ES2250990T3 - Tetrandrina para el tratamiento de la inflamacion ocular. - Google Patents
Tetrandrina para el tratamiento de la inflamacion ocular.Info
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Abstract
UN METODO PARA TRATAR UN SUJETO CON INFLAMACION OCULAR ASOCIADA CON QUERATITIS O CONJUNTIVITIS, EL CUAL METODO INCLUYE LA ADMINISTRACION AL SUJETO DE UNA CANTIDAD DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE TETRANDRINA O UN AGONISTA DE TETRANDRINA, SIENDO LA CANTIDAD EFICAZ PARA REDUCIR LA INFLAMACION OCULAR.
Description
Tetrandrina para el tratamiento de la inflamación
ocular.
Esta invención se refiere al uso de tetrandrina o
de un agonista de tetrandrina o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la inflamación ocular de origen patógeno. En un
ejemplo de inflamación, la queratitis puede producirse por
patógenos, como virus, bacterias y hongos. Los síntomas de la
queratitis incluyen dolor, dificultad de visión, lagrimeo y
fotofobia. La inflamación corneal es particularmente difícil de
tratar, debido a la avascularidad de la córnea.
En general, la invención se refiere al uso de
tetrandrina, un agonista de tetrandrina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de un sujeto con inflamación ocular asociada con
queratitis producida por un virus. El tratamiento incluye
administrar (p.ej., tópicamente, oralmente, por vía subconjuntiva o
intramuscularmente) al sujeto, una composición que contiene una
cantidad de tetrandrina o de un agonista de tetrandrina y un
vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo la cantidad efectiva
para reducir la inflamación. La composición farmacéutica puede
formularse como un comprimido, una cápsula, un líquido, ungüento o
crema.
El medicamento de esta invención se usa para
tratar la queratitis producida por un virus (p.ej., virus del Herpes
simplex, virus de la varicela zóster, virus de la viruela, virus
Vaccinia, adenovirus, virus del sarampión, virus de la rubéola y
virus de las paperas). La tetrandrina o agonistas de tetrandrina se
pueden usar también para tratar la conjuntivitis producida por
alergenos y cualquier otro agente químico o biológico. Respecto a
este último caso, se hace referencia a WO 92/15299, que describe el
uso de cefalosporinas para el tratamiento de, entre otras cosas, la
rosácea ocular. El uso de tetrandrina como antiinflamatorio se
describe también en Journal of Ocular Pharmacology, 1992,
8(4), 309-315 y Clin. Exp. Immunol., 1990, 80
(232), 231-235.
Otras características o ventajas de la presente
invención serán obvias a partir de la siguiente descripción
detallada y también de las reivindicaciones anexas.
La inflamación es una respuesta protectora de un
tejido dañado, que está diseñada para destruir, diluir o aislar un
agente dañino. Tales agentes incluyen patógenos, alergenos,
compuestos tóxicos, agentes ácidos o alcalinos y traumatismos.
Más específicamente, las respuestas inflamatorias
producidas por la queratitis incluyen irregularidades del epitelio
corneal, formación ulcerativa, edema estromal, neovascularización de
la córnea, presencia de números anormalmente elevados de leucocitos
mononucleares, neutrófilos, o una de sus combinaciones, y una
respuesta de anticuerpos específicos del suero incrementada frente a
un patógeno de la queratitis. La inflamación corneal, como la
producida por la queratitis, también dificulta la visión del sujeto.
Las respuestas inflamatorias producidas por la conjuntivitis
incluyen edema del párpado, congestión de la conjuntiva, rojez,
picor e infiltración de eosinófilos y células cebadas
anormales.
anormales.
El tratamiento efectivo de la inflamación incluye
la reducción de una o más de las respuestas inflamatorias descritas
anteriormente. Tal reducción se puede medir mediante observación
clínica (p.ej., edema, véase Tabla 1, Ejemplo 1, más adelante), y
mediante varios análisis inmunohistológicos o bioquímicos que los
técnicos en la materia saben que están relacionados con la
inflamación (p.ej., migración de células cebadas y expresión de
RNAm).
El medicamento aquí descrito está basado, en
parte, en el descubrimiento de que la tetrandrina trata
efectivamente la inflamación ocular, como la producida por la
queratitis inducida por el virus del Herpes simplex 1 en ratones
BALB/c. El tratamiento con tetrandrina o sus agonistas mejora las
señales clínicas de la queratitis y reduce la expresión génica del
RNAm de la citoquina proinflamatoria IL-1\beta en
las córneas de ratones tratados (véase Ejemplo 2, más adelante).
Además, el tratamiento con tetrandrina o sus
agonistas reduce la inflamación alérgica de la conjuntiva, que
implica a los tejidos subcutáneos de los párpados. Esta reducción,
medida clínica e histopatológicamente, es estadísticamente
significativa, cuando se compara con grupos no tratados. La
tetrandrina suprime no sólo la infiltración de eosinófilos y células
cebadas, sino también la desgranulación de células cebadas que
interviene en las respuestas alérgicas. Por tanto, la tetrandrina y
sus agonistas no son sólo inhibidores de la migración de eosinófilos
y células cebadas, sino también estabilizadores de células
cebadas.
