ES2255317T3 - Protector solar con microparticulas a base de poliglucano lineal insoluble en agua. - Google Patents

Abstract

Utilización de micropartículas esféricas con un diámetro promedio de 1 nm hasta 100 m, compuestas total o parcialmente por al menos un poliglucano lineal insoluble en agua con un grado de ramificación en la posición 6 de menos del 0, 5%, presentando las partículas una dispersión en la gama de 1, 0 a 10, 0 y existiendo separadamente, como componente efectivo de un protector solar.

Description

Protector solar con micropartículas a base de poliglucano lineal insoluble en agua.

La presente invención se refiere a un protector solar con micropartículas a base de poliglucano lineal insoluble en agua, que por un lado asegura una buena protección UV (ultravioleta) y en la aplicación aparece como transparen-
te.

Los protectores solares conocidos contienen entre otros pigmentos como por ejemplo dióxido de titanio y óxido de cinc como tales o en forma de las llamadas partículas micronizadas como filtros de protección frente a la luz.

Estos pigmentos tienen el inconveniente desde el punto de vista cosmético de que blanquean, es decir, hacen aparecer la piel coloreada en blanco.

Como compromiso para la reducción del blanqueado hasta una medida aceptable y logrando no obstante una aceptable protección UV, se emplean estos pigmentos usualmente con un tamaño de partículas comparativamente pequeño entre 10 y 100 nm (A. Schrader, M. Rohr "Curiosidades en el desarrollo y prueba de fórmulas de protección solar que contienen micropigmentos" SÖFM-Journal, 124, págs. 478-487, 8/98).

Además, el dióxido de titano ha de considerarse críticamente bajo el aspecto de la salud. En un estudio con dióxido de titanio que se ha extraído a partir de protectores solares, se observó, cuando se irradiaba con luz solar, que el dióxido de titanio podía catalizar la fotooxidación y dañar las bacterias del ADN (CTFA/TRN vol. 12, nº 3, pág. 5 (1998) con referencia a FEBS Letters, 418, 87-90, 1997).

También se conoce un efecto protector frente a la luz para distintos polisacáridos. Así se describe para el poli-\beta-1,3-glucano un efecto de protección frente a la luz en H. Eggensperger, M. Wilker, "Polisacáridos efectivos de forma multiactiva, parte I - Extractos de hongos y parte II - Polisacáridos vegetales" en el SÖFW-Journal, 123, 8/97, págs. 542-546 y 12/97, págs. 838-842.

Los poli-\beta-1,3-glucanos que pueden obtenerse a partir de levaduras, poseen una estructura lineal con una baja proporción en ramificación \beta-1,6.

Además, se propone utilizar glicógeno obtenido de forma biotécnica o a partir de moluscos marinos, siendo éste un poli-1,4-\alpha-glucano muy ramificado con ramificaciones en la posición 6, para elementos de protección solar (M. Pauly, G.Pauly "Nuevo interés por los polisacáridos en la cosmetología de los cuidados" IN-COSMETICS 1997, Actas de conferencia, págs. 417-444, Editorial para la industria química, H.Ziolkowsky GmbH, 1998).

En la EP-B-0 487 000 se propone la utilización de una composición cosmética con forma de emulsión con 15 a 40% en peso de un almidón desramificado enzimáticamente en protectores solares, siendo el almidón descompuesto enzimáticamente un poli-1,4-\alpha-glucano con 15 a 65 unidades de anhidroglucosa. No se encuentra no obstante referencia alguna a un posible efecto de protección frente a la luz del almidón enzimático desramificado allí utilizado; más bien se utiliza como elemento auxiliar emulgente.

Con miras a los riesgos de una carga UV intensiva, hay una demanda creciente de filtros de protección solar adecuados, que no sólo aseguran una protección fiable sino que además no perjudican al aspecto exterior y con ello son también adecuados para la utilización diaria.

En el marco de la invención se resuelve esta tarea mediante la utilización según la reivindicación 1.

Las micropartículas esféricas utilizadas en el marco de la invención como componente efectivo en protectores solares, compuestas total o parcialmente por al menos un poliglucano lineal insoluble en agua, pueden asegurar una excelente protección UV y además las micropartículas aparecen como transparentes incluso en concentraciones elevadas.

Además de ello, las partículas utilizadas en la invención forman, incluso sin aditivo de elementos auxiliares dispersores, suspensiones estables o dispersiones. Esto es especialmente ventajoso para la aplicación de protectores solares a base de emulsión, ya que renuncia a la adición de elementos auxiliares dispersores o bien la cantidad de los mismos puede reducirse y con ello se simplifica y abarata la producción.

