ES2256910T3 - ORAL AND STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A REPLACED BENZIMIDAZOL PYRIDILSULFINIL. - Google Patents
ORAL AND STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A REPLACED BENZIMIDAZOL PYRIDILSULFINIL.Info
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Abstract
Description
Composición farmacéutica oral y estable que contiene un piridilsulfinil benzimidazol sustituido.Oral and stable pharmaceutical composition that It contains a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, oral y estable, que comprende un piridilsulfinil benzimidazol sustituido, que, como ingrediente activo, presenta una actividad inhibidora de la secreción de ácidos gástricos, y un excipiente de base que actúa como excipiente estabilizador. La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar dicha composición farmacéutica.The present invention relates to a pharmaceutical composition, oral and stable, comprising a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole, which, as an ingredient active, it has an acid secretion inhibitory activity gastric, and a base excipient that acts as an excipient stabilizer. The present invention also relates to a process for preparing said pharmaceutical composition.
En las patentes norteamericanas 4.255.431, 4.628.098 y 4.758.579 se dan a conocer piridilsulfinil benzimidazoles (como el omeprazol) como inhibidores potentes de la secreción de ácidos gástricos. Este tipo de compuestos inhibe la secreción de los ácidos gástricos inhibiendo la actividad de la H^{+}-K^{+} trifosfatasa de adenosina (bomba de protones). Un hecho bien conocido es que los fármacos de este tipo son muy inestables en un medio ácido. Son asimismo inestables en presencia de solventes orgánicos y humedad. Por eso, la formulación con la que se administran dichos fármacos al paciente y el procedimiento de fabricación de dicha formulación deben diseñarse de tal forma que el fármaco queda protegido contra la humedad y los medios ácidos. Debido a que el fármaco se degrada muy rápidamente en los fluidos ácidos del aparato digestivo, las formulaciones deben dotarse también de un recubrimiento entérico.In US Patents 4,255,431, 4,628,098 and 4,758,579 are disclosed pyridylsulfinyl benzimidazoles (such as omeprazole) as potent inhibitors of gastric acid secretion. This type of compound inhibits the gastric acid secretion inhibiting the activity of the H + - K + adenosine triphosphatase (pump protons) A well known fact is that drugs of this type They are very unstable in an acidic environment. They are also unstable in presence of organic solvents and moisture. Therefore, the formulation with which these drugs are administered to the patient and the manufacturing process of said formulation should be designed in such a way that the drug is protected against moisture and acidic media Because the drug degrades very quickly in the acidic fluids of the digestive system, the formulations must also have an enteric coating.
La patente norteamericana 4.786.505 expone una composición farmacéutica oral que comprende un núcleo, que contiene omeprazol y un compuesto de reacción alcalina o una sal alcalina de omeprazol mezclados opcionalmente con un compuesto alcalino; una o varias capas de recubrimiento internas, que comprenden compuestos inertes que son solubles en agua o se disgregan rápidamente en agua o que comprenden compuestos poliméricos y solubles en agua que forman películas, comprendiendo opcionalmente dichas capas compuestos alcalinos que estabilizan el pH; y un recubrimiento externo entérico. El compuesto de reacción alcalina consiste en una sustancia (o varias sustancias) farmacéuticamente aceptable(s) que genera(n) un "micro-pH" alrededor de cada partícula de omeprazol, siendo el pH no inferior a 7 y preferentemente no inferior a 8 cuando se adsorbe agua en las partículas de la mezcla o cuando se agregan pequeñas cantidades de agua a la mezcla. La capa de recubrimiento interna separa el núcleo, que contiene el omeprazol, del (de los) polímero(s) del recubrimiento entérico que comprende(n) grupos carboxilo libres. Los polímeros del recubrimiento entérico podrían de lo contrario causar la degradación del omeprazol durante el procedimiento de recubrimiento o durante el almacenamiento.US Patent 4,786,505 discloses a oral pharmaceutical composition comprising a core, which contains omeprazole and an alkaline reaction compound or an alkaline salt of omeprazole optionally mixed with an alkaline compound; one or several internal coating layers, comprising compounds inert that are soluble in water or disintegrate rapidly in water or comprising polymeric and water soluble compounds that they form films, optionally comprising said layers alkaline compounds that stabilize the pH; and a coating enteric external The alkaline reaction compound consists of a substance (or various substances) pharmaceutically acceptable (s) that generates (n) a "micro-pH" around each particle of omeprazole, the pH being not less than 7 and preferably not less than 8 when water is adsorbed in the particles of the mixture or when small amounts of water are added to the mixture. The layer Internal coating separates the core, which contains the omeprazole, of the coating polymer (s) enteric comprising (n) free carboxyl groups. The enteric coating polymers could otherwise cause degradation of omeprazole during the procedure of coating or during storage.
La patente japonesa 05-194.225 expone formulaciones en forma de comprimidos, gránulos y cápsulas, en las que los inhibidores de benzimidazol aptos para úlceras gástricas se estabilizan mezclándolos con ácidos amino y estabilizadores de pH.Japanese patent 05-194.225 exposes formulations in the form of tablets, granules and capsules, in which benzimidazole inhibitors suitable for ulcers gastric stabilize by mixing them with amino acids and pH stabilizers.