Es bien conocido que los eosinófilos y células
cebadas activados pueden producir proteínas granulares (14 kD, 15
kD, 17 kD, 18 kD, 19 kD, 21 kD y 55 kD), mediadores lipídicos,
incluyendo los leucotrienos C4, D4 y E4, e histamina. La
interleuquina 1 (IL-1) está implicada en reacciones
inflamatorias específicas e inespecíficas. Tanto las células cebadas
como los eosinófilos producen esta citoquina (así como
IL-3, IL-5, IL-6,
factor de necrosis tumoral y factor de crecimiento transformante).
La tetrandrina y sus agonistas inhiben la síntesis o liberación de
estos mediadores inflamatorios.
El medicamento aquí descrito es efectivo para
tratar la inflamación ocular producida por muchos patógenos,
sustancias (p.ej., alergenos), y condiciones ambientales (p.ej.,
traumatismo, degeneración o deficiencia de vitamina A). ejemplos de
patógenos inflamatorios oculares incluyen (i) virus como el virus
HSV-1, virus HSV-2, virus de la
varicela zóster, virus de la viruela, virus Vaccinia,
adenovirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, y virus de las
paperas; (ii) bacterias como Pneumococcus, Pseudomonas, Moraxella
(diplobacillus), Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae,
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus
viridans, Mycobacterium fortuitum, y Nocardia; (iii) hongos
tales como Candida, Fusarium, Aspergillus, Penicillium y
Cephalosporium; (iv) Chlamydia; y (v) parásitos. Ejemplos
de sustancias inflamatorias incluyen compuestos ácidos o alcalinos,
compuestos tóxicos o sustancias inmunógenas.
Según la invención, un medicamento para el
tratamiento de la inflamación ocular asociada con la queratitis
producida por un virus, incluye tetrandrina o un agonista de
tetrandrina. La tetrandrina, una
bencil-isoquinolina, se aisló por primera vez en
1935 de un medicamento de herbolario chino "hanfangchi", la
planta Stephania tetrandra S. Moore de la familia
Menispermaceae. J. Biol. Chem.
190:681-685 (1935). La tetrandrina
(6,6',7,12-tetrametoxi-2,2'-dimetil-berbaman),
se sintetizó por primera vez en 1968, Inubushi, Y. et al.,
Tetra. Lett. 3399 (1968). Se han aislado o sintetizado
numerosos análogos estructurales de tetrandrina e isoquinolinas de
tipo tetrandrina, bis-isoquinolinas,
bencil-isoquinolinas, y
bis-bencil-isoquinolinas. Tales
análogos son ejemplos de agonistas de tetrandrina. Los agonistas de
tetrandrina que se pueden usar para poner en práctica la presente
invención incluyen aquellos cubiertos por fórmulas o específicamente
citados en las publicaciones citadas anteriormente. Asimismo, se
proporcionan numerosas síntesis y métodos de aislamiento de
tetrandrina o sus agonistas en las publicaciones detalladas
debajo.
- Patente de EE.UU. Nº 2.206.407 (1940)
- Patente de EE.UU. Nº 2.248.241 (1941)
- Dutcher, J. Am. Chem. Soc. 68:419 (1946)
- Inubushi, Y. J. Pharm. Soc. Japan, 72:220 (1952)
- Chem. Abstr. 47:6429b (1953)
- Bick et al., Aust. J. Chem. 9 :111 (1956)
- Chem. Abstr. 51 :10113a (1957)
- Kametani, Fukumoto, J. Chem. Soc., Suppl. 2, 6141 (1965)
- Tomita, et al., Tetra. Lett. 1201 (1967)
- Inubushi, Y. et al., Tetra. Lett. 3399-3402 (1968)
- Patente japonesa Nº JP 71 021396B (1971)
- Inubushi, Nomura, Chem. Pharm. Bull. 25 :1636 (1977)
- Great Dictionary of Chinese Materia Medica (1979)
- Merck Index (edición 11, 1989)
- Patente japonesa Nº JP 3-44323 (1991)
- Patente japonesa Nº JP 4-99723 (1992)
- Kondo, Y., et al., Biochem. Pharmacol. 46:1887-1892 (1993)
- Marshall, S.J., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38:96-103 (1994)
- Chem. Abstr. 120:101957u (1994)
- Chem. Abstr. 120:270921h (1994).
La tetrandrina, según se usa en los Ejemplos 1 y
2 más adelante, está disponible en el comercio (Aldrich, St. Louis,
MO) y en cualquier caso se puede aislar o sintetizar según
procedimientos descritos en la literatura (p.ej., véanse J. Biol.
Chem. 109:681-685, 1935; Merck Index,
edición 11, 1989).
