ES2256910T3 - Composicion farmaceutica oral y estable que contiene un piridilsulfinil benzimidazol sustituido. - Google Patents
Composicion farmaceutica oral y estable que contiene un piridilsulfinil benzimidazol sustituido.Info
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Abstract
SE PRESENTA UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE ES ESTABLE Y ADECUADA PARA SU ADMINISTRACION ORAL A UN PACIENTE Y QUE COMPRENDE UNA MEZCLA DE UNA BENCIMIDAZOLA DE SULFINILO SUSTITUIDA CON PIRIDILO QUE TIENE UNA ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA SECRECION DEL ACIDO GASTRICO (TAL COMO LA OMEPRAZOLA, LA LANZOPRAZOLA O LA PANTOPRAZOLA), Y UN EXCIPIENTE FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE. EL EXCIPIENTE COMPRENDE UN POLIMERO QUE TIENE UNIDADES MONOMERICAS DE PIRRILIDONA DE VINILO, TALES COMO POLIVINILPIRROLIDONA O UN COPOLIMERO DE PIRROLIDONA DE VINILO-ACETATO DE VINILO. DE FORMA SORPRENDENTE, SE HA ENCONTRADO QUE EL POLIMERO DE VINILPIRROLIDONA ACTUA COMO UN EXCIPIENTE ESTABILIZADOR SOBRE LA BENCIMIDAZOLA DE SULFINILO SUSTITUIDA CON PIRIDILO DE MANERA QUE LA COMPOSICION NO NECESITA INCLUIR NINGUN COMPONENTE ALCALINO PARA EVITAR LA DEGRADACION DEL INGREDIENTE ACTIVO. EN UNA REALIZACION PREFERIDA, LA COMPOSICION TIENE LA FORMA DE UNA CAPSULA, MEDIANTE LO CUAL LA MEZCLA DE LA BENCIMIDAZOLA DE SULFINILO SUSTITUIDAPOR PIRIDILO Y EL POLIMERO DE PIRROLIDONA DE VINILO EN FORMA DE MEZCLA DE POLVO O GRANULOS, PUEDE ESTAR CONTENIDA DENTRO DE LA CUBIERTA DE LA CAPSULA, LA CUBIERTA DE LA CAPSULA SE HACE A PARTIR DE UN MATERIAL ENTERICO O SE RECUBRE CON UN MATERIAL ENTERICO. TAMBIEN SE PRESENTA UN PROCESO PARA PREPARAR LA COMPOSICION FARMACEUTICA ESTABLE.
Description
Composición farmacéutica oral y estable que
contiene un piridilsulfinil benzimidazol sustituido.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica, oral y estable, que comprende un
piridilsulfinil benzimidazol sustituido, que, como ingrediente
activo, presenta una actividad inhibidora de la secreción de ácidos
gástricos, y un excipiente de base que actúa como excipiente
estabilizador. La presente invención se refiere también a un
procedimiento para preparar dicha composición farmacéutica.
En las patentes norteamericanas 4.255.431,
4.628.098 y 4.758.579 se dan a conocer piridilsulfinil
benzimidazoles (como el omeprazol) como inhibidores potentes de la
secreción de ácidos gástricos. Este tipo de compuestos inhibe la
secreción de los ácidos gástricos inhibiendo la actividad de la
H^{+}-K^{+} trifosfatasa de adenosina (bomba de
protones). Un hecho bien conocido es que los fármacos de este tipo
son muy inestables en un medio ácido. Son asimismo inestables en
presencia de solventes orgánicos y humedad. Por eso, la formulación
con la que se administran dichos fármacos al paciente y el
procedimiento de fabricación de dicha formulación deben diseñarse
de tal forma que el fármaco queda protegido contra la humedad y los
medios ácidos. Debido a que el fármaco se degrada muy rápidamente en
los fluidos ácidos del aparato digestivo, las formulaciones deben
dotarse también de un recubrimiento entérico.
