ES2259085T3 - Aparato de ensayo multipocillo. - Google Patents
Aparato de ensayo multipocillo.Info
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Abstract
Un aparato de ensayo multipocillo que comprende una placa filtrante multipocillo (10) y una placa de alimentación (33; 21; 104) y una placa receptora (11) para soportar alternativamente dicha placa filtrante multipocillo (10), teniendo dicha placa filtrante multipocillo (10) una multiplicidad de primeros pocillos (42) extendidos desde una placa (41), comprendiendo cada uno de dichos pocillos (42): (a) una pieza hueca (39) que tiene dos aberturas y se extiende desde dicha placa (41) y (b) una barrera permeable (22) fijada alrededor de una inferior (34) de dichas aberturas, al menos un primer agujero de acceso (52, 53) para acceder a un líquido en dicha placa de alimentación (33; 21; 104); teniendo dicha placa de alimentación (33; 21; 104) uno o más pocillos para alojar dichos primeros pocillos (42) de la placa filtrante (10); y teniendo dicha placa receptora (11) una multiplicidad de pocillos (50) correspondientes en número y posición al número de primeros pocillos (42) de la placa filtrante.
Description
Aparato de ensayo multipocillo.
Esta invención se refiere a un aparato de ensayo
multipocillo (multiwell) que es utilizado para favorecer las
interacciones de fluidos tal como cultivando células en un medio
nutriente dentro de los pocillos. Más particularmente, esta
invención se refiere a un aparato de ensayo multipocillo (multiwell)
tal que tiene una placa filtrante multipocillo (multiwell) y dos
placas, una para cultivar las células y la otra para el ensayo de
las células.
En el momento actual, el aparato de ensayo
multipocillo para ensayar muestras incluye una placa filtrante
multipocillo, una placa de alimentación de pocillo único, una placa
receptora multipocillo (multiwell) y una tapa. Los pocillos de la
placa filtrante multipocillo están formados por una pieza tubular
con un extremo abierto al que está fijada una membrana tal como una
membrana microporosa. Las piezas tubulares pueden ser insertadas
dentro de una placa de alimentación de pocillos único que contiene
un medio nutriente de modo que las células en los pocillos pueden
ser unidas a la membrana y cultivadas en ella. Las células son
alimentadas cuando los nutrientes pasan desde el medio nutriente a
través de la membrana y a las células a una velocidad controlada por
el gradiente de concentración de nutrientes desde el medio a las
células. El medio nutriente en la bandeja de alimentación es
repuesto periódicamente para mantener el cultivo de células. Es
deseable efectuar el relleno del medio nutriente rápidamente y de
una manera que evite daños en las membranas y las células.
Después de que ha sido alcanzado el nivel
deseado de cultivo de células en las membranas de los pocillos, la
placa filtrante multipocillo puede ser utilizada en métodos de
ensayo convencionales. Estos métodos de ensayo son efectuados
generalmente situando las membranas y las células en la placa
filtrante multipocillo dentro de los pocillos de la placa receptora
multipocillo situada debajo de la placa filtrante multipocillo, que
tiene el mismo número de pocillos en coincidencia con los pocillos
de la placa filtrante. Los pocillos de la placa receptora
multipocillo contienen una composición líquida que ha de ser
ensayada. La composición que ha de ser ensayada se difunde al
interior de las células y después a través de la membrana. Los
productos líquidos resultantes dentro de los pocillos de la placa
filtrante multipocillo o en los pocillos de la placa receptora
multipocillo son ensayados entonces para determinar la capacidad de
la composición que es ensayada para permear la barrera celular.
Un componente importante en el proceso de
descubrimiento y desarrollo de medicamentos es la determinación de
la absorción oral y la biodisponibilidad de compuestos nuevos. Para
realizar esta evaluación en un ensayo rentable, de gran rendimiento
y sensible, es ideal usar un dispositivo in vitro con una
multitud de pocillos, conteniendo células y una cantidad pequeña de
material de ensayo y automatización. Clásicamente, la determinación
de características de absorción oral in vitro es realizada
usando una línea definida de células epiteliales y midiendo la
velocidad de transporte aparente del medicamento a través de una
monocapa de las células. Más recientemente, es posible
clasificar/ordenar la velocidad de transporte pasivo de aspirantes
posibles a medicamentos usando una barrera de membrana artificial.
Los valores generados por estos experimentos in vitro son
métodos valiosos para seleccionar los aspirantes a medicamentos más
probablemente satisfactorios mucho antes de que las velocidades de
absorción oral sean validadas por mediciones en vivo. Un experimento
típico para determinar las características de absorción de
medicamentos de un compuesto químico conocido o desconocido es
realizado como sigue. El dispositivo multipocillo es sembrado con
células epiteliales encima del filtro en un medio definido. El mismo
medio también es añadido a la placa de alimentación de pocillo único
situada debajo de, y en contacto de fluido con, el dispositivo que
contiene las células. Se permite que las células proliferen y se
diferencien durante un número de días. El medio nutriente es
sustituido periódicamente por medio reciente para reponer los
nutrientes agotados y eliminar las células muertas y los desechos.
Al final de un tiempo de cultivo, las células y el dispositivo
multipocillo son lavados suavemente con una disolución amortiguadora
(tampón) isotónica para eliminar proteínas y el medio nutriente
residual. En este momento, la placa filtrante multipocillo es
transferida a la placa receptora multipocillo y los productos
químicos que han de ser ensayados son introducidos en el
compartimento por encima de la capa de células o por debajo de las
células y el soporte de filtro en la bandeja receptora multipocillo.
La cámara opuesta es llenada con disolución amortiguadora (tampón)
libre de medicamentos y el dispositivo multipocillo es incubado
durante cierto período de tiempo, típicamente a 37ºC con sacudidas.
