CBD- di -Val- di -HS(CBD-Val-HS)를 함유하는 좌약 제제로부터의 CBD 생체이용률
CBD-Val-HS는 친유성(Wecobe W base) 뿐만 아니라 친수성(PEG 1000 base)의 좌약 제제로 제형화되었다. 상기 제제를 캐뉼라를 삽입한 랫트에게 투여하고(랫트 당 좌제 100 mg), 혈액 샘플을 수집하고, 원심분리하고 LC/MS/MS 분석을 위해 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플 내 CBD의 양을 정량화하였다. 혈장 샘플에서 CBD-Val-HS의 양은 정량화되지 않았다.
도 1은 친유성 좌약(Wecobe W base) 내 6.125 mg 또는 4.625 mg CBD-Val-HS를 투여한 후의 시간 대 CBD의 혈장 수준을 보여준다.
도 2는 친수성 기제(PEG 1000) 내 7 mg CBD-Val-HS를 투여한 후의 CBD의 혈장 수준을 보여준다.
CBD-Va-HS를 함유하는 친수성 기제에서, 동일한 유사체를 친유성 기제를 통해 전달하였을 때보다 더 높은 수준의 CBD가 달성되었다.
실시예 16: 친유성 좌약 제제( Wecobee M)로부터의 CBD-모노-Val-모노- 헤미 숙시네이트(CBD-Mono-VHS) 생체이용률.
CBD-Mono-Val-Mono-HS는 75 mg/mL의 용융된 기제에서 Wecobee M 좌약 기제(트라이글리세라이드 친유성 기제)로 제형화되었다. 본 연구는 캐뉼라를 삽입한 랫트 모델에서 수행되었다. 3마리의 동물에게 7.5 mg CBD-Mono-VHS의 직장 도즈에 대한 반고상 제제를 각각 100 ㎕씩 투여하였다. 이어서 각 데이터 포인트(0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 및 24 시간)에서 혈액 샘플(250 ㎕)을 수집하였다. 혈액을 원심분리하고 혈장을 LC-MS/MS 분석에 사용하였다. 결과를 표 5 및 도 3에 나타내었다.
표 5. 랫트에서 친유성(Wecobee M) 좌약 형태의 약물 7.5 mg을 투여한 후 시간 경과에 따른 개별 동물에 대한 CBD-Mono-VHS의 혈장 농도
Figure 112018095758591-pct00021
실시예 17: 친수성 좌약 제제(폴리에틸렌 글리콜 1000, PEG 1000)로부터의 CBD-모노-Val-모노-헤미숙시네이트(CBD-Mono-VHS)의 생체이용률.
CBD-Mono-Val-Mono-HS는 75 mg/mL의 용융된 기제에서 PEG 1000 좌약 기제(친수성 좌약 기제)로 제형화되었다. 본 연구는 캐뉼라를 삽입한 랫트 모델에서 수행되었다. 3마리의 동물에게 7.5 mg CBD-Mono-VHS의 직장 도즈에 대한 반고상 제제를 각각 100 ㎕씩 투여하였다. 이어서 각 데이터 포인트(0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 및 24 시간)에서 혈액 샘플(250 ㎕)을 수집하였다. 혈액을 원심분리하고, 혈장을 LC-MS/MS 분석에 사용하였다. 결과를 표 6 및 도 4에 나타내었다.
표 6. 랫트에서 친수성 (PEG 1000) 좌약 형태의 약물 7.5 mg을 투여한 후 시간 경과에 따른 개별 동물에 대한 CBD-Mono-VHS의 혈장 농도
Figure 112018095758591-pct00022
실시예 18. CBD-모노-Val-모노- 헤미숙시네이트(CBD-Mono-VHS)의 경구 생체이용률
CBD-Mono-VHS는 40 mg/mL 용액의 약물 물질/ml 용액으로 구성된 세서미 시드 오일(Welch, Holme and Clark Co. lot #39375) 제제에서 제형화되었다. 동물(캐뉼라를 삽입한 랫트, n = 4)에 경구 위관영양법(oral gavage)으로 상기 오일 용액 100 ㎕를 투여하였다. 투여 후 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간에서 혈액 샘플을 수집하였다. 상기 혈액 샘플들을 원심분리하고, 혈장을 CBD-Mono-VHS에 대하여 분석하였다. 표 7 및 도 5는 투여 후 24시간에서 유의하게 남아있는(> 10 ng/mL) 매우 높은 혈액 수준 결과를 보여준다.
표 7. 약물 4 mg/동물 투여량을 경구 투여한 후의 개별 동물에 대한 CBD-Mono-VHS의 혈장 농도
Figure 112018095758591-pct00023
실시예 19. CBD-Mono-VHS의 경구 투여 후 기관 분포
CBD-Mono-VHS가 기관 및 특히 뇌에 도달하는지 여부를 확인하기 위해, 실시예 18에서와 동일한 투여량을 캐뉼라가 삽입된 랫트 2마리에 투여하였다. 랫트 한 마리는 투여 후 2시간째에 희생시키고, 다른 한 마리는 투여 후 4시간째에 희생시켰으며, 분석을 위해 혈액 뿐만 아니라 장기(뇌, 간, 및 비장)도 채취(하베스팅)하였다. 표 8a는 경구 투여하고 2시간 및 4시간 후에서의 CBD-Mono-VHS의 기관 수준을 보여주는 한편 표 8b는 혈장 수준을 보여준다.
데이터는 도 6a 및 도 6b에 도시하였다.
혈장 수준은 실시예 18에서의 데이터와 일치하였고, 기관은 효과적인 생체이용률을 나타내는 높은 수준의 약물을 나타냈다.
표 8a. 4 mg/동물을 경구 투여하고 2시간 및 4시간 후의 CBD-Mono-VHS의 기관 수준.
Figure 112018095758591-pct00024
표 8b. 4 mg/동물의 CBD-Mono-VHS를 경구 투여하고 2시간 및 4시간 후의 혈장 수준.
Figure 112018095758591-pct00025
실시예 20. 모의 위액 및 장액(simulated gastric juice and intestinal juice)에서 CBD-모노-Val-모노-헤미숙시네이트(CBD-Mono-VHS)의 안정성
CBD는 위의 산성 조건 하에서, 적어도 부분적으로, Δ9-THC(대마초(cannabis, 칸나비스)의 향정신성 성분) 및 다른 칸나비노이드(cannabinoid)로 전환된다고 알려져있다. (Watanabe, K., Itokawa, Y., Yamaori, S., Funahashi, T., Kimura, T., Kaji, T., Usami, N., Yamamoto, I., 2007; Conversion of cannabidiol to Δ9-tetrahydrocannabinol and related cannabinoids in artificial gastric juice, and their pharmalogical effects in mice, Forensic Toxicol, 25, 16-21. 및 Merrick, J., Lane, B., Sebree, T., Yaksh, T., O'Neill, C., Banks, S., 2016; Identification of Psychoactive Degradants of Cannabidiol in Simulated Gastric and Physiological Fluid, Cannabis and Cannabinoid Research, 1.1, 102-112). 이는 결과적으로 전환 정도에 비례하여 부작용이 발생하게 된다.
CBD와 CBD 유사체(CBD-Mono-VHS 및 CBD-Di-VHS)의 안정성은 위액 및 장액에 대한 노출을 시뮬레이션하기 위해 산성 및 알칼리성 조건 하에서 평가하였다. 과정은 다음과 같이 요약된다:
1. 5 mg/mL CBD, CBD-Mono-Val-Mono HS, CBD-Di-Val-Di HS의 스탁 용액(stock solution, 저장 용액) 제조.
2. 모의 위액(pH 1.2) + 1% (SDS)를 제조하고, 37℃ 수조에서 보관.
3. 생리학적 완충용액(physiological buffer) (pH 7.4) + 1% SDS를 제조하고, 37℃ 수조에서 보관.