La patente norteamericana 5.385.739 expone una formulación estable de microgránulos que comprende un núcleo neutro de azúcar y almidón, y una capa activa formada por una disolución de omeprazol en manitol en cantidades esencialmente iguales, comprendiendo dicha capa activa de omeprazol aproximadamente 10% en peso de carboximetil almidón y aproximadamente 5% en peso de laurilsulfato sódico, aplicándose dicha disolución de omeprazol en manitol al núcleo neutro utilizando hidroxipropil metilcelulosa como aglutinante de viscosidad elevada.U.S. Patent 5,385,739 discloses a stable microgranule formulation comprising a neutral core of sugar and starch, and an active layer formed by a solution of omeprazole in mannitol in essentially equal amounts, said active layer of omeprazole comprising approximately 10% in carboxymethyl starch weight and about 5% by weight of sodium lauryl sulfate, said omeprazole solution being applied in Mannitol to the neutral core using hydroxypropyl methylcellulose as high viscosity binder.
En la solicitud de patente WO 97/12581 de PCT Int. se expone una composición que comprende: (a) una parte central que contiene omeprazol como principio activo, consistiendo dicha parte central en núcleos, habiéndose mezclado primero y comprimido posteriormente el principio activo de omeprazol, no debiéndose encontrar dicho principio activo de omeprazol en forma de una sal alcalina; (b) una capa intermedia; y (c) una capa entérica. La composición expuesta en dicho documento se describe como una composición libre de compuestos de reacción alcalina, que se consideraron previamente como esenciales. Sin embargo, las distintas composiciones ejemplificadas en el documento WO 97/12581 contienen un lubrificante, como estearilfumarato sódico, estearato magnésico o talco en el núcleo, o talco en la capa intermedia. Dichos compuestos son sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, que suelen considerarse de tipo alcalino.In PCT patent application WO 97/12581 Int. A composition is presented comprising: (a) a central part containing omeprazole as the active substance, which consists central part in cores, having mixed first and compressed subsequently the active substance of omeprazole, not due find said active substance of omeprazole in the form of a salt alkaline; (b) an intermediate layer; and (c) an enteric layer. The composition set forth in said document is described as a free composition of alkaline reaction compounds, which is They previously considered essential. However, the various compositions exemplified in WO 97/12581 contain a lubricant, such as sodium stearyl fumarate, magnesium stearate or talc in the core, or talc in the intermediate layer. Sayings Compounds are alkali metal salts or metals alkaline earth, which are usually considered alkaline type.
El documento WO96/01623 expone una forma farmacéutica oral compuesta de múltiples unidades comprimidas, que comprende excipientes para comprimidos y unidades recubiertas individualmente de un recubrimiento entérico, conteniendo el material de sus núcleos sustancias activas como omeprazol mezclado opcionalmente con compuestos alcalinos recubiertos con una o varias capas, consistiendo por lo menos una de ellas en una capa de recubrimiento entérico. La solicitud de patente no expone el uso de polivinilpirrolidona como agente estabilizante del omeprazol. El ejemplo 8 de la solicitud expone una composición que contiene omeprazol y polivinilpirrolidona, siendo la relación de omeprazol a polivinilpirrolidona de 6:1WO96 / 01623 discloses a form oral pharmaceutical composed of multiple compressed units, which comprises excipients for tablets and coated units individually of an enteric coating, containing the core material active substances such as omeprazole mixed optionally with alkaline compounds coated with one or more layers, consisting of at least one of them in a layer of enteric coating The patent application does not expose the use of Polyvinylpyrrolidone as a stabilizing agent for omeprazole. He Example 8 of the application exposes a composition that contains omeprazole and polyvinylpyrrolidone, the ratio of omeprazole to 6: 1 polyvinylpyrrolidone
La patente norteamericana 5.178.867 describe un sistema de administración de medicamentos que comprende un compartimento, una pared semipermeable, medios en la pared para incrementar el paso de líquido en la forma farmacéutica, y un pasadizo en la pared para administrar el fármaco de la forma farmacéutica. Se describe el uso de polivinilpirrolidona de un agente fundente líquido a fin de aumentar la cantidad de líquido que pasa en el compartimento. Además, dado que las reivindicaciones de la solicitud se limitan a la polivinilpirrolidina reticulada que no es soluble en agua, dicha polivinilpirrolidona no puede utilizarse como agente fundente líquido.U.S. Patent 5,178,867 describes a medication administration system comprising a compartment, a semipermeable wall, media on the wall for increase the passage of liquid in the pharmaceutical form, and a wall passageway to administer the drug the way Pharmaceutical The use of polyvinylpyrrolidone from a liquid fluxing agent in order to increase the amount of liquid What happens in the compartment. In addition, since the claims of the application are limited to cross-linked polyvinylpyrrolidine which it is not soluble in water, said polyvinylpyrrolidone cannot be used as a liquid melting agent.