R.INABA, et al. "Aplicación de polvo complejo de almidón poroso", STIN INTERNATIONAL, FILECAPLUS, AN 1995: 883105 da a conocer un protector solar que contiene partículas de almidón con un diámetro medio de
10 \mum.

Además, las micropartículas esféricas confieren al aplicarlas una sensación agradable y suave, que se atribuye a su configuración regular.

Para los protectores solares puede recurrirse a las fórmulas y aditivos usuales para tales medios. Las bases especialmente preferentes para las fórmulas son emulsiones como por ejemplo emulsiones o/w (aceite/agua) o bien w/o (agua/aceite), geles acuosos o conteniendo grasas, hidrogeles, aceites, fórmulas libres de emulgentes, etc. Los protectores solares pueden utilizarse en forma de cremas, lociones, sprays, fluidos, polvos, etc.

Los protectores solares pueden contener, además de las micropartículas, otros filtros UV conocidos.

La proporción de micropartículas en los protectores solares se rige en función de la base utilizada. Puede ser por ejemplo de hasta un 70% en peso referido al peso total del protector solar, por ejemplo en bases cera-aceite, tal como se utilizan entre otros, para las llamadas "Sun Protection Cream Compacts".

En general son suficientes cantidades de aprox. 0,5 hasta 20% en peso, preferentemente aprox. 2 a aprox. 15% en peso, y en particular aprox. 3 hasta aprox. 10% en peso. Una cantidad inferior a 0,5% en peso no es significativa para una protección solar UV.

Se entiende que la cantidad depende fuertemente de la composición del medio correspondiente.

Si el protector solar contiene otros filtros UV o la base del protector solar está de por sí coloreada o pigmentada, como por ejemplo emulsiones pigmentadas o/w (aceite/agua) o bien w/o (agua/aceite), con lo que ya se logra de antemano una reducida permeabilidad UV, entonces pueden ser suficientes cantidades inferiores de micropartículas. Para bases impermeables a UV, por ejemplo bases transparentes como por ejemplo emulsiones no pigmentadas, aceites o geles, se añaden convenientemente cantidades mayores de micropartículas.

La cantidad necesaria puede ser determinada no obstante sin más caso a caso por un especialista con unos pocos ensayos de rutina.

Las micropartículas empleadas para los protectores solares correspondientes a la invención, pueden tener un diámetro medio Dn (valor medio numérico) de 1 nm a 100 \mum, preferentemente de 50 nm a 10 \mum, en particular 100 nm a 3 \mum y de manera especialmente preferente inferiores a 1 \mum, en particular inferiores a 0,2 \mum.

Para la presente invención se entienden bajo micropartículas esféricas micropartículas que poseen aproximadamente forma de bola. En la descripción de una bola mediante ejes que parten del mismo origen, orientados espacialmente y de la misma longitud, que definen el radio de la bola en todas las direcciones espaciales, es posible para las partículas esféricas una desviación en las longitudes de los ejes respecto al estado ideal de la bola de 1% a 40%. Preferentemente es la desviación de un 25% o menos, de manera especialmente preferente 15% o menos.

Las partículas esféricas tienen una superficie regular, que microscópicamente puede compararse con una frambuesa, siendo la profundidad de las irregularidades sobre la superficie de la partícula, como abolladuras o cortes, de un máximo del 20%, preferentemente del 10% del diámetro medio de la micropartícula esférica.

La superficie específica de las micropartículas es en general de 1 m^{2}/g a 100 m^{2}/g, preferentemente de 1,5 m^{2}/g a 20 m^{2}/g y de manera especialmente preferente de 3 m^{2}/g a 10 m^{2}/g.

Además, muestran las partículas correspondientes a la invención una dispersión D = valor medio ponderado del diámetro (d_{w})/ valor medio numérico del diámetro (d_{n}) de 1,0 a 10,0, en particular de 1,5 a 5,0 y más preferentemente de 2,0 a 3,0.

Los valores medios aquí utilizados se definen como sigue

d_{n} = suma n_{j} x d_{j}/suma n_{j} = valor medio numérico

d_{w} = suma n_{j} x d_{j}^{2}/suma n_{j} x d_{j} = valor medio ponderado

n_{j} = cantidad de partículas con el diámetro d_{j}

d_{j} = un determinado diámetro,

i = parámetro secuencial.

En este contexto significa el concepto ponderado un promedio ponderado, teniendo los diámetros superiores una mayor relevancia.

Las micropartículas utilizadas en el marco de la invención pueden también haber sido sometidas a una modificación de la superficie, derivándose por ejemplo grupos funcionales como grupos hidroxilo de los poliglucanos.