4. 아세토나이트릴(500 ㎍에 해당) 내 CBD, CBD-Mono-Val-Mono HS 또는 CBD-Di-Val-Di-HS 스탁 100 ㎕를, 5 ml의 pH 1.2 및 pH 7.4를 각각 포함하는 바이알 내에 분리하여 첨가.
5. 각 시간 포인트에서, 용액의 100 ㎕를 취함.
6. 각 샘플에 900 ㎕ 아세토나이트릴을 첨가.
7. 모든 샘플을 4 ℃ 및 13,000 rpm에서 원심분리.
8. 상층액 100 ㎕를 취하고; 상기 상층액 100 ㎕에, 900 ㎕의 아세토나이트릴을 첨가하고, 분석을 위해 LC 바이알에 넣었다.
표 9, 10 및 11, 그리고 도 7a, 7b, 18, 및 19는 결과를 보여준다.
CBD는 산성 조건 하에서 Δ9-THC로 전환되는 반면 본 발명의 CBD 유사체는 Δ9-THC를 생성하지 않는다.
표 9. 37 ℃에서, pH 1.2 및 pH 7.4에서, 상이한 인큐베이션 시간 동안에서의 CBD 및 Δ9-THC의 농도(ng/ml).
Figure 112018095758591-pct00026
결론: CBD는 위액의 산성 조건 하에서 부분적으로 THC로 전환되지만 생리적 pH 7.4에서 안정적이다.
표 10. 37 ℃에서, pH 1.2 및 pH 7.4에서, 인큐베이션한 후 상이한 시간 포인트에서의 CBD-Mono-Val-Mono-HS의 농도(ng/ml).
Figure 112018095758591-pct00027
결론: CBD-Mono-VHS는 산성(위액) 조건 및 장액(pH 7.4) 조건 모두에서 안정적이다.
표 11. 37 ℃에서, pH 1.2 및 pH 7.4에서, 인큐베이션한 후 상이한 시간 포인트에서의 CBD-Di-Val-Di-HS의 농도(ng/ml).
Figure 112018095758591-pct00028
결론: CBD-DiVal-DiHS는 산성 액 조건 및 생리학적 (pH 7.4) 장액 조건 하에서 안정적이다.
실시예 21. CBD- 헤미글루타레이트(CBD-HG)를 함유하는 좌약 제제로부터의 CBD의 생체이용률
CBD-헤미글루타레이트는 75 mg/mL의 용융 기제의 친유성 좌약 기제(Wecobee M)에서 제형화되었다. 제제 100㎕의 투여량을 캐뉼라가 삽입된 랫트(n = 4)에게 직장으로(7.5 mg 도즈/동물에 해당) 투여하였다. 투여 후 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간에서 혈액 샘플(0.25 mL)을 수집하였다. 상기 혈액을 원심분리한 후, 혈장을 수집하고(100 ㎕), CBD에 대해 LC-MS/MS 분석을 시행하였다. 혈장 내 CBD-HG의 양은 측정하지 않았다. 표 12 및 도 10은 결과를 보여준다.
표 12. 친유성 좌약 제제 내 CBD-헤미글루타레이트(7.5 mg 도즈)를 직장 투여한 후의 CBD의 혈장 농도
Figure 112018095758591-pct00029
실시예 22. 마우스에서 CBD-Mono-VHS를 복강 내로(IP) 투여한 후의 CBD 및 CBD-Mono-VHS의 혈장 및 기관 농도
CBD-Mono-VHS를 2가지 용량(30 ㎍ 및 60 ㎍ 당량의 CBD/마우스)으로 마우스에 복강 내로 투여하였다. 동물(각 투여군 당 마우스 3 마리)에 투여하고 70분 후, 모든 동물을 희생시켰다. CBD 및 CBD-Mono-VHS 둘 모두의 이들 함량에 대한 LC-MS/MS 분석을 위해 기관(간, 비장, 신장, 및 뇌) 뿐만 아니라 혈액까지 채취(하베스팅)하였다.
표 13은 2가지 용량(dose, 도즈)에 대하여 각 동물에 대한, 각 기관의 총 CBD-Mono-VHS 함량과 평균(average) 및 표준 편차(standard deviation)를 나타내는 한편, 표 14는 총 CBD 함량을 나타낸다. 또한, 투여하고 70분 후의 혈장 내 CBD-Mono-VHS의 농도를 보여준다.
결과는 또한 각 용량에서 개별 동물에 대하여서, 도 11a(간), 도 11b(비장), 도 11c(신장), 도 11d(뇌), 및 도 12(혈장 농도 (ng/ml))에 나타내었다.
결론: 마우스에서 CBD-Mono-VHS의 IP 투여는 투여량 비례 방식(dose proportional manner)으로 시험된 모든 기관에서 약물의 농도를 높게 한다. 더 중요한 것은, 상기 화합물이 혈액뇌장벽을 가로지른다는 것으로, 이 화합물의 CNS 기반 질환 상태의 치료를 위한 사용에서의 중요한 발견이다.
표 13. 두 가지 용량 수준(30 및 60 ㎍/동물)의 약물을 IP 투여한 70분 후의 상이한 기관 및 혈장 농도에서의 CBD-Mono-Val-Mono-HS의 총 약물 부하(ng).
Figure 112018095758591-pct00030
표 14. 두 가지 용량 수준(30 및 60 ㎍/동물)의 약물을 IP 투여한 70분 후의 상이한 기관 및 혈장 농도에서의 CBD의 총 약물 부하(ng).
Figure 112018095758591-pct00031
본 발명의 추가의 구현예에서, 본 발명자들은 시스플라틴에 의해 유발된 신경병증의 마우스 모델에서 칸나비디올(CBD) 또는 생물학적으로 활성인 CBD 유사체가 단독으로 그리고 모르핀의 진통제 이하 용량과 조합하여 진통작용 특성(analgesic property)을 가지는지 여부를 조사하였다. 마우스는 2.3 mg/kg 시스플라틴과 링거 용액 IP를 12일간 격일로 투여받았다. 일렉트로닉 본 프레이(electronic Von Frey)는 시스플라틴 프로토콜 전, 도중, 및 후에 촉각 이질통의 발달을 정량하고, 진통 스크리닝(analgesic screening)의 종점으로 사용되었다. 비히클, 모르핀(0.5 및 2.5 mg/kg) 및 CBD(실험 1에서 1.0 및 2.0 mg/kg) 또는 CBD 유사체(실험 2에서 1.0-4.0 mg/kg)를 포함하여 조합되거나 또는 단독으로 주어진 테스트 물질은 테스트하기 45 m 전 IP로 주어졌다. 시스플라틴 6회 투여로 강한 촉각 이질통이 발생되었고, 2.5 mg/kg 모르핀에 의해 약화되었다. CBD는 촉각 이질통의 완만한 감쇄를 일으켰고, 이는 모르핀의 진통제 이하 용량에 의해 강화되었다. 생물학적으로 활성인 CBD 유사체는 모르핀에 상응하는 촉각 이질통의 강한 감쇄를 일으켰고, 이 효과는 모르핀의 진통제 이하 용량과 조합하여 주어질 때 저용량에서도 재현되었다. 이러한 연구결과는 생물학적으로 활성인 CBD 유사체가 종양학 환경에서 화학 요법과 관련된 신경병증에 효과적인 통증 관리 전략이 될 수 있음을 시사한다.
실시예 23: 시스플라틴에 의해 유발된 촉각 이질통 모델에서 CBD의 효능
대상
온도와 습도가 조절되는 동물 사육장에 소프트 베딩이 있는 폴리카보네이트 통(tub) 당 수컷 C57BL/6 마우스 (25-30 g; Envigo; Indianapolis, IN) 5 마리씩을 넣었다. 06:00에 조명을 켜고, 12시간 명암 주기에서 마우스를 사육하였다. 음식과 물은 자유롭게 이용 가능하였다. 동물은 실험 조작 1주일 전 상기 동물 사육장에 순응시켰다. 모든 실험 과정은 미시시피 대학의 동물실험윤리위원회에 의해 승인되었다(프로토콜 13-017 및 15-022).