En la solicitud de patente europea 0.519.365 se describe una presentación oral de pantoprazol que comprende un núcleo, una capa intermedia y una capa externa resistente a los jugos gástricos.In European patent application 0.519.365, describes an oral presentation of pantoprazole comprising a core, an intermediate layer and an external layer resistant to gastric juices
En la solicitud de patente internacional WO 97/12580 se describe una composición oral que comprende un núcleo, que incluye un benzimidazol lábil ácido, p. ej., pantroprazol, una capa intermedia y una capa entérica. El omeprazol se excluye expresamente de las reivindicaciones de dicha solicitud.In the international patent application WO 97/12580 an oral composition comprising a core is described, which includes a labile acid benzimidazole, e.g. eg, pantroprazole, a intermediate layer and an enteric layer. Omeprazole is excluded expressly of the claims of said application.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar una composición farmacéutica oral y estable que
comprende un piridilsulfinil benzimidazol sustituido, que, como
ingrediente activo, presenta una actividad inhibidora de la
secreción de ácidos gástricos, y un excipiente de base cuya
composición no incluye ningún compuesto
alcalino.An objective of the present invention is to provide an oral and stable pharmaceutical composition comprising a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole, which, as an active ingredient, exhibits a gastric acid secretion inhibiting activity, and a base excipient whose composition does not include any compound
alkaline.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica oral y estable en forma de una mezcla que contiene un
piridilsulfinil benzimidazol sustituido y un excipiente de base, no
comprimiéndose en dicho procedimiento la mezcla con el fin de
obtener unidades de núcleo duras e intactas, rellenándose en cambio
cápsulas recubiertas de un recubrimiento entérico o cápsulas de un
material entérico con la mezcla en forma de polvo o gránulos. Una
vez disueltas las cápsulas, las partículas del fármaco se dispersan
libremente en el líquido gastrointestinal, siendo la velocidad de
disolución y absorción resultante
elevada.Another object of the present invention is to provide a process for preparing an oral and stable pharmaceutical composition in the form of a mixture containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole and a base excipient, the mixture not being compressed in said process in order to obtain units of hard and intact core, filling capsules of an enteric coating or capsules of an enteric material with the mixture in the form of powder or granules instead. Once the capsules have dissolved, the drug particles disperse freely in the gastrointestinal fluid, the resulting dissolution and absorption rate
high.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para preparar una composición farmacéutica oral y estable en forma de una mezcla que contiene piridilsulfinil benzimidazol sustituido, siendo dicho procedimiento sencillo, más rápido y más económico que los procedimientos de la técnica anterior.Another objective of the present invention is to in providing a procedure for preparing a composition oral and stable pharmaceutical in the form of a mixture containing substituted pyridylsulfinyl benzimidazole, said process being simple, faster and cheaper than the procedures of the prior art
Se ha encontrado inesperadamente que en una mezcla, que comprende un piridilsulfinil benzimadazol sustituido y uno o varios polímeros obtenidos por polimerización de monómeros, siendo por lo menos uno de ellos vinilpirrolidona, se estabiliza el piridilsulfinil benzimidazol sustituido. La mezcla, aunque esté libre de compuestos de reacción alcalinos, no presenta ningún cambio de color como suele observarse en las composiciones en las que el benzimidazol ha sufrido una degradación.It was unexpectedly found that in a mixture, comprising a substituted pyridylsulfinyl benzimadazole and one or more polymers obtained by polymerization of monomers, being at least one of them vinyl pyrrolidone, the substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. The mixture, even if it is free of alkaline reaction compounds, it does not present any change of color as usually observed in the compositions in which the Benzimidazole has suffered degradation.
La presente invención proporciona por consiguiente una composición farmacéutica que es estable y apropiada para ser administrada por vía oral a un paciente, comprendiendo la composición la mezcla de un piridilsulfinil benzimidazol sustituido, que presenta una actividad inhibidora de la secreción de ácidos gástricos suficientemente grande como para inhibir la secreción de ácidos gástricos de dicho paciente, y un excipiente de base farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente de base por lo menos un polímero que consiste por lo menos parcialmente en unidades monoméricas de vinilpirrolidona. La mezcla contiene también opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición con la que se rellena una cápsula entérica, es decir, una cápsula que está recubierta de un polímero entérico o que está hecha de un polímero entérico, es preferentemente una composición en forma de gránulos o de una simple mezcla pulverulenta del ingrediente activo y el excipiente de base y, opcionalmente, otros excipientes que se deseen incluir.The present invention provides by consequently a pharmaceutical composition that is stable and appropriate to be administered orally to a patient, comprising the Composition the mixture of a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole, which has an acid secretion inhibitory activity gastric large enough to inhibit the secretion of gastric acids of said patient, and a base excipient pharmaceutically acceptable, said base excipient comprising at least one polymer consisting at least partially of monomeric units of vinyl pyrrolidone. The mixture also contains optionally other pharmaceutically acceptable excipients. The composition with which an enteric capsule is filled, that is, a capsule that is coated with an enteric polymer or that is made of an enteric polymer, it is preferably a composition in form of granules or a simple powder mixture of active ingredient and base excipient and, optionally, other excipients that you wish to include.