Poliglucanos lineales insolubles en agua en el sentido de la presente invención son polisacáridos constituidos a partir de glucanos como módulos monómeros de tal manera que los distintos módulos siempre se combinan de la misma manera. Cada unidad básica o módulo así definido tiene exactamente dos enlaces, en cada caso un monómero con otro. De ello se excluyen solamente las dos unidades básicas que forman el comienzo y el final respectivamente del polisa-
cárido. Estas tienen sólo un enlace para formar otro monómero y forman los grupos terminales del poliglucano lineal.

Si la unidad básica posee tres o más enlaces, se habla de ramificación. Al respecto resulta de la cantidad de grupos hidroxilo por cada 100 unidades básicas que no participan en la estructura de la cadena central de polímero lineal y que constituyen ramales, el llamado grado de ramificación. En el marco de la invención presentan los poliglucanos lineales insolubles en agua un grado de ramificación de como máximo 8%, es decir, tienen como máximo 8 ramales por cada 100 unidades básicas. Ventajosamente el grado de ramificación es inferior al 4% y en particular como
máximo 2,5%.

Especialmente preferentes son poliglucanos cuyo grado de ramificación en la posición 6 es inferior a 4%, preferentemente de un máximo de 2% y en particular de un máximo de 0,5% y en las otras posiciones, por ejemplo en la posición 2 o bien 3, es preferentemente en cada caso como máximo 2% y en particular 1%. También especialmente preferentes son poliglucanos cuyo grado de ramificación en la posición 6 es inferior a 0,5%.

Para la invención son adecuados en particular poliglucanos que no presentan ramales o bien cuyo grado de ramificación es tan mínimo que no puede detectarse con los métodos tradicionales.

Ejemplos de poliglucanos lineales insolubles en agua preferentes son los poli-D-glucanos, no siendo de importancia el tipo de ramificación, siempre que haya linealidad en el sentido de la invención. Son ejemplos poli-alfa-D-glucanos, en particular poli-1,4-alfa-D-glucano, y poli-1, 3-beta-D-glucano, siendo especialmente preferente el poli-1,4-alfa-D-glucano.

Para la presente invención, los prefijos "alfa", "beta" o "D" se refieren solamente a las combinaciones que configuran la cadena central del polímero y no a los ramales.

Bajo el concepto "poliglucano insoluble en agua", se entienden para la presente invención enlaces que, según la Definición del Libro Alemán de los Medicamentos (DAB = Deutsches Arzneimittelbuch), Editorial Científica S.L., Stuttgart, editorial Govi, Frankfurt, Edición, 1987), corresponden a las clases 4 a 7, bajo las categorías "poco soluble", "difícilmente soluble", "muy difícilmente soluble" y "prácticamente insoluble".

En el caso de los poliglucanos utilizados en el marco de la invención, esto significa que al menos un 98% de la cantidad empleada, en particular al menos un 99,5% bajo condiciones normales (T = 25ºC +/- 20%, p = 101325 pascales +/- 20%), es insoluble en agua, (correspondiente a las clases 4 y 5 respectivamente).

Para la presente invención son preferentes compuestos difícilmente solubles hasta prácticamente insolubles, en particular compuestos muy difícilmente solubles hasta prácticamente insolubles.

El concepto "muy difícilmente soluble", correspondiente a la clase 6, puede verse mediante la siguiente descripción de ensayo:

Un gramo del poliglucano a investigar se calienta en 1 l de agua desionizada hasta 130ºC bajo una presión de 1 bar. La solución que se forma permanece estable sólo brevemente a lo largo de varios minutos. Al enfriarse bajo condiciones normales, se precipita de nuevo la sustancia. Tras enfriarse hasta la temperatura ambiente y separarse mediante centrifugación puede recuperarse, teniendo en cuenta las pérdidas experimentales, al menos un 66% de la cantidad utilizada.

Los poliglucanos empleados en el marco de la invención pueden tener cualquier origen, siempre que se cumplan las condiciones antes indicadas en cuanto a los conceptos "lineal" e "insoluble en agua".

Los mismos pueden obtenerse también de forma natural o por vías biotécnicas.

Por ejemplo, pueden obtenerse a partir de fuentes naturales vegetales o animales mediante aislamiento y/o purificación.

Pueden utilizarse también fuentes que han sido manipuladas mediante la técnica genética de tal manera que las mismas contengan, en comparación con la fuente no manipulada, una proporción más elevada de poliglucanos no ramificados o comparativamente poco ramificados.

Los mismos pueden también estar fabricados mediante desramificación enzimática o química a partir de poliglucanos no lineales.