행동 측정
일렉트로닉 본 프레이(electronic von Frey)(eVF; Topcat Metrology Ltd; Little Downham, UK)는 CIN 유도 중에 촉각 이질통의 발달을 정량하였고, 진통 스크리닝에서 종점으로 사용되었다. 동물을 금속봉 바닥이 있는 높고 투명한 플렉시글라스 인클로저(Plexiglas enclosure)(3.81 x 11.43 x 11.43cm)에 넣었다. 15분의 순응 기간 후, 본 프레이 필라멘트를 뒷발의 중앙 발바닥 부위에 적용하고, 회피 역치(withdrawal threshold)를 기록하였다. 필라멘트를 3분 간격으로 좌우 뒷발에 교대로 적용하여 각 발 당 총 4회 측정하였다. 이 8회 테스트의 평균 점수는 종속 변수(dependent measure)로 사용되었다.
시험 검체(test articles)
시스플라틴(Tocris; Ellisville, MO)을 0.9% 식염수 내에 용해시켜 2.3 mg/kg/ml의 투약량을 얻었다. 젖산링거액(Lactated Ringer's solution)(0.25 mL; Abbott laboratories; Chicago, IL)을 반복적인 시스플라틴 투여와 관련된 신장 및 간 손상을 방지하기 위해 마우스를 수화하는데 사용하였다. 모르핀 설페이트(Research Biochemicals International; Natick, MA)를 0.9% 식염수 내에 용해시켜 0.1 및 2.5 mg/kg/ml의 투약량을 얻었다. CBD 1.0 및 2.0 mg/kg/mL (ELI Laboratories; Oxford, MS) 용액을 5% 에탄올, 5% 크레모포어(Cremophor) 및 주사용수(injectable water) 내에 용해시켰다. 모든 시험 검체는 복강 내(IP)로 투여되었다.
시스플라틴 유도 및 약물 효능 스크리닝 절차
마우스는 시스플라틴(2.3 mg/kg/mL)의 6회 IP 주사를 12일 동안의 기간에 걸쳐 그 사이일에 젖산링거액과 격일로 투여받았다. 균형있는 그룹 할당을 보장하기 위해 연구에 등록(enrollment)하기 전 기준 eVF 측정을 수행하였다. 촉각 이질통의 진행을 모니터하기 위해 링거 3일차 및 6일차에 일일 주사 전 추가 eVF 측정을 수행하였다. 링거 6일차에, eVF 측정은 신경병증을 나타내는 현저히 낮은 발 회피 역치를 나타냈다. 반복적인 eVF 테스트가 우리의 CIN 종점에 미칠 수 있는 잠재적 효과를 최소화하기 위해 2일 후에 약물 효능 스크리닝을 수행하였다. 마우스는 균형을 이루고 약물 그룹에 할당되었다. 모든 테스트 화합물은 eVF 테스트 45분 전 IP로 전달되었다.
결과 및 고찰
시스플라틴에 의해 유발된 촉각 이질통에 대한 다양한 시험 검체의 영향을 도 13에 요약하였다. 시스플라틴 투여 전 및 후의 기준 eVF 반응은 점선으로 나타내었다. 시스플라틴 유도 프로토콜 후, 모든 마우스는 촉각 이질통을 나타내는 낮은 반응 역치를 보였다. 이 데이터의 일원분산분석(1-way ANOVA)은 상기 시스플라틴 프로토콜 후 발 회피에서 유의한 감소를 나타냈다(F (1,71) = 136.03, p < 0.0001).
약물 효능 스크리닝 일에, 비히클-처리된 마우스는 촉각 이질통을 계속 나타내었다. 모르핀의 진통제 이하 용량(0.1 mg/kg)은 eVF 반응에 영향을 미치지 않은 반면, 2.5 mg/kg의 모르핀은 촉각 이질통을 완전히 감쇄시켰다. CBD는 1.0 mg/kg 도즈에서는 CIN의 완만한 감쇄를 나타냈지만 2.0 mg/kg 도즈에서는 그렇지 않았다. 2.0 mg/kg의 CBD와 조합하여 투여된 진통제 이하 용량의 모르핀은 2.5 mg/kg의 모르핀과 비슷한 수준으로 촉각 이질통을 약화시켰다. 이 CBD-오피오이드 상승효과는 2.5 mg/kg의 모르핀 이상으로는 더 향상되지 않았다.
이 데이터의 일원분산분석은 약물에 대한 유의한 주요 효과를 밝혔다(F (7,71) = 15.72, p < 0.0001). 피셔의 LSD(Fisher's LSD)는 평균 회피 역치가 비히클 보다 2.5 mg/kg 모르핀, 1.0 mg/kg CBD, 0.1 mg/kg 모르핀과 1.0 및 2.0 mg/kg CBD의 조합, 및 2.5 mg/kg 모르핀과 2.0 mg/kg CBD의 조합 그룹에서 유의하게 높다는 것을 보여주었다(ps ≤ 0.0001).
이 결과는 12일의 기간 동안에 2.3 mg/kg 시스플라틴의 6회 투약 프로토콜이 화학요법에 의해 유발된 신경병증의 특징적인 징후인, 마우스에서의 강력한 촉각 이질통을 유발한다는 것을 입증하였다. 또한, 약물 효능 스크리닝 당일에 비히클 처리된 마우스에서 감소된 발 회피 역치가 지속적인 것에 의해 입증된 바와 같이, 촉각 이질통은 마지막 시스플라틴 투여 후 며칠 동안 지속되었다. 이러한 연구결과는, 상기 및 기타 시스플라틴 투여 프로토콜이 설치류에서 CIN을 발생시킨다는 문헌과 일치한다(Park et al., 2012; Guidon et al., 2012).
2.5 mg/kg의 모르핀을 투여받은 마우스는 촉각 이질통의 강한 감쇄를 보였다. 이 연구결과는 CIN을 포함하는 매우 다양한 통증 모델에서 오피오이드 작용제(opioid agonist)가 통각상실(analgesia, 진통작용)을 일으킨다는 문헌과 일치한다(Guidon et al., 2012). 1.0 mg/kg의 CBD를 투여받은 마우스는 촉각 이질통의 완만하지만 유의한 감쇄를 보였다. 높은 용량의 CBD는 상기 모델에서 효과가 없었다. 모르핀의 진통제 이하 용량(0.1 mg/kg)은 단독으로 투여된 1.0 mg/kg CBD의 항이질통(anti-allodynic) 특성을 추가로 변화시키지 않았다. 그러나, 이러한 모르핀의 진통제 이하 용량은 2.0 mg/kg CBD의 효능을 크게 향상시켰고, 2.5 mg/kg의 모르핀 단독 용량과 동등한 효과를 나타냈다. 마지막으로, 2.5 mg/kg의 효과적인 모르핀 용량은 2.0 mg/kg의 CBD를 추가로 강화시키지 않았다. 종합적으로, 이러한 연구결과는 CBD의 보통의 효능이 오피오이드 작용제의 진통제 이하 용량으로 크게 향상될 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 24: 시스플라틴에 의해 유발된 촉각 이질통 모델에서 CBD-Mono-VHS의 효능:
방법
대상, 시스플라틴 주사 프로토콜 행동, 및 행동 측정은 실시예 23에 설명된 바와 같다. 이전과 마찬가지로, 모르핀 설페이트를 0.9% 식염수 내에 용해시켜 0.1 및 2.5 mg/kg/ml의 투약량을 얻었다. 칸나비디올-모노-val-모노-헤미숙시네이트(CBD-Mono-VHS; ELI Laboratories; Oxford, MS) 1.0 내지 4.0 mg/kg/mL를 5% 에탄올, 5% 크레모포어 및 주사용수 내에 용해시켰고, CBD 등가에 해당하는 치료유효용량(dose-equivalent)이었다. CBD-Mono-VHS의 전체 용량은 1.6 내지 6.4 mg/kg이었다. 모든 시험 검체는 복강 내(IP)로 투여되었다. 모든 실험 과정은 미시시피 대학의 동물실험윤리위원회에 의해 승인되었다(프로토콜 15-022).