Entonces, las muestras son quitadas de cualquiera de los
compartimentos para ensayo. Si son deseados puntos cronológicos
múltiples, muestras múltiples separadas en el tiempo son tomadas de
cualquier compartimento y disolución amortiguadora (tampón) es
añadida al compartimento para sustituir el volumen de muestras. Es
importante que la membrana o la capa de células no sea perturbada
durante la eliminación de muestras o al adición de disolución
amortiguadora (tampón). La cantidad de medicamento/producto químico
que es transportada a través de la barrera celular puede ser
determinada por diversos métodos analíticos, pero es determinada
típicamente usando cromatografía en
líquido-espectrometría de masas/ espectrometría de
masas (LC-MS/MS: Liquid
Chromatography-Mass Spectrometry/Mass
Spectrometry).
Después de que las células han sido cultivadas
satisfactoriamente y la placa de alimentación de pocillo único ha de
ser sustituida por la placa receptora multipocillo, es deseable
minimizar el transporte del medio nutriente a la placa receptora
multipocillo para minimizar de tal modo la dilución de la
composición que es ensayada. Así, es deseable eliminar cualesquier
gotitas de medio nutriente retenidas en las superficies inferiores
de las membranas después de que la placa filtrante multipocillo es
separada del medio nutriente en la placa de alimentación de pocillo
único.
Asimismo, sería deseable proporcionar una placa
filtrante multipocillo de un aparato de ensayo multipocillo que
facilite la adición o eliminación de líquido de los pocillos de la
placa filtrante multipocillo de una manera que conserve la
integridad de las membranas y, cuando están presentes, las células
en la membrana. Además, sería deseable proporcionar una placa
filtrante multipocillo tal que pueda ser utilizada en conjunción con
una placa receptora multipocillo subsiguiente para uso en conjunción
con la placa de alimentación de pocillo único.
También sería deseable proveer a un aparato de
ensayo multipocillo de una placa de alimentación que tenga diversos
medios para la provisión o eliminación de líquidos en la placa de
alimentación sin perturbar las células y que minimice el
desplazamiento del líquido en la bandeja de alimentación durante la
manipulación.
El documento
US-A-5 801 055 describe un aparato
de ensayo multipocillo con las características de la porción de
preámbulo de la reivindicación 1 y muestra un conjunto de cubeta de
cultivo multipocillo que incluye una pieza insertada que tiene filas
de recintos trococónicos y una placa de pocillos en la que los
recintos están suspendidos. La pieza insertada incluye una pared
superior que tiene una pestaña periférica, siendo los recintos
integrales con, y extendidos hacia abajo desde, la pared superior.
Una membrana microporosa está fijada a una abertura inferior de los
recintos. Las placas de pocillos que reciben la pieza insertada
tienen un pocillo grande o alternativamente una pluralidad de
pocillos correspondientes en número a los recintos de la pieza
insertada. Las placas de pocillos y la pieza insertada están
construidas tal que la pieza insertada solo puede ser montada en las
placas de pocillos en una dirección.
Dispositivos de ensayo multipocillo adicionales
incluyendo placas filtrantes y placas receptoras multipocillo son
descritos en los documentos US-A-6
159 368, US-A-5 650 323 y
US-A-5 265 754.
Esta invención será descrita aquí con referencia
al cultivo y al uso de células en una membrana situada y fijada al
fondo de cada uno de una multiplicidad de pocillos. Sin embargo, ha
de comprenderse que la presente invención no necesita ser usada en
conjunción con células. Otros usos representativos incluyen
filtración, diálisis, etc.
La presente invención proporciona un aparato de
ensayo multipocillo como es definido por la reivindicación 1,
compuesto por una placa filtrante multipocillo que tiene una
multiplicidad de pocillos, incluyendo cada uno una membrana para
retener una muestra, tal como células, en la membrana y dos placas
para uso en conjunción con el cultivo de las células y el ensayo de
las células. La placa filtrante multipocillo es usada primero en
conjunción con una placa de alimentación, que puede ser un
dispositivo de pocillo único o un dispositivo multipocillo, en un
paso en el que el cultivo de células es favorecido y después es
usada en conjunción con una placa receptora multipocillo en la que
es efectuado el ensayo de muestras. La placa de alimentación de
pocillo único favorece el relleno rápido del medio nutriente
mientras evita daños en la barrera permeable, tal como membranas,
fijada a una multiplicidad de pocillos, o daños de células situadas
en las membranas. La placa de alimentación de pocillo único puede
incluir una superficie inferior horizontal o inclinada para el medio
nutriente rodeada por paredes que retienen el medio nutriente en la
superficie inferior. La superficie inferior puede estar inclinada
preferiblemente de modo que el medio nutriente puede ser
suministrado a través de la placa filtrante multipocillo a la placa
de alimentación de pocillo único en un punto elevado de la
superficie inferior inclinada y de modo que el medio nutriente puede
ser eliminado a través de la placa filtrante multipocillo desde la
superficie inferior de la placa de alimentación de pocillo único en
un punto bajo la superficie inferior inclinada. La placa de
alimentación multipocillo preve el uso de menos volumen de
nutrientes en total, la posibilidad de usar medios diferentes en
pocillos diferentes si se desea, aisla cada pocillo para impedir que
la contaminación de un pocillo se extienda a otro pocillo y reduce
la posibilidad de deslizamiento de los medios cuando el aparato es
movido.