Ejemplos de agonistas de tetrandrina incluyen:
berbamuninum, cefarantina, cefaranolina, cisampareína, cicleanina,
trilobamina, trilobina, dauricina, dauricinolina, dauricolina,
daurinolina, epistefanina, epistefaruna, fanquinina, fangquinolina,
fetidina, hayatidina, hayatina, hayatinina, hernandecina,
hernandfolina, hernandina, homoaromolina, homotalicrina,
hipoepistefanina, hipoepistefanolina, insulanolina,
isocondrodendrina, isoliensinina, isooxiactina, isotetrandrina,
isotrilobina, liensinina, limacina, magnolamina, magnolina,
menisarina, menisidina, menisina,
(++)-4''-O-metil-curina,
O-metil-talicberina, neferina,
oxiacantina, stebisimina, stefolina, talcimina, talfoetidina,
taliciberina, talidecina, talicrina, talisamina, talisimina,
talsiminidina, talmetina, deshidro-talisimina,
talfinina, talfina, 1-bebeerina,
met-yoduro de tetrandrina, picnamina, obamegina,
dinklacorina, insularina, aromolina, trigiletimina, cocsolina,
cocsulina, met-yoduro de cocsulina y giletina. Los
agonistas de tetrandrina son análogos estructurales que tienen el
mismo efecto antiinflamatorio que la tetrandrina. Los agonistas de
tetrandrina incluyen enantiómeros, diasteréomeros e isómeros
rotacionales, cuando sea aplicable, de los compuestos enumerados
anteriormente, como 1-tetrandrina (faentina), (R,R)
picnamina, (R,S) obamegina, (R,S) dinklacorina, (R,R) insularina y
(R,S) giletina.
Según se muestra en los ejemplos anteriores,
muchos agonistas de tetrandrina tienen modificaciones, p.ej. en las
posiciones C-1, C-6,
C-7, N-2, C'-1,
N'-2, C'-6, C'-7 y
C'-8. El metilo en N-2 y
N'-2 en la tetrandrina se puede sustituir con
hidrógeno, hidroxi o un alquilo, o puede haber una unión doble entre
N-2 y C-1. Los grupos metoxi en
C-6, C'-6 y C-7 se
pueden sustituir cada uno independientemente con hidrógeno, alquilo,
alcoxi, hidroxi o halógeno. La estereoquímica (S,S) de los átomos
del carbono quiral C-1 y C'-1 en la
tetrandrina puede ser cada una, independientemente, S o R. La unión
7',8-oxo en la tetrandrina puede ser también, por
ejemplo, entre C-6' y C-8; en esta
realización, C'-7 está sustituido con hidrógeno,
alquilo, alcoxi, hidroxi o halógeno. Además, los grupos bencilo en
C-1 y C'-1 pueden estar unidos entre
si mediante un grupo oxo entre los anillos bencilo, estando el grupo
oxo en posición orto, meta o para, relativa al grupo metileno de
cada grupo bencilo. Cada grupo bencilo puede también estar
sustituido independientemente en una o dos posiciones (como
C-12, C-11 o C-13 o
las correspondientes posiciones C'), con hidroxi, amino, halógeno,
alquilo o alcoxi.
Según se usa aquí, alquilo incluye radicales
ramificados, de cadena lineal y radicales hidrocarbonados cíclicos.
Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo,
iso-propilo, ciclo-propilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, iso-pentilo, sec-pentilo,
terc-pentilo, ciclopentilo, hexilo y ciclohexilo, El
término alquilo incluye hidrocarburos ramificados, de cadena lineal
y cíclicos, según se describió anteriormente, que están sustituidos
con uno, dos o tres átomos de halógeno. ejemplos de tales grupos
halo-alquilo incluyen
trifluoro-metilo, cloro-metilo y
2-yodo-propilo. Alcoxi incluye las
formas de alcohol desprotonadas de alquilo, según se definió
anteriormente. Por ejemplo, alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi,
iso-propoxi, ciclo-propoxi, butoxi y
hexil-oxi. Halógeno incluye radicales de flúor,
cloro, bromo y yodo.
En un aspecto, la tetrandrina o un agonista de
tetrandrina se quela con un ión metálico seleccionado del grupo de
metales formado por cobre, zinc y magnesio.
La tetrandrina o agonista de tetrandrina se usa
para tratar la queratitis producida por un virus en sujetos, como
mamíferos y especialmente humanos. La cantidad efectiva del
compuesto activo usado para tratar la inflamación ocular varía
dependiendo de la forma de administración, la edad y el peso
corporal del sujeto, y el estado del sujeto a tratar y, en última
instancia se decidirá por el médico o veterinario tratante. Tal
cantidad del compuesto activo, según se determina por el médico o
veterinario tratante, se denomina aquí "cantidad efectiva".
Los compuestos de la invención se pueden formular
en composiciones farmacéuticas mediante mezcla con excipientes y
vehículos atóxicos farmacéuticamente aceptables. Una composición
farmacéutica de la invención puede contener más de un compuesto de
la invención, y/o puede contener también otros compuestos
terapéuticos no abarcados por la invención, como compuestos
flavonoides. Se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables,
por ejemplo, con 1,2,3 o más equivalentes de cloruro de hidrógeno,
bromuro de hidrógeno y ácido trifluoroacético. Ejemplos de
contraiones aceptables conocidos para los técnicos en la materia de
la formulación de fármacos incluyen yoduro, yodato, sulfato,
carbonato, tartrato, oxalato, acetato y nitrato. Las formulaciones
para administración parenteral pueden contener, como excipientes
comunes, agua estéril o solución salina estéril,
polialquilenglicoles, como polietilenglicol, aceites de origen
vegetal, naftalenos hidrogenados, y similares. La liberación
controlada de un compuesto de la invención se puede obtener, en
parte, mediante el uso de polímeros de lactida y copolímeros de
lactida/glicolida o
poli(oxietileno)/poli(oxipropileno) biocompatibles,
biodegradables. Los sistemas de suministro parenteral adicional
incluyen partículas de copolímero de etileno/acetato de vinilo,
bombas osmóticas, sistemas de infusión implantable, y liposomas. Las
formulaciones para administración por inhalación contienen lactosa,
poli(oxietilen)-9-lauril
éter, glicocolato o desoxicolato. Un compuesto usado en la invención
se puede administrar en forma de dosificación unitaria y se puede
preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica farmacéutica, por ejemplo, según se describe en
Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton,
PA,
1980).