Entonces pueden tratarse los poliglucanos no lineales que contienen ramificaciones con una enzima de tal manera que se llegue a la rotura de los ramales, con lo que tras su separación existen poliglucanos lineales. Estas enzimas pueden ser por ejemplo amilasas, isoamilasas, gluconohidrolasas, pululanasas o glucanotransferasas de ciclomaltodextrina.

Los métodos biotécnicos incluyen procesos biocatalíticos, también biotransformadores o fermentativos.

La fabricación de poliglucanos lineales mediante biocatálisis (también: biotransformación) en el marco de esta invención, significa que el poliglucano lineal se fabrica mediante reacción catalítica de módulos básicos monómeros como sacáridos oligómeros, por ejemplo de mono y/o disacáridos, utilizándose un llamado biocatalizador, usualmente una enzima, bajo condiciones adecuadas. Se habla en este contexto también de "biocatálisis in vitro".

Los poliglucanos lineales a partir de fermentaciones son, en el lenguaje usual de la invención, poliglucanos lineales, que pueden obtenerse mediante procesos fermentativos utilizando organismos que se encuentran en la naturaleza como hongos, algas, bacilos, bacterias o protistas o utilizando organismos que no existen en la naturaleza, pero que se obtienen con la ayuda de organismos naturales, modificadas con ayuda de métodos de técnica genética de definición general, como hongos, algas, bacilos, bacterias o protistas o bien que pueden ser obtenidos utilizando procesos fermentativos y con la ayuda de los mismos. Se habla en este contexto también de "biocatálisis in vivo".

Ejemplos de tales microorganismos son Piichia pastoris, Trichoderma Reseii, Straphylokkus Carnosus, Escherichia Coli y Aspergillus Niger.

Ventajosos procedimientos para la obtención biotécnica se describen por ejemplo en la WO 95/31553 o en la solicitud de patente alemana no publicada previamente de la solicitante con la referencia de actas oficial 198 27 978.5.

Según la WO 95/31553, se utilizan amilosucrasas para la fabricación de poliglucanos lineales insolubles en agua, como poli-1,4-\alpha-glucano, mediante un proceso biocatalítico. Otras enzimas adecuadas son sintasas de polisacárido, sintasas de almidón, transferasas de glicol, trasnferasas de 1,4-\alpha-D-glucano, sintasas de glicógeno o también fosforilasas.

Pueden utilizarse también poliglucanos lineales insolubles en agua modificados, pudiendo estar modificados químicamente los poliglucanos por ejemplo mediante esterificación y/o eterificación en una o varias posiciones que no participan en la combinación lineal. En el caso de los poliglucanos combinados preferentes 1,4, puede realizarse la modificación en la posición 2, 3 y/o 6.

Modificaciones en el sentido de la invención significa que los grupos hidroxilo existentes que no participan en el enlace pueden modificarse químicamente. Esto excluye una apertura del anillo de unidades de glucano, tal como la que se realiza por ejemplo en la carboxilación oxidativa o en la hidrólisis. Las medidas para tales modificaciones son conocidas al especialista desde hace mucho tiempo.

Así pueden hacerse por ejemplo insolubles en agua mediante modificación poliglucanos lineales, como por ejemplo pululanos, que en sí son solubles en agua.

Para la presente invención se utilizan preferentemente poliglucanos lineales insolubles en agua, que han sido fabricados en un proceso biotécnico, en particular en un proceso biocatalítico o un proceso fermentativo.

Contrariamente a los poliglucanos que son aislados a partir de fuentes naturales como plantas, presentan los poliglucanos lineales insolubles en agua aquí obtenidos un perfil de propiedades especialmente homogéneo, por ejemplo en cuanto a la distribución de peso molecular, no contienen o en todo caso cantidades sólo muy pequeñas de productos secundarios no deseados, que deben ser separados de manera costosa, o que podrían provocar reacciones alérgenas, y que pueden reproducirse especificados exactamente de manera sencilla.

En particular pueden obtenerse mediante métodos biotécnicos poli-\alpha-glucanos lineales insolubles en agua, como por ejemplo los preferentes poli-1,4-\alpha-D-glucanos que no contienen ramal alguno o bien cuyo grado de ramificación se encuentra por debajo del límite de comprobación de los métodos analíticos tradicionales.

Además, los poliglucanos puede emplearse en forma de los llamados poliglucanos resistentes a la alfa-amilasa, tal como los que se describen en base al ejemplo del poli-1,4-\alpha-D-glucano en la solicitud de patente alemana más antigua no publicada previamente con la designación de acta oficial 198 30 618.0 de la solicitante.