La placa filtrante multipocillo de esta
invención está provista de un agujero de acceso de entrada a través
del cual el medio nutriente es suministrado a la placa de
alimentación de pocillo único y, preferiblemente, de un agujero
distinto de acceso de drenaje a través del cual el medio nutriente
es extraído de la placa de alimentación de pocillo único. El
(los)
agujero(s) de acceso permite(n) la inserción de un dispositivo manipulador de líquido, tal como una jeringa, cánula, pipeta, etc., a través de ellos para introducción o drenaje del medio nutriente mientras evita la necesidad de separar la placa filtrante multipocillo de la placa de alimentación de pocillo único para reponer o suministrar medio nutriente a la placa de alimentación de pocillo único.
agujero(s) de acceso permite(n) la inserción de un dispositivo manipulador de líquido, tal como una jeringa, cánula, pipeta, etc., a través de ellos para introducción o drenaje del medio nutriente mientras evita la necesidad de separar la placa filtrante multipocillo de la placa de alimentación de pocillo único para reponer o suministrar medio nutriente a la placa de alimentación de pocillo único.
Los pocillos de la placa filtrante multipocillo
pueden estar conformados para formar al menos una repisa extendida
desde una pared del pocillo y separada de la membrana de modo que la
repisa proporciona una superficie de soporte para un extremo del
dispositivo manipulador de líquido tal como una jeringa, cánula,
pipeta, etc. para impedir su contacto con la barrera permeable,
típicamente una membrana, y las células en crecimiento.
Adicionalmente, la repisa sirve como un deflector cuando medio es
inyectado dentro del pocillo. La repisa permite que el medio sea
añadido sin perturbar a las células en crecimiento.
La placa filtrante multipocillo de esta
invención es usada en un segundo paso en conjunción con una placa
receptora multipocillo, cuyos pocillos alojan un líquido que
interacciona con la membrana o las células dentro de los pocillos de
la bandeja filtrante multipocillo. Un agujero de acceso está situado
adyacente a cada pocillo de la bandeja filtrante multipocillo para
proporcionar acceso directo a los pocillos de la placa receptora
multipocillo situada debajo de la placa filtrante multipocillo.
La placa de alimentación de pocillo único puede
tener patillas, salientes y/o tabiques separadores para permitir la
eliminación de gotitas líquidas desde el fondo de los pocillos de la
placa filtrante multipocillo y para controlar el desplazamiento del
líquido cuando es manipulada la combinación de placa filtrante/placa
de alimentación de pocillo único.
Guías de alineación también son usadas entre la
placa filtrante y cada una de las placas inferiores para asegurar
que los pocillos de la placa filtrante están dispuestos en un orden
particular con independencia de si es usada con una placa inferior
de pocillo único o multipocillo.
También puede ser incluido el uso de patillas o
salientes para permitir la eliminación de gotitas colgantes en el
fondo de los pocillos de la placa filtrante cuando es separada de
una placa de alimentación de pocillo único.
También puede ser incluido el uso de más
tabiques separadores para reducir el movimiento del líquido en la
placa de alimentación de pocillo único durante la manipulación.
La Figura 1 es una vista en despiece ordenado
desde arriba de un aparato de ensayo multipocillo que utiliza la
placa filtrante multipocillo de esta invención.
La Figura 2 es una vista en corte transversal
parcial de una placa filtrante multipocillo de esta invención.
La Figura 3 es una vista en corte transversal
parcial de la placa filtrante multipocillo y la placa de
alimentación o receptora multipocillo de esta invención.
La Figura 3A es una vista en perspectiva parcial
de la alineación por patillas/agujeros de la presente invención.
La Figura 4 es una vista en corte transversal
parcial de una placa filtrante multipocillo y una placa de
alimentación o receptora multipocillo de esta invención.
la Figura 5 es una vista en perspectiva de una
placa de alimentación de pocillo único que puede ser utilizada con
la placa filtrante multipocillo de esta invención.
La Figura 6 es una vista en corte transversal
parcial de un diseño de pocillo alternativo para una placa filtrante
multipocillo de esta invención.
La Figura 6a es una vista en corte transversal
parcial de un diseño de pocillo alternativo para una placa filtrante
multipocillo de esta invención.
La Figura 6b es una vista en corte transversal
parcial de un diseño de pocillo alternativo para una placa filtrante
multipocillo de esta invención.
La Figura 7 es una vista en corte transversal de
una construcción alternativa de pocillo de esta invención.
La Figura 8 es una vista en perspectiva de una
realización alternativa de la placa de alimentación de pocillo único
de la presente invención.
La Figura 9 es una vista en perspectiva de una
realización alternativa de la placa de alimentación de pocillo único
de la presente invención.
La Figura 10 es una vista en perspectiva de una
realización alternativa de la placa de alimentación de pocillo único
de la presente invención.
Las Figuras 11a-11d son vistas
en perspectiva de realizaciones alternativas de la placa de
alimentación de pocillo único de la Figura 10 de la presente
invención.
Aunque la presente invención es descrita con
referencia a efectuar el cultivo de células y estudios de transporte
en una multiplicidad de pocillos, ha de comprenderse que la presente
invención es aplicable a manipulaciones que implican áreas de acceso
para introducir o extraer un líquido para efectuar el procesamiento
deseado, por ejemplo diálisis o separación por difusión mientras
evita el movimiento de materiales en las membranas dentro de los
pocillos.
Refiriéndose a la Figura 1, la placa filtrante
multipocillo 10 de esta invención comprende una placa 41 que incluye
una pluralidad de pocillos 42, cada uno de los cuales está
emparejado con un agujero 45 de acceso. Como se muestra en la Figura
2, cada pocillo 42 comprende una pieza hueca 39 que tiene una
abertura inferior 34 a la que está fijada una barrera permeable 22
tal como una membrana microprorosa. Barrera permeable significa que
la barrera es permeable a líquidos y gases pero no a materiales en
partículas en el calibre de poro nominal de la barrera. Membranas,
especialmente membranas microporosas, son un material preferido para
la barrera aunque pueden ser usados otros materiales tales como
membranas de ultrafiltración, esterillas o telas de fibra de vidrio
o materiales de plástico tejidos o no tejidos. La pieza 39 es hueca
y puede ser conformada en diversas formas. Los diseños tubulares son
preferidos y son la norma industrial para tales pocillos, aunque
pueden ser usados pocillos de otras formas tales como triangular,
rectangular, cuadrada o hexagonal. El agujero 45 de acceso es
mostrado como siendo adyacente a cada pocillo 42 asociado.
