ES2245803T3

ES2245803T3 - Compuestos bencenicos sustituidos como agentes antiproliferativos reductores.

Info

Publication number: ES2245803T3
Application number: ES98939384T
Authority: ES
Inventors: Julio Cesar Medina; David Louis Clark; John A. Flygare; Terry J. Rosen; Bei Shan
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 1997-08-22
Filing date: 1998-08-13
Publication date: 2006-01-16
Anticipated expiration: 2018-08-13
Also published as: DE69827267T2; DE69827267D1; EP1005453B1; WO1999010320A1; EP1005453A1; US20020013496A1; JP4309041B2; CA2301842A1; ATE280756T1; PT1005453E; AU748826B2; WO1999010320A8; JP2001514167A; CA2301842C; US6388131B2; US6284923B1; AU8782498A

Abstract

El uso de un compuesto que es una sustancia de **Fórmula** o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que: el subíndice n es 2; R1, R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), halógeno, OCF3, CF3, NO2,CN y CO2-R8; R3 es un grupo lábil; Y es -NH-; y Ar es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos en los que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre OH, halógeno, NH2, NHalquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))2, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6); en los que R8 se selecciona entre alquilo (C1-C6) o heteroalquilo (C1-C6); en la fabricación de un medicamento de uso para tratar o prevenir un estado de enfermedad caracterizado por un nivel anormalmente alto de proliferación de células.

Description

Compuestos bencénicos sustituidos como agentes antiproliferativos reductores.

Campo de la invención

El campo de la invención es derivados de benceno sustituidos y análogos, y su uso como agentes activos farmacológicamente capaces de inhibir la proliferación anormal de células.

Fundamento

Un cierto número de enfermedades humanas proceden de procesos de proliferación celular incontrolada o anormal. Es más frecuente entre éstos el cáncer, un nombre genérico para un amplio intervalo de malignidades celulares caracterizadas por crecimiento desregulado, falta de diferenciación y la capacidad para invadir tejidos locales y producir metástasis. Estas malignidades neoplásticas afectan, con diversos grados de frecuencia, a todos los tejidos y órganos del cuerpo. Se ha desarrollado una multitud de agentes terapéuticos en las últimas décadas para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Los tipos de agentes anticáncer usados más comúnmente incluyen: agentes alquilantes de ADN (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, un antagonista de folato y 5-fluorouracilo, un antagonista de pirimidina), rompedores de microtúbulos (por ejemplo, vincristina, vinblastina, paclitaxel), intercaladores de ADN (por ejemplo, doxorubicina, daunomicina, cisplatina) y terapia de hormonas (por ejemplo, tamoxifeno, flutamida). El fármaco antineoplástico ideal destruiría selectivamente las células de cáncer, con un amplio índice terapéutico con relación a su toxicidad frente a células no malignas. Conservaría también su eficacia contra células malignas incluso después de exposición prolongada al fármaco. Desgraciadamente, ninguna de las quimioterapias actuales posee un perfil ideal. Muchas poseen índices terapéuticos muy estrechos, y en prácticamente todos los casos las células cancerosas expuestas a concentraciones ligeramente subletales de un agente quimioterapéutico desarrollan resistencia a tal agente, y muy a menudo resistencia adversa a varios otros agentes antineoplásticos.

La psoriasis, una enfermedad de la piel crónica común caracterizada por la presencia de costras y placas secas, se cree generalmente que es el resultado de proliferación anormal de células. La enfermedad resulta de hiperproliferación de la epidermis y diferenciación incompleta de queratinocitos. La psoriasis implica a menudo al cuero cabelludo, los codos, las rodillas, la espalda, las nalgas, las uñas, las cejas y regiones genitales, y puede variar de gravedad desde benigna hasta extremadamente debilitante, produciendo artritis psoriática, psoriasis pustular y dermatitis psoriática exfoliativa. No existe una curación terapéutica de la psoriasis. Los casos más benignos se tratan a menudo con corticosteroides tópicos, pero pueden tratarse casos más graves con agentes antiproliferativos, tales como el antimetabolito metotrexato, el inhibidor de síntesis de ADN hidroxiurea y el rompedor de microtúbulos colquicina.