Los poliglucanos resistentes a la alfa-amilasa pueden obtenerse mediante la fabricación de una suspensión o dispersión a partir de poliglucanos insolubles en agua y agua, con calentamiento de la suspensión o dispersión hasta una temperatura en la gama de 50 a 100ºC, dejando enfriar la mezcla obtenida a modo de engrudo hasta una temperatura de 50ºC hasta el punto de congelación, ventajosamente de 35 a 15ºC, 27 a 22ºC, 16 a 0ºC o bien 6 a 2ºC, a lo largo de un periodo de 1 a 72 horas, preferentemente 1 a 36 horas y en particular de 15 a 30 horas y retrogradación de la mezcla calentada a modo de engrudo a una temperatura reducida respecto a la temperatura de la mezcla calentada a modo de engrudo, en una gama de temperaturas de 90 a 4ºC, así como dado el caso secado o eliminación del agua del producto obtenido.

El poliglucano puede utilizarse también como poliglucano termoplástico que puede obtenerse mediante fusión de poliglucano lineal insoluble en agua y adición de al menos un 20% en peso, preferentemente de al menos un 30% en peso, de un plastificante como sorbitol, glicerina, sus productos de condensación y oligómeros, DMSO, ácido succínico, monohidrato de ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, etc. a unos 170ºC.

Una descripción de medidas adecuadas y propiedades de poliglucanos termoplásticos en base al ejemplo del poli-1,4-\alpha-D-glucano lineal preferente insoluble en agua, lo da la solicitud de patente alemana anterior no publicada previamente con referencia oficial de actas 198 52 826, a la que hacemos aquí expresa referencia.

Los pesos moleculares M_{w} (promedio en peso, determinados mediante cromatografía de permeabilidad al gel en comparación con un ajuste con estándar de pululano) de los poliglucanos lineales utilizados en el marco de la invención, pueden variar en una amplia gama de 0,75x10^{2} g/mol hasta 10^{7} g/mol. Preferentemente se encuentra el peso molecular M_{w} en una gama de 10^{3} g/mol hasta 10^{6} g/mol y de manera especialmente preferente de 10^{3} g/mol hasta 10^{5} g/mol. Otra gama ventajosa es la de 2x10^{3} hasta 8x10^{3} g/mol. Las gamas correspondientes rigen para el poli-1,4-D-glucano utilizado preferentemente.

La distribución de pesos moleculares o bien polidispersidad M_{w}/M_{n}, puede variar igualmente dentro de amplias gamas según el procedimiento de fabricación del poliglucano. Valores preferentes son de 1,01 a 50, en particular de 1,01 a 15. Son especialmente preferentes poliglucanos con valores de polidispersión pequeños, de por ejemplo 1,01 a 2,5. Entonces crece la polidispersión con una distribución bimodal de los pesos moleculares.

Para la fabricación de las micropartículas puede utilizarse un único poliglucano, en particular un poli-1,4-D-glucano o muy especialmente poli-1,4-a-D-glucano o bien mezclas de dos o más sustitutivos.

En otra forma constructiva puede añadirse un polisacárido ramificado insoluble en agua, preferentemente un poliglucano, en particular un poli-1,4-alfa-D-glucano o un poli-1,3-beta-D-glucano. Pueden también añadirse mezclas de dos o varios polisacáridos ramificados.

Los polisacáridos ramificados pueden tener cualquier origen. En este contexto remitimos a las correspondientes aclaraciones relativas a los poliglucanos lineales insolubles en agua. Fuentes preferentes son almidón y análogos al almidón como glicógeno. Caso necesario, puede elevarse en los polisacáridos ramificados la proporción de estructuras lineales mediante procedimientos adecuados de enriquecimiento.

Respecto a la insolubilidad en agua, rigen las mismas indicaciones que para el poliglucano lineal insoluble en agua, pudiendo ser también superior el peso molecular para los polisacáridos ramificados, por ejemplo con valores hasta preferentemente 10^{9} g/mol y más.

Pueden añadirse por mezcla además otros polímeros, en particular polímeros biocompatibles o biodegradables. Al respecto la cantidad del o de los otros polímeros que son añadidos depende siempre del polímero añadido, sin que se modifiquen la configuración esférica y/o las demás propiedades de las micropartículas a fabricar.

Para asegurarse las propiedades deseadas de las micropartículas, la proporción de poliglucano lineal insoluble en agua ha de ser al menos de un 70% en peso, en particular un 80% en peso y preferentemente un 90% en peso, referido al contenido total del poliglucano lineal insoluble en agua, inclusive dado el caso el polisacárido ramificado y dado el caso otros polímeros.

Según otra forma constructiva especialmente preferente, están compuestas las micropartículas en un 100% en peso de poliglucano lineal insoluble en agua, en particular poli-1, 4-\alpha-D-glucano lineal insoluble en agua, obtenido preferentemente de manera catalítica.