결과 및 고찰
시스플라틴에 의해 유발된 촉각 이질통에 대한 이들 시험 검체의 효능 스크리닝을 도 14에 요약하였다. 시스플라틴 투여 전 및 후의 기준 eVF 반응은 점선으로 나타내었다. 시스플라틴 유도 프로토콜 후, 모든 마우스는 촉각 이질통을 나타내는 낮은 반응 역치를 보였다. 이 데이터의 일원분산분석(1-way ANOVA)은 상기 시스플라틴 프로토콜 후 발 회피에서 유의한 감소를 나타냈다(F (1,99) = 601.36, p < 0.0001).
약물 효능 스크리닝 일에, 비히클-처리된 마우스는 촉각 이질통을 계속 나타내었다. 모르핀의 진통제 이하 용량(0.1 mg/kg)은 eVF 반응에 영향을 미치지 않은 반면, 2.5 mg/kg의 모르핀은 촉각 이질통을 완전히 감쇄시켰다. CBD-Mono-VHS 단독 투여시 3.0 및 4.0 mg/kg에서, 2.5 mg/kg의 모르핀과 동일한 촉각 이질통의 용량 의존성 감쇄가 나타났다. 모르핀의 진통제 이하 용량과 CBD-Mono-VHS의 조합은 이 용량 반응 곡선을 왼쪽으로, 즉 2.0 mg/kg의 CBD-Mono-VHS가 2.5 mg/kg의 모르핀에서와 동일하게 촉각 이질통을 감쇄시키는 것처럼 용량 반응 곡선을 이동시켰다.
이러한 연구결과와 일치하여, 이 데이터의 일원분산분석은 약물에 대한 유의한 효과를 밝혔다(F (10,99) = 9.76, p < 0.0001). 피셔의 LSD(Fisher's LSD)는 평균 회피 역치가 비히클에 비해서 2.0-4.0 mg/kg의 CBD-Mono-VHS 그룹과 0.1 mg/kg의 모르핀과 1.0 - 4.0 mg/kg의 CBD-Mono-VHS의 약물 조합 그룹에서 유의하게 높다는 것을 보여주었다(ps ≤ 0.0001).
이러한 결과는 실시예 23의 결과와 일치하며, 상기 시스플라틴 투여 프로토콜이 화학요법에 의해 유발된 신경병증의 특징적인 징후인, 마우스에서의 강력한 촉각 이질통을 유발한다는 것을 보여준다. 이 촉각 이질통은 약물 효능 스크리닝 당일에 비히클 처리된 마우스에서 감소된 발 회피 역치가 지속적인 것에 의해 입증된 바와 같이, 며칠 동안 지속되었다.
실시예 23에서와 같이, 2.5 mg/kg의 모르핀을 투여받은 마우스는 촉각 이질통의 강한 감쇄를 보였다. CBD-Mono-VHS는 3.0 및 4.0 mg/kg 용량에서 2.5 mg/kg의 모르핀에 상응하는 촉각 이질통의 강력한 용량 의존성 감쇄가 나타났다. 또한, 상기 CBD-Mono-VHS 용량 반응 함수(dose response function)는 모르핀의 진통제 이하 용량의 추가에 의해 왼쪽으로 이동하였다. 이 약물 조합은 2.0 mg/kg의 CBD-Mono-VHS 용량에서 2.5 mg/kg의 모르핀 단독에서 만큼 효과적인 최대 효과를 달성하였다. 종합적으로, 이러한 연구결과는 1) CBD-Mono-VHS 단독으로 CIN에 대하여 오피오이드와 동등한 강한 진통효과(analgesia)를 일으키고, 2) 이러한 CBD-Mono-VHS 효과는 오피오이드 작용제의 진통제 이하 용량과 조합될 때 저용량에서 이뤄질 수 있음을 입증한다.
실시예 25: 중독 모델에서 CBD 및 CBD-val-HS의 남용 억제 효과
방법
대상
C57BL/6 수컷 마우스 (25-30 g)를 온도와 습도가 조절되는 동물 사육장에 소프트 베딩이 있는 폴리카보네이트 통에 그룹으로 수용시켰다(n = 5). 06:00에 조명을 켜고, 12:12시간 명암 주기에서 마우스를 사육하였다. 음식과 물은 자유롭게 이용 가능하였다. 마우스는 행동 테스트 1주일 전 상기 동물 사육장 콜로니 룸(colony room)에 순응시켰다. 모든 실험 과정은 2015년 5월 18일, 미시시피 대학의 동물실험윤리위원회에 의해 승인되었다(프로토콜# 15-022).
장치
본 실험을 위해 5개의 장소 선호 챔버(Model MED-CPP-3013; Med Associates, St. Albans, VT)를 사용하였다. 각 챔버는 세번째 중앙 시작 챔버(7.25X12.70 cm; 회색의 부드럽고 단단한 바닥)에 의해 분리된 두 개의 자극이 뚜렷한 조건화 챔버(흑색 대 흰색 벽 및 와이어 또는 메쉬 금속봉 바닥; 16.75X12.70 cm)를 가진다. 길로틴문(guillotine door)이 각 챔버에 대해 폐쇄/출입을 허용한다.
과정
이 연구의 그룹은 2 단계의 모르핀과 6 단계의 CBD 및 CBD-val-HS를 조합한 2x6 요인 설계(factorial design)를 형성하였다. 모르핀 설페이트(Research Biomedical International; Natick, MA)를 0.9% 식염수 내에 용해시켜 2.5 mg/ml의 투약량을 얻었다. 2.5, 5.0, 10.0, 20.0 mg/kg/mL의 칸나비디올(>98% 순도) 용액 및 단일 용량의 CBD-val-HS 10.0 mg/kg/mL (ELI Laboratories; Oxford, MS)를 5% 에탄올, 5% 크레모포어 및 주사용수 내에 용해시켰다. 마우스는 시험 화합물의 이중 IP 투여를 받았다.
행동 시험 전, 동물들을 적어도 30분 동안 시험실(testing room)에 익숙해질 수 있게 한다. CPP 과정은 다음의 4단계로 구성된다: 1) 15분간의 장치 습관화 시험, 2) 기준(baseline) CPP 점수를 설정하기 위한 15분간의 시험, 3) 45분간의 약물 조건화 시험 6회, 및 4) 조건화후(post-conditioning) CPP 점수를 수립하기 위한 15분간의 시험. 약물이 없는 습관화, 기준, 및 최종 선호도 시험 중에, 동물들을 5분간의 적응 기간 동안 회색 시작 챔버에 위치시켰다. 상기 적응 기간 후, 길로틴문을 올려 전체 장치에 접근할 수 있도록 하였다. 각 시험 후, 상기 시험 장치를 70% 에탄올 용액으로 철저히 세척하였다.
CPP 점수는
Figure 112018095758591-pct00032
에 의해 결정되고, 약물 조건화에 대한 S+ 챔버의 확립으로 이어진다(S+는 비선호 구획에 할당됨). 이러한 CPP 점수로부터, 기준 및 조건화후 점수는
Figure 112018095758591-pct00033
으로 계산된다. 선호도 점수는 보상을 반영하는 양의 값과 회피를 반영하는 음의 값을 가지는 조건화후 및 기준 CPP 점수를 빼서 계산되었다.