Otras enfermedades asociadas con un nivel anormalmente alto de proliferación celular incluyen restenosis, en la que están implicadas células de músculos lisos vasculares, estados de enfermedad inflamatorios (por ejemplo, documento US-A-6482860), en los que están implicadas células endoteliales, células inflamatorias y células glomerulares, infarto de miocardio, en el que están implicadas células de músculos cardíacos, nefritis glomerular, en la que están implicadas células del riñón, rechazo de trasplantes, en el que están implicadas células endoteliales, enfermedades infecciosas tales como infección por HIV y malaria, en las que están implicadas ciertas céulas inmunes y/u otras células infectadas, y similares. También están sujetos a control proliferativo selectivo agentes infecciosos y parásitos per se (por ejemplo, bacterias, tripanosomas, hongos, etc.) usando las composiciones y compuestos sujeto.

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que son directa o indirectamente tóxicos para células que se dividen activamente y son útiles en el tratamiento de estados cancerosos, infecciones víricas y bacterianas, restenosis vascular, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y psoriasis.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar composiciones terapéuticas para tratar dichos estados.

Son todavía objetos adicionales proporcionar métodos para destruir células que proliferan activamente, tales como células cancerosas, bacterianas o epiteliales, y tratar todos los tipos de cánceres, infecciones y estados inflamatorios y generalmene proliferativos. Un objeto adicional es proporcionar métodos para tratar otros estados médicos caracterizados por la presencia de células que proliferan rápidamente, tales como psoriasis y otros trastornos de la piel.

Otros objetos, aspectos y ventajas se evidenciarán para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones.

Sumario de la invención

La invención proporciona métodos y composiciones relativos a nuevos derivados de benceno sustituidos y análogos, y su uso como agentes activos farmacológicamente. Las composiciones encuentran uso particular como agentes farmacológicos en el tratamiento de estados de enfermedad, particularmente cáncer, infecciones bacterianas y psoriasis, o como compuestos ejemplo para el desarrollo de tales agentes.

En una realización, la invención proporciona el uso de un compuesto que es una sustancia de Fórmula II:

1

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que:

el subíndice n es 2;

R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), halógeno, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8};

R^{3} es un grupo lábil;

Y es -NH-;

y Ar es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos en los que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre OH, halógeno, NH_{2}, NHalquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))_{2}, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6);

en los que R^{8} se selecciona entre alquilo (C1-C6) o heteroalquilo (C1-C6);

en la fabricación de un medicamento de uso para tratar o prevenir un estado de enfermedad caracterizado por un nivel anormalmente alto de proliferación de células.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I:

2

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que:

el subíndice n es 2;

R^{1}y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8};

R^{2} se selecciona entre NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8};

R^{3} se selecciona entre F, Cl, Br y OCF_{3};

R^{4} se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8};

Y es -NH-;

en los que R^{8} se selecciona entre alquilo (C1-C6);

y Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido;

en los que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre OH, halógeno, NH_{2}, NHalquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))_{2}, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6).

En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de Fórmula I:

3

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que:

el subíndice n es 2;

R^{1} y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8};

R^{2} se selecciona entre NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8};

R^{3} se selecciona entre F, Cl, Br y OCF_{3};

Y es -NH-;

en los que R^{8} se selecciona entre alquilo (C1-C6);

y Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido;

en los que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre OH, halógeno, NH_{2}, NHalquilo (C1-C6), N(alquilo (C1-C6))_{2}, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6);

con las siguientes condiciones:

\bullet Cuando R^{1}= R^{3} = R^{5} = Cl e Y = -NH-, Ar es un anillo fenilo sustituido con 1-4 grupos escogidos independientemente entre halógeno, OH, OR', NH_{2}, NHR' y NR'R''; y

\bullet Cuando R^{1}= R^{3} = Cl, R^{4} debe ser distinto de cloro.