La patente norteamericana 4.786.505 expone una
composición farmacéutica oral que comprende un núcleo, que contiene
omeprazol y un compuesto de reacción alcalina o una sal alcalina de
omeprazol mezclados opcionalmente con un compuesto alcalino; una o
varias capas de recubrimiento internas, que comprenden compuestos
inertes que son solubles en agua o se disgregan rápidamente en agua
o que comprenden compuestos poliméricos y solubles en agua que
forman películas, comprendiendo opcionalmente dichas capas
compuestos alcalinos que estabilizan el pH; y un recubrimiento
externo entérico. El compuesto de reacción alcalina consiste en una
sustancia (o varias sustancias) farmacéuticamente
aceptable(s) que genera(n) un
"micro-pH" alrededor de cada partícula de
omeprazol, siendo el pH no inferior a 7 y preferentemente no
inferior a 8 cuando se adsorbe agua en las partículas de la mezcla
o cuando se agregan pequeñas cantidades de agua a la mezcla. La capa
de recubrimiento interna separa el núcleo, que contiene el
omeprazol, del (de los) polímero(s) del recubrimiento
entérico que comprende(n) grupos carboxilo libres. Los
polímeros del recubrimiento entérico podrían de lo contrario causar
la degradación del omeprazol durante el procedimiento de
recubrimiento o durante el almacenamiento.
La patente japonesa 05-194.225
expone formulaciones en forma de comprimidos, gránulos y cápsulas,
en las que los inhibidores de benzimidazol aptos para úlceras
gástricas se estabilizan mezclándolos con ácidos amino y
estabilizadores de pH.
La patente norteamericana 5.385.739 expone una
formulación estable de microgránulos que comprende un núcleo neutro
de azúcar y almidón, y una capa activa formada por una disolución de
omeprazol en manitol en cantidades esencialmente iguales,
comprendiendo dicha capa activa de omeprazol aproximadamente 10% en
peso de carboximetil almidón y aproximadamente 5% en peso de
laurilsulfato sódico, aplicándose dicha disolución de omeprazol en
manitol al núcleo neutro utilizando hidroxipropil metilcelulosa como
aglutinante de viscosidad elevada.
En la solicitud de patente WO 97/12581 de PCT
Int. se expone una composición que comprende: (a) una parte central
que contiene omeprazol como principio activo, consistiendo dicha
parte central en núcleos, habiéndose mezclado primero y comprimido
posteriormente el principio activo de omeprazol, no debiéndose
encontrar dicho principio activo de omeprazol en forma de una sal
alcalina; (b) una capa intermedia; y (c) una capa entérica. La
composición expuesta en dicho documento se describe como una
composición libre de compuestos de reacción alcalina, que se
consideraron previamente como esenciales. Sin embargo, las distintas
composiciones ejemplificadas en el documento WO 97/12581 contienen
un lubrificante, como estearilfumarato sódico, estearato magnésico
o talco en el núcleo, o talco en la capa intermedia. Dichos
compuestos son sales de metales alcalinos o metales
alcalinotérreos, que suelen considerarse de tipo alcalino.
El documento WO96/01623 expone una forma
farmacéutica oral compuesta de múltiples unidades comprimidas, que
comprende excipientes para comprimidos y unidades recubiertas
individualmente de un recubrimiento entérico, conteniendo el
material de sus núcleos sustancias activas como omeprazol mezclado
opcionalmente con compuestos alcalinos recubiertos con una o varias
capas, consistiendo por lo menos una de ellas en una capa de
recubrimiento entérico. La solicitud de patente no expone el uso de
polivinilpirrolidona como agente estabilizante del omeprazol. El
ejemplo 8 de la solicitud expone una composición que contiene
omeprazol y polivinilpirrolidona, siendo la relación de omeprazol a
polivinilpirrolidona de 6:1
La patente norteamericana 5.178.867 describe un
sistema de administración de medicamentos que comprende un
compartimento, una pared semipermeable, medios en la pared para
incrementar el paso de líquido en la forma farmacéutica, y un
pasadizo en la pared para administrar el fármaco de la forma
farmacéutica. Se describe el uso de polivinilpirrolidona de un
agente fundente líquido a fin de aumentar la cantidad de líquido
que pasa en el compartimento. Además, dado que las reivindicaciones
de la solicitud se limitan a la polivinilpirrolidina reticulada que
no es soluble en agua, dicha polivinilpirrolidona no puede
utilizarse como agente fundente líquido.
En la solicitud de patente europea 0.519.365 se
describe una presentación oral de pantoprazol que comprende un
núcleo, una capa intermedia y una capa externa resistente a los
jugos gástricos.