통계 분석
데이터는 단순 효과 분석을 위한 이원(그룹 간) ANOVA 및 일원(그룹 간) ANOVA에 이어서 p < 0 .05에서 유의성을 가지는 그룹 차이에 대한 계획 비교(planned comparison)(Fisher's LSD)를 사용하여 SPSS 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
결과
칸나비디올 및 CBD-val-HS가 모르핀 조건의 장소 선호도 점수에 미치는 영향을 도 15에 요약하였다. 대조군(비히클 + 식염수)에서의 선호도 점수는 기준과 CPP 조건화후 점수에 거의 변화가 없음을 나타내며, 0에 가까웠다. 모르핀 처리된 동물은 대조군에 비해 높은 선호도 점수를 보였다. 식염수 그룹에서, CBD 및 CBD-val-HS는 장소 선호나 회피를 나타내지 않았다. 모르핀 그룹에서, CBD 용량 의존적으로 선호도 점수는 감소하여 10 mg/kg의 CBD에서 유의성(significance)에 접근을 보였다. 또한, CBD-val-HS 10 mg/kg에서는 완전하고 유의적으로 모르핀 장소 선호를 없앴다.
이원 ANOVA는 모르핀에 대한 유의적인 주요 효과(F (1,91) = 24.57, p < 0.001)와 칸나비디올에 대한 유의적인 주요 효과(F (5,91) = 2.843, p = 0.021)를 밝혔다. 칸나비디올 x 모르핀 상호작용은 유의적이지 않았다(F (5,91) = 1.50, p = 0.197). 모르핀이 장소 선호도를 가지고 있는지를 결정하기 위해, 비히클 그룹의 일원 ANOVA를 수행하였고, 모르핀의 유의적인 영향을 밝혔다(F (1,15) = 15.69, p < 0.001). CBD가 보상성 또는 회피성 특징을 가지고 있는지를 결정하기 위한 식염수 그룹 중 일원 ANOVA에서는 유의한 치료 효과가 발견되지 않았다(F (5,45) = 1.311, p = 0.276). CBD가 오피오이드 보상을 감쇄시키는지 여부를 결정하기 위해, 모르핀 그룹에 대해 일원 ANOVA를 수행하였고, 유의한 치료 효과를 발견하였다(F (5,43) = 2.984, p = 0.021).
모르핀 그룹 간의 계획 비교에서 10.0 mg/kg CBD에서 선호도 점수가 유의성(p = 0.051)에 접근한다는 것을 발견하였으며, CBD-val-HS는 CBD 비히클보다 유의적으로 낮은 선호도 점수(p = 0.005)를 갖는다는 것을 발견하였다.
결론
CBD-Mono-VHS는 10 mg/kg에서 모르핀의 중독 효과를 유의적으로 차단하였고(P=0.005), 한편, 동일 용량에서 CBD는 모르핀의 중독 효과를 차단하려는 경향을 보였다(P=0.051).
본 발명의 제제의 간단한 설명
본 발명의 제제는 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 적어도 하나의 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 조성물(화학식에서 R1은 천연 아미노산 잔기), 및 이들의 염/유도체를 허용가능한 좌약 기제(suppository base) 내에 포함한다. 상기 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체는 본질적으로 위에서 전술한 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체로 구성된다.
본 발명의 좌약 제제는 상기 좌약 기제가 친수성 기제 또는 친유성 기제인 좌약 제제일 수 있다. 상기 좌약 제제는 유리하게는, 폴리에틸렌 글리콜 1000과 같은 친수성 기제인 좌약 제제 기제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 각각 녹내장 또는 안염 질환의 치료에서 안압 및/또는 염증을 감소시키기 위한 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체의 국소 안과 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 허용가능한 안과용 담체 내에 치료학적 유효량의 본 발명의 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이들의 염을 포함한다.
본 발명의 추가 구현예는, CBD에 반응하는 임의의 질병 상태를 치료하기 위한 경점막 전달 고온용융 압출(Transmucosal Delivery Hot Melt Extrusion(HME)) 패치 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 본 발명의 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 조성물의 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다.
좌약 기제는 이들의 물리적 특성에 따라 두 가지 주 카테고리와 세 번째 기타 그룹으로 분류될 수 있다: (a) 지방 또는 유지성(oleaginous) 기제, (b) 수용성 또는 수-혼화성(water-miscible) 기제, 및 (c) 일반적으로 친유성 및 친수성 물질의 조합물인, 기타 기제.
좌약 기제에 사용되는 지방 또는 유지성 물질 중에는, 코코아 버터, 및 팜핵유(palm kernel oil) 및 면실유와 같은 식물성 오일의 많은 수소화된 지방산들이 있다. 또한, 글리세린과 팔미트산 및 스테아르산과 같은 고 분자량 지방산의 조합물을 포함하는 지방계 화합물들은 지방 기제에서 발견될 수 있다. 이러한 화합물, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 모노팔미테이트가 이러한 유형의 제제(agent)의 예이다. 많은 상업용 제품에서 기제들은 운송 및 보관 조건 하에서 바람직한 경도와, 이들의 약제를 방출시키기 위해 체온에 적응되는 바람직한 품질을 달성하기 위해 이러한 유형의 물질들의 다양한 조합을 사용한다. 일부 기제들은 유화된 지방 물질 또는 좌약이 수성 체액과 접촉할 때 유화를 촉진시키는 유화제로 제조된다. 이러한 유형의 기제들은 임의로 제3의 또는 기타의 기제 그룹에 배치된다.
코코아 버터, NF는 Theobroma cacao( 테오브로마 카카오)의 구운 씨앗에서 얻은 지방으로 정의된다. 실온에서, 이것은 희미하고, 기분 좋은 초콜릿과 같은 냄새를 갖는 황백색(yellowish-white) 고체이다. 화학적으로 이것은 주로 올레오팔미토스테아린(oleopalmitostearin)과 올레오다이스테아린(oleodistearin)의 트라이글리세라이드(글리세린 및 하나 또는 다른 지방산의 조합)이다.
이 카테고리의 다른 기제들로는 패티베이스(Fattibase)(자가 유화 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리옥실 스테아레이트를 갖는 야자 나무, 팜핵, 및 코코넛 오일로부터 얻은 트라이글리세라이드), 웨코비 기제(Wecobee bases)(코코넛 오일로부터 유도된 트라이글리세라이드), 및 위텝솔 기제(Witepsol bases)(다양한 비율의 상응하는 부분 글리세라이드를 갖는 포화 지방산 C12-C18의 트라이글리세라이드)와 같은 상업 제품을 포함한다.
수용성 및 수-혼화성 좌약 기제의 주요 구성원에는 글리세린화된 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 글리세린화된 젤라틴 좌약은 글리세린 (70%) 내에 과립 젤라틴 (20%)을 용해시키고 물 또는 용액 또는 약제의 현탁액 (10%)를 첨가하여 제조할 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜은 다양한 사슬 길이, 분자량, 및 물리적 상태로 제조된 에틸렌 옥사이드와 물의 중합체이다. 이들은 여러 분자량 범위에서 사용 가능하며, 가장 일반적으로 사용되는 것은 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1,000, 1,500, 1,540, 3,350, 4,000, 6,000, 및 8,000이다. 숫자 표시는 각각의 중합체의 평균 분자량을 나타낸다. 300, 400, 및 600의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜은 투명한 무색의 액체이다. 1,000보다 큰 평균 분자량을 갖는 것들은 분자량의 증가에 따라 이들의 경도가 증가하는 왁스와 유사한 백색 고체이다. 폴리에틸렌 글리콜의 용융 범위는 다음과 같다:
Figure 112018095758591-pct00034
이들 폴리에틸렌 글리콜의 다양한 조합물은, 원하는 농도(consistency) 및 특성의 좌약 기제를 얻기 위해 2개 이상의 다양한 유형을 사용하여 융합함으로써 조합될 수 있다.