Agujeros 53 y 52 de acceso proporcionan acceso a
la placa 33 de alimentación de pocillo único (Figura 5) dentro de la
cual medio nutriente líquido o gel es introducido y de la que es
extraído. Uno o más agujeros de acceso pueden ser usados para
realizar esta función. Como se muestra, dos son usados aunque uno o
más de dos (por ejemplo, cuatro, uno en cada esquina) también pueden
ser usados. La placa de alimentación de pocillo único es usada
preferiblemente solo con fines de alimentación en esta invención.
Medio nutriente puede ser extraído e introducido a través de los
agujeros 53 y 52 de acceso con un dispositivo convencional
manipulador de líquido, tal como una jeringa, extendido a través de
los agujeros 53 y 52 de acceso. Aunque se muestran dos agujeros 52,
53 de acceso, podría usarse un solo agujero de acceso si se desea.
Como se muestra, la placa de pocillo único tiene un fondo inclinado
64 con el área 27 de drenaje situada en el punto más bajo de la
superficie 60, de modo que el drenaje completo puede ser efectuado
fácilmente. Alternativamente, el drenaje y el relleno pueden ser
efectuados simultáneamente sin necesidad de mover la placa filtrante
multipocillo 10 con respecto a la placa 33 de alimentación de
pocillo único (Figura 5). En otra realización de la placa de
alimentación de pocillo único (no mostrada), puede utilizarse una
placa de fondo horizontal.
En la realización mostrada en la Figura 1, la
placa filtrante multipocillo 10 está provista de patillas 48 y 49
que ajustan respectivamente dentro de los agujeros 46 y 47 de la
placa receptora multipocillo 11 cuando la placa receptora
multipocillo 11 está situada debajo de la placa filtrante
multipocillo 10. Alternativamente, las patillas 48 y 49 pueden ser
situadas dentro de los agujeros 46 y 47 de la placa 33 de
alimentación de pocillo único (Figura 5) cuando la placa 33 de
alimentación de pocillo único está situada debajo de la placa
filtrante multipocillo 10. Las patillas 48 y 49 están situadas
separadas entre sí por una distancia en la dirección de la flecha
55 (por ejemplo, asimétricamente opuestas) de modo que el pocillo
42a siempre está en la posición izquierda superior mientras que el
pocillo 42b siempre está en la posición derecha inferior mostradas
en la Figura 1. Ubicando así los pocillos 42a y 42b, todos los
pocillos 42 en la placa filtrante multipocillo 10 pueden ser
identificados por su posición. La tapa separable opcional 56 es
utilizada para proporciona esterilidad a los pocillos 42 y minimizar
la evaporación del medio nutriente.
Refiriéndose a las Figuras 3 y 3a, las patillas
48 y 49 ajustan respectivamente dentro de los agujeros 46 y 47. El
agujero 46 está formado con un perímetro de tres lados de modo que
la patilla 48 hace contacto con las paredes del agujero 46 en tres
puntos 43a, b y c. Este modo de contacto impide que la placa
filtrante multipocillo 10 se mueva lateralmente con respecto a la
placa receptora multipocillo 11. La patilla 49 hace contacto con las
paredes del agujero 47, mostrado en forma de una ranura en esta
realización, en dos puntos 45a y b de modo que las variaciones de
parte a parte, o la desalineación, solo pueden ser acomodadas en la
dirección mostrada por la flecha 37. Los extremos inferiores de las
patillas 48 y 49 están biselados para mejorar la facilidad de
inserción de las patillas 48 y 49 dentro de los agujeros 46 y 47.
Además, como se muestra en la Figura 3, como la punta de la patilla
48 es más pequeña que el agujero 46 y la patilla 48 es más larga que
el pocillo 42 y como la punta de la patilla 49 es más pequeña que el
agujero 47 y la patilla 49 es más larga que el pocillo 42, esto
permite que la placa filtrante multipocillo 10 se mueva
lateralmente, como es ejemplificado por la flecha 37, cuando es
levantada parcialmente desde la placa receptora multipocillo 11 como
se muestra en la Figura 4. Este movimiento lateral no está limitado
a la dirección o flecha 37 si las patillas 48 y 49 están ahusadas
uniformemente como se muestra. Este movimiento lateral permite el
contacto de la gotita 57 sobre la pared interior 59 del pocillo 50
de la placa receptora 11 de modo que la gotita 57 se mueve al
interior del pocillo 50 desde la membrana 22. Esta separación por
contacto de la gotita 57 impide la contaminación cruzada del líquido
al interior de un pocillo adyacente al pocillo 50 mostrado.
Ha de comprenderse que las patillas 48 y 49
pueden tener longitud igual o menor que los pocillos 42 siempre que
sean más largas que los agujeros 46 y 47. El movimiento lateral
controlado de la placa filtrante multipocillo 10 es efectuado
formando las patillas 48 y 49 y los agujeros 46 y 47 de modo que
cuando las patillas 48 y 49 son extraídas parcialmente de los
agujeros 46 y 47, un espacio es formado entre las patillas 48 y 49 y
las paredes interiores de los agujeros 46 y 47 que permite el
movimiento lateral de las patillas 48 y 49 dentro de los agujeros 46
y 47 y, de este modo, el movimiento lateral de la placa filtrante
multipocillo 10 de modo que es efectuada la separación por contacto
de las gotitas 57. Por ejemplo, esto puede ser efectuado formando
superficies inclinadas en las patillas 48 y 49 desde la parte
superior de las patillas a la parte inferior de las patillas donde
las paredes de los agujeros 46 y 47 son verticales.