Ejemplos de procedimientos para la fabricación de las micopartículas son por ejemplo procesos de precipitación o procesos de secado por aspersión.

La fabricación de micropartículas esféricas puede realizarse mediante disolución de poliglucano lineal insoluble en agua o de una mezcla de varios de los mismos, así como dado el caso otros polímeros en un disolvente, por ejemplo DMSO, llevando la solución a un precipitador, por ejemplo agua, preferentemente a una temperatura de 20ºC a 60ºC, enfriando según necesidades la solución hasta una temperatura de menos 10ºC a más 10ºC y separando las partículas que entonces se forman.

Al respecto, el proceso de disolución del poliglucano utilizado como material de partida puede realizarse a la temperatura ambiente o a temperaturas más elevadas.

La concentración de poliglucano lineal insoluble en agua, inclusive dado el caso polisacárido ramificado y otros polímeros en el disolvente, puede variar en función de las necesidades en amplios límites. Ventajosamente se encuentra en una gama de 0,02 g/ml hasta 1,0 g/ml, en especial de 0,05 g/ml a 0,8 g/ml y de manera especialmente preferente de 0,3 g/l a 0,6 g/l.

Ejemplos de precipitadotes son agua, diclorometano, una mezcla de agua y diclorometano, mezclas de agua y alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, siendo especialmente preferente agua así como una mezcla de agua y diclorometano.

Ventajosamente la relación entre disolvente y precipitador se elige en una gama de 1:1000 a 1:4 (parte de disolvente/partes de precipitador), preferentemente 1:100 hasta 1:10 y especialmente 1:70 a 1:30.

En general carece entonces de importancia la secuencia en la que se reúnen el disolvente y el precipitador, por ejemplo si el precipitador se añade al disolvente o viceversa.

Es importante no obstante que quede asegurado un rápido entremezclado.

El proceso de precipitación puede realizarse con relativa lentitud a temperatura baja durante la noche y puede influenciarse y controlarse mediante variación de la temperatura y del precipitador.

En el caso de que se realice un enfriamiento, debe quedar asegurado que la mezcla de disolvente y precipitador permanece líquida y no se solidifica.

Utilizando a la vez aditivos adecuados, puede influirse sobre las propiedades de las micropartículas como tamaño, estructura superficial, porosidad, etc, así como sobre la conducción del proceso.

Aditivos adecuados son por ejemplo sustancias superficialmente activas como dodecilsulfato sódico, N-metilgluconamida, polisorbatos (por ejemplo Tween (marca registrada)), éter de alquilpoliglicol, polímeros de bloque óxido de propileno-óxido de etileno (por ejemplo Pluronic (marca registrada)), etersulfatos de alquilpoliglicol, alquisulfatos generales y esteres de ácidos grasos glicoles y azúcares, por ejemplo como fructosa, sacarosa, glucosa, celulosa soluble en agua o poli-alfa-D-glucano soluble en agua caliente como por ejemplo almidones nativos o químicamente modificados, poli-alfa-D-glucanos obtenidos a partir de estos almidones así como enlaces análogos al almidón.

Usualmente se añaden estos aditivos al precipitador. La cantidad utilizada depende del correspondiente caso individual, así como de las propiedades deseadas de las partículas, siendo conocida al especialista la determinación de la cantidad ventajosa en cada caso.

Añadiendo derivados de la celulosa solubles en agua al precipitador, pueden obtenerse micropartículas con superficie especialmente lisa, siendo la profundidad de las irregularidades sobre la superficie de las micropartículas en general como máximo del 10% del diámetro promedio.

Ejemplos de derivados de la celulosa solubles en agua son esteres de la celulosa y éteres de la celulosa, cuyas formas de mezcla como por ejemplo celulosas de hidroxipropilmetilo, celulosas de hidroxietilo, celulosas de carboximetilo, acetatos de celulosa, butiratos de celulosa, propionatos de celulosa, acetobutiratos de celulosa, acetopropionatos de celulosa, nitratos de celulosa, etilcelulosas, bencilcelulosas, metilcelulosas, etc.

Pueden utilizarse también mezclas de distintos derivados de la celulosa solubles en agua.

Bajo el concepto "derivados de la celulosa solubles en agua", se entienden para la presente invención compuestos que, según la Definición del Libro Alemán de los Medicamentos (DAB = Deutsches Arzneimittelbuch (Libro Alemán de los Medicamentos), Editorial Científica S.L., Stuttgart, editorial Govi, Frankfurt, Edición, 1987), se encuentran dentro de la categoría de muy fácilmente solubles hasta difícilmente solubles.

La concentración del derivado de la celulosa soluble en agua en el precipitador ya no es crítica. El límite superior resulta forzosamente de la viscosidad resultante y con ello de la posibilidad de seguir tratando la solución que se forma.