En otra realización todavía, la invención proporciona el uso de un compuesto que tiene la Fórmula I:

4

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que:

el subíndice n es 2;

R^{2} se selecciona entre NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8};

R^{3} se selecciona entre F, Cl, Br y OCF_{3};

Y es -NH-;

en los que R^{8} se selecciona entre alquilo (C1-C6);

y Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido;

con las siguientes condiciones:

\bullet Cuando R^{1}= R^{3} = F, R^{4}= Cl e Y = -NH-, Ar es un anillo distinto de fenilo no sustituido;

\bullet Cuando R^{1}= R^{3} = R^{5} = Br e Y = -NH-, Ar es un anillo distinto de fenilo sustituido con alquilo (C1-C6);

\bullet Cuando R^{1}= R^{3} = R^{5} = Cl e Y = -NH-, Ar es un anillo fenilo sustituido con 1-4 grupos escogidos independientemente entre halógeno, OH, OR', NH_{2}, NHR' y NR'R'';

\bullet Cuando R^{1}= R^{3} = Cl, R^{4} debe ser distinto de cloro;

en los que R' y R'' se escogen independienemente del grupo de grupos alquilo (C1-C8);

y

en el que dicho compuesto tiene actividad farmacológica en la fabricación de un medicamento de uso para tratar o prevenir un estado de enfermedad caracterizado por un nivel anormalmente alto de proliferación de células.

Las realizaciones preferidas de la invención incluyen el uso de un compuesto de Fórmula II, en la que R^{3} es halógeno, NO_{2}, OCF_{3}, S(O)-Ar, SO_{2}R^{8}, SO_{2}-Ar, N_{3}, N(R^{6})-SO_{2}-CF_{3}, N(R^{6})-SO_{2}-R^{8}, N(R^{6})-SO_{2}-Ar, N(R^{6})-CO-(R^{8}), N(R^{6})-CO-Ar, N[CO-R^{8}]_{2}, N(R^{8})_{3}^{+}, N(R^{8})_{2}(Ar)^{+}, O-SO_{2}-Ar, O-SO_{2}-R^{8}, O-CO-R^{8}, O-CO-Ar, O-Ar, O-R^{8} o O-CO-CF_{3}, en los que R^{6} es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o heteroalquilo (C1-C6). También se prefiere un uso en el que R^{2} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN y CO_{2}-R. También se prefiere un uso en el que R^{3} es halógeno o OCF_{3} o en el que R^{3} se selecciona entre NO_{2}, N_{3}, O- SO_{2}-Ar, O-SO_{2}-R^{8} y SO_{2}-Ar o en el que R^{3} se selecciona entre N(R^{6})- SO_{2}-CF_{3}, N(R^{6})-SO_{2}-R^{8}, N(R^{6})-SO_{2}-Ar, N(R^{6})-CO-(R^{8}), N(R^{6})-CO-Ar, N[CO-R^{8}]_{2} y O-CO-CF_{3}.

En otra realización preferida, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una composición farmacéutica que comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de Fórmula I, en el que R^{3} es OCF_{3} o en el que R^{3} es F, Cl o Br. También se prefiere un compuesto de Fórmula I, en el que R^{4} se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2} y CN, o en el que R^{2} se selecciona entre NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8} o en el que R^{4} se selecciona entre F, Cl, Br, OCF_{3} y CF_{3}.

Descripción detallada de la invención

El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo indicación en contrario, un radical hidrocarbonado de cadena recta o ramificada, incluyendo radicales di y multivalentes, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos) e incluye grupos de cadena recta o ramificada tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, homólogos e isómeros de n-pentilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 1,5-dimetilhexilo, 1-metil-4-isopropilhexilo y similares. El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un alcano, del que es ejemplo -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Un "alquilo inferior" es un alquilo de cadena más corta, que tiene generalmente seis o menos átomos de carbono.

El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, salvo indicación en contrario, un radical de cadena recta o ramificada estable que consiste en un número indicado de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El(los) heteroátomo(s) puede(n) estar situado(s) en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo entre el resto del grupo heteroalquilo y el fragmento al que está incorporado, así como incorporado al átomo de carbono más distal del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{3}, -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-S(O)-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3} y -CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{2}-CH_{3}. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH_{2}-NH-OCH_{3}. El término "heteroalquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, del que es ejemplo -CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-NH-.

Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, salvo indicación en contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuan-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares.

El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, significa, salvo indicación en contrario, un grupo hidrocarbonado monoinsaturado o diinsaturado de cadena recta o ramificado estable que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilo, propenilo (alilo), crotilo, isopentenilo, butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo y los homólogos e isómeros superiores. Un ejemplo de radical divalente derivado de un alqueno es -CH=CH-CH_{2}-.