Una ventaja adicional de usar las patillas de
alineación para alinear las placas superior e inferior del
dispositivo es que la alineación es precisa y constante y no
requiere un ajuste preciso entre los lados de las placas. De este
modo, puede haber algún descuido o indulgencia en las tolerancias
del ajuste entre los lados de placas pero se garantiza la alineación
exacta de las placas debida a la disposición de patillas/agujeros.
Esto es particularmente ventajoso en aplicaciones robóticas puesto
que las placas pueden ser manipuladas fácilmente por el manipulador
robótico sin prestar demasiado atención al ajuste requerido entre
los lados respectivos. Además, permite diseñar un sistema de placas
que permite a los manipuladores robóticos apretar ligeramente las
placas y sin embargo obtener la separación fácil y completa entre sí
y la alineación exacta y constante.
El uso de la placa filtrante multipocillo 10 es
ejemplificado con referencia a la Figura 1. Como se muestra en la
Figura 1, la placa filtrante multipocillo 10 está situada encima de
la placa receptora multipocillo 11 que incluye una multiplicidad de
pocillos 50, tal como 96 pocillos, que corresponden en número y
tamaño y ubicación a los de la placa filtrante 10. La placa
receptora multipocillo 11 puede ser usada como una bandeja de
alimentación en lugar de la bandeja de alimentación de pocillo único
o puede ser usada en ensayo tal como en estudios de ensayos de
medicamentos de células cultivadas en los pocillos de la placa
filtrante 10. Una ventaja de usar una primera placa receptora
multipocillo como una bandeja de alimentación es que el volumen de
fluido requerido es menor que el de una bandeja de pocillo único lo
que minimiza los costes de alimentación. También tiene la ventaja de
aislar cada pocillo de los otros tal como durante el cultivo de
células de modo que si un pocillo resulta contaminado o no
funcional, los otros pocillos sobreviven para ensayo adicional. Por
último, el uso de una bandeja receptora de pocillos múltiples
(multipocillo) como una bandeja de alimentación reduce la
posibilidad de derrame respecto a la de una bandeja de pocillo único
o número pequeño de pocillos (por ejemplo, 2 a 4 pocillos). Esto
puede resultar ventajoso en aplicaciones de manipulación robótica.
En uso, la placa receptora multipocillo 11 está situada tal que la
membrana 22 (Figura 2) del pocillo 42 se extiende dentro de un solo
pocillo 50 de la placa receptora multipocillo 11. Cada uno de los
pocillos 42 tiene asociado con él un agujero 45 de acceso que
permite el acceso a un pocillo 50 de la placa receptora multipocillo
11 utilizada durante un paso de ensayo de muestra. La placa
filtrante multipocillo 10 puede estar provista de cuatro patas 44
que ajustan dentro de entrantes 51 de la placa receptora
multipocillo 11, para proporcionar de tal modo estabilidad mecánica
de la placa filtrante multipocillo 10. Las patas 44 también sirven
para situar las membranas 22 para evitar el contacto con las
superficies inferiores de los pocillos 50, para mejorar de tal modo
el contacto del líquido con las membranas 22. Además, las patas 44
proporcionan protección de las membranas 22 si la placa filtrante
multipocillo 10 es colocada sobre una mesa de trabajo. El
dispositivo es usado de modo similar con la placa de alimentación de
pocillo único de la Figura 5. Sin embargo, como hay un pocillo común
en la placa de alimentación de pocillo único, el líquido en la placa
es compartido entre los pocillos de la placa filtrante. Las patas 44
y los entrantes 51 siguen impidiendo el contacto entre el fondo de
la placa de alimentación y las membranas.
Refiriéndose a la Figura 6, el pocillo puede
tener al menos un entrante 32 formado en su pared lateral 39, con
una repisa 19 formada en el fondo del entrante 32, adyacente a la
membrana 22. El entrante 32 y la repisa 19 pueden ser formados por
moldeo convencional.
Refiriéndose a la Figura 6a, la pieza tubular
39a del pocillo 42 de la placa filtrante puede ser usada
opcionalmente para formar una repisa 19a. La repisa 19a es formada
por moldeo convencional, tal como moldeo por inyección o
sobremoldeo, en el que la repisa 19a se extiende desde la pieza
tubular 39a, adyacente a la membrana 22.
Refiriéndose a la Figura 6b, la repisa 19b es
formada por moldeo convencional, tal como moldeo por inyección o
sobremoldeo, en el que una porción de la pared 39b es rebajada.
Como se muestra en la Figura 7, la repisa 19c
puede incluir una superficie cóncava 80 que sirve para dirigir el
líquido desde una jeringa, cánula, pipeta, etc. en la dirección
mostrada por la flecha 82. Esto sirve para reducir la presión del
líquido procedente de la jeringa sobre la membrana 32, conservando
de tal modo la integridad de la membrana 22 y conservando la
integridad de una capa de células en la membrana 22.
Refiriéndose a la Figura 8, la placa 33 de
alimentación de pocillo único, que tiene el agujero 71 y la ranura
73 y es utilizada con la placa filtrante multipocillo de esta
invención, incluye las paredes 62, 64, 66 y 68 y la superficie 60 de
soporte para alojar un medio nutriente. La superficie 60 de soporte
incluye dos subsecciones superficiales 70 y 72 separadas por el
trayecto 74 de drenaje. Las subsecciones superficiales 70 y72 están
inclinadas hacia abajo desde las paredes 66 y 62 en las direcciones
ejemplificadas por las flechas 78 y 76 hacia el trayecto 74 de
drenaje. El trayecto 74 de drenaje proporciona flujo de fluido desde
el área 26 de introducción de líquido en la superficie 60 al área 27
de drenaje de líquido como es ejemplificado por la flecha 75.