1980).
La tetrandrina o agonista de tetrandrina se puede
preparar para uso en administración parenteral, particularmente en
forma de soluciones o suspensiones líquidas. Por ejemplo, en ciertas
realizaciones, se administra una composición farmacéutica que
incluye tetrandrina o un agonista de tetrandrina mediante inyección
intramuscular. La tetrandrina o un agonista de tetrandrina se puede
preparar también para administración oral, particularmente en forma
de comprimidos o cápsulas; o administración intranasal,
particularmente en forma de polvos, geles, soluciones oleosas, gotas
nasales, aerosoles u otras formulaciones líquidas. La administración
local incluye tanto la administración tópica (en forma de cremas,
geles, gotas, ungüentos u otras formulaciones líquidas) y la
administración mediante inyección local. En general, para poner en
práctica esta invención, se pueden proporcionar tetrandrina o su
agonista en una solución tampón fisiológica acuosa a aproximadamente
0,01-1,0% p/v (g/ml) para administración
parenteral.
La concentración de un compuesto descrito en una
mezcla farmacéuticamente aceptable variará dependiendo de varios
factores, incluyendo la dosificación del compuesto a administrar,
las características farmacocinéticas del compuesto o compuestos
empleados, y la vía de administración. En algunas realizaciones,
otros fármacos específicos e inespecíficos se administran según
factores bien conocidos para los técnicos en la materia, como el
patógeno implicado y la salud general del sujeto. Los intervalos de
dosificación típicos son de aproximadamente 5 a aproximadamente 50
mg/kg de peso corporal por día, proporcionados en dosis divididas.
Cada dosis dividida puede contener el mismo compuesto o diferentes
compuestos de la invención. La dosis total será una cantidad
efectiva dependiente de varios factores, incluyendo la salud global
de un paciente, y la formulación y vía de administración del
compuesto o compuestos seleccionados.
Por ejemplo, la queratitis leve se trata
generalmente con administración local, incluyendo administración
tópica (p.ej., líquidos como gotas oculares, ungüentos y crema) e
inyección subconjuntiva de una solución de tetrandrina o un agonista
de tetrandrina. Por otra parte, la queratitis grave se trata
generalmente con una terapia combinada de administración local, como
anteriormente, y administración sistémica de tetrandrina o un
agonista de tetrandrina mediante vías orales (p.ej., comprimidos,
cápsulas) o intramusculares (p.ej., inyección, implantes de
liberación controlada de fármacos).
Sin más elaboración, se cree que un experto en la
técnica puede, basándose en esta descripción, utilizar la presente
invención en su más amplia extensión. Los siguientes ejemplos
específicos se tienen que considerar meramente como ilustrativos, y
no limitativos, en ningún caso, del resto de la memoria descriptiva.
Todas las publicaciones mencionadas aquí se incorporan mediante
referencia.
Ejemplo
1
(Fuera del alcance de la
invención)
Ochenta ratones SWR/J hembra de
8-10 semanas de edad (Jackson laboratories, Bar
Harbor, ME) se colocaron en microaisladores dentro de una unidad de
aislamiento de flujo laminar VR-1 (Lab. Prod. Inc.,
Biomedic Corporation, Rochelle Park, NJ), proporcionando al ratón
alimento y agua a voluntad, y cuidados según la norma ARVO para el
uso de animales en investigación oftálmica y de la visión. Los
animales se dividieron en cuatro grupos de veinte ratones: Grupo 1,
testigo normal (no manipulado); Grupo 2, no tratado; Grupo 3,
tratado con solución tamponada (BS); y Grupo 4, tratado con
tetrandrina. La tetrandrina se obtuvo del Laboratory of Ocular
Immunology and Pharmacology, Department of Ophthalmology, Nan Fang
Hospital, Guangzhou, China. Tras conversión a la forma de
hidrocloruro, la tetrandrina era soluble en agua.
Se suministró polvo de polen de ambrosía ,
Ambrosía artemisiifolia, 1,25 mg (International Biologicals,
Piedmont, OK) a las fosas nasales y el saco conjuntivo del ojo
derecho de los animales de los grupos 2, 3 y 4, en los días 1 a 5,
con una micropipeta de Eppendorf calibrada a 10 \mul. En el día 8,
los ratones se sometieron a una prueba de provocación con 1,25 mg de
polvo de polen de ambrosía suministrado al saco conjuntivo del ojo
derecho. Los animales del grupo 1 no sufrieron inmunización ni
prueba de provocación. El polvo de ambrosía se administró en una
campana de flujo laminar, con una micropipeta de Eppendorf. El
extremo de la micropipeta se introdujo en el tubo que contenía la
ambrosía y el polvo se aspiró. Luego, el extremo de la pipeta se
colocó próximo a los ojos del ratón, y la ambrosía se liberó
presionando la parte superior de la micropipeta de Eppendorf.