La presente invención proporciona también un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que es estable y que es apropiada para ser administrada por vía oral a un paciente, comprendiendo el procedimiento la mezcla de un piridilsulfinil benzimidazol sustituido, que presenta una actividad inhibidora de la secreción de ácidos gástricos, con un excipiente de base farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente de base por lo menos un polímero, que consiste por lo menos parcialmente en unidades monoméricas de vinilpirrolidona, y con otros excipientes farmacéuticamente aceptables que se incluyan opcionalmente. La mezcla, que presenta la forma de una simple mezcla pulverulenta, se introduce en cápsulas entéricas, es decir, en cápsulas que están recubiertas con un polímero entérico o que están hechas de un polímero entérico. La mezcla pulverulenta puede convertirse alternativamente en gránulos con los que se rellenan las cápsulas entéricas.The present invention also provides a procedure for preparing a pharmaceutical composition that is stable and that is appropriate to be administered orally to a patient, the procedure comprising mixing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole, which has an activity inhibitor of gastric acid secretion, with an excipient of pharmaceutically acceptable base, said excipient comprising base at least one polymer, which consists of at least partially in monomeric units of vinyl pyrrolidone, and with other pharmaceutically acceptable excipients that are included optionally The mixture, which has the form of a simple mixture powdery, it is introduced into enteric capsules, that is, in capsules that are coated with an enteric polymer or that are Made of an enteric polymer. The powdery mixture can alternatively become granules with which the enteric capsules
Así como los procedimientos de preparación de composiciones de la técnica anterior incluyen etapas de conversión de una mezcla pulverulenta en unidades de núcleo, tales como gránulos, bolitas o comprimidos, así como una etapa en la que se aplica un recubrimiento interno sobre las unidades de núcleo, el procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas según la presente invención no requiere dichas etapas debido a que la mezcla pulverulenta o los gránulos se introducen en cápsulas entéricas sin que éstos se compriman en unidades de núcleo intactas y sin ninguna aplicación de capas de recubrimiento interno. Además, así como las unidades de núcleo de las composiciones de la técnica anterior incluyen varios excipientes farmacéuticos, la composición farmacéutica de la presente invención puede consistir en una simple mezcla de un piridilsulfinil benzimidazol sustituido y un o varios polímeros obtenidos por polimerización de monómeros, siendo por lo menos uno de ellos vinilpirrolidona. El procedimiento de preparación de la presente invención es por consiguiente sencillo, más rápido y más económico que los procedimientos de la técnica anterior.As well as the procedures for preparing prior art compositions include conversion steps of a powder mixture in core units, such as granules, pellets or tablets, as well as a stage in which apply an internal coating on the core units, the procedure for the preparation of pharmaceutical compositions according to the present invention does not require said steps because the powdery mixture or granules are introduced in capsules enteric without compressing them in intact core units and without any application of internal coating layers. Further, as well as the core units of the compositions of the technique Above include several pharmaceutical excipients, the composition Pharmaceutical of the present invention may consist of a simple mixture of a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole and one or more polymers obtained by polymerization of monomers, being therefore least one of them vinyl pyrrolidone. The preparation procedure of the present invention is therefore simple, faster and more economical than prior art procedures.
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Según la presente invención, el piridilsulfinil benzimidazol sustituido, que presenta una actividad inhibidora de la secreción de ácidos gástricos, puede ser uno de los siguientesAccording to the present invention, pyridylsulfinyl substituted benzimidazole, which exhibits an inhibitory activity of gastric acid secretion, may be one of the following
(a) un piridilsulfinil benzimidazol sustituido que presenta la estructura de la fórmula I indicada a continuación(a) a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole which presents the structure of the formula I indicated to continuation
en la que R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o distintos y cada R^{1} y R^{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halógeno, carbometoxi, carboetoxi, y alcanoil, alcoxi o alquilo C_{1-4} en cualquier posición; R^{6} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, metilo y etilo; R^{3} y R^{5} pueden ser idénticos o distintos y se seleccionan individualmente del grupo formado por hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, metoxietoxi y etoxietoxi; y R^{4} es un metoxi; oin which R 1 and R 2 can be identical or different and each R1 and R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, carbomethoxy, carboethoxy, and alkanoyl, alkoxy or C 1-4 alkyl in any position; R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl; R 3 and R 5 can be identical or different and are individually selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, ethoxy, methoxyethoxy and ethoxyethoxy; and R 4 is a methoxy; or
(b) un piridilsulfinil benzimidazol sustituido que presenta la estructura de la fórmula II indicada a continuación(b) a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole which presents the structure of formula II indicated to continuation
en la que R^{1} es hidrógeno, metoxi o trifluorometilo; R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o metilo; R^{4} es un alquilo C_{2-5 } fluorinado; y n es igual a 0 ó 1; owhere R 1 is hydrogen, methoxy or trifluoromethyl; R 2 and R 3 are independently hydrogen or methyl; R 4 is a C 2-5 alkyl fluorinated; and n is equal to 0 or 1; or
(c) un piridilsulfinil benzimidazol sustituido que presenta la estructura de la fórmula III indicada a continuación(c) a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole which presents the structure of formula III indicated to continuation
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en la que R^{1} es un alquilo C_{1-3} sustituido por lo menos parcialmente por fluorina o clorodifluorometilo; R^{2} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, que puede estar parcialmente o completamente sustituido por fluorina; o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de oxígeno, al que se enlaza R^{1}, son alquilenodioxi C_{1-2}, que puede estar parcialmente o completamente sustituido por fluorina o clorotrifluoroetilenodioxi; R^{4} es alcoxi C_{1-3}, uno de R^{3} y R^{5} es alcoxi C_{1-3}, mientras que el otro es hidrógeno o alquilo C_{1-3}; y n es igual a 0 ó 1.in which R1 is an alkyl C_ {1-3} replaced at least partially by fluorine or chlorodifluoromethyl; R2 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or alkoxy C_ {1-3}, which may be partially or completely substituted by fluorine; or R1 and R2 together with the oxygen atom, to which R1 is linked, are alkylenedioxy C_ {1-2}, which may be partially or completely substituted by fluorine or chlorotrifluoroethylenedioxy; R 4 is C 1-3 alkoxy, one of R 3 and R 5 is C 1-3 alkoxy, while the other it is hydrogen or C 1-3 alkyl; and n is equal to 0 or one.
Ejemplos de piridilsulfinil benzimidazoles sustituidos, que pueden utilizarse como ingrediente activo en las composiciones novedosas de la presente invención, incluyen el omeprazol, que está incluido en la definición de fórmula I, el lansoprazol, que está incluido en la definición de fórmula II, y el pantoprazol, que está incluido en la definición de fórmula III. La cantidad de principio activo a utilizar en la composición es la que proporciona una dosis apropiada y terapéuticamente efectiva, es decir, una cantidad suficiente para inhibir la secreción de ácidos gástricos de un paciente utilizando un régimen de dosificación diaria apropiado.Examples of pyridylsulfinyl benzimidazoles substituted, which can be used as an active ingredient in novel compositions of the present invention include the omeprazole, which is included in the definition of formula I, the lansoprazole, which is included in the definition of formula II, and the pantoprazole, which is included in the definition of formula III. The amount of active ingredient to be used in the composition is what provides an appropriate and therapeutically effective dose, it is that is, an amount sufficient to inhibit acid secretion gastric of a patient using a dosage regimen appropriate daily.