Refiriéndose a la Figura 9, se ilustra una placa
alternativa 21 de alimentación de pocillo único utilizada con la
placa filtrante multipocillo de esta invención. Esta realización
está provista de uno o más salientes extendidos desde la superficie
interior y de soporte de la placa de alimentación de pocillo único
en una distancia que permite su contacto con las membranas de los
pocillos de la placa filtrante multipocillo. Como se muestra, los
salientes son patillas 61 que se extienden desde las superficies 23
y 25 hasta una posición donde pueden hacer contacto con las
membranas 22 de los pocillos 42. El fin de este contacto es efectuar
el drenaje del líquido en exceso desde la superficie inferior de las
membranas 22 a las patillas 61 y al interior de la placa 21 de
alimentación de pocillo único. Está práctica es denominada
corrientemente "separación por contacto"
("touch-off") en el campo de pipetado y
significa eliminar líquidos/muestra residuales adheridos a las
puntas de pipetas. La forma de los salientes puede ser variada
siempre que proporcionen la misma función. Formas típicas incluyen
cónica, piramidal, rectangular y alveolada. Una patilla 61 está
situada adyacente a cada pocillo 42. La placa 21 de alimentación de
pocillo único también comprende las superficies inclinadas 23 y 25
que proporcionan el flujo de líquido en las direcciones de las
flechas 27 y 29 y en la dirección de la flecha 31 al interior del
área 30 de drenaje. El movimiento de la placa filtrante multipocillo
10 hacia las patillas 61 puede ser efectuado por cualesquier medios
convencionales.
En una realización alternativa adicional de la
presente invención, pueden usarse uno o más tabiques separadores
para reducir el movimiento o desplazamiento del líquido en la
bandeja de alimentación, especialmente durante la manipulación, por
personas o equipo robótico. La Figura 10 muestra una realización
tal.
En esta realización se muestra el uso de cuatro
tabiques separadores 100. Los tabiques separadores 100 están fijados
al fondo 102 de la bandeja 104 de alimentación. Preferiblemente, son
formados como parte de la bandeja 104 de alimentación tal como por
moldeo por inyección junto con la bandeja cuando es fabricada aunque
pueden añadirse como elementos separados que están fijados a los
lados o el fondo de la bandeja o permitirse que descansen libremente
sobre el fondo de la bandeja. Como se muestra, los tabiques
separadores están dispuestos en un modelo cruciforme y están
separados y son distintos entre sí. Como se muestran, cada uno de
ellos también está formado en un modelo ondulado o en "S"
repetitivo. Alternativamente, el (los) tabique(s)
separador(es) puede(n) ser recto(s) o
curvilíneo(s) o cruzado(s) (elementos en forma de X),
etc. siempre que sea(n) capaz (capaces) de realizar su
función mientras permiten que la bandeja de células (no mostrada)
ajuste dentro de la bandeja 104 de alimentación y permitir que el
fluido en la bandeja 104 de alimentación circule de modo que no se
produzcan puntos muertos. Como se muestra, el (los)
tabique(s) separador(es) 100 no toca(n) las
paredes laterales de la bandeja 104. Ellos pueden hacerlo si se
desea. Preferiblemente, cuando tocan las paredes laterales, hay uno
o más agujeros pasantes formados en el tabique separador,
preferiblemente a lo largo de su borde inferior para permitir el
movimiento sin estorbos de fluido a lo largo de las paredes.
La altura del uno o más tabiques separadores 100
no es crítica siempre que sea suficiente para ayudar a reducir la
cantidad de movimiento del líquido en la bandeja 104 de alimentación
mientras es manipulada. Típicamente, la altura de tabique separador
puede estar entre el 20% y el 100% de la profundidad del líquido en
la bandeja 104. En otra realización, la altura de tabique(s)
separador(es) está entre el 35% y el 80% de la profundidad
del líquido en la bandeja 104. Alternativamente, la altura de
tabique(s) separador(es) está entre el 50% y el 75% de
la profundidad del líquido en la bandeja 104.
El número de tabiques separadores no es crítico.
En una realización, es preferido que sea usado solo un tabique
separador, extendido al menos parcialmente en la longitud o la
anchura de la bandeja. En otra realización, es preferido que sean
usados al menos dos tabiques separadores en algunas direcciones
transversales definidas entre sí. En tal realización, los dos
tabiques separadores pueden formar un ángulo de 25 a 90 grados
aproximadamente entre sí a fin de asegurar que el movimiento de
líquido es controlado en ambas direcciones de la longitud y la
anchura de la bandeja.
La Figura 11a muestra una disposición
alternativa de tabiques separadores en la realización de la Figura
10. En esta figura, son usados tabiques separadores 100 rectos en
lugar del diseño de tabiques separadores ondulados de la Figura 10.
En la Figura 11b se muestra el uso de una serie de tabiques
separadores 100 repetitivos. Aquí, los tabiques separadores son
mostrados como una serie de modelos en "X" extendidos por el
fondo de la bandeja de alimentación. La Figura 11c muestra el uso de
una serie de tabiques separadores 100 dispuestos paralelos y
separados entre sí y un tabique separador 100 si y otro no se
extiende desde la misma pared lateral. En la Figura 11d se muestra
un tabique separador único que se extiende sustancialmente en la
longitud de la bandeja de alimentación.
Si se desea, esos tabiques separadores 100
pueden tener uno o más agujeros pasantes en ellos adyacentes a su
superficie inferior con la bandeja a fin de permitir la circulación
sin estorbos por toda la bandeja. Alternativamente, en los tabiques
separadores que están formados separadamente, los tabiques
separadores están fabricados tal que solo tocan el fondo de la
bandeja en dos o más puntos de modo que el fluido puede circular por
debajo del (de los) tabique(s)
separador(es).
separador(es).