Han demostrado ser ventajosas concentraciones de 2 g (derivado de la celulosa)/l(precipitador) hasta 150 g/l, preferentemente de 5 g/l hasta 80 g/l y en particular 8 g/l hasta 20 g/l.

La proporción de partículas especialmente pequeñas con un diámetro medio de 1 nm hasta 2 mm puede aumentarse añadiendo al precipitador poli-alfa-D-glucano soluble en agua caliente.

Para ello pueden utilizarse los mismos compuestos de poli-alfa-D-glucano que se han citado también en relación con el poliglucano lineal insoluble en agua, siempre que éstos cumplan con la particularidad de ser solubles en agua caliente.

Ejemplos preferentes son almidones nativos o químicamente modificados, poli-alfa-D-glucanos obtenidos a partir de estos almidones, así como compuestos análogos al almidón.

Bajo compuestos análogos al almidón se entienden compuestos que están formados por poli-alfa-D-glucanos, pero que no son de origen vegetal. Un ejemplo al respecto es el glicógeno o dextrano.

Los poli-alfa-D-glucanos solubles en agua caliente pueden utilizarse como mezcla a partir de una parte lineal y una parte ramificada, tal como por ejemplo se dan en el almidón. En este caso debería ser la parte de poli-alfa-D-glucano lineal de más de un 15% en peso, preferentemente 50 a 99,5% en peso, en particular 60 a 90% en peso y de manera muy especialmente preferente 65 a 80% en peso, referido a la cantidad total de poli-alfa-D-glucano en el precipitador.

Los mismos pueden también estar compuestos por estructuras ramificadas, tal como por ejemplo existen en la amilopectina o en el glicógeno.

En el marco de la presente invención significa "soluble en agua caliente" que los poli-alfa-D-glucanos son esencialmente insolubles a temperatura ambiente, rigiendo preferentemente la misma escala de medida que para el concepto "insoluble en agua" en relación con los polisacáridos lineales. Bajo el concepto "solución" o "solubilidad" se entienden en particular también suspensiones o bien la formación de suspensiones tal como se presentan en la disolución de almidón.

Por ejemplo, los almidones solubles en agua caliente preferentes en el marco de la invención no muestran a temperatura ambiente prácticamente ninguna solubilidad en agua, mientras que los llamados almidones solubles en agua fría son más fácilmente solubles bajo estas condiciones.

Los almidones solubles en agua caliente se caracterizan en particular porque al calentarles bajo su propia presión en un autoclave hasta una temperatura en la gama de unos 100 hasta unos 160ºC, forman soluciones, dependiendo la correspondiente temperatura del tipo de almidón.

Por ejemplo, puede cocerse almidón de patata hasta unos 100ºC hasta la completa disolución, mientras el almidón de maíz precisa de una temperatura de unos 125ºC.

Para el procedimiento correspondiente a la invención se añaden los poli-alfa-D-glucanos solubles en agua caliente al precipitador, preferentemente en la máxima concentración, es decir, se fabrica una solución saturada.

Otras gamas adecuadas son desde más de 0,001% en peso hasta 10% en peso, preferentemente de 0,01 a 2% en peso y en particular de 0,05% en peso hasta 0,5% en peso, referido a la cantidad empleada de precipitador.

En el caso del poliglucano termoplástico, pueden introducirse en la mezcla los aditivos de manera ventajosa como plastificantes o como complemento a los plastificantes en la mezcla termoplástica, con lo que existe una mezcla de polvos seca, que entonces puede ser elaborada para formar micropartículas, pudiendo tener lugar el proceso de formación de las micropartículas también en la fórmula final introduciendo en la mezcla los poliglucanos termoplásti-
cos.

Una extensa descripción de las micropartículas aquí utilizadas, su fabricación y los poliglucanos lineales insolubles en agua utilizables para ello, se encuentran en las antiguas solicitudes alemanas de patente no publicadas previamente de la solicitante con números de acta 197 37 481.6, 198 03 415.6, 198 16 070.4, 198 30 618.0, 198 27 978.7,
198 39 214.1, 198 39 216.8 y 198 39 212.5 a las que hacemos referencia para la presente descripción. Las tres últimas solicitudes citadas se refieren en particular a procedimientos para la modificación de la calidad de las partículas, como aspereza de la superficie y tamaño.

Por lo demás, las micropartículas utilizadas según la invención se caracterizan por una elevada biocompatibili-
dad.

Para la biocompatibilidad de las micropartículas utilizadas según la invención es en particular de gran importancia el carácter de identidad natural de los poliglucanos lineales insolubles en agua utilizados para la fabricación, así como de sus productos de descomposición.