En la solicitud de patente internacional WO
97/12580 se describe una composición oral que comprende un núcleo,
que incluye un benzimidazol lábil ácido, p. ej., pantroprazol, una
capa intermedia y una capa entérica. El omeprazol se excluye
expresamente de las reivindicaciones de dicha solicitud.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar una composición farmacéutica oral y estable que
comprende un piridilsulfinil benzimidazol sustituido, que, como
ingrediente activo, presenta una actividad inhibidora de la
secreción de ácidos gástricos, y un excipiente de base cuya
composición no incluye ningún compuesto
alcalino.
alcalino.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica oral y estable en forma de una mezcla que contiene un
piridilsulfinil benzimidazol sustituido y un excipiente de base, no
comprimiéndose en dicho procedimiento la mezcla con el fin de
obtener unidades de núcleo duras e intactas, rellenándose en cambio
cápsulas recubiertas de un recubrimiento entérico o cápsulas de un
material entérico con la mezcla en forma de polvo o gránulos. Una
vez disueltas las cápsulas, las partículas del fármaco se dispersan
libremente en el líquido gastrointestinal, siendo la velocidad de
disolución y absorción resultante
elevada.
elevada.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica oral y estable en forma de una mezcla que contiene
piridilsulfinil benzimidazol sustituido, siendo dicho procedimiento
sencillo, más rápido y más económico que los procedimientos de la
técnica anterior.
Se ha encontrado inesperadamente que en una
mezcla, que comprende un piridilsulfinil benzimadazol sustituido y
uno o varios polímeros obtenidos por polimerización de monómeros,
siendo por lo menos uno de ellos vinilpirrolidona, se estabiliza el
piridilsulfinil benzimidazol sustituido. La mezcla, aunque esté
libre de compuestos de reacción alcalinos, no presenta ningún cambio
de color como suele observarse en las composiciones en las que el
benzimidazol ha sufrido una degradación.
La presente invención proporciona por
consiguiente una composición farmacéutica que es estable y apropiada
para ser administrada por vía oral a un paciente, comprendiendo la
composición la mezcla de un piridilsulfinil benzimidazol sustituido,
que presenta una actividad inhibidora de la secreción de ácidos
gástricos suficientemente grande como para inhibir la secreción de
ácidos gástricos de dicho paciente, y un excipiente de base
farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente de base
por lo menos un polímero que consiste por lo menos parcialmente en
unidades monoméricas de vinilpirrolidona. La mezcla contiene también
opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables. La
composición con la que se rellena una cápsula entérica, es decir,
una cápsula que está recubierta de un polímero entérico o que está
hecha de un polímero entérico, es preferentemente una composición en
forma de gránulos o de una simple mezcla pulverulenta del
ingrediente activo y el excipiente de base y, opcionalmente, otros
excipientes que se deseen incluir.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para preparar una composición farmacéutica que es
estable y que es apropiada para ser administrada por vía oral a un
paciente, comprendiendo el procedimiento la mezcla de un
piridilsulfinil benzimidazol sustituido, que presenta una actividad
inhibidora de la secreción de ácidos gástricos, con un excipiente de
base farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente de
base por lo menos un polímero, que consiste por lo menos
parcialmente en unidades monoméricas de vinilpirrolidona, y con
otros excipientes farmacéuticamente aceptables que se incluyan
opcionalmente. La mezcla, que presenta la forma de una simple mezcla
pulverulenta, se introduce en cápsulas entéricas, es decir, en
cápsulas que están recubiertas con un polímero entérico o que están
hechas de un polímero entérico. La mezcla pulverulenta puede
convertirse alternativamente en gránulos con los que se rellenan las
cápsulas entéricas.
Así como los procedimientos de preparación de
composiciones de la técnica anterior incluyen etapas de conversión
de una mezcla pulverulenta en unidades de núcleo, tales como
gránulos, bolitas o comprimidos, así como una etapa en la que se
aplica un recubrimiento interno sobre las unidades de núcleo, el
procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas
según la presente invención no requiere dichas etapas debido a que
la mezcla pulverulenta o los gránulos se introducen en cápsulas
entéricas sin que éstos se compriman en unidades de núcleo intactas
y sin ninguna aplicación de capas de recubrimiento interno. Además,
así como las unidades de núcleo de las composiciones de la técnica
anterior incluyen varios excipientes farmacéuticos, la composición
farmacéutica de la presente invención puede consistir en una simple
mezcla de un piridilsulfinil benzimidazol sustituido y un o varios
polímeros obtenidos por polimerización de monómeros, siendo por lo
menos uno de ellos vinilpirrolidona. El procedimiento de preparación
de la presente invención es por consiguiente sencillo, más rápido y
más económico que los procedimientos de la técnica anterior.