Según la presente invención, la composición farmacéutica contiene, además del piridilsulfinil benzimidazol sustituido, un excipiente de base que comprende uno o varios polímeros obtenidos mediante polimerización de monómeros, siendo por lo menos uno de ellos vinilpirrolidona.According to the present invention, the composition Pharmaceutical contains, in addition to pyridylsulfinyl benzimidazole substituted, a base excipient comprising one or more polymers obtained by polymerization of monomers, being by At least one of them vinyl pyrrolidone.
Un ejemplo de un tipo de polímeros que puede utilizarse en la presente invención son las polivinilpirrolidonas también conocidas por el nombre de povidona o PVP. En la farmacopea XXII norteamericana se describe la povidona como un polímero sintético que comprende esencialmente grupos lineales de 1-vinil-2-pirrolidona. Las polivinilpirrolidonas pueden obtenerse normalmente de BASF, con el nombre de marca Kollidon, o de ISP, con el nombre de marca Plasdone. La polivinilpirrolidona puede obtenerse como polímero soluble en agua o bien como polímero reticulado insoluble en agua. Ejemplos de polivinilpirrolidonas solubles en agua incluyen el PVP K-12, PVP K-15, PVP K-17, PVP K-25, PVP K-30, PVP K-60, PVP K-90 y el PVP K-120, que presentan respectivamente pesos moleculares de aproximadamente 2500, 8000, 10000, 30000, 50000, 400000, 1000000 y 3000000. El PVP soluble se utiliza tradicionalmente como aglutinante en las formulaciones de comprimidos. En la presente invención, el PVP soluble se utiliza en la composición novedosa como un excipiente estabilizante
\hbox{y como diluyente del piridilsulfinil benzimidazol
sustituido.} An example of one type of polymers that can be used in the present invention are polyvinylpyrrolidones also known by the name of povidone or PVP. In North American Pharmacopoeia XXII, povidone is described as a synthetic polymer that essentially comprises linear groups of 1-vinyl-2-pyrrolidone. Polyvinylpyrrolidones can usually be obtained from BASF, under the brand name Kollidon, or from ISP, under the brand name Plasdone. Polyvinylpyrrolidone can be obtained as a water soluble polymer or as a water insoluble crosslinked polymer. Examples of water soluble polyvinylpyrrolidones include PVP K-12, PVP K-15, PVP K-17, PVP K-25, PVP K-30, PVP K-60, PVP K-90 and PVP K-120, which they have respectively molecular weights of approximately 2500, 8000, 10000, 30000, 50000, 400000, 1000000 and 3000000. Soluble PVP is traditionally used as a binder in tablet formulations. In the present invention, soluble PVP is used in the novel composition as a stabilizing excipient \ hbox {and as a diluent of pyridylsulfinyl benzimidazole
replaced.}
La polivinilpirrolidona reticulada es un polímero que se obtiene mediante un procedimiento de polimerización que genera una polivinilpirrolidina físicamente reticulada (patente norteamericana 3.933.766) que es insoluble en agua y cualquier solvente usual. Ejemplos de polivinilpirrolidonas reticuladas, que pueden utilizarse en la presente invención, incluyen varias clases como las que comercializa BASF con los nombres de marca Kollidon CL, Crospovidone M y Kollidon CL-M. Debido a su propiedad de aumentar fácilmente en volumen, la polivinilpirrolidona reticulada se utiliza tradicionalmente en comprimidos como un desintegrante. En la presente invención, se utiliza no obstante como excipiente estabilizante y como diluyente del piridilsulfinil benzimidazol sustituido.Cross-linked polyvinylpyrrolidone is a polymer which is obtained by a polymerization process that generates a physically crosslinked polyvinylpyrrolidine (patent American 3,933,766) which is insoluble in water and any usual solvent. Examples of cross-linked polyvinylpyrrolidones, which can be used in the present invention, include several classes such as those marketed by BASF under the brand names Kollidon CL, Crospovidone M and Kollidon CL-M. Because of his property of easily increase in volume, polyvinylpyrrolidone crosslinked is traditionally used in tablets as a disintegrating In the present invention, however, it is used as stabilizing excipient and as a diluent of pyridylsulfinyl substituted benzimidazole.
Otro ejemplo de un tipo de polímeros que pueden utilizarse en la presente invención son los copolímeros de vinilpirrilidona-vinilacetato que son solubles en agua y que se obtienen por copolimerización de vinilpirrolidona y vinilacetato. Un ejemplo de un copolímero de vinilpirrolidona-vinilacetato, que puede utilizarse en la presente invención, es el copilómero que comercializa BASF con el nombre de marca Kollidon VA-64. En la presente invención, el copilímero de vinilpirrolidona-vinilacetato se utiliza como excipiente estabilizante y como diluyente del piridilsulfinil benzimidazol sustituido.Another example of a type of polymers that can used in the present invention are the copolymers of vinyl pyrrilidone-vinyl acetate that are soluble in water and which are obtained by copolymerization of vinylpyrrolidone and vinyl acetate. An example of a copolymer of vinyl pyrrolidone-vinyl acetate, which can be used in the present invention, it is the copilomer that BASF markets with the brand name Kollidon VA-64. At the moment invention, the co-polymer of Vinylpyrrolidone-Vinyl Acetate is used as stabilizing excipient and as a diluent of pyridylsulfinyl substituted benzimidazole.