El término "heteroalquenilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, salvo indicación en contrario, un radical hidrocarbonado monoinsaturado o diinsaturado de cadena recta o ramificada estable consistente en el número indicado de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Pueden situarse consecutivamente hasta dos heteroátomos. Los ejemplos incluyen -CH=CH-O-CH_{3}, -CH=CH-CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH=N-OCH_{3}, -CH=CH-N(CH_{3})-CH_{3} y -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-SH.

El término "alquinilo", empleado solo o en combinación con otros términos, significa, salvo indicación en contrario, un grupo hidrocarbonado de cadena recta o ramificado estable que tiene el número indicado de átomos de carbono, y que contiene uno o dos triples enlaces carbono-carbono, tal como etinilo, 1- y 3-propinilo, 4-but-1-inilo y los homólogos e isómeros superiores.

El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, significa, salvo indicación en contrario, un grupo alquilo, como se ha definido antes, conectado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi y los homólogos e isómeros superiores.

Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, salvo indicación en contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, significa, salvo indicación en contrario, un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo. El número máximo de sustituyentes permitidos en cada uno de estos sistemas de anillos es cinco, siete y siete, respectivamente. Los sustituyentes se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables listados antes.

El término "heteroarilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo indicación en contrario, un sistema de anillos aromáticos heterocíclico mono o bicíclico, estable, no sustituido o sustituido, que consiste en cuatro a diez átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el(los) átomo(s) de nitrógeno puede(n) estar opcionalmente cuaternizado(s). El sistema heterocíclico puede estar incorporado, salvo indicación en contrario, a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que proporcione una estructura estable químicamente. El sistema heterocíclico puede estar sustituido o no sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes aromáticos aceptables listados antes. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo.

El término "inferior", usado solo o en combinación con otro término, indica que un radical o grupo sustituyente contiene un número total de átomos pesados (carbono, oxígeno, nitrógeno, etc.) entre uno y diez.

Un "grupo lábil" se define como cualquier sustituyente en un anillo aromático que puede desplazarse por un heteroátomo nucleófilo (particularmente un grupo sulfhidrilo) en una variedad de condiciones de disolvente, pH, fuerza iónica y temperatura. La reacción química en la que un grupo lábil aromático es sustituido por un nucleófilo se conoce como una "sustitución aromática" o reacción "S_{N}Ar". Las reacciones del tipo S_{N}Ar se denominan a menudo reacciones de adición-eliminación y transcurren en solución a través de un \sigma-complejo denominado complejo de Meisenheimer. Dependiendo de la naturaleza del grupo lábil, el complejo de Meisenheimer puede ser un compuesto intermedio o un estado de transición. El concepto del grupo lábil en una reacción S_{N}Ar se elabora adicionalmente en Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 2ª Edición, McGraw-Hill, Nueva York: 1997, páginas 594-595, y referencias en la nota al pie 2, Capítulo 13 del mismo texto. Los ejemplos de grupos lábiles incluyen: fluoro, cloro, bromo, yodo, nitro, trifluorometoxi, Ph-S(O)-, azido, CF_{3}SO_{2}NH-, PhSO_{2}NH-, trimetilamonio, PhOSO_{2}- y trifluoroacetato. Además de los grupos lábiles listados en las especificaciones de la presente invención, también es posible identificar grupos lábiles adicionales, incluidos también en la presente invención, realizando cálculos matemáticos para evaluar la capacidad de compuestos de Fórmula I para exerimentar reacciones S_{N}Ar con un tiolato nucleófilo. Esto se consigue realizando primero cálculos mecánicos de cuantos ab initio y optimización de geometría en los compuestos intermedios y complejos de la reacción. A esto se sigue por cálculo de su energía y propiedades termodinámicas. Los cálculos ab initio pueden realizarse en el nivel teórico HF/6-31+G** usando programas tales como GAUSSIAN 94 de Gaussian Inc., Pittburg PA. Se calcula después la energía libre de solvatación a partir de los resultados ab initio usando un programa que modela el efecto del disolvente. Esto se consigue usando programas disponibles comercialmente tales como PS-GVB. La energía libre total para la reacción S_{N}Ar se obtiene añadiendo los perfiles de energía libre de fase gaseosa y solución. Usando este método, se puede calcular la barrera de energía libre para compuestos específicos de Fórmula I cuando experimentan reacción S_{N}Ar con iones tiolato en solución acuosa. Zheng y Ornstein (J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 648-655) han desarrollado y aplicado este método para la evaluación de la reacción S_{N}Ar entre 1-cloro-2,4-dinitrobenceno y un ion tiolato, y han encontrado que, en el nivel teórico HF/6-31+G**, los valores de energía teórico y experimental coinciden bien.

Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de Fórmula I incluyen sales de estos compuestos con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en compuestos específicos de Fórmula I. Cuando los compuestos de Fórmula I contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra del compuesto I con una cantidad suficiente de la base deseada, neta o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base aceptables farmacéuticamente incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de Fórmula I contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra del compuesto I con una cantidad suficiente del ácido deseado, neta o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de Fórmula I contienen funcionalidades básica y ácida que permiten convertirse los compuestos en sales de adición de base o ácido.

Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto padre de manera convencional. La forma padre del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma padre del compuesto para los fines de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos); se pretende que los racematos, diastereómeros e isómeros individuales estén abarcados dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo, tritio (^{3}H) o carbono-14 (^{14}C). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, tanto radioactivos como no, estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Los ejemplos ilustrativos de compuestos útiles en la presente invención incluyen:

4-Fluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Fluoro-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Fluoro-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

1-Bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-2-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1,3-Dicloro-2,4,6-trifluoro-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1,3-Dicloro-2,4,6-trifluoro-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-4,5,6-trifluoro-2-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-4,5,6-trifluoro-3-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-4,5,6-trifluoro-2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-3,4,5-trifluoro-2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-3,4,5-trifluoro-2-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,4-Trifluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-3,4,5-trifluoro-2-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,4-Trifluoro-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-[(3-Cloro-4-metoxifenil)aminosulfonil]-2,3,4-trifluorobenceno;

2,3,4-Trifluoro-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

3,4,6-Trifluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,4,6-Tetrafluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,4,5-Tetrafluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,4,5-Tetrafluoro-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,4,5-Tetrafluoro-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

3,4,5-Trifluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

3,4,5-Trifluoro-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

3,4,5-Trifluoro-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-2-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1,3-Dicloro-2,4,6-trifluoro-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-4,5,6-trifluoro-3-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2-Fluoro-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Fluoro-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Fluoro-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

4,5-Difluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4,5-Difluoro-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4,5-Difluoro-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Trifluorometilsulfonamido-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Trifluorometilsulfonamido-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Trifluorometilsulfonamido-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-(Diacetilamino)-2,3-difluoro-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]-5-nitrobenceno;

Éster de etilo de ácido 2,3,4-trifluoro-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2,3,4-trifluoro-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2,3,4-trifluoro-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

1-Cloro-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

1-Cloro-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

1-Cloro-4-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

2-Cloro-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Cloro-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Cloro-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

4-Fluoro-1-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Fluoro-1-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4,5-Difluoro-1-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno; y

4,5-Difluoro-1-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno.

Hay varias realizaciones preferidas de compuestos útiles en la presente invención. En una realización preferida tal, se prefieren compuestos de Fórmula general I, o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente, en los que R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2} y CN; R^{3} es halógeno o OCF_{3}; n = 2; Y es N(H); y Ar es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

Son más preferidos compuestos de Fórmula I en los que R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2} y CN; R^{3} es halógeno o OCF_{3}; Y es -NH-; n = 2; y Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido.

Los compuestos y composiciones preferidos de esta realización de la invención tienen propiedades farmacológicas específicas. Los ejemplos de compuestos útiles en esta realización de la invención incluyen:

4-Fluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Fluoro-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Fluoro-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Fluoro-1-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Fluoro-1-[(4-aminofenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

2-Fluoro-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Fluoro-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Fluoro-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Fluoro-5-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

5-[(4-Dimetilfenil)aminosulfonil]-2-fluorobenzonitrilo;

4,5-Difluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4,5-Difluoro-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4,5-Difluoro-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4,5-Difluoro-1-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4,5-Difluoro-1-[(4-aminofenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

Éster de etilo de ácido 2,3,4-trifluoro-5-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2,3,4-trifluoro-5-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benzoico;