\newpage
Según la presente invención, el piridilsulfinil
benzimidazol sustituido, que presenta una actividad inhibidora de
la secreción de ácidos gástricos, puede ser uno de los
siguientes
(a) un piridilsulfinil benzimidazol sustituido
que presenta la estructura de la fórmula I indicada a
continuación
en la que R^{1} y R^{2} pueden
ser idénticos o distintos y cada R^{1} y R^{2} se selecciona
del grupo formado por hidrógeno, halógeno, carbometoxi, carboetoxi,
y alcanoil, alcoxi o alquilo C_{1-4} en cualquier
posición; R^{6} se selecciona del grupo formado por hidrógeno,
metilo y etilo; R^{3} y R^{5} pueden ser idénticos o distintos
y se seleccionan individualmente del grupo formado por hidrógeno,
metilo, metoxi, etoxi, metoxietoxi y etoxietoxi; y R^{4} es un
metoxi;
o
(b) un piridilsulfinil benzimidazol sustituido
que presenta la estructura de la fórmula II indicada a
continuación
en la que R^{1} es hidrógeno,
metoxi o trifluorometilo; R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno o metilo; R^{4} es un alquilo C_{2-5
} fluorinado; y n es igual a 0 ó 1;
o
(c) un piridilsulfinil benzimidazol sustituido
que presenta la estructura de la fórmula III indicada a
continuación
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un alquilo
C_{1-3} sustituido por lo menos parcialmente por
fluorina o clorodifluorometilo; R^{2} es hidrógeno, halógeno,
trifluorometilo, alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3}, que puede estar parcialmente o
completamente sustituido por fluorina; o R^{1} y R^{2} junto con
el átomo de oxígeno, al que se enlaza R^{1}, son alquilenodioxi
C_{1-2}, que puede estar parcialmente o
completamente sustituido por fluorina o clorotrifluoroetilenodioxi;
R^{4} es alcoxi C_{1-3}, uno de R^{3} y
R^{5} es alcoxi C_{1-3}, mientras que el otro
es hidrógeno o alquilo C_{1-3}; y n es igual a 0 ó
1.
Ejemplos de piridilsulfinil benzimidazoles
sustituidos, que pueden utilizarse como ingrediente activo en las
composiciones novedosas de la presente invención, incluyen el
omeprazol, que está incluido en la definición de fórmula I, el
lansoprazol, que está incluido en la definición de fórmula II, y el
pantoprazol, que está incluido en la definición de fórmula III. La
cantidad de principio activo a utilizar en la composición es la que
proporciona una dosis apropiada y terapéuticamente efectiva, es
decir, una cantidad suficiente para inhibir la secreción de ácidos
gástricos de un paciente utilizando un régimen de dosificación
diaria apropiado.
Según la presente invención, la composición
farmacéutica contiene, además del piridilsulfinil benzimidazol
sustituido, un excipiente de base que comprende uno o varios
polímeros obtenidos mediante polimerización de monómeros, siendo por
lo menos uno de ellos vinilpirrolidona.
Un ejemplo de un tipo de polímeros que puede
utilizarse en la presente invención son las polivinilpirrolidonas
también conocidas por el nombre de povidona o PVP. En la farmacopea
XXII norteamericana se describe la povidona como un polímero
sintético que comprende esencialmente grupos lineales de
1-vinil-2-pirrolidona.
Las polivinilpirrolidonas pueden obtenerse normalmente de BASF, con
el nombre de marca Kollidon, o de ISP, con el nombre de marca
Plasdone. La polivinilpirrolidona puede obtenerse como polímero
soluble en agua o bien como polímero reticulado insoluble en agua.
Ejemplos de polivinilpirrolidonas solubles en agua incluyen el PVP
K-12, PVP K-15, PVP
K-17, PVP K-25, PVP
K-30, PVP K-60, PVP
K-90 y el PVP K-120, que presentan
respectivamente pesos moleculares de aproximadamente 2500, 8000,
10000, 30000, 50000, 400000, 1000000 y 3000000. El PVP soluble se
utiliza tradicionalmente como aglutinante en las formulaciones de
comprimidos. En la presente invención, el PVP soluble se utiliza en
la composición novedosa como un excipiente estabilizante
\hbox{y como diluyente del piridilsulfinil benzimidazol
sustituido.}
La polivinilpirrolidona reticulada es un polímero
que se obtiene mediante un procedimiento de polimerización que
genera una polivinilpirrolidina físicamente reticulada (patente
norteamericana 3.933.766) que es insoluble en agua y cualquier
solvente usual. Ejemplos de polivinilpirrolidonas reticuladas, que
pueden utilizarse en la presente invención, incluyen varias clases
como las que comercializa BASF con los nombres de marca Kollidon CL,
Crospovidone M y Kollidon CL-M. Debido a su
propiedad de aumentar fácilmente en volumen, la polivinilpirrolidona
reticulada se utiliza tradicionalmente en comprimidos como un
desintegrante. En la presente invención, se utiliza no obstante como
excipiente estabilizante y como diluyente del piridilsulfinil
benzimidazol sustituido.