| Grupo | N | Puntuaciones clínicas | P |
| Testigo normal | 20 | 0 | |
| No tratado | 20 | 3,0 \pm 0,7 | |
| Tratado con BS | 20 | 2,9 \pm 0,6 | |
| Tratado con TDR | 20 | 2,4 \pm 0 | <0,05* |
| * Comparación con el grupo sin tratar y tratado con BS, respectivamente |
Todos los ratones expuestos a la ambrosía (grupos
2-4) desarrollaron señales de conjuntivitis
alérgica, como congestión conjuntiva, rojez y edema, después de la
prueba de provocación conjuntiva (Tabla 1). No existió diferencia
significativa entre los grupos tratados con BS y no tratados (P >
0,05). Como contraste, las puntuaciones de señales clínicas de los
ratones tratados con tetrandrina fueron significativamente
inferiores a las de los ratones no tratados y tratados con BS (P
< 0,05).
Tras el sacrificio (inyección de 50 mg/ml de
pentobarbital, Nembutal®, Abbott Laboratories, Chicago, IL), se
vaciaron las órbitas oculares de los ratones del Ejemplo 1. Las
muestras de órbitas se trataron para microscopía óptica (LM)
mediante fijación en solución de Karnovsky, paraformaldehído al 1%,
glutaraldehído al 1,25%, sacarosa al 0,13% y fosfato sódico 25 mM en
tampón de cacodilato sódico 150 mM durante 24 h, se deshidrataron a
través de una serie gradual de soluciones de etanol/agua y se
incluyeron en metacrilato de glicol (Historesin,
Reichert-Jung, Heidelberg, Germany), usando un
ultraprocesador LKB (LKB-producer AB, Bromma,
Suecia). Se tiñeron secciones (2,5 \mum) con
hematoxilina-eosina o Giemsa alcalina, para la
observación de células cebadas. Se usaron un microscopio Olympus
B-H (Olympus Optical Co. Ltd., Tokio, Japón) y una
rejilla ocular micrométrica, para evaluar los portas (amplificación
400x). Las células del epitelio conjuntivo y de la región
subepitelial inmediata se contaron con una rejilla de 0,25 x 0,025
mm; las células estromales se contaron con una rejilla de 0,25 x
0,25 mm. Se contaron tres campos para cada sección.
| Grupo | n | Eosinófilos | Células cebadas totales | Células cebadas desgranuladas |
| Normal | 15 | 1\pm1 | 7\pm2 | 1\pm1 |
| Sin tratar | 15 | 41\pm29 | 17\pm6 | 7\pm4 |
| BS | 15 | 36\pm17 | 16\pm5 | 6\pm3 |
| TDR | 15 | 23\pm23* | 12\pm1* | 2\pm2* |
| \dagger Valores: promedio de células/mm^{2} (\pmSD) | ||||
| * \begin{minipage}[t]{150mm} Diferencias estadísticas significativas entre grupos tratados con TDR y grupos sin tratar o tratados con BS (P < 0,05). \end{minipage} |
Los grupos no tratados y tratados con BS tenían
conjuntivitis alérgica típica, caracterizada patológicamente con
grandes números de células inflamatorias en el subepitelio y estroma
de la conjuntiva, así como en el tejido subcutáneo de los párpados.
Las células que se infiltraban eran células cebadas y,
predominantemente, eosinófilos. El estroma más próximo al epitelio
presentaba la mayor infiltración de eosinófilos. Como contraste, los
ojos de los ratones tratados con tetrandrina mostraban números muy
inferiores de estas células inflamatorias.
Las células cebadas estaban presentes en los
tejidos del párpado pero no en el epitelio de ningún grupo. La
mayoría de las células cebadas en los ojos del grupo sin tratar y
tratado con BS eran desgranuladas. Los grupos tratados con
tetrandrina mostraban significativamente menos infiltración de
células cebadas en el ojo y menos desgranulación que los grupos no
tratados (P < 0,01) y tratados con BS (P < 0,05).
Se recogieron cuatro tejidos conjuntivos de cada
grupo de ratones bajo el microscopio, 40 minutos después de la
estimulación en el día 8 (post-inmunización) para
análisis PCR. La extracción del RNAm, síntesis del DNAc y
amplificación PCR se realizaron como se describió anteriormente.
Cai, X. et al., Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 34
:3585-3592, 1993. Las muestras de tejido se
sumergieron en solución B de RNAzol (Biotex Laboratory, Houston,
TX), se mantuvieron a 4ºC, seguido de homogeneización en la
solución, extracción con fenol y cloroformo, y precipitación con
isopropanol, es decir, isopropanol:sobrenadante = 1:1 (v/v). Se
usaron 2,0 \mug de RNA total para la síntesis de DNAc. Las
secuencias de los cebadores eran las siguientes:
| IL-1\beta: Mismo sentido | 5'ATGGCAACTGTTCCTGAACTC | (SEQ ID Nº:1) |
| \hskip1cm Antisentido | 3'CAGGACAGGTATAGATTCTTTC | (SEQ ID Nº:2) |
| IL-5 : Mismo sentido | 5'GCACAGTGGTGAAAGAGAC | (SEQ ID Nº:3) |
| \hskip1cm Antisentido | 3'TGTGGTTCCTTGAGAACGT | (SEQ ID Nº:4) |
Se realizó PCR con DNA-polimerasa
Amplitaq (Boehringer, Indianápolis, IL) a razón de 2
unidades/reacción y 10 \mul de DNAc. El volumen total de reacción
fue de 50 \mul en cada tubo. Los tubos se amplificaron en un
ciclador térmico de Perkin Elmer, modelo 9600 (Perkin Elmer Cetus,
Norwalk, CT) con el siguiente perfil: 40 ciclos a 45 segundos a
94ºC, 45 segundos a 60ºC para IL-1\beta o 45
segundos a 52ºC para IL-5, 6 2 min a 72ºC.