Según la presente invención, el excipiente de base farmacéuticamente aceptable se incluye en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 98%, preferentemente entre aproximadamente el 50% y aproximadamente el 90% en peso con respecto al peso total de la composición.According to the present invention, the excipient of Pharmaceutically acceptable base is included in an amount between approximately 10% and approximately 98%, preferably between about 50% and about the 90% by weight with respect to the total weight of the composition.
Según la presente invención, la composición farmacéutica puede incluir también otros excipientes convencionales que son farmacéuticamente aceptables. En el manual Handbook of Pharmaceutical Excipients (Ed. A. Wade y P.J. Weller, The Pharmaceutical Press, London), en el listado de ingredientes inactivos de la autoridad sanitaria estadounidense FDA, así como en otras fuentes de la literatura farmacéutica pueden encontrarse diversas enumeraciones de los excipientes farmacéuticos que son bien conocidos en la técnica farmacéutica.According to the present invention, the pharmaceutical composition may also include other conventional excipients that are pharmaceutically acceptable. In the Handbook of Pharmaceutical Excipients manual (Ed. A. Wade and PJ Weller, The Pharmaceutical Press, London), in the list of inactive ingredients of the US FDA health authority, as well as in other sources of pharmaceutical literature you can find various enumerations of pharmaceutical excipients that are well known in the pharmaceutical art.
En las formas de realización preferidas, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden comprender glicéridos de ácidos grasos. Un ejemplo de glicéridos de ácidos grasos, que pueden utilizarse en la presente invención, es una mezcla de glicéridos (p. ej., mono, di- y/o triglicérido) de ácidos grasos que presentan cadenas largas (p. ej., C_{12} - C_{18}); por ejemplo, la gama de productos comercializada con el nombre de marca Gelucine (Gattefosse Corporation). Otro ejemplo de glicéridos de ácidos grasos, que pueden utilizarse en la presente invención, es una mezcla de glicéridos de ácidos grasos (p. ej., triglicéridos) que presentan cadenas de longitud mediana (p. ej., C_{8} - C_{10}); por ejemplo, la gama de productos que se comercializan con los nombres de marca MiglYol, Crodamol GTC/C, aceite MCT, Neobee M5, AKOMED, Nesatol, y otros similares. Los glicéridos de ácidos grasos incluidos en la composición de la presente invención pueden ser también aceites vegetales, como el aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, o glicéridos hidrogenados de origen vegetal, como los que se comercializan con el nombre de marca Witepsol.In preferred embodiments, the pharmaceutically acceptable excipients may comprise fatty acid glycerides. An example of acid glycerides fatty, which can be used in the present invention, is a mixture of glycerides (e.g., mono, di- and / or triglyceride) of acids fatty ones that have long chains (e.g., C12-C18); for example, the range of products marketed under the name of Gelucine brand (Gattefosse Corporation). Another example of glycerides of fatty acids, which can be used in the present invention, is a mixture of fatty acid glycerides (e.g., triglycerides) that have medium length chains (e.g., C 8 - C 10); for example, the range of products that are marketed with the brand names MiglYol, Crodamol GTC / C, MCT oil, Neobee M5, AKOMED, Nesatol, and others similar. Acid glycerides Fatty included in the composition of the present invention may be also vegetable oils, such as castor oil, oil hydrogenated castor, or hydrogenated glycerides of plant origin, such as those sold under the brand name Witepsol.
Según el procedimiento de preparación de la presente invención, se mezclan un piridilsulfinil benzimidazol sustituido, que presenta una actividad inhibidora de la secreción de ácidos gástricos, el excipiente de base, que comprende uno o varios polímeros que comprenden unidades monoméricas de vinilpirrolidona, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, con el fin de obtener una mezcla o gránulos, introduciéndose la mezcla o los gránulos así obtenidos en cápsulas, recubriéndose a continuación las cápsulas rellenadas con un recubrimiento entérico, o introduciéndose la mezcla o los gránulos en cápsulas que presentan un recubrimiento entérico o que están hechas de un material entérico. En las formas de realización en las que uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables es un glicérido de ácidos grasos, se mezcla un glicérido de ácidos grasos líquido con los otros ingredientes de la composición, o se calienta primero un glicérido de ácidos grasos sólido por encima de su temperatura de fusión, y se mezcla a continuación el líquido obtenido con los otros ingredientes de la composición a fin de obtener gránulos.According to the procedure for preparing the In the present invention, a pyridylsulfinyl benzimidazole is mixed substituted, which exhibits a secretory inhibitory activity of gastric acids, the base excipient, which comprises one or more polymers comprising vinyl pyrrolidone monomer units, and optionally other pharmaceutically acceptable excipients, with in order to obtain a mixture or granules, introducing the mixture or the granules thus obtained in capsules, being coated to then the capsules filled with an enteric coating, or by introducing the mixture or granules into capsules that have an enteric coating or are made of a enteric material In the embodiments in which one of the pharmaceutically acceptable excipients is a glyceride of fatty acids, a liquid fatty acid glyceride is mixed with the other ingredients of the composition, or first heated a solid fatty acid glyceride above its temperature of melting, and then the liquid obtained is mixed with the other ingredients of the composition in order to obtain granules.