Otro ejemplo de un tipo de polímeros que pueden
utilizarse en la presente invención son los copolímeros de
vinilpirrilidona-vinilacetato que son solubles en
agua y que se obtienen por copolimerización de vinilpirrolidona y
vinilacetato. Un ejemplo de un copolímero de
vinilpirrolidona-vinilacetato, que puede utilizarse
en la presente invención, es el copilómero que comercializa BASF con
el nombre de marca Kollidon VA-64. En la presente
invención, el copilímero de
vinilpirrolidona-vinilacetato se utiliza como
excipiente estabilizante y como diluyente del piridilsulfinil
benzimidazol sustituido.
Según la presente invención, el excipiente de
base farmacéuticamente aceptable se incluye en una cantidad
comprendida entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 98%,
preferentemente entre aproximadamente el 50% y aproximadamente el
90% en peso con respecto al peso total de la composición.
Según la presente invención, la composición
farmacéutica puede incluir también otros excipientes convencionales
que son farmacéuticamente aceptables. En el manual Handbook of
Pharmaceutical Excipients (Ed. A. Wade y P.J. Weller, The
Pharmaceutical Press, London), en el listado de ingredientes
inactivos de la autoridad sanitaria estadounidense FDA, así como en
otras fuentes de la literatura farmacéutica pueden encontrarse
diversas enumeraciones de los excipientes farmacéuticos que son bien
conocidos en la técnica farmacéutica.
En las formas de realización preferidas, los
excipientes farmacéuticamente aceptables pueden comprender
glicéridos de ácidos grasos. Un ejemplo de glicéridos de ácidos
grasos, que pueden utilizarse en la presente invención, es una
mezcla de glicéridos (p. ej., mono, di- y/o triglicérido) de ácidos
grasos que presentan cadenas largas (p. ej., C_{12} - C_{18});
por ejemplo, la gama de productos comercializada con el nombre de
marca Gelucine (Gattefosse Corporation). Otro ejemplo de glicéridos
de ácidos grasos, que pueden utilizarse en la presente invención, es
una mezcla de glicéridos de ácidos grasos (p. ej., triglicéridos)
que presentan cadenas de longitud mediana (p. ej., C_{8} -
C_{10}); por ejemplo, la gama de productos que se comercializan
con los nombres de marca MiglYol, Crodamol GTC/C, aceite MCT, Neobee
M5, AKOMED, Nesatol, y otros similares. Los glicéridos de ácidos
grasos incluidos en la composición de la presente invención pueden
ser también aceites vegetales, como el aceite de ricino, aceite de
ricino hidrogenado, o glicéridos hidrogenados de origen vegetal,
como los que se comercializan con el nombre de marca Witepsol.
Según el procedimiento de preparación de la
presente invención, se mezclan un piridilsulfinil benzimidazol
sustituido, que presenta una actividad inhibidora de la secreción de
ácidos gástricos, el excipiente de base, que comprende uno o varios
polímeros que comprenden unidades monoméricas de vinilpirrolidona,
y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, con
el fin de obtener una mezcla o gránulos, introduciéndose la mezcla
o los gránulos así obtenidos en cápsulas, recubriéndose a
continuación las cápsulas rellenadas con un recubrimiento entérico,
o introduciéndose la mezcla o los gránulos en cápsulas que
presentan un recubrimiento entérico o que están hechas de un
material entérico. En las formas de realización en las que uno de
los excipientes farmacéuticamente aceptables es un glicérido de
ácidos grasos, se mezcla un glicérido de ácidos grasos líquido con
los otros ingredientes de la composición, o se calienta primero un
glicérido de ácidos grasos sólido por encima de su temperatura de
fusión, y se mezcla a continuación el líquido obtenido con los
otros ingredientes de la composición a fin de obtener gránulos.
Las cápsulas, que pueden utilizarse en la
presente invención, pueden ser cápsulas duras o blandas. La
envoltura externa de las cápsulas puede estar hecha de
plastificantes, agua y un agente o agentes que facilitan la
formación de películas. La envoltura puede contener también
colorantes y agentes opacificantes. Ejemplos de agentes que
facilitan la formación de películas y que pueden utilizarse en la
envoltura de las cápsulas incluyen gelatina, metilcelulosa,
hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y similares. Si
la envoltura es de tipo convencional, p. ej., está hecha de
gelatina, se recubre la envoltura de una capa externa entérica. Las
cápsulas pueden consistir alternativamente en cápsulas entéricas, en
las que la propia envoltura es entérica. La envoltura de las
cápsulas entéricas puede estar hecha de uno o varios polímeros que
forman fácilmente películas, siendo por lo menos uno de ellos de
carácter entérico. La composición de las cápsulas entéricas es bien
conocida en la técnica. Por ejemplo, la envoltura puede estar hecha
de una mezcla de polímeros, como gelatina o hidroxipropil
metilcelulosa, y uno o varios polímeros entéricos, como un polímero
entérico de poliacrilato, acetato ftalato de celulosa, acetato
succinato de hidroxipropil metil celulosa o acetato butirato de
celulosa; o de una mezcla de gelatina o hidroxipropil metilcelulosa
y acetato ftalato de polivinilo; o de alginato de calcio y otros
similares. Los polímeros entéricos pueden encontrarse en forma de
ácidos libres o de las sales correspondientes. Cuando la envoltura
es del tipo convencional, se puede aplicar una capa externa de
recubrimiento entérico utilizando técnicas conocidas. La composición
del recubrimiento puede basarse en un solvente acuoso u orgánico.
El secado de las capas de recubrimiento aplicadas
\hbox{puede
realizarse utilizando medios convencionales o en el
vacío.}
En otra forma de realización del procedimiento de
la presente invención, se mezclan un piridilsulfinil benzimidazol
sustituido, que presenta una actividad inhibidora de la secreción
de ácidos gástricos, el excipiente de base, que comprende uno o
varios polímeros de vinilpirrolidona, y opcionalmente otros
excipientes farmacéuticamente aceptables, con el fin de obtener una
mezcla pulverulenta, sometiéndose a continuación la mezcla así
obtenida a etapas de elaboración convencionales a fin de obtener
gránulos o comprimidos.
A continuación, se ilustra más detalladamente la
presente invención mediante los siguientes ejemplos.
Se mezclaron omeprazol y polivinilpirrolidona
reticulada en las cantidades indicadas en la Tabla 1. Se introdujo
la mezcla así obtenida en cápsulas.
| Ingrediente | Peso (mg/cápsula) |
| Omeprazol | \; 20,00 |
| Polivinilpirrolidona reticulada (Kollidon CL-M) | 100,00 |
| Total | 120,00 |
Las cápsulas se recubrieron en un recubridor de
Freund (Hi-Coater) con una capa entérica que
implicaba un aumento en el peso del 10%, siendo la composición del
recubrimiento la indicada en la Tabla 2.
| Ingrediente | Peso (g) |
| Eudragit L - 100 - 55 | 100,00 |
| Hidróxido sódico | 1,40 |
| Dióxido de titanio | 1,70 |
| Talco | 50,00 |
| Polietilenglicol - 300 | 20,00 |
| Agua | 650,00 |
Se mezclaron omeprazol y un copolímero de
vinilpirrolidona-vinilacetato en las cantidades
indicadas en la Tabla 3. Se introdujo la mezcla así obtenida en
cápsulas.
| Ingrediente | Peso (mg/cápsula) |
| Omeprazol | \; 20,00 |
| Copolímero de vinilpirrolidona - vinilacetato (Kollidon VA-64) | 100,00 |
| Total | 120,00 |
Las cápsulas se recubrieron en un recubridor de
Freund (Hi-Coater) con una capa entérica que
implicaba un aumento en el peso del 10%, siendo la composición del
recubrimiento la indicada en la Tabla 2.
Se mezclaron omeprazol, un copolímero de
vinilpirrolidona-vinilacetato y polivinilpirrolidona
reticulada en las cantidades indicadas en la Tabla 4. Se introdujo
la mezcla así obtenida en cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Peso (mg/cápsula) |
| Omeprazol | 20,00 |
| Polivinilpirrolidona reticulada (Kollidon CL-M) | 50,00 |
| Copolímero de vinilpirrolidona - vinilacetato (Kollidon VA-64) | 50,00 |
| Total | 120,00 \; |
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas se recubrieron en un recubridor de
Freund (Hi-Coater) con una capa entérica que
implicaba un aumento en el peso del 10%, siendo la composición del
recubrimiento la indicada en la Tabla 2.
Se mezclaron omeprazol y polivinilpirrolidona
(PVP K 30) en las cantidades indicadas en la Tabla 5. Se introdujo
la mezcla así obtenida en cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Peso (mg/cápsula) |
| Omeprazol | \; 20,00 |
| PVP K30 | 100,00 |
| Total | 120,00 |
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas se recubrieron en un recubridor de
Freund (Hi-Coater) con una capa entérica que
implicaba un aumento en el peso del 10%, siendo la composición del
recubrimiento la indicada en la Tabla 2.
Se mezclaron omeprazol y los otros ingredientes
en las cantidades indicadas en la Tabla 6. Se introdujo la mezcla
así obtenida en cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Peso (mg/cápsula) |
| Omeprazol | 20,00 |
| Kollidon CL-M | 50,00 |
| Avicel PH 112 | 50,00 |
| Total | 120,00 \; |
Las cápsulas se recubrieron en un recubridor de
Freund (Hi-Coater) con una capa entérica que
implicaba un aumento en el peso del 10%.
Se mezclaron omeprazol y Kollidon
CL-M en las cantidades indicadas en la Tabla 7. Se
calentaron durante 20 minutos AKOMED R (glicérido de ácidos grasos
que comprende triglicéridos caprílicos / cápricos y que se obtienen
de aceites de coco y/o palma) y Glucerire 33/01 (una mezcla de
glicéridos, p. ej., mono-, di- y/o triglicéridos de ácidos grasos
de cadena larga) a una temperatura de 60ºC, se agitaron bien y se
enfriaron a 30ºC. Se granuló la mezcla de omeprazol y Kollidon con
la mezcla líquida. Se cribaron los gránulos utilizando un tamiz con
malla de nº 22 y se procedió a introducirlos en cápsulas. Las
cápsulas se recubrieron en un recubridor de Freund
(Hi-Coater) con una capa entérica que implicaba un
aumento en el peso del 10%, siendo la composición del recubrimiento
la indicada en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Peso (mg/cápsula) |
| Omeprazol | 20,00 |
| Polivinilpirrolidona reticulada (Kollidon CL-M) | 100,00 \; |
| Gelucire 33/01 | 10,00 |
| AKOMED R | 20,00 |
| Total | 150,00 \; |
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas de los ejemplos 1-6,
ya dotadas del recubrimiento entérico, se sometieron a una prueba
según las indicaciones de la prueba de disolución (procedimiento B)
para formas farmacéuticas (con recubrimiento entérico) de
liberación retardada descrita en la farmacopea norteamericana
XXIII, página 1795. Durante la etapa ácida, no se liberó ningún
omeprazol de las cápsulas. Los valores porcentuales de las
cantidades liberadas que se obtuvieron durante la etapa
amortiguadora están indicados en la Tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | Tanto por ciento acumulativo medio liberado | |||||
| (minutos) | ||||||
| Ej.1 | Ej.2 | Ej.3 | Ej.4 | Ej.5 | Ej.6 | |
| 20 | 6,50 | 21,60 | 58,40 | 14,70 | 1,70 | 72,20 |
| 30 | 46,70 | 39,50 | 83,66 | 30,00 | 4,80 | 102,00 |
| 45 | 91,50 | 60,10 | 95,60 | 75,00 | 84,90 | 106,80 |
\vskip1.000000\baselineskip
En otra prueba, las cápsulas de los ejemplos
1-6, ya dotadas del recubrimiento entérico, se
mantuvieron en unas botellas de polietileno de alta densidad a 45ºC
y 75% HR (humedad relativa). Las composiciones farmacéuticas, que
contenían las cápsulas entéricas, no presentaron ningún indicio de
inestabilidad, como cambios de color o aspecto, como puede verse en
la Tabla 9.
| Ejemplo Nº | Observaciones | |
| 15 días, 40ºC / 75% HR | 30 días, 40ºC / 75% HR | |
| 1 | Ningún cambio | Ningún cambio |
| 2 | Ningún cambio | Ningún cambio |
| 3 | Ningún cambio | Ningún cambio |
| 4 | Ningún cambio | Ningún cambio |
| 5 | Ningún cambio | Ningún cambio |
| 6 | Ningún cambio | Ningún cambio |
Se determinó el contenido en omeprazol, que se
encontraba en las cápsulas guardadas durante 30 días en las
condiciones indicadas anteriormente, utilizando un procedimiento de
cromatografía líquida de alta resolución que permite evaluar la
estabilidad. La Tabla 10 presenta los resultados
correspondientes.
| Ejemplo Nº | Ensayo |
| 1 | 105,10 |
| 2 | 100,19 |
| 3 | 99,85 |
| 4 | 99,66 |
| 5 | 98,07 |
| 6 | 95,20 |
Por razones meramente ilustrativas, se ha
descrito la presente invención con referencia a formas de
realización concretas. Las formas de realización presentadas admiten
no obstante numerosas variaciones que resultan evidentes para un
experto en la materia y entran dentro del alcance de la invención
reivindicada en el presente documento.
Claims (12)
1. Composición farmacéutica que es estable y
apropiada para ser administrada por vía oral a un paciente,
comprendiendo dicha composición una mezcla de omeprazol, que
presenta una actividad inhibidora de la secreción de ácidos
gástricos y que se incluye en una cantidad suficiente como para
inhibir la secreción de ácidos gástricos en dicho paciente, y un
excipiente de base farmacéuticamente aceptable, que comprende
polivinilpirrolidona reticulada, encontrándose dicha mezcla en el
interior de una envoltura de cápsula, estando dicha envoltura
recubierta de un material entérico o siendo dicha envoltura de un
material entérico, estando dicha composición caracterizada
porque dicho excipiente de base comprende aproximadamente el 10% a
aproximadamente el 98% en peso de dicha mezcla.
2. Composición según la reivindicación 1,
comprendiendo dicho excipiente de base aproximadamente el 50% a
aproximadamente el 90% en peso de dicha mezcla.
3. Composición según la reivindicación 1,
comprendiendo dicha mezcla además un glicérido de ácidos
grasos.
4. Composición según la reivindicación 1, estando
dicha mezcla contenida en forma de una mezcla pulverulenta en el
interior de dicha envoltura de cápsula.
5. Composición según la reivindicación 1, estando
dicha mezcla contenida en forma de gránulos en el interior de dicha
envoltura de cápsula.
6. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica estable que es apropiada para ser administrada por vía
oral, comprendiendo la composición una mezcla de omeprazol, que
presenta una actividad inhibidora de la secreción de ácidos
gástricos y que se ha incluido en una cantidad suficiente como para
inhibir la secreción de ácidos gástricos en dicho paciente, y
aproximadamente 10% a aproximadamente 98% en peso de un excipiente
de base farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente
de base polivinilpirrolidona reticulada, encontrándose dicha mezcla
contenida en el interior de una envoltura de cápsula que está
recubierta de un material entérico o que está hecha de un material
entérico, estando dicho procedimiento caracterizado porque
dicho excipiente de base comprende aproximadamente 10% a
aproximadamente 98% en peso de dicha mezcla, porque el
procedimiento comprende la mezcla de omeprazol, que presenta una
actividad inhibidora de la secreción de ácidos gástricos y que se
ha incluido en una cantidad suficiente como para inhibir la
secreción de ácidos gástricos en un paciente, con un excipiente de
base farmacéuticamente aceptable, que comprende polivinilpirrolidona
reticulada, a fin de obtener una mixtura, y la introducción de
dicha mixtura en envolturas de cápsula que se recubren con un
material entérico o están hechas de un material entérico.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
comprendiendo el procedimiento además la mezcla de por lo menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable en dicha mixtura.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
consistiendo dicho excipiente farmacéuticamente aceptable en un
glicérido de ácidos grasos.
9. Procedimiento según la reivindicación 6,
comprendiendo el procedimiento la introducción de dicha mixtura en
forma de mezcla pulverulenta en una cápsula hecha de un material
entérico.
10. Procedimiento según la reivindicación 6,
comprendiendo el procedimiento el recubrimiento de la envoltura de
una cápsula con un material entérico y la introducción de dicha
mixtura en forma de mezcla pulverulenta en dicha envoltura.
11. Procedimiento según la reivindicación 6,
comprendiendo el procedimiento la granulación de dicha mixtura a
fin de obtener gránulos y la introducción de dichos gránulos en la
envoltura de una cápsula hecha de material entérico.
12. Procedimiento según la reivindicación 6,
comprendiendo el procedimiento la granulación de dicha mixtura a
fin de obtener gránulos, el recubrimiento de la envoltura de una
cápsula con material entérico y la introducción de dichos gránulos
en dicha envoltura.
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