El análisis tras la PCR no detectó expresión de
RNAm de IL-1\beta e IL-5 en
conjuntivas normales. Comparativamente, se encontró una expresión
génica intensiva de RNAm de IL-1\beta en la
conjuntiva de grupos no tratados y tratados con BS. Sin embargo, en
la conjuntiva del grupo tratado con tetrandrina, había una reducción
llamativa en la expresión del RNAm de IL-1\beta.
Claramente, la tetrandrina inhibía significativamente la expresión
génica del RNAm de IL-1\beta estimulada por
ambrosía.
El nivel de expresión génica del RNAm de la
IL-5 era inferior a la expresión de
IL-1\beta en la conjuntiva de grupos tratados y no
tratados, que era comparable. Sin embargo, en el grupo tratado con
tetrandrina había una reducción notable en la expresión del RNAm de
IL-5.
Ejemplo
2
Se alojaron y cuidaron ratones macho BALB/c de
seis a ocho semanas de edad, obtenidos de los Laboratorios Jackson
(Bar Harbor, ME), como en el Ejemplo 1. La cepa de virus del Herpes
simplex 1 (cepa KOS) se obtuvo del Dr. David Knipe (Harvard Medical
School, Boston). Después de cultivarla y hacerla pasar dos veces por
monocapas de células Vero (ATCC CCL 81, Rockville, MD), la cepa de
virus se volvió a poner en suspensión en MEM de Eagle. Véanse,
p.ej., Foster, C.S., Eye, 3 :194-203 (1989) y
Foster et al., Trans. Am. Ophthalmol. Soc.,
92:325-350 (1994), la tetrandrina se obtuvo como
anteriormente; el aciclovir (Burroughs Wellcome, Research Triangle
Park, NC) se disolvió en el momento en agua destilada, en forma de
solución al 1,5%.
Se anestesió a los ratones con 2 mg de
hidrocloruro de ketamina intraperitoneal (Ketalar,
Parke-Davis, Morris Plains, NJ) y 400 \mug de
xilazina (Rompun, Mobay, Shawnee, KS). La córnea derecha de cada
ratón se rayó diez veces con un patrón en zig-zag
con una aguja del calibre 25, y se aplicaron 5 \mul de suspensión
de HSV-1 que contenía 10^{5} UFC. Se inyectó
intraperitonealmente agua destilada a veintidós ratones infectados
con HSV-1, como grupo testigo. Los días se cuentan a
partir del día de infección. A grupos experimentales de doce ratones
cada uno se les inyectó intraperitonealmente dos veces al día como
sigue: Al Grupo 1 se le inyectó aciclovir (120 mg/kg) desde el día
0; al Grupo 2 se le inyectó aciclovir (120 mg/kg) desde el día 7; al
Grupo 3 se le inyectó tetrandrina (30 mg/kg) desde el día 0; y al
Grupo 4 se le inyectó tetrandrina (30 mg/kg) desde el día 7.
Los ojos inoculados se observaron con un
microscopio para el estudio de la córnea durante 2 semanas después
de la inoculación. Los hallazgos clínicos se puntuaron para el
desarrollo del edema estromal e infiltración celular,
neovascularización corneal y ulceración corneal, en una escala del 0
al 4+.
Dieciséis de cada 22 ratones testigo inoculados
desarrollaron queratitis incucida por Herpes simplex (HSK) (72,7% de
incidencia). En el Grupo 2, el tratamiento de aciclovir que empezaba
en el día 7 provocaba que 6 de cada 12 ratones desarrollasen HSK
(incidencia del 50%, no significativamente diferente del testigo, P
> 0,05). Como contraste, en el Grupo 4, el tratamiento con
tetrandrina que empezaba el día 7 provocaba que sólo 1 de cada 12
ratones desarrollase HSK (8,5% de incidencia, P < 0,01). El
tratamiento con aciclovir desde el día 0 redujo la incidencia de HSK
en el Grupo 1 hasta el 0% (P < 0,01; 10 ratones), mientras que en
Grupo 3, 5 de cada 11 ratones desarrolló HSK después del tratamiento
con tetrandrina desde el día 0 (45,4% de incidencia,
estadísticamente no significativa respecto al testigo, P >
0,05).