1-Bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-2-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-2-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benceno;

1,3-Dicloro-2,4,6-trifluoro-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1,3-Dicloro-2,4,6-trifluoro-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1,3-Dicloro-2,4,6-trifluoro-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-4,5,6-trifluoro-2-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-4,5,6-trifluoro-2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-4,5,6-trifluoro-2-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-4,5,6-trifluoro-2-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,4-trifluoro-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,4-trifluoro-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,4-trifluoro-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,4-trifluoro-5-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-3,4,5-trifluoro-2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-3,4,5-trifluoro-2-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-3,4,5-trifluoro-2-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,4,5-Tetrafluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,4,5-Tetrafluoro-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,4,5-Tetrafluoro-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,4,5-Tetrafluoro-1-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,4,5-Tetrafluoro-1-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benceno;

3,4,5-Trifluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

3,4,5-Trifluoro-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

3,4,5-Trifluoro-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

3,4,5-Trifluoro-1-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benceno; o

3,4,5-Trifluoro-1-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

1-Cloro-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

1-Cloro-4-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

1-Cloro-4-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

1-Cloro-4-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

2-Cloro-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Cloro-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Cloro-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Cloro-5-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Cloro-5-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

Éster de etilo de ácido 2-cloro-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2-cloro-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2-cloro-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2-cloro-5-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2-cloro-5-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benzoico;

1-Cloro-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-2,3,6-trifluoro-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-2,3,6-trifluoro-4-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-2,3,6-trifluoro-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-2,3,6-trifluoro-4-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benceno;

1-Cloro-2,3,6-trifluoro-4-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

1-Bromo-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

1-Bromo-4-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

1-Bromo-4-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

1-Bromo-4-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]-2-nitrobenceno;

2-Bromo-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Bromo-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Bromo-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Bromo-5-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Bromo-5-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

Éster de etilo de ácido 2-bromo-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2-bromo-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2-bromo-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2-bromo-5-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2-bromo-5-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benzoico;

1-Bromo-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,6-trifluoro-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,6-trifluoro-4-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,6-trifluoro-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,6-trifluoro-4-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benceno;

1-Bromo-2,3,6-trifluoro-4-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benceno;

4-Trifluorometoxi-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Trifluorometoxi-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Trifluorometoxi-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Trifluorometoxi-1-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

4-Trifluorometoxi-1-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno;

2-Trifluorometoxi-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Trifluorometoxi-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Trifluorometoxi-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Trifluorometoxi-5-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

2-Trifluorometoxi-5-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benzonitrilo;

Éster de etilo de ácido 2-trifluorometoxi-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2-trifluorometoxi-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2-trifluorometoxi-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

Éster de etilo de ácido 2-trifluorometoxi-5-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benzoico;

2,3,5,6-Tetrafluoro-1-trifluorometoxi-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,5,6-Tetrafluoro-1-trifluorometoxi-4-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,5,6-Tetrafluoro-1-trifluorometoxi-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,5,6-Tetrafluoro-1-trifluorometoxi-4-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,5,6-Tetrafluoro-1-trifluorometoxi-4-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,6-Trifluoro-1-trifluorometoxi-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,6-Trifluoro-1-trifluorometoxi-4-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,6-Trifluoro-1-trifluorometoxi-4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,6-Trifluoro-1-trifluorometoxi-4-[(4-dimetilaminofenil)aminosulfonil]benceno;

2,3,6-Trifluoro-1-trifluorometoxi-4-[(3,4-dimetoxifenil)aminosulfonil]benceno;

Síntesis

Un método para fabricar compuestos de la invención y compuestos relacionados implica combinar un cloruro de sulfonilo apropiado (iii) con una anilina apropiada (iv), como se indica en el Esquema 1, para producir una sulfonamida (v). Los cloruros de sulfonilo necesarios (iii) pueden prepararse por sulfonación de los compuestos aromáticos sustituidos apropiadamente (i) con ácido sulfúrico fumante, seguido por tratamiento con un agente de cloración, tal como PCl_{5}, POCl_{3} y similares, para proporcionar los correspondientes cloruros de sulfonilo (iii), (Esquema 1). Cuando las sulfonamidas contienen ciertos grupos, tales como cloro o bromo, