ES2251289B1 - Nuevo uso terapeutico de un grupo de polisacaridos sulfatados. - Google Patents

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Abstract

Nuevo uso terapéutico de un grupo de polisacáridos sulfatados. La presente invención se refiere al uso de un polisacárido sulfatado en forma ácida o una sal fisiológicamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo formado por sulfato de inulina, sulfato de gelano, sulfato de pululano, sulfato de curdlano, sulfato de ácido algínico, sulfato de laminarina y sulfato de pectina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artrosis en un mamífero. Preferentemente el polisacárido sulfatado es sulfato de inulina, más preferentemente polisulfato sódico de inulina. La presente invención también se refiere al uso de un oligosacárido sulfatado derivado de un polisacárido seleccionado entre el grupo formado por inulina, gelano, pululano, curdlano, ácido algínico, laminarina y pectina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artrosis en un mamífero.

Description

Nuevo uso terapéutico de un grupo de polisacáridos sulfatados.
Sector técnico de la invención
La presente invención se refiere al uso de un polisacárido sulfatado para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artrosis. De igual modo la presente invención se refiere al uso de un oligosacárido sulfatado para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artrosis.
Antecedentes de la invención
La artrosis, también llamada osteoartritis es una enfermedad degenerativa articular que afecta a la mayoría de las personas a partir de los 65 años de edad, y que se caracteriza por una paulatina degradación del tejido cartilaginoso, unido a la presencia de inflamación y dolor. La inflamación se presenta particularmente cuando la enfermedad está en estado avanzado, siendo de diferente naturaleza que la inflamación que se observa en la artritis reumatoide, y generalmente sólo es un componente minoritario en la patología artrósica. La artrosis se puede definir como la degeneración del cartílago hialino articular. Secundario a este efecto se produce la afectación de la membrana sinovial y el hueso subcondral, así como la formación de hueso nuevo en los márgenes de las superficies de la articulación. La etiología de la artrosis es desconocida y su evolución lenta.
El cartílago permite que los huesos se muevan deslizándose unos sobre otros. También absorbe la tensión que produce el movimiento físico. En la artrosis, la superficie del cartílago se rompe y desgasta causando que los huesos se muevan unos contra otros, produciendo fricción, dolor, hinchazón, y pérdida de movimiento en la articulación. Con el paso del tiempo la articulación puede deformarse.
Como ayuda para la diagnosis de la artrosis se utilizan principalmente dos técnicas: la radiografía, que es el método más sencillo para identificar los cambios óseos de la articulación, y la resonancia magnética nuclear (RMN) que a diferencia de la anterior permite visualizar simultáneamente todos los componentes de la articulación.
En condiciones normales, la renovación del cartílago es un proceso muy lento que consiste en una constante síntesis (anabolismo) y degradación (catabolismo) de los componentes de la matriz extracelular. El condrocito es la célula responsable de este metabolismo que debe estar coordinado.
En condiciones patológicas, este proceso se altera dado que la renovación del cartílago se acelera conduciendo a una reparación precoz del tejido cartilaginoso causada por un desequilibrio entre el programa anabólico y catabólico del condrocito que conlleva una degradación del cartílago. La reacción de reparación resulta de una hiperproliferación de los condrocitos, conjuntamente con un incremento en la síntesis de los componentes de la matriz extracelular del cartílago por parte de estas células (D. Hamermam et al., N. Engl. J. Med., 320, 1322-1330 (1989)). Existe, por tanto, un balance entre síntesis y degradación del cartílago que controla dicha reacción homeostática y que depende de hormonas sistémicas y de factores de crecimiento cuyas secreciones disminuyen con la edad. La degradación del cartílago
está regulada por enzimas y radicales libres producidos por tejidos adyacentes, pero también por el mismo condrocito.
Resaltaremos los siguientes tratamientos farmacológicos actuales de la artrosis:
Sustancias de acción sintomática que actúan de forma rápida como los analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticoides e inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2).
Sustancias de acción sintomática que actúan de forma algo más lenta conocidas como SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drug for Osteoarthritis (Fármacos con acción sintomática lenta para el tratamiento de la artrosis)) (M.G. Lequesne, Rev. Rhum. (Eng./Ed.), 61, 69-73 (1994)), entre las que se encuentran el ácido hialurónico, el sulfato de condroitina y el sulfato de glucosamina. Este grupo se caracteriza por presentar un efecto que se inicia después de 2-3 semanas de tratamiento y persiste de 2 a 6 meses después de cesar su administración.
En la bibliografía se han encontrado documentos acerca de otras aplicaciones de los polisacáridos sulfatados de la presente invención:
R.V. Jones (US 2,686,779) describe un procedimiento para preparar sales de sulfato de inulina con metales alcalinos. En dicha patente se resalta que las sales alcalinas de sulfato de inulina con diversos grados de sulfatación se han aplicado en la industria química como espesantes para pastas, adhesivos y como aditivos para fangos utilizados en la perforación de pozos petrolíferos.
Se ha descrito que el sulfato de inulina presenta una actividad anticoagulante (Arkiv for kemi, mineralogi o. geologi., Bd 24B (5), 1-4 (1946)) y antilipémica (Arch. Int. Pharmacodyn, XCIX, 334 (1954)).
V.G. Nair et al. (US 4,021,545) dan a conocer que sales de polisulfato de inulina (completamente sulfatada) tienen una actividad inhibidora del complemento, por lo que según los inventores podrían utilizarse en el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, ciertos tipos de vasculitis, etc.
G. Franz et al. (Bioactive Carbohydrate Polymers, 47-58, Kluwer Academic Publishers, Netherlands, 2000) describen la actividad anticoagulante y antitrombótica del sulfato de pululano.
C.C. Lee (EP 499.164) reivindica, aunque no describe en ningún ejemplo, una composición inyectable que puede contener carragenano para suplementar los fluidos lubricantes naturales. En el citado documento no mencionan el polisulfato de carragenano.
T. Kanamaru et al. (US 5.135.920) describen que el sulfato de curdlano es un agente angiostático. S. Alban et al. (Thromb. Res. 78 (3), 201-10 (1995)) describen que el mismo compuesto actúa como anticoagulante y antitrombótico.
T. Hata et al. (JP 04257509) dan a conocer la aplicación de sulfato de ácido algínico como hidratante en preparaciones cosméticas. L. Lange et al. (ES 2.064.736) describen la utilización de alginato sulfato para inhibir el colesterol pancreático.
E. Besterman (Brit. Med. J., 310 (1957, I)) describe que el polisacárido sulfato de laminarina posee actividad antilipémica. H. Q. Miao et al. (Int. J. Cancer, 83 (3), 424-31 (1999)) revelan la actividad antimetastática del sulfato de laminarina. P. Bohlen et al. (WO 03/006645) describen que el polisacárido sulfato de laminarina inhibe la actividad heparanasa, la cual, según reivindican, se encuentra asociada, entre otros, a procesos inflamatorios, diabetes o artritis.
L. Lange et al. (ES 2.064.736) dan a conocer que el polisacárido sulfato de pectina es útil para tratar los niveles elevados de colesterol en sangre.
Hasta el momento no se ha encontrado descrito el uso de sulfato de inulina, sulfato de gelano, sulfato de pululano, sulfato de curdlano, sulfato de ácido algínico, sulfato de laminarina o sulfato de pectina con cualquier grado de sulfatación en el tratamiento o profilaxis de la artrosis.
Tampoco se ha encontrado descrito hasta el momento el uso de los oligosacáridos sulfatados correspondientes a los polisacáridos sulfatados citados en el tratamiento o profilaxis de la artrosis.
Por todo lo dicho se desprende que el proporcionar un fármaco útil en el tratamiento de la artrosis, es todavía un problema de la terapéutica.
Explicación de la invención
El problema a solucionar por la presente invención es proporcionar polisacáridos sulfatados alternativos para utilizar en el tratamiento o profilaxis de la artrosis. La solución que corresponde con el primer aspecto de la invención se refiere al uso de un polisacárido sulfatado en forma ácida o una sal fisiológicamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo formado por sulfato de inulina, sulfato de gelano, sulfato de pululano, sulfato de curdlano, sulfato de ácido algínico, sulfato de laminarina y sulfato de pectina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artrosis en un mamífero.
En una realización preferida el polisacárido sulfatado se selecciona entre el grupo formado por sulfato de inulina, sulfato de gelano, sulfato de pululano y sulfato de curdlano. Entre estos, los más preferidos son sulfato de inulina y sulfato de gelano.
En una realización más preferida el polisacárido sulfatado se encuentra total o parcialmente salificado con un metal alcalino o alcalinotérreo. Preferentemente el metal alcalino es sodio y el polisacárido preferido es sulfato sódico de inulina. Igualmente preferido es el polisacárido sulfato sódico de gelano.
Más preferida es el sulfato sódico de inulina que presenta un grado de sulfatación comprendido entre el 25% y el 62%, sobre base anhidra.
Aún más preferida es el sulfato sódico de inulina que presenta un grado de sulfatación comprendido entre el 55% y el 62%, sobre base anhidra.
En una realización igualmente preferida el polisacárido sulfatado se encuentra parcialmente hidrolizado.
En una realización más preferida el polisacárido parcialmente hidrolizado es un oligosacárido sulfatado. Preferentemente derivado de la inulina o del gelano.
En otra realización igualmente preferida el polisacárido sulfatado es un polisacárido polisulfatado, seleccionado entre el grupo formado por polisulfato de inulina, polisulfato de gelano, polisulfato de pululano, polisulfato de curdlano, polisulfato de ácido algínico, polisulfato de laminarina y polisulfato de pectina. Entre estos, el más preferido es polisulfato de inulina, preferentemente polisulfato sódico de inulina. Igualmente preferido es polisulfato de gelano, preferentemente polisulfato sódico de gelano.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de un oligosacárido sulfatado en forma ácida o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, derivado de un polisacárido seleccionado entre el grupo formado por inulina, gelano, pululano, curdlano, ácido algínico, laminarina y pectina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artrosis en un mamífero.
En una realización preferida el oligosacárido sulfatado es un oligosacárido polisulfatado.
En una realización especialmente preferida el medicamento se adapta para administración oral.
Igualmente, en una realización especialmente preferida el medicamento se adapta para administración
\hbox{intraarticular.}
Los polisacáridos sulfatados de la presente invención son conocidos, y se pueden obtener mediante sulfonación parcial o total de los grupos hidroxilos libres presentes en la estructura de los polisacáridos: inulina, gelano, pululano, curdlano, ácido algínico, laminarina y pectina.
La sulfonación de un grupo hidroxilo da lugar al correspondiente grupo sulfato.
Cuando en la memoria de la presente invención se habla de grado de sulfatación se refiere al % de grupos sulfatos sobre base anhidra (respecto a la molécula).
Cuando en la memoria de la presente invención se habla de polisacáridos sulfatados se refiere a un polisacárido sulfatado con cualquier grado de sulfatación. A un polisacárido sulfatado con un elevado grado de sulfatación, en la literatura se tiende a denominarlo polisacárido polisulfatado, y por supuesto, cuando el polisacárido está totalmente sulfatado también se le denomina polisacárido polisulfatado. Así pues, en la presente invención están incluidos los polisacáridos polisulfatados (polisulfato de inulina, polisulfato de gelano, polisulfato de pululano, polisulfato de curdlano, polisulfato de ácido algínico, polisulfato de laminarina y polisulfato de pectina).
Los polisacáridos sulfatados se pueden obtener por sulfonación parcial o total de los hidroxilos libres de los polisacáridos comerciales citados anteriormente, utilizando procedimientos descritos en la literatura, como por ejemplo mediante ácido clorosulfónico/piridina (T. Astrup et al., Acta Physiol. Scand., 8, 215-226 (1944)), o bien utilizando ácido piperidina-N-sulfónico (N. Kinzo et al., Carbohyd. Res., 21, 420-426 (1972)), o bien empleando el complejo trióxido de azufre-piridina (C. Mähner et al., Carbohyd. Res., 331, 203-208 (2001)).
Para obtener diferentes grados de sulfatación se pueden modificar los procedimientos citados anteriormente (variar la concentración de los reactivos, temperatura de reacción, tiempos de reacción etc...). También, si se desea, se pueden sulfonar selectivamente diferentes hidroxilos del polisacárido, mediante protección/desprotección de los hidroxilos del polisacárido.
Si el polisacárido de partida tiene un peso molecular medio demasiado elevado, si se desea, se puede hidrolizar parcialmente antes o después de la sulfonación.
Los oligosacáridos sulfatados que se utilizan en la invención se pueden obtener mediante hidrólisis enzimática o química (procedimientos bien establecidos en la literatura) del polisacárido comercial, seguido de sulfonación, o bien directamente por hidrólisis enzimática o química del polisacárido sulfatado. También se pueden obtener por síntesis química.
Cuando en la memoria de la presente invención se habla de una sal fisiológicamente aceptable se refiere a una sal de metal alcalino, como por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, como por ejemplo calcio o magnesio, o bien una sal orgánica, como por ejemplo sal con trimetilamina, con trietilamina, o con un aminoácido, como por ejemplo lisina, arginina, prolina, glicina o serina.
La salificación del polisacárido sulfatado se puede llevar a cabo a través de procedimientos químicos sencillos bien conocidos.
Para utilizar en el tratamiento o prevención de la artrosis, los polisacáridos sulfatados de la invención, en forma ácida o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, se formulan en composiciones farmacéuticas adecuadas, recurriendo a técnicas y excipientes o vehículos convencionales, como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handboock, Mack Pub. Co., N.Y., USA.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse al paciente en dosis requeridas. La administración de las composiciones puede efectuarse por diferentes vías, por ejemplo, oral, intravenosa, intraperitoneal, intraarticular, subcutánea, intramuscular, tópica, sublingual, intradermal o intranasal. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz del polisacárido sulfatado de la presente invención, en forma ácida o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, dependiendo dicha cantidad de muchos factores, como por ejemplo, el estado físico del paciente, edad, sexo, compuesto particular, vía de administración y de otros factores bien conocidos en la técnica. Además, se entenderá que dicha dosificación de compuesto activo puede administrarse en unidades de dosis única o múltiple para proporcionar los efectos terapéuticos deseados. Si se desea, pueden emplearse otros agentes terapéuticos junto con los proporcionados por la presente
invención.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención generalmente estarán en forma sólida, líquida o como gel. Entre las preparaciones farmacéuticas en forma sólida que pueden prepararse de acuerdo con la presente invención se incluyen polvos, minigránulos (pellets), comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos, supositorios y otras formas galénicas sólidas. Entre las preparaciones en forma líquida se incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones y microesferas. Se contemplan también las preparaciones de formas sólidas que se desean convertir, inmediatamente antes de ser utilizadas, en preparaciones en forma líquida para la administración por vía oral, parenteral o intraarticular. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Breve descripción de la figura
La Figura 1 representa un Western Blott. La flecha superior indica la zona de agrecano intacto y la flecha inferior indica la zona de fragmentos de agrecano marcados con el anticuerpo NITGE G1. En el primero de los pocillos se sembró una muestra control (sin tratamiento), en el segundo una muestra tratada con interleuquina-1 (IL-1), en el tercero una muestra tratada con 100 \mug/mL de polisulfato de inulina del Ejemplo Químico 1 y en el cuarto una muestra tratada con IL-1 y 100 \mug/mL de polisulfato de inulina del Ejemplo Químico 1.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no representan una limitación del alcance de la presente invención.
Ejemplo Químico
Ejemplo 1 Preparación de polisulfato sódico de inulina
Con agitación constante y a una temperatura < de 6ºC, se añadieron gota a gota 88 mL (1,32 mol; 1,8 eq/OH) de ácido clorosulfónico sobre 580 mL (7,20 mol) de piridina seca. La mezcla resultante se calentó a 75ºC y posteriormente se adicionaron 40 g (0,25 mol) de inulina (Fibruline Standar, comercializada por Trades S.A.). Se continuó la agitación y el calentamiento a 100ºC por espacio de 5 h. Transcurrido este tiempo la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta aproximadamente 50ºC y se adicionaron 50 mL de agua desionizada para destruir el exceso de ácido clorosulfónico. Durante este paso la temperatura del medio se elevó ligeramente y aparecieron dos fases.
El crudo de reacción se dejó en reposo hasta que alcanzó la temperatura ambiente. La fase superior (piridina) se separó por succión, mientras que la fase inferior oleosa se vertió sobre una solución al 10% de acetato de sodio en metanol. El precipitado que se formó se dejó sedimentar. El sobrenadante se separó por decantación y se descartó.
El tratamiento con la solución metanólica de acetato de sodio se repitió dos veces y en el último paso el sólido se separó por filtración a vacío con un filtro de profundidad tipo k-100 (Pall Corporation. Seitz-k-100).
El filtro obtenido (sólido marrón) se disolvió en agua destilada y la solución resultante se filtró a vacío por un filtro de profundidad k-100 para eliminar restos de materia insoluble procedentes de la reacción.
El filtrado procedente del paso anterior era una solución de color ámbar oscuro que se trató con amonio cuaternario (Cuartamin). Como consecuencia, se formó un sólido muy abundante que se aisló por filtración a vacío utilizando una pre-capa de tierras Hyflo (100 g). El filtro se lavó abundantemente con agua destilada.
El complejo polisulfato de inulina-Cuartamin se separó cuidadosamente de las tierras de filtración y se trató con una solución acuosa de NaCl 20%, a 80ºC, durante dos horas.
Transcurridas las dos horas de reacción se detuvo el calentamiento, y cuando la temperatura del medio alcanzó 60ºC se adicionó isopropanol. La agitación se mantuvo por espacio de 30 min. y luego la mezcla se vertió en un embudo de decantación para separar la fase acuosa de la orgánica.
La fase orgánica (isopropanol + amonio cuaternario) se desechó. La fase acuosa se filtró a vacío para eliminar los restos de tierras Hyflo.
Sobre la fase acuosa se vertió una mezcla de metanol/acetona. El precipitado marrón que se formó se dejó sedimentar. El sobrenadante se separó por decantación y se desechó. El sedimento se lavó con metanol y posteriormente se disolvió en agua desionizada.
El pH de la solución resultante se ajustó entre 10,5-11 con NaOH 10%. La solución se calientó a 50ºC y se trató durante 15 min. con H_{2}O_{2}. Finalmente se detuvo el calentamiento y el pH del medio se ajustó a 5,5 con una solución de ácido acético al 2%.
Cuando la solución decolorada alcanzó la temperatura ambiente, se vertió sobre ella una solución de metanol/aceta-
to de sodio 10%. Inmediatamente se formó un precipitado blanco o ligeramente amarillo que se dejó sedimentar.
El sobrenadante se separó por decantación y el sedimento se anhidrificó abundantemente con metanol.
El sulfato de inulina se separó por filtración a vacío con placa porosa Nº 3 y se secó en estufa de vació a 30ºC hasta que la concentración de metanol fue igual o inferior a 0,3%.
El producto se obtuvo como un polvo fino, amorfo, de color blanco o ligeramente amarillo.
Determinación del grado de sulfatación (sulfatos orgánicos) del polisulfato sódico de inulina obtenido
Se pesaron exactamente 150 mg de producto, se disolvieron en agua y la solución resultante se llevó hasta 250 mL con el mismo disolvente. Se pipetearon 5 mL de esta solución, se transfirieron a un vaso de precipitados de 50 mL y se añadieron 25 mL de agua. Se valoró fotométricamente a 420 nm con una solución de cloruro de N-cetilpiridinio (CPC) al 0,1% (0,00279 M).
Se calculó el contenido en sulfatos mediante la siguiente ecuación:
%SO_{4} = \frac{V \times 0,00279 \times 96 \times 100}{\frac{5 \times(100 - PPS) \times P}{250 \times 100}} = \frac{13,392 \times V \times 100}{\frac{100 - PPS}{100} \times P}
Donde:
V: Volumen consumido de la solución de CPC 0,1% en mL.
P: Peso de muestra en mg.
PPS: Pérdida de peso por desecación del producto (105ºC, 4 h) en %.
Grado de sulfatación obtenido: 58,0% expresado sobre base anhidra, lo cual corresponde a una molécula de inulina completamente sulfatada (sulfonación de todos los hidroxilos)
Piridina residual libre y en forma de sal: 127 ppm (el límite permitido es 200 ppm)
Sulfatos libres: 0,08%
IR (KBr) cm^{-1}: 2900 (C-O-H), 1247 (S=O), 800 (C-S-O).
Ejemplos farmacológicos
La resistencia del cartílago y su capacidad de reparación está determinada por los proteoglicanos de la matriz extracelular, y especialmente por los agrecanos. La síntesis de éstos agrecanos por los condrocitos articulares y su calidad disminuyen con la edad, lo que constituye uno de los factores principales implicados en el desarrollo de la artrosis.
Ejemplo 1 Evaluación de los efectos in vitro de polisulfato de inulina sobre la síntesis de agrecanos extracelulares en un cultivo primario de condrocitos humanos
Este procedimiento se puede aplicar a la evaluación de cualquier polisacárido sulfatado de la presente invención.
1A: Niveles de agrecanos determinados mediante la incorporación de ^{35}S Materiales y métodos
Los condrocitos articulares humanos se aislaron según los métodos descritos por W.T. Green Jr. (Clin. Orthop., 75, 248-260 (1971)) y K.E. Kuettner et al. (J. Cell. Biol., 93, 743-750 (1982).
Estos condrocitos se cultivaron en un gel de agarosa según el método descrito por P.D. Benya et al. (Cell, 30, 215-224, (1982)), y modificado por G. Verbruggen et al. (Clin. Exp. Rheumatol., 8, 371-378 (1990)) y por M. Cornelissen et al. (J. Tiss. Cult. Meth., 15, 139-146 (1993)).
La síntesis de agrecanos se determinó mediante la incorporación de ^{35}S, utilizando como precursor radioactivo sulfato de sodio marcado Na_{2}^{35}SO_{4}. Después de dos semanas de cultivo, se introdujeron 10 \muCi/mL de precursor radiomarcado en el medio de cultivo durante 48 h, así como también el compuesto a ensayar (polisulfato de inulina del Ejemplo Químico 1) a diferentes concentraciones (0,0, 0,1, 0,5, 1,0, 5,0 \mug/mL).
Los ^{35}S agrecanos sintetizados de nuevo se acumularon parcialmente en la matriz de agarosa intercelular o bien se liberaron en el medio de incubación.
Finalizado el periodo de incubación, el gel de agarosa se rompió mecánicamente y después se digirió mediante 3 mL de una solución de agarosa de 50 U/mL en un tampón fosfato 0,067 M de pH 6,0, en presencia de inhibidores de proteinasa.
La suspensión así obtenida se centrifugó, el sobrenadante que contenía los ^{35}S agrecanos de la matriz interterritorial, y el medio de incubación que contenía los metabolitos de ^{35}S agrecanos liberados en la matriz extracelular se reunieron posteriormente por cromatografía.
El residuo, que contenía los condrocitos y los ^{35}S agrecanos asociados, se trató durante 48 horas con 1 mL de una solución de cloruro de guanidinio 4,0 M en un tampón acetato 0,05 M de pH 5,8 que contenía los inhibidores de proteinasa.
El objetivo de esta operación es la extracción de los ^{35}S agrecanos asociados a las células. La solución obtenida se centrifugó para separar las células del sobrenadante que se separó posteriormente por cromatografía. Las operaciones de cromatografía de las diferentes fracciones obtenidas se llevaron a cabo sobre gel de Sephadex G25 en un tampón fosfato pH 6,8 que contenía 0,01 M de Na_{2}SO_{4}, para separar los ^{35}S agrecanos del Na_{2}^{35}SO_{4} libre.
La radioactividad de cada uno de los eluyentes macromoleculares obtenidos se midió y se relacionó con el número de condrocitos contenidos en el cultivo inicial y se expresó en pg de ^{35}SO_{4} incorporados en los agrecanos, por millón de condrocitos y por hora.
Resultados
Se presentan en las Tablas 1, 2 y 3.
Las tablas muestran la eficacia remarcable del polisulfato de inulina 10 del Ejemplo Químico 1, en la producción total de agrecanos sintetizados de nuevo (Tabla 3). El polisulfato de inulina del Ejemplo Químico 1 también es capaz de aumentar la producción de agrecanos tanto en la matriz interterritorial (Tabla 1) como los asociados a las células (Tabla 2).
La actividad óptima se encuentra a una concentración alrededor de 0,5 \mug/mL.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
pg ^{35}S/10^{6} cels/h % cambio % Total PSI (\mug/mL)
7.710 67,4 0,0
7.818 1,4 66,2 0,1
12.383 60,6 70,7 0,5
10.887* 41,2* 70,7 1,0
8.340 8,2 67,9 5,0
\begin{minipage}[t]{158mm} Cantidad de azufre marcado radioactivamente incorporado en los agrecanos de la matriz interterritorial, por millón de células y por hora. % Cambio = Porcentaje de cambio respecto al control no tratado (PSI = 0,0 \mu g/mL). % Total = Porcentaje respecto a la cantidad total de agrecanos. PSI: dosis de polisulfato de inulina del Ejemplo Químico 1 añadido. * p < 0,05 respecto al control no tratado.\end{minipage}
TABLA 2
pg ^{35}S/10^{6} cels/h % cambio % Total PSI (\mug/mL)
2.378 20,9 0,0
2.737 15,1 23,5 0,1
3.064* 28,8* 18,4 0,5
2.662 11,9 17,9 1,0
2.041 14,2 17,4 5,0
\begin{minipage}[t]{158mm} Cantidad de azufre marcado radioactivamente incorporado en los agrecanos de la matriz extracelular asociada a las células, por millón de células y por hora. % Cambio = Porcentaje de cambio respecto al control no tratado (PSI = 0,0 \mu g/mL). % Total = Porcentaje respecto a la cantidad total de agrecanos. PSI: dosis de polisulfato de inulina del Ejemplo Químico 1 añadido. * p < 0,05 respecto al control no tratado.\end{minipage}
TABLA 3
pg ^{35}S/10^{6} cels/h % cambio % Total PSI (\mug/mL)
11.429 100 0,0
11.756 2,9 100 0,1
17.312* 51,5* 100 0,5
15.281* 33,7* 100 1,0
12.106 3,0 100 5,0
\begin{minipage}[t]{158mm} Cantidad total de azufre marcado radioactivamente incorporado en los agrecanos sintetizados de nuevo, por millón de células y por hora. % Cambio = Porcentaje de cambio respecto al control no tratado (PSI = 0,0 \mu g/mL). % Total = Porcentaje respecto a la cantidad total de agrecanos. PSI: dosis de polisulfato de inulina del Ejemplo Químico 1 añadido. * p < 0,05 respecto al control no tratado.\end{minipage}
1B: Niveles de agrecanos determinados mediante inmunocito-química Materiales y métodos
Los condrocitos articulares humanos se aislaron y se cultivaron según los métodos descritos anteriormente.
La acumulación de agrecanos asociados a los condrocitos se midió, después de una semana de cultivo, mediante la técnica de inmunocitoquímica descrita por L. Wang et al. (Osteoarthritis Cart., 9, 248-260 (2001)). Los condrocitos fueron tratados con interleuquina-1 (IL-1) para simular una situación de inflamación y catabolismo. El polisulfato de inulina del Ejemplo Químico 1 se adicionó conjuntamente con IL-1.
Finalizado el periodo de incubación, los condrocitos se liberaron del gel de agarosa según el método descrito. Los condrocitos y los agrecanos asociados se estudiaron mediante citometría de flujo utilizando anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente contra la parte proteica de los agrecanos.
Resultados
Se presentan en la Tabla 4.
Esta Tabla confirma la eficacia del polisulfato de inulina del Ejemplo Químico 1 sobre la producción de agrecanos asociados a las células.
Además se puede observar que existe una relación dosis-efecto, ya que a mayor dosis de compuesto se produce un aumento mayor de la producción de agrecanos asociados a las células.
TABLA 4
1
Ejemplo 2 Efecto in vitro de polisulfato de inulina sobre la síntesis de agrecanos en cultivo de condrocitos de condrosarcoma de rata
Este procedimiento se puede aplicar a la evaluación de cualquier polisacárido sulfatado de la presente invención.
Materiales y métodos
Se establecieron cultivos de condrocitos de condrosarcoma de ratas en placas de 24 pocillos y se dejaron crecer hasta llegar al 80% de confluencia en medio DMEM (Dulbecco's Modification of Eagle's Medium) (+4,5 g/L de glucosa) + 10% de suero bovino fetal (FCS).
Posteriormente, se retiró el medio de cultivo y fue sustituido con 1 mL de DMEM (+4,5 g/L de glucosa) + 10% FCS + 20 \muCi/mL ^{35}S (Na_{2}^{35}SO_{4}) y 1, 10 y 100 \mu/mL de polisulfato de inulina del Ejemplo Químico 1. La incorporación se facilitó durante 18 horas y después se finalizó con la adición de guanidina HCl sólida.
Se separaron las macromoléculas solubilizadas por la guanidina HCl de los isótopos no incorporados mediante cromatografía y se determinó la radioactividad mediante un contador de centelleo.
Resultados
Se presentan en la Figura 1, donde se representa un Western Blott resultado de los distintos tratamientos aplicados a un cultivo de condrocitos de condrosarcoma de rata. En dicha figura puede observarse como el tratamiento de los condrocitos con IL-1 provoca un aumento de la degradación de agrecano, por lo que la banda de fragmentos de agrecano marcados con el anticuerpo NITGE G1 se hace más gruesa. Por el contrario, cuando el cultivo es tratado con polisulfato de inulina del Ejemplo Químico 1, en presencia o no de IL-1, se inhibe la degradación de agrecano, por lo que la banda anteriormente mencionada se estrecha hasta casi desaparecer. Así pues, el polisulfato de inulina es capaz de disminuir la degradación de agrecanos en un cultivo de condrocitos, por lo que también frenará la degradación de la matriz extracelular en casos de pacientes con artrosis.

Claims (22)

1. Uso de un polisacárido sulfatado en forma ácida o una sal fisiológicamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo formado por sulfato de inulina, sulfato de gelano, sulfato de pululano, sulfato de curdlano, sulfato de ácido algínico, sulfato de laminarina y sulfato de pectina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artrosis en un mamífero.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el polisacárido sulfatado en forma ácida o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se selecciona entre el grupo formado por sulfato de inulina, sulfato de gelano, sulfato de pululano y sulfato de curdlano.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que el polisacárido sulfatado es sulfato de inulina.
4. Uso según la reivindicación 2, en el que el polisacárido sulfatado es sulfato de gelano.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el polisacárido sulfatado se encuentra total o parcialmente salificado con un metal alcalino o alcalinotérreo.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que el metal alcalino es sodio.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que el polisacárido sulfatado en forma de sal de sodio es sulfato sódico de inulina.
8. Uso según la reivindicación 6, en el que el polisacárido sulfatado en forma de sal de sodio es sulfato sódico de gelano.
9. Uso según la reivindicación 7, en el que el sulfato sódico de inulina presenta un grado de sulfatación comprendido entre el 25% y el 62%, sobre base anhidra.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que el grado de sulfatación está comprendido entre el 55% y el 62%, sobre base anhidra.
11. Uso según la reivindicación 1, en el que el polisacárido sulfatado se encuentra parcialmente hidrolizado.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que el polisacárido sulfatado parcialmente hidrolizado es un oligosacárido sulfatado.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el oligosacárido sulfatado deriva de la inulina.
14. Uso según la reivindicación 12, en el que el oligosacárido sulfatado deriva del gelano.
15. Uso según la reivindicación 1 u 11, en el que el polisacárido sulfatado es un polisacárido polisulfatado.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que el polisacárido polisulfatado se selecciona entre el grupo formado por polisulfato de inulina, polisulfato de gelano, polisulfato de pululan, polisulfato de curdlano, polisulfato de ácido algínico, polisulfato de laminarina y polisulfato de pectina.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que el polisacárido polisulfatado es polisulfato de inulina.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que el polisulfato de inulina es polisulfato sódico de inulina.
19. Uso según la reivindicación 16, en el que el polisacárido polisulfatado es polisulfato de gelano.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que el polisulfato de gelano es polisulfato sódico de gelano.
21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que el medicamento se adapta para administración oral.
22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que el medicamento se adapta para administración intraarticular.
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