El anticuerpo específico frente a
HSV-1 se detectó en el suero de ratones infectados
mediante ELISA directo. Las placas de microvaloración de Titertek
(ICN Biomedicals Inc., Horsham, PA) se recubrieron durante la noche
a 4ºC con 0,1 ml de solución de HSV-1 (cepa KOS) en
tampón de bicarbonato sódico 50 mM, pH 9,6. Tras lavar 3 veces con
una solución de Tween-20 al 0,05% en solución salina
tamponada con fosfato 20 mM (PBS-Tween), las placas
se incubaron durante 2 h a 37ºC con suero de conejo normal diluido
en PBS-Tween (pH 7,4). Tras otra serie de lavados,
se añadió a los pocillos una dilución 1:4 bien de suero de ratón
experimental o testigo, y se incubó durante 2 h. Tras lavar las
placas 3 veces, se añadió a cada pocillo una dilución 1:5000 de IgG
anti-ratón de conejo F(ab')2 de peroxidasa
(Jackson ImmunoResearch, West Groove, PA), y las placas se incubaron
durante 2 h. Tras una serie final de lavados, se añadió
o-fenilen-diamina (Sigma Chemical
Co., St. Louis, MO) como sustrato de peroxidasa a cada pocillo (0,1
ml de o-fenilen-diamina al 0,033%
en hidrógeno-fosfato disódico 0,02 M, p/v). Tras
permitir que se desarrollase la reacción colorimétrica durante 30
min., la reacción se detuvo mediante adición de ácido sulfúrico 2 N,
y la absorbancia se midió a 492 nm, usando un lector de placas
multibarrido de Titertek (Labsystem, Helsinki, Finland). La
respuesta de anticuerpos específicos frente a HSV-1
se muestra debajo:
\newpage
| * Respuesta de anticuerpos frente a HSV-1 | ||
| Testigo | 1,184 \pm 0,678 DO | |
| Grupo 3 | 0,726 \pm 0,130 DO (P < 0,01) | |
| Grupo 4 | 0,827 \pm 0,295 DO (P < 0,05) | |
| * La respuesta de anticuerpos de ratones tratados con aciclovir se redujo asimismo significativamente. |
Los ratones se sacrificaron mediante inhalación
de dióxido de carbono en el día 14, tras la prueba de provocación
corneal. Los ojos inoculados se enuclearon, se fijaron en fijador de
Karnovsky, y se impregnaron en Historesina LKB (LKB Prodicker AB,
Bromma, Suecia). Se prepararon secciones (2,5 \mum) con un
micrótomo JB-4 de Sorvall, y se tiñeron con
hematoxilina-eosina. En el grupo testigo, la
reacción inflamatoria se puso de manifiesto mediante grandes números
de leucocitos mononucleares y neutrófilos, tanto en la lesión
corneal como en la cámara anterior. Los ojos del Grupo 1 no
mostraban reacción inflamatoria, pero los ojos del Grupo 2
presentaban queratitis estromal obvia, así como los ojos del Grupo
3. Los ojos del Grupo 4 mostraban una presencia menor de leucocitos
mononucleares y neutrófilos que los grupos 2 y 3.
El RNA total se extrajo de las córneas según Cai,
X., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 34
:3585-92 (1993). Las córneas de cada grupo se
recogieron bajo el microscopio en el día 14 después de la infección,
se homogeneizaron en una solución de RNAzol B de Biotex Laboratory,
Houston, TX), se extrajeron con fenol y cloroformo, y se
precipitaron con isopropanol (1:1, v/v). Los glóbulos de RNA se
lavaron con etanol al 75%, se secaron al aire, y se disolvieron en
agua destilada. Las muestras se almacenaron a -70ºC antes de la
síntesis de DNAc.
Se desnaturalizaron dos microgramos de RNA total
durante 10 minutos a 70ºC y se incubaron a 37ºC durante 1 h en un
volumen total de 20 \mul con cebadores de oligo (dT) 0,5 mM, cada
desoxinucleótido trifosfato 0,5 mM, Tris-HCl 50 mM
(pH 8,3), MgCl_{2} 10 mM, 20 U de RNAsin (Promega, Madison, WI), y
2,5 U de transcriptasa inversa del virus de la mieloblastosis aviar
(BRL, Gaithersburg, MD). La mezcla se completó hasta 30 \mul con
agua destilada al final de la incubación.
Se sintetizaron cebadores de secuencia específica
para cada citoquina, usando el método de la fosforamidita en un
sintetizador de DNA automatizado, y se purificaron usando columnas
de Sefadex NAP-10 (ambas de Pharmacia, Piscataway,
NJ). Las secuencias de cebadores oligonucleotídicos se basaron en la
secuencia publicada en Gene Bank. Las secuencias y el producto de
PCR amplificado esperado (en pares de bases o bp) se enumeran en la
Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Después de la transcripción inversa del RNA total
en DNAc, se realizo la PCR usando una técnica de glóbulos de cera
con arranque en caliente, con ligeras modificaciones. En resumen, la
mezcla de reactivos inferior de la reacción PT-PCR
contenía una concentración final de Tris-HCl 12,5
mM, pH 8,3, KCl 62,5 mM (Tampón II de PCR 10x) (Perkin Elmer,
Norwalk, CT), MgCl_{2} 2,5 mM, 200 \muM de cada dNTP (dATP,
dCTP, dGTP y dTTP), y 20 pmoles de cada cebador. Se añadió un
AmpliWax® PCR Gem 100 (Perkin Elmer) a cada tubo. Todos los tubos se
incubaron a 80ºC durante 5 min, y se enfriaron hasta 4ºC. La mezcla
de reactivos superior contenía una concentración final de
Tris-HCl 12,5 mM, pH 8,3; KCl 62,5 mM (Tampón II de
PCR 10x) (Perkin Elmer), DNA-polimerasa AmpliTaq
(Boehringer) a razón de 10 unidades/reacción y 10 \mul de DNAc. El
volumen total de reacción era 50 \mul en cada tubo. El tubo se
amplificó en un ciclador térmico modelo 9600 de Perkin Elmer (Perkin
Elmer Cetus, Norwalk, CT), con el siguiente perfil: 40 ciclos de 45
segundos a 94ºC, 45 segundos a 60ºC, y 2 minutos a 72ºC.