좌약 기제의 기타 그룹에는 유지성 및 수용성 또는 수-혼화성 물질의 혼합물이 있다. 이러한 물질들은 화학적 또는 물리적 혼합물일 수 있다. 일부는 일반적으로 유중수형(water-in-oil)의 예비 형성된 에멀전이거나 또는 이들은 수성 액체 내에 분산될 수 있다. 이러한 물질들 중 하나는, 여러 상업적 좌약 기제에 사용되는 표면활성제인, 폴리옥실 40 스테아레이트이다. 폴리옥실 40 스테아레이트는 모노스테아레이트와, 폴리옥시에틸렌 다이올과 유리 글리콜이 혼합된 다이스테아레이트 에스터의 혼합물이고, 평균 중합체 길이는 약 40 옥시에틸렌 유닛과 같다. 상기 물질은 수용성인 백색 내지 밝은 황갈색(light tan)의 왁스성 고체이다. 이의 용융점은 일반적으로 39℃ 내지 45℃ (102℉ 내지 113℉)이다. 좌약 기제의 제조에 유용한 다른 표면활성제는 또한 이 광범위한 그룹에 속한다. 유중수 에멀전을 형성할 수 있는 유화제와 많은 지방 기제(코코아 버터 포함)의 혼합물이 제조되어왔다. 이러한 기제들은 물 또는 수성 용액을 보유하며, 친수성이라고 일컫어진다.
본 발명에서 바람직한 좌약 기제는 수용성 또는 수-혼화성 기제이다.
경점막(transmucosal) 장치 필름 또는 필름들(공압출 또는 적층의 경우)은 일반적으로 적어도 하나의 수용성, 수팽윤성, 또는 불수용성의 열가소성 중합체를 포함한다. HME 필름을 제조하는 데 사용되는 열가소성 중합체는 폴리에틸렌 옥사이드(PolyOx®), 폴리바이닐피롤리돈(Kollidon®), 하이드록시프로필 셀룰로오스(Klucel®), 에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 알킬셀룰로오스들, 비검 클레이(veegums clays), 알기네이트(alginates), PVP, 알긴산(alginic acid), 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(예를 들어, Avicel™), 폴라크릴린 포타슘(polacrillin potassium)(예를 들어, Amberlite™), 소듐 알기네이트(sodium alginate), 옥수수 전분, 감자 전분, 전호화 전분(pregelatinized starch), 변성 전분(modified starch), 셀룰로오스제(cellulosic agents), 몬모릴로나이트 클레이(montmorrilonite clays)(예를 들어, 벤토나이트(bentonite)), 검(gums), 아가(agar), 로커스트 콩 검(locust bean gum), 카라야 검(gum karaya), 펙틴(pecitin), 트라가칸트(tragacanth) 및 당업자에게 알려져 있는 기타 매트릭스 형성제(matrix formers)를 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이러한 매트릭스는 바이오 접착제(예를 들어, 칸나비노이드 자체의 생점착성(bio-adhesivity)을 더욱 향상시키기 위한, 카보폴(Carbopol), 폴리카보필(polycarbophil), 키토산 또는 당업자에게 알려져 있는 다른 것)를 선택적으로 포함할 수 있거나 또는 바이오 접착제 층은 칸나비노이드를 함유하는 패치 또는 매트릭스 필름 상에 적층될 수 있다. 또한, 불침투성 백킹층(impermeable backing layer)이 환자의 점막을 통한 약물의 단방향 흐름을 보장하기 위해 포함될 수 있다. 어떤 경우에는, 활성제(actives)의 방출 속도를 추가로 제어하기 위해 속도 조절 필름 또는 멤브레인이 칸나비노이드 함유 매트릭스 상에 적층되거나 분무될 수 있다.
경점막 제제(transmucosal preparation)는 바람직하게는 '침투 증강제(penetration enhancer)'(흡수 촉진제(absorption enhancer) 또는 투과도 촉진제(permeability enhancer)로서도 지칭될 수 있음)를 함유할 것이다. 이러한 침투 증강제는 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 타우로콜레이트 및 소듐 글리코콜레이트와 같은 담즙산염(bile salt), 소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 80, 라우레스-9(laureth-9), 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride)와 같은 계면활성제, 및 BRIJ® 및 MYRJ® 시리즈와 같은 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에터를 포함할 수 있다. 본 발명의 구현예에 포함되는 추가의 침투 증강제는 벤조산, 예컨대 소듐 살리실레이트 및 메톡시 살리실레이트, 지방산, 예컨대 라우르산, 올레산, 운데칸산 및 메틸 올레이트, 지방 알코올, 예컨대 옥탄올, 및 노난올, 라우로카프람, 폴리올, 프로필렌 글리콜, 및 글리세린, 사이클로덱스트린, 설폭사이드, 예컨대, 다이메틸 설폭사이드 및 도데실 메틸 설폭사이드, 테르펜, 예컨대 멘톨, 티몰 및 리모넨, 우레아, 키토산, 및 기타 천연 및 합성 중합체를 포함한다.
고온용융 압출 또는 고온 용융 성형된 매트릭스는 또한 카보머, 폴리카보필 및/또는 메틸 바이닐 에터 및 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염(Gantrez MS-955)을 포함하는, 폴리아크릴산 중합체와 같은 아크릴산 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염으로부터 유도된 수용성 또는 수팽윤성 중합체와 같은 바이오 접착제를 포함할 수 있다.
상기 경점막 제제는 또한 안정성 및 용해도를 향상시키기 위해 하나 이상의 pH 조절제(pH-adjusting agent)를 포함할 수 있다. 또한, 상기 pH 조절제(pH modifying agent)는 칸나비노이드 방출을 제어하고 바이오 점착성을 향상시킬 수 있다. pH-조절제는 예시로서 유기산 또는 염기, 알파-하이드록시산, 또는 베타-하이드록시산을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 제제는 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 숙신산 및 기타 당업자에게 알려져 있는 것들을 포함한다.
상기 경점막 제제는 또한, 매트릭스 침식(matrix erosion) 시간을 감소시키거나, 칸나비노이드의 방출을 제어하거나, 또는 생점착성을 향상시키기 위해 하나 이상의 가교제(cross-linking agent)를 포함할 수 있다. 가교제는 예시로서 유기산, 알파-하이드록시산, 또는 베타-용혈성-하이드록시산을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 가교제는 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 숙신산 및 기타 당업제에게 알려져 있는 것들을 포함한다.
상기 경점막 제제는 또한 매트릭스의 압출, 성형 또는 주조 특성 또는 물리적 특성을 변형시키는 다른 성분을 포함할 수 있다. 이러한 다른 성분은 제약과학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 폴리에틸렌, 자일리톨, 수크로오스, 계면활성제(surface-active agent), 기타 당업자에게 알려져 있는 것들, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 경점막 제제는 또한 초붕해제(super-disintegrant) 또는 흡수제(absorbent)를 포함할 수 있다. 이러한 예로는 전분글리콜산나트륨(sodium starch glycolate)(Explotab™, Primojel™) 및 크로스카멜로스나트륨(croscarmellose sodium)(Ac-Di-Sol®)이 있다. 다른 적절할 흡수제는 가교된 PVP(cross-linked PVP)(Polyplasdone™ XL 10), 점토(clay), 알기네이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 전호화 전분, 변성 전분, 셀룰로오스제, 몬모릴로나이트 클레이(벤토나이트), 검, 아가, 로커스트 콩 검, 카라야 검, 펙틴(pectin), 트라가칸트 및 당업자에게 알려져 있는 기타 붕해제(disintegrants)를 포함할 수 있다.
본 발명의 경점막 제제는 킬레이트제(chelating agent)를 포함할 수 있다. 적절한 킬레이트제는 EDTA, 폴리카복실산, 폴리아민, 이들의 유도체 및 기타 당업자에게 알려져 있는 것들을 포함한다.