Las cápsulas, que pueden utilizarse en la presente invención, pueden ser cápsulas duras o blandas. La envoltura externa de las cápsulas puede estar hecha de plastificantes, agua y un agente o agentes que facilitan la formación de películas. La envoltura puede contener también colorantes y agentes opacificantes. Ejemplos de agentes que facilitan la formación de películas y que pueden utilizarse en la envoltura de las cápsulas incluyen gelatina, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y similares. Si la envoltura es de tipo convencional, p. ej., está hecha de gelatina, se recubre la envoltura de una capa externa entérica. Las cápsulas pueden consistir alternativamente en cápsulas entéricas, en las que la propia envoltura es entérica. La envoltura de las cápsulas entéricas puede estar hecha de uno o varios polímeros que forman fácilmente películas, siendo por lo menos uno de ellos de carácter entérico. La composición de las cápsulas entéricas es bien conocida en la técnica. Por ejemplo, la envoltura puede estar hecha de una mezcla de polímeros, como gelatina o hidroxipropil metilcelulosa, y uno o varios polímeros entéricos, como un polímero entérico de poliacrilato, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa o acetato butirato de celulosa; o de una mezcla de gelatina o hidroxipropil metilcelulosa y acetato ftalato de polivinilo; o de alginato de calcio y otros similares. Los polímeros entéricos pueden encontrarse en forma de ácidos libres o de las sales correspondientes. Cuando la envoltura es del tipo convencional, se puede aplicar una capa externa de recubrimiento entérico utilizando técnicas conocidas. La composición del recubrimiento puede basarse en un solvente acuoso u orgánico. El secado de las capas de recubrimiento aplicadas
\hbox{puede
realizarse utilizando medios convencionales o en el
vacío.} The capsules, which can be used in the present invention, can be hard or soft capsules. The outer shell of the capsules can be made of plasticizers, water and an agent or agents that facilitate film formation. The envelope may also contain dyes and opacifying agents. Examples of agents that facilitate film formation and that can be used in the capsule wrap include gelatin, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like. If the wrap is of the conventional type, p. For example, it is made of gelatin, the envelope of an enteric outer layer is coated. The capsules may alternatively consist of enteric capsules, in which the envelope itself is enteric. The envelope of the enteric capsules can be made of one or more polymers that easily form films, at least one of them being enteric. The composition of enteric capsules is well known in the art. For example, the envelope may be made of a mixture of polymers, such as gelatin or hydroxypropyl methylcellulose, and one or more enteric polymers, such as an enteric polyacrylate polymer, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate or cellulose acetate butyrate ; or of a mixture of gelatin or hydroxypropyl methylcellulose and polyvinyl acetate phthalate; or calcium alginate and the like. Enteric polymers may be in the form of free acids or corresponding salts. When the wrap is of the conventional type, an outer layer of enteric coating can be applied using known techniques. The coating composition may be based on an aqueous or organic solvent. Drying of the applied coating layers \ hbox {can
be performed using conventional means or in the
empty.}
En otra forma de realización del procedimiento de la presente invención, se mezclan un piridilsulfinil benzimidazol sustituido, que presenta una actividad inhibidora de la secreción de ácidos gástricos, el excipiente de base, que comprende uno o varios polímeros de vinilpirrolidona, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, con el fin de obtener una mezcla pulverulenta, sometiéndose a continuación la mezcla así obtenida a etapas de elaboración convencionales a fin de obtener gránulos o comprimidos.In another embodiment of the procedure of the present invention, a pyridylsulfinyl benzimidazole is mixed substituted, which exhibits a secretory inhibitory activity of gastric acids, the base excipient, comprising one or various polymers of vinyl pyrrolidone, and optionally others pharmaceutically acceptable excipients, in order to obtain a powdery mixture, then submitting the mixture thus obtained at conventional processing stages in order to obtain granules or tablets.
A continuación, se ilustra más detalladamente la presente invención mediante los siguientes ejemplos.The following illustrates in more detail the present invention by the following examples.
Se mezclaron omeprazol y polivinilpirrolidona reticulada en las cantidades indicadas en la Tabla 1. Se introdujo la mezcla así obtenida en cápsulas.Omeprazole and polyvinylpyrrolidone were mixed crosslinked in the amounts indicated in Table 1. It was introduced the mixture thus obtained in capsules.
Las cápsulas se recubrieron en un recubridor de Freund (Hi-Coater) con una capa entérica que implicaba un aumento en el peso del 10%, siendo la composición del recubrimiento la indicada en la Tabla 2.The capsules were coated in a coating of Freund (Hi-Coater) with an enteric layer that implied an increase in weight of 10%, the composition of the coating indicated in Table 2.
Se mezclaron omeprazol y un copolímero de vinilpirrolidona-vinilacetato en las cantidades indicadas en la Tabla 3. Se introdujo la mezcla así obtenida en cápsulas.Omeprazole and a copolymer of vinyl pyrrolidone-vinyl acetate in the amounts indicated in Table 3. The mixture thus obtained was introduced into capsules
Las cápsulas se recubrieron en un recubridor de Freund (Hi-Coater) con una capa entérica que implicaba un aumento en el peso del 10%, siendo la composición del recubrimiento la indicada en la Tabla 2.The capsules were coated in a coating of Freund (Hi-Coater) with an enteric layer that implied an increase in weight of 10%, the composition of the coating indicated in Table 2.
Se mezclaron omeprazol, un copolímero de vinilpirrolidona-vinilacetato y polivinilpirrolidona reticulada en las cantidades indicadas en la Tabla 4. Se introdujo la mezcla así obtenida en cápsulas.Omeprazole, a copolymer of vinyl pyrrolidone-vinyl acetate and polyvinyl pyrrolidone crosslinked in the amounts indicated in Table 4. It was introduced the mixture thus obtained in capsules.
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Las cápsulas se recubrieron en un recubridor de Freund (Hi-Coater) con una capa entérica que implicaba un aumento en el peso del 10%, siendo la composición del recubrimiento la indicada en la Tabla 2.The capsules were coated in a coating of Freund (Hi-Coater) with an enteric layer that implied an increase in weight of 10%, the composition of the coating indicated in Table 2.