La expresión del RNA mensajero de todas las
citoquinas observadas no se encontró en córneas normales. Se observó
una expresión intensa del RNAm para IL-1\beta e
IL-6 en las córneas de ratones infectados, mientras
que la expresión del RNAm de TNF-\alpha y
TGF-\beta era débil. El RNAm de
IL-1\beta se expresaba sólo en las córneas
inflamadas de los ratones, en cada grupo. Sin embargo, el RNAm de
IL-6 se expresaba en las córneas de ratones con y
sin HSK. El patrón de expresión del RNAm de
TNF-\alpha era similar al de la
IL-1\beta. La expresión del RNAm de
TGF-\beta se detectó en las córneas de todos los
grupos, excepto de los animales normales y no enfermos en el grupo
no tratado. Estos datos demuestran que la expresión génica local de
IL-1\beta, IL-6,
TNF-\alpha y TGF-\beta,
especialmente de las dos primeras, interviene en el proceso
inflamatorio del HSK en ratones BALB/c in vivo. Además, se ha
demostrado por primera vez que la tetrandrina afecta (p.ej.,
disminuye) la transcripción génica de las citoquinas
inflamatorias.
El Ejemplo 2, demuestra que la tetrandrina tiene
actividad terapéutica frente a HSV-1 establecida, y
sugiere fuertemente que el aciclovir tiene actividad terapéutica más
que profiláctica. Por tanto, la tetrandrina es preferible para la
queratitis inducida por patógeno en terapia clínica, en la que los
sujetos buscan el tratamiento después de que se hayan establecido
las respuestas inmunológicas e inflamatorias.
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Massachussets Eye and Ear Infirmary
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: 243 Challes Street
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: Boston
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- ESTADO: Massachussets
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: EE.UU.
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- CÓDIGO POSTAL (ZIP): 02114
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Tratamiento de inflamación ocular
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 10
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- SOPORTE LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE MEDIO: disquete
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: PC compatible con IBM
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: PatentIn edición nº 1.0, versión nº 1.30 (EPO)
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- DATOS DE SOLICITUD ACTUAL:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD: EP 96913878.3
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID Nº:1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE HEBRA: monocatenaria
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genómico)
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID Nº: 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipATGGCAACTG TTCCTGAACT C
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID Nº:2:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE HEBRA: monocatenaria
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genómico)
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID Nº: 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipCTTTCTTAGA TATGGACAGG AC
\hfill22
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID Nº:3:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 19 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE HEBRA: monocatenaria
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genómico)
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID Nº: 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGCACAGTGGT GAAAGAGAC
\hfill19
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID Nº:4:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 19 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE HEBRA: monocatenaria
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genómico)
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID Nº: 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipTGCAAGAGTT CCTTGGTGT
\hfill19
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID Nº:5:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 19 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE HEBRA: monocatenaria
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genómico)
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID Nº: 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipTTCCTCTCTG CAAGAGACT
\hfill19
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID Nº:6:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 19 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE HEBRA: monocatenaria
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genómico)
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID Nº: 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipTCAGGAAGTC TCTCTATGT
\hfill19
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID Nº:7:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 25 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE HEBRA: monocatenaria
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genómico)
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID Nº: 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipATGAGCACAG AAAAGCATGA TCCGC
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID Nº:8:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 23 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE HEBRA: monocatenaria
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genómico)
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID Nº: 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipCTCAGGCCCG TCCAGATGAA ACC
\hfill23
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID Nº:9:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE HEBRA: monocatenaria
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genómico)
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID Nº: 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipCCATCGACAT GGAGCTGGTG
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID Nº:10:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE HEBRA: monocatenaria
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: DNA (genómico)
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID Nº: 10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipTCTCGACGCG AACGTCTCTA
\hfill20
Claims (9)
1. Uso de tetrandrina, un agonista de tetrandrina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de la inflamación ocular
asociada con la queratitis producida por un virus.
2. Uso, según la reivindicación 2, en el que
dicho virus se selecciona del grupo formado por el virus del Herpes
simplex, el virus de la varicela zóster, el virus de la viruela, el
virus Vaccinia, adenovirus, virus del sarampión, virus de la rubéola
y virus de las paperas.
3. Uso, según la reivindicación 2, en el que
dicho virus es el virus del Herpes simplex.
4. Uso, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medicamento se administra
mediante inyección subconjuntiva.
5. Uso, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medicamento se administra
oralmente.
6. Uso, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medicamento se administra
mediante inyección intramuscular.
7. Uso, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medicamento se administra
por vía tópica.
8. Uso, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medicamento se formula en
forma de comprimido, cápsula, líquido, ungüento o crema.
9. Uso, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho medicamento contiene
tetrandrina.
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|---|---|---|---|
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