본 발명의 경점막 제제는 계면활성제(surfactant)를 포함할 수 있다. 적절한 계면활성제는 수크로오스 스테아레이트, 비타민 E 유도체들, 소듐 라우릴 설페이트, 다이옥틸 소듐 설포숙시네이트, 및 기타 당업자에게 알려져 있는 것들을 포함한다.
본 발명의 경점막 제제는 보존제(preservative)를 포함할 수 있다. 보존제는 미생물의 성장을 막는데 사용되는 화합물을 포함한다. 적절한 보존제는 예로서, 벤잘코늄 클로라이드, 프로필 파라벤, 메틸 파라벤, 벤질 알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 소르빈산, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 나이트레이트 및 티메로살(thimerosal) 및 기타 당업자에게 알려져 있는 것들을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "향미제(flavorant)", "향미(flavor), 또는 "향료(fragrance)"는 약제학적 제제에 기분 좋은 향미 및 종종 향기를 부여하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 천연 향미제 이외에도 많은 합성 향미제가 또한 사용된다. 이러한 화합물은 예로서 아니스 오일(anise oil), 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린 및 기타 당업자에게 알려져 있는 것들을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 조성물에 포함되는 향미는 합성 향미유, 및 식물, 잎, 꽃, 과일 등으로부터 추출된 향미 향료(flavoring aromatics) 및/또는 천연 오일 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 이들은 노루발풀(wintergreen)의 오일, 정향유(clove oil), 베이유(bay oil), 아니스 오일, 유칼립투스, 타임 오일(thyme oil), 시더잎 오일(cedar leaf oil), 넛맥(nutmeg)의 오일, 세이지(sage)의 오일, 비터 아몬드(bitter almond)의 오일 및 카시아 오일(cassia oil)을 포함할 수 있다. 또한, 유용한 향미제(flavor)로서, 바닐라, 레몬, 오렌지, 라임 및 자몽을 포함하는 시트러스 오일, 및 포도, 사과, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 살구 등을 포함하는 과일 에센스가 있다. 특히 유용한 것으로 알려진 향미제에는 상업적으로 이용가능한 오렌지, 포도, 체리 및 풍선껌 향미 및 이들의 혼합물이 포함된다. 향미제의 양은 원하는 관능 효과(organoleptic effect)를 비롯한 여러 요인에 따라 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "착색제(colorant)"는 솔리드(solid) 한 약제학적 조성물에 색을 부여하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 이러한 화합물은 예로서 FD&C 적색 제3호(FD&C Red No.3), FD&C 적색 제20호(FD&C Red No. 20), FD&C 황색 제6호(FD&C Yellow No. 6), FD&C 청색 제2호(FD&C Blue No. 2), D&C 녹색 제5호(D&C Green No. 5), D&C 등색 제5호(D&C Orange No. 5), D&C 적색 제8호(D&C Red No. 8), 캐러멜 및 산화철레드(ferric oxide red)를 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 적절한 착색제는 티타늄 다이옥사이드 및 천연 착색제, 예컨대 포도 추출물, 비트(beet) 붉은 분말, 카민(carmine), 강황(turmeric), 파프리카(paprika) 및 기타 당업자에게 알려져 있는 것들을 포함한다.
본 발명의 경점막 제제는 산화에 의한 제제의 열화(deterioration)를 방지하기 위해 항산화제(antioxidant)를 포함할 수 있다. 이러한 화합물로는 예시로서 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA), 부틸 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), 하이포아인산(hypophophorous acid), 모노싸이오글리세롤(monothioglycerol), 소듐 아스코베이트(sodium ascorbate), 소듐 폼알데하이드 설폭실레이트(sodium formaldehyde sulfoxylate) 및 소듐 메타바이설페이트(sodium metabisulfate) 및 기타 당업자에게 알려져 있는 것들이 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 적절한 항산화제로는, 예를 들어 비타민 C, 소듐 바이설파이트(sodium bisulfite), 비타민 E 및 이들의 유도체들, 프로필 갈레이트(propyl gallate), 설파이트 유도체, 및 기타 당업자에게 알려져 있는 것들을 포함한다.
본 발명의 경점막 제제는 방출 속도 조절제(release rate modifier)를 포함할 수 있다. 적절한 방출 속도 조절제는 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose, HPC), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC), 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스계 중합체(cellulosic polymer), 아크릴계 중합체(acrylic polymer), 지방, 왁스, 지질, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방출 속도 조절제는 폴리카보필, 카보머 또는 폴리사카라이드이다.
본 발명에서 사용되는 경점막 제제를 제조하는데 사용된 성분들 및 화학물들은 허용가능한 품질, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 품질의 것이다. 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체를 함유하는 경점막 제제는 균질(homogenous)하고 약제학적으로 허용가능하다.
본 발명의 경점막 제제는 가수분해로부터 보호하기 위한 안정화제(stabilizer)를 포함할 수 있다. 이러한 안정화제는 사이클로덱스트린, 킬레이트제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
국소 안과 제제는 용액, 에멀전, 지질 나노입자 또는 매트릭스 필름일 수 있다. 당업자에게 알려져 있는 다른 제제 또한 사용될 수 있다. 상기 지질 나노입자, 에멀전 및 매트릭스 필름이 가장 바람직한 제제이다.
용액 : 용액 제제는 칸나비노이드의 낮은 용해도를 고려하여 일반적으로 가용화제(solubilizer)를 필요로 할 수 있다. 안과 제제에 사용될 수 있는 가용화제의 예로는 (유효 성분이 미셀에 포획되기 때문에) 미셀 용액(micellar solution)을 형성하는 계면활성제 및 착물 형성제(complex forming agent) 또는 이들의 조합이 포함된다. 안과 제제에 일반적으로 사용되는 계면활성제에는 폴리옥시에틸렌 소르베이트(예를 들어, Tween® 20 및 Tween® 80), 폴리옥실 수소화 피마자유(polyoxyl hydrogenated castor oils)(예를 들어, Cremphor® EL 및 Cremophor® RH 40), Tyloxapol®, 폴리옥시에틸렌 에터(Brij® 시리즈) 및 알콕시화 지방산 에스터(Myrj® 시리즈), 소르비탄 에스터(Span® 시리즈) 및 기타 당업자에게 알려져 있는 것들이 포함된다. 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린 및 랜덤하게 메틸화된 베타 사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린은 일반적으로 포접 복합체 형성(inclusion complex formation)을 통해 용해도를 향상시키는데 사용된다. 가용화제는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
에멀전 : 에멀전은 두 개의 비혼화성 액체상(오일 및 물)으로 구성되는 시스템으로, 그 중 하나는 미세한 방울로서 다른 하나에 전체에 걸쳐 분산되어 있으며, 상기 시스템은 제3의 구성 요소, 유화제에 의해 안정화된다. 에멀전은 본질적으로 불안정하며, 유화제는 이들 둘의 초기 형성 및 장기간 안정성을 위해 필수적이다. 에멀전은 수중유(oil in water)(수성상에 분산된 오일상) 또는 유중수(water in oil)(오일상에 분산된 수성상) 에멀전일 수 있다. 오일 에멀전 중 물 속 기름 및 물 에멀전 중 기름 속 물과 같은 다양한 다른 시스템들이 또한 당업계에 알려져 있다. 상기 오일상은 대두유, 피마자유, 세서미 오일 및 올리브유와 같은 오일로 이루어질 수 있다. 여러가지 에멀전 안정화제 또는 유화제가 당업계에 알려져 있으며 계면활성제 및 인지질을 포함한다. 계면활성제-유화제(surfactant emulsifier)의 예로는 폴리옥시에틸렌 소르베이트(예를 들어, Tween® 20 및 Tween® 80), 폴리옥실 수소화 피마자유(예를 들어, Cremphor® EL 및 Cremophor® RH 40), Tyloxapol®, 폴리옥시에틸렌 에터(Brij® 시리즈) 및 알콕시화 지방산 에스터(Myrj® 시리즈), 소르비탄 에스터(Span® 시리즈) 및 기타 당업자에게 알려져 있는 것들이 포함된다. 에멀전 안정화제로서 사용될 수 있는 인지질의 예에는 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤)이 포함된다.