En otra realización, el(los)
tabique(s) separa-
dor(es) puede(n) ser usado(s), en lugar de las patillas o salientes tratados anteriormente, como los medios para permitir que se separe el líquido en exceso desde el fondo de la placa de células durante su extracción de la bandeja de alimentación. En esta realización (no mostrada), el (los) tabique(s) separador(es) deberían tener una altura similar que la de las patillas o salientes tratados anteriormente. Además, el número de tabiques separadores usados debería ser suficiente para asegurar que todos los pocillos en la placa de células reciben fuerza suficiente a fin de quitar cualesquier gotitas sin perturbar a las células que crecen en la placa.
dor(es) puede(n) ser usado(s), en lugar de las patillas o salientes tratados anteriormente, como los medios para permitir que se separe el líquido en exceso desde el fondo de la placa de células durante su extracción de la bandeja de alimentación. En esta realización (no mostrada), el (los) tabique(s) separador(es) deberían tener una altura similar que la de las patillas o salientes tratados anteriormente. Además, el número de tabiques separadores usados debería ser suficiente para asegurar que todos los pocillos en la placa de células reciben fuerza suficiente a fin de quitar cualesquier gotitas sin perturbar a las células que crecen en la placa.
Aunque las realizaciones de la presente
invención han sido mostradas como estando dirigidas a una placa
filtrante con 96 pocillos, también pueden usarse otras
configuraciones de pocillos tales como 6, 12, 24, 48 o 384 pocillos.
En todos los casos, la segunda placa receptora y la placa de
alimentación multipocillo, si tiene pocillos múltiples, deberían
tener el mismo número de pocillos que la placa filtrante y estar
alineados con los pocillos de la placa filtrante.
Claims (21)
1. Un aparato de ensayo multipocillo que
comprende una placa filtrante multipocillo (10) y una placa de
alimentación (33; 21; 104) y una placa receptora (11) para soportar
alternativamente dicha placa filtrante multipocillo (10),
teniendo dicha placa filtrante multipocillo (10)
una multiplicidad de primeros pocillos (42) extendidos desde una
placa (41), comprendiendo cada uno de dichos pocillos (42):
- (a)
- una pieza hueca (39) que tiene dos aberturas y se extiende desde dicha placa (41) y
- (b)
- una barrera permeable (22) fijada alrededor de una inferior (34) de dichas aberturas,
al menos un primer agujero de acceso (52, 53)
para acceder a un líquido en dicha placa de alimentación (33; 21;
104);
teniendo dicha placa de alimentación (33; 21;
104) uno o más pocillos para alojar dichos primeros pocillos (42) de
la placa filtrante (10); y
teniendo dicha placa receptora (11) una
multiplicidad de pocillos (50) correspondientes en número y posición
al número de primeros pocillos (42) de la placa filtrante (10);
caracterizado porque:
dicha placa filtrante multipocillo (10)
comprende dos patillas (48; 49) formadas en la superficie inferior
de la placa filtrante (10) que ajustan dentro de agujeros (46, 47;
71,73) en la superficie superior de dichas placa de alimentación
(33; 21; 104) y placa receptora (11); y
con dichas patillas (48, 49) de dicha placa
filtrante (10) y dichos agujeros (46,47; 71,73) de dichas placa de
alimentación (33; 21; 104) y placa receptora (11) estando formados
para impedir el contacto de dichos primeros pocillos (42) de dicha
placa filtrante (10) y dichos uno o más pocillos de dichas placa de
alimentación (33; 21; 104) y placa receptora (11) cuando dichas
patillas (48,49) están situadas totalmente dentro de dichos agujeros
(46,47; 71,73), y siendo dichas patillas (48,49) más largas que
dichos agujeros (46,47; 71,73) y con dichas patillas (48, 49) y
dichos agujeros(46,47; 71,73) estando formados de modo que un
espacio es formado entre las patillas (48,49) y las paredes
interiores de los agujeros(46,47; 71,73) cuando las patillas
(48,49) son extraídas parcialmente de los agujeros (46,47; 71,73)
para permitir movimientos laterales controlados (37) de dicha placa
filtrante multipocillo (10) para permitir el contacto de dichos
primeros pocillos (42) y dichos uno o más pocillos (50) de dichas
placa de alimentación (33; 21; 104) y placa receptora (11).
2. El aparato de ensayo multipocillo de la
reivindicación1, en el que dichas patillas (48, 49) tienen una
superficie biselada al menos a lo largo de las porciones
inferiores.
3. El aparato de ensayo multipocillo de la
reivindicación 1 o 2, en el que uno de dichos agujeros (46,47;
71,73) tiene un perímetro de tres lados y uno segundo de dichos
agujeros (46,47; 71,73) tiene la forma seleccionada del grupo
compuesto por una ranura, un óvalo o un rectángulo.
4. El aparato de ensayo multipocillo de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene más de dos
patillas y más de dos agujeros.
5. El aparato de ensayo multipocillo de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la placa
filtrante (10) tiene una multiplicidad de segundos agujeros (45) de
acceso a través de dicha placa filtrante (10), con dichos segundos
agujeros de acceso (45) siendo iguales en número a, y estando
situado cada uno adyacente a cada uno de, dichos primeros pocillos
(42).
6. El aparato de ensayo multipocillo de una
cualquiera de las realizaciones 1 a 5, en el que la barrera
permeable (22) es seleccionada del grupo compuesto por una membrana,
una esterilla de fibra de vidrio, una tela de fibra de vidrio, una
lámina de plástico tejida y una lámina de plástico no tejida.