A continuación se describe la presente invención en base a ejemplos individuales.

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Ejemplo 1

Fabricación de micropartículas de poli(1,4-\alpha-D-glucano)

500 g de poli(1,4-\alpha-D-glucano) se disuelven en 2,5 l de sulfóxido de dimetilo (DMSO, p.a. de Riedel-de-Haen) a aprox. 70ºC. La solución de DMSO se hace gotear sobre 100 ml de agua bidestilada bajo agitación y la solución se conserva durante la noche a 5ºC. La suspensión fina lechosa se centrifuga durante 15 minutos a 3500 vueltas por minuto y se decanta el residuo. El sedimento se decanta con agua bidilestilada y se centrífuga de nuevo. El proceso se repite dos veces más. La suspensión se seca por congelación a continuación. Se obtienen 311 mg de partículas blancas de poli(1,4-\alpha-D-glucano). Esto corresponde a un rendimiento de un 62% de micropartículas incoloras.

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Ejemplo 2

Evaluación de un protector solar que contiene micropartículas según el ejemplo 1

La evaluación se realizó según las prescripciones del método de prueba COLIPA Sun Protection Factor.

Para el ensayo se eligieron personas para experimentación que se correspondían en su distribución en cuanto a la sensibilidad UV con la mayoría de los usuarios, excluyéndose los habituados a UV.

Se utilizaron los preparados estándar P1 y P3 (firma Beiersdorf AG) en comparación con un preparado con 5% en peso de micropartículas según el ejemplo 1.

Los parámetros esenciales de ensayo fueron:

Utilización de un simulador de sol según Schrader (SU 2000, Fabricante PTI-Photon Technology GmbH) que genera con una lámpara de arco corto de Xenón de 300 vatios una luz con un espectro representativo que estaba normalizado a los valores de intensidad de 320 nm.

El haz de luz de esta lámpara se orientó con ayuda de espejos móviles hacia seis puntos dispuestos circularmente, con lo que resultó posible la irradiación homogénea con seis dosificaciones de luz distintas dentro de una sesión.

Para la aplicación exacta de la cantidad exigida por la norma COLIPA para el elemento de protección solar de
2,0 +/- 0,04 mg/cm^{2}, se aplicó el elemento de protección frente a la luz con una jeringa de plástico sobre una espátula de plástico y se distribuyó con ésta uniformemente sobre la superficie a irradiar.

La lectura de los campos de irradiación se realizó tras 20 horas +/- 4 horas.

El factor de protección promedio frente a la luz (LSF) se calculó según la siguiente fórmula, significando MED la dosis eritemal mínima:

LSF(COLIPA) = campo de pruebas MED / campo vacío MED

Se obtuvo un factor de protección promedio frente a la luz de 6,15 con una desviación estándar de 0,65.

El intervalo de confianza (V95%) se encontraba dentro del 20% del valor promedio.

Claims (9)

1. Utilización de micropartículas esféricas con un diámetro promedio de 1 nm hasta 100 \mum, compuestas total o parcialmente por al menos un poliglucano lineal insoluble en agua con un grado de ramificación en la posición 6 de menos del 0,5%, presentando las partículas una dispersión en la gama de 1,0 a 10,0 y existiendo separadamente, como componente efectivo de un protector solar.

2. Utilización según la reivindicación 1,

caracterizada porque la profundidad de las irregularidades sobre la superficie de las partículas es de un máximo de 20% del diámetro medio de la micropartícula esférica.

3. Utilización según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque las micropartículas en el protector solar están contenidas en una cantidad de aprox. 0,5 a 70% en peso, referido al peso total del protector solar.

4. Utilización según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque al menos un poliglucano insoluble en agua es poli-1,4-\alpha-D-glucano y/o poli-1,3-\beta-D-glucano, en particular poli-1,4-\alpha-D-glucano.

5. Utilización según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque al menos un poliglucano lineal insoluble en agua ha sido obtenido mediante un método biotécnico.

6. Utilización según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque al menos un poliglucano insoluble en agua ha sido obtenido biocatalíticamente.

7. Utilización según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque la proporción de poliglucano lineal insoluble en agua en las micropartículas es de al menos un 70% en peso, referido al contenido total de poliglucano, incluyendo dado el caso, polisacárido ramificado y otros polímeros.

8. Utilización según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque las micropartículas están compuestas en un 100% por al menos un poliglucano lineal insoluble en agua.

9. Utilización según una de las reivindicaciones precedentes,

caracterizada porque el poliglucano lineal insoluble en agua es poli-1,4-\alpha-D-glucano, que ha sido generado biotécnicamente, en particular biocatalíticamente.