Se mezclaron omeprazol y polivinilpirrolidona (PVP K 30) en las cantidades indicadas en la Tabla 5. Se introdujo la mezcla así obtenida en cápsulas.Omeprazole and polyvinylpyrrolidone were mixed (PVP K 30) in the amounts indicated in Table 5. It was introduced the mixture thus obtained in capsules.
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Las cápsulas se recubrieron en un recubridor de Freund (Hi-Coater) con una capa entérica que implicaba un aumento en el peso del 10%, siendo la composición del recubrimiento la indicada en la Tabla 2.The capsules were coated in a coating of Freund (Hi-Coater) with an enteric layer that implied an increase in weight of 10%, the composition of the coating indicated in Table 2.
Se mezclaron omeprazol y los otros ingredientes en las cantidades indicadas en la Tabla 6. Se introdujo la mezcla así obtenida en cápsulas.Omeprazole and the other ingredients were mixed in the amounts indicated in Table 6. The mixture was introduced thus obtained in capsules.
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Las cápsulas se recubrieron en un recubridor de Freund (Hi-Coater) con una capa entérica que implicaba un aumento en el peso del 10%.The capsules were coated in a coating of Freund (Hi-Coater) with an enteric layer that It implied a 10% increase in weight.
Se mezclaron omeprazol y Kollidon CL-M en las cantidades indicadas en la Tabla 7. Se calentaron durante 20 minutos AKOMED R (glicérido de ácidos grasos que comprende triglicéridos caprílicos / cápricos y que se obtienen de aceites de coco y/o palma) y Glucerire 33/01 (una mezcla de glicéridos, p. ej., mono-, di- y/o triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga) a una temperatura de 60ºC, se agitaron bien y se enfriaron a 30ºC. Se granuló la mezcla de omeprazol y Kollidon con la mezcla líquida. Se cribaron los gránulos utilizando un tamiz con malla de nº 22 y se procedió a introducirlos en cápsulas. Las cápsulas se recubrieron en un recubridor de Freund (Hi-Coater) con una capa entérica que implicaba un aumento en el peso del 10%, siendo la composición del recubrimiento la indicada en la Tabla 2.Omeprazole and Kollidon were mixed CL-M in the amounts indicated in Table 7. It heated for 20 minutes AKOMED R (fatty acid glyceride comprising caprylic / capric triglycerides and which are obtained of coconut and / or palm oils) and Glucerire 33/01 (a mixture of glycerides, p. eg, mono-, di- and / or triglycerides of fatty acids long chain) at a temperature of 60 ° C, stirred well and cooled to 30 ° C. The mixture of omeprazole and Kollidon was granulated with The liquid mixture. The granules were screened using a sieve with No. 22 mesh and they were introduced into capsules. The capsules were coated in a Freund coater (Hi-Coater) with an enteric layer that involved a 10% increase in weight, the coating composition being the one indicated in Table 2.
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Las cápsulas de los ejemplos 1-6, ya dotadas del recubrimiento entérico, se sometieron a una prueba según las indicaciones de la prueba de disolución (procedimiento B) para formas farmacéuticas (con recubrimiento entérico) de liberación retardada descrita en la farmacopea norteamericana XXIII, página 1795. Durante la etapa ácida, no se liberó ningún omeprazol de las cápsulas. Los valores porcentuales de las cantidades liberadas que se obtuvieron durante la etapa amortiguadora están indicados en la Tabla 8.The capsules of examples 1-6, already equipped with the enteric coating, they underwent a test according to the indications of the dissolution test (procedure B) for pharmaceutical forms (with enteric coating) of delayed release described in the US pharmacopoeia XXIII, page 1795. During the acid stage, no release was released. Omeprazole capsules. The percentage values of the released quantities that were obtained during the stage buffer are indicated in Table 8.
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En otra prueba, las cápsulas de los ejemplos 1-6, ya dotadas del recubrimiento entérico, se mantuvieron en unas botellas de polietileno de alta densidad a 45ºC y 75% HR (humedad relativa). Las composiciones farmacéuticas, que contenían las cápsulas entéricas, no presentaron ningún indicio de inestabilidad, como cambios de color o aspecto, como puede verse en la Tabla 9.In another test, the capsules in the examples 1-6, already equipped with the enteric coating, is kept in high density polyethylene bottles at 45 ° C and 75% RH (relative humidity). The pharmaceutical compositions, which they contained the enteric capsules, they did not present any indication of instability, such as changes in color or appearance, as can be seen in Table 9
Se determinó el contenido en omeprazol, que se encontraba en las cápsulas guardadas durante 30 días en las condiciones indicadas anteriormente, utilizando un procedimiento de cromatografía líquida de alta resolución que permite evaluar la estabilidad. La Tabla 10 presenta los resultados correspondientes.Omeprazole content was determined, which was I was in the capsules stored for 30 days in the conditions indicated above, using a procedure of high performance liquid chromatography that allows to evaluate the stability. Table 10 presents the results. corresponding.
Por razones meramente ilustrativas, se ha descrito la presente invención con referencia a formas de realización concretas. Las formas de realización presentadas admiten no obstante numerosas variaciones que resultan evidentes para un experto en la materia y entran dentro del alcance de la invención reivindicada en el presente documento.For purely illustrative reasons, it has been described the present invention with reference to forms of concrete realization. The embodiments presented admit nevertheless numerous variations that are evident for a skilled in the art and fall within the scope of the invention claimed in this document.
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