7. El aparato de ensayo multipocillo de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la multiplicidad
de pocillos (50) de la placa receptora (11) corresponde en número y
posición al número de primeros pocillos (42) de la placa filtrante
(10) y en el que cada uno de dichos pocillos (50) de la placa
receptora (11) está dimensionado para alojar uno de dichos primeros
pocillos (42).
8. El aparato de ensayo multipocillo de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada uno de
dichos pocillos (42) de dicha placa filtrante (10) tiene una repisa
(19; 19a; 19b; 19c) extendida hacia dentro desde una pared de la
pieza hueca (39).
9. El aparato de ensayo multipocillo de la
reivindicación 8, en el que dicha repisa (19b; 19c) está formada por
un entrante en dicha pared.
10. El aparato de ensayo multipocillo de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la placa
filtrante (10) tiene una pluralidad de patas (44) extendidas desde
una superficie de dicha placa (41) desde la que dichos primeros
pocillos (42) se extienden y en una distancia mayor que la longitud
de dicha pieza hueca (39) de dichos primeros pocillos (42).
11. El aparato de ensayo multipocillo de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la placa de
alimentación (33; 21; 104) es seleccionada del grupo compuesto por
una placa de pocillo único y una placa multipocillo en la que los
pocillos de la placa multipocillo corresponden en número y posición
al número de primeros pocillos (42) de la placa filtrante (10).
12. El aparato de ensayo multipocillo de la
reivindicación 11, en el que la placa de alimentación tiene una
multiplicidad de pocillos correspondientes en número y posición al
número de primeros pocillos (42) de la placa filtrante (10) y en el
que cada uno de dichos pocillos de la placa de alimentación está
dimensionado para alojar uno de dichos primeros pocillos (42) de la
placa filtrante (10).
13. El aparato de ensayo multipocillo de la
reivindicación 11, en el que la placa de alimentación es una placa
(33; 21) de alimentación de pocillo único que tiene una superficie
de soporte inclinada (60) teniendo una o más áreas (27; 30) de
drenaje desde las que líquido puede ser extraído y una o más áreas
(26) de introducción al interior de las cuales puede ser
suministrado líquido, con dicha superficie de soporte inclinada (60)
estando inclinada en una configuración para efectuar el drenaje de
líquido desde dichas una o más áreas (26) de introducción a dichas
una o más áreas (27; 30) de drenaje, y paredes (62, 64, 66, 68) que
rodean dicha superficie de soporte inclinada (60) para cercar dicha
superficie de soporte inclinada (60).
14. El aparato de ensayo multipocillo de la
reivindicación 11, en el que la placa de alimentación es una placa
(33; 21) de alimentación de pocillo único que tiene una superficie
de soporte inclinada (60) que comprende una pluralidad de
subsecciones superficiales de soporte (70,72; 23,25), cada una
inclinada desde paredes hasta un trayecto (64; 74) de drenaje
conectado a dicha subsecciones superficiales de soporte (70,72;
23,25).
15. El aparato de ensayo multipocillo de la
reivindicación 11, en el que la placa de alimentación es una placa
(21) de alimentación de pocillo único que incluye una multiplicidad
de salientes (61) extendidos desde dicha superficie (23, 25) de
soporte en una dirección sustancialmente igual que la dirección en
la que dichas paredes se extienden desde dicha superficie de
soporte, teniendo dichos salientes (61) una longitud que permite que
dichas paredes soporten dicha placa filtrante multipocillo (10) y
permitir el contacto de dichos salientes (61) con cada barrera (22)
de un pocillo (42) de dicha placa filtrante (10) cuando dicha placa
filtrante es separada del soporte por dicha placa (21) de
alimentación.
16. El aparato de ensayo multipocillo de la
reivindicación 15, en el que dichos salientes (61) son seleccionados
del grupo compuesto por patillas, pirámides, rectángulos, alveolos y
conos.
17. El aparato de ensayo multipocillo de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que dicha placa
filtrante (10) tiene una multiplicidad de segundos agujeros (45) de
acceso a través de dicha placa filtrante (10), con dichos segundos
agujeros (45) de acceso siendo iguales en número a, y cada uno
estando situado adyacente a cada uno de, dichos primeros pocillos
(42), dicha placa receptora (11) tiene una pluralidad de pocillos no
circulares (50) que tienen un volumen primario, dentro del que se
extiende una membrana de uno de dichos pocillos (42) de dicha placa
filtrante (10), y un volumen secundario capaz de recibir un
dispositivo manipulador de líquido extendido a través de uno de
dichos segundos agujeros (45) de acceso de dicha placa filtrante
(10), y dicho dispositivo manipulador de líquido es seleccionado del
grupo compuesto por una jeringa, una cánula y una pipeta.
18. El aparato de ensayo multipocillo de la
reivindicación 11, en el que dicha placa de alimentación (33; 21;
104) es una placa de pocillo único y dicha placa filtrante
multipocillo (10) tiene el primer agujero (52, 53) de acceso para
introducir un líquido en dicha placa de alimentación (33; 21; 104),
y comprendiendo además un segundo agujero (45) de acceso en la placa
filtrante (10) para recuperar líquido desde dicha placa de
alimentación (33; 21; 104).
19. El aparato de ensayo multipocillo de la
reivindicación 11, en el que la placa de alimentación es una placa
(104) de alimentación de pocillo único que contiene uno o más
tabiques separadores (100).
20. El aparato de ensayo multipocillo de la
reivindicación 19, en el que los tabiques separadores (100) tienen
una forma seleccionada del grupo compuesto por elementos ondulados,
elementos curvilíneos, elementos rectos y elementos cruzados.
21. El aparato de ensayo multipocillo de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, comprendiendo además una
tapa (66) para la placa filtrante (10).
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