지질 나노입자 : 치료제를 함유하는 고체 지질 나노입자(solid lipid nanoparticles, SLNs) 또는 나노 구조 지질 담체(nanostructured lipid carriers, NLCs)의 콜로이드 분산물(colloidal dispersion)이 또한 사용될 수 있다. 이러한 시스템에서, 약물은 지질 상에 로딩되고, 이것은 이어서 수용상에 분산된다. SLNs의 설계에서, 실온에서 고체인 지질만이 사용되는 반면, NLCs과 고체(예를 들어, Compritol®, Precirol®) 및 액상 지질(예를 들어, Miglyol®)의 조합이 사용된다. 추가적으로, 계면활성제와 같은 안정화제 및 글리세린 및 프로필렌 글리콜과 같은 다른 성분들은 단독으로 및 이들의 조합으로 사용될 수 있다.
매트릭스 필름 : 용융 압출 또는 용융 주조 기술을 이용하여 제조된 매트릭스 필름이 또한 사용될 수 있다. 상기 필름은 유효 성분(active ingredient)의 담체로서 열가소성 중합체를 포함한다. 사용되는 상기 열가소성 중합체는 폴리에틸렌 옥사이드(PolyOx®), 폴리바이닐피롤리돈(Kollidon®), 하이드록시프로필 셀룰로오스(Klucel®), 에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 알킬셀룰로오스들, 비검 클레이, 알기네이트, PVP, 알긴산, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(예를 들어, Avicel™), 폴라크릴린 포타슘(예를 들어, Amberlite™), 소듐 알기네이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 전호화 전분, 변성 전분, 셀룰로오스제, 몬모릴로나이트 클레이(예를 들어, 벤토나이트), 검, 아가, 로커스트 콩 검, 카라야 검, 펙틴(pecitin), 트라가칸트 및 당업자에게 알려져 있는 기타 매트릭스 형성제를 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 매트릭스 필름은 또한 카보머, 폴리카보필 및/또는 메틸 바이닐 에터 및 말레산 또는 무수물의 공중합체의 수용성 염(Gantrez MS-955)을 포함하는, 폴리아크릴산 중합체와 같은 아크릴산 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염으로부터 유도된 수용성 또는 수팽윤성 중합체와 같은 바이오 접착제를 포함할 수 있다.
국소 안과용 조성물은 안구 표면상에 안정성 및/또는 보존력을 증가시키기 위해 추가의 또는 대체 가능한 중합체 성분 및/또는 증점제(viscosity agent)를 포함할 수 있다. 예로는 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카복시바이닐 중합체, 잔탄검, 히알루론산, 이들의 임의의 조합 등을 포함한다.
국소 안과용 조성물은 보존제를 포함할 수 있다. 가능한 보존제로는 벤잘코늄 클로라이드와 같은 제4급 암모늄 화합물(quaternary ammonium compound), 과산화수소 및 당업계에 알려져 있는 기타 안과용 보존제/보존 시스템이 포함된다.
버퍼 및 긴장도 조절제(tonicity adjusting agent)와 같은 다른 첨가제가 또한 상기 국소 안과용 제제에 포함될 수 있다. 완충제(buffering agent)의 예시로는 시트레이트, 보레이트 및 아세테이트 버퍼가 포함된다. 긴장도 조절제는 예를 들어, 소듐 클로라이드 및 포타슘 클로라이드를 포함할 수 있다. 추가적으로, 안정화제(예를 들어, 항산화제 및 킬레이트제) 및 침투 증강제에는, 특히 예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 사포닌, 지방산, 폴리옥시에틸렌 지방 에터(polyoxyethylene fatty ether), 지방산의 알킬 에스터, 피롤리돈, 폴리바이닐피롤리돈, 피루브산, 피로글루탐산 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있다.
상기 설명은 단지 예시적인 구현예들 및 실시예들을 나타내는 것이다. 독자의 편의를 위해, 상기 설명은 모든 가능한 구현예들의 제한된 수의 대표적인 실시예, 본 발명의 원리를 교시하는 실시예에 초점을 두고 있다. 설명은 가능한 모든 변형 또는 설명된 변형의 조합을 남김없이 열거하려는 시도는 없다. 본 발명의 특정 부분에 대해 대안적인 구현예들이 제공되지 않았거나, 또는 추가로 설명되지 않은 대체 구현예가 일부분에 대해 이용 가능할 수 있으며, 이들 대체 구현예의 면책으로 간주되어서는 안된다. 이들 기술되지 않은 구현예들 중 다수는 본 발명의 원리의 적용에서의 차이보다는 기술 및 재료의 차이가 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위에 나타낸 범위 및 그 등가물보다 좁은 범위로 한정되어져서는 안된다.
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Claims (16)

  1. 식 I의 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020065319268-pct00035

    여기서 R1 또는 R2 중 하나는 H이고, 다른 R1 또는 R2는 아미노산 에스터 아마이드이거나 R1 및 R2 둘 모두는 아미노산 에스터 아마이드이거나; 또는 R1 또는 R2 중 하나는 상기 아미노산 에스터 아마이드이고 다른 R1 또는 R2는 다이카복실산 또는 다이카복실산-할라이드의 에스터 잔기이고; 여기서 상기 아미노산 에스터 아마이드는 에스터 결합을 통해 칸나비디올의 하이드록실기 중 하나 또는 둘 모두에 연결된 아미노산 및 아마이드 결합에서 상기 아미노산의 상기 아미노기에 연결된 다이카복실산 또는 다이카복실산 할라이드를 포함하고, 여기서 상기 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린 중 하나인 것을 특징으로 하는 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 다이카복실산은 식 HO2C-R-CO2H를 가지는 2개의 카복실 작용기(여기서, R은 직쇄 또는 분지된 지방족 또는 방향족 저급 알킬)를 포함하는 유기 화합물인 것을 특징으로 하는 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유사체는 CBD-다이발리네이트-다이-헤미숙시네이트이고, 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112020065319268-pct00057
  4. 제1항에 있어서,
    상기 유사체는 CBD-모노발리네이트-다이-헤미숙시네이트이고, 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112020065319268-pct00058

  5. 제1항에 있어서,
    상기 유사체는 CBD-모노발리네이트-모노-헤미숙시네이트이고, 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112020065319268-pct00059
  6. 제1항에 있어서,
    상기 다이카복실산은 말론산, 말산, 글루타르산, 숙신산, 및 프탈산인 것을 특징으로 하는 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 식 I의 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020065319268-pct00060

    여기서 R1 또는 R2 중 하나는 H이고, 다른 R1 또는 R2는 아미노산 에스터 아마이드이고, 여기서 상기 아미노산 에스터 아마이드는 에스터 결합을 통해 칸나비디올의 하이드록실기 중 하나와 연결된 아미노산 및 아마이드 결합에서 상기 아미노산의 상기 아미노기에 연결된 다이카복실산 또는 다이카복실산 할라이드를 포함하고, 여기서 상기 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린 중 하나인 것을 특징으로 하는 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 다이카복실산은 식 HO2C-R-CO2H를 가지는 2개의 카복실 작용기(여기서, R은 직쇄 또는 분지된 지방족 또는 방향족 저급 알킬)를 포함하는 유기 화합물인 것을 특징으로 하는 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 또는 제7항에 따른 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 통증 치료를 위한 약제학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제7항에 따른 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 통증 관리를 위한 약제학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 아편류(opiate, 오피에이트)의 중독 특성을 차단하기 위한 약제학적 조성물에 있어서,
    상기 제제는 제1항 또는 제7항에 따른 생물학적으로 활성인 칸나비디올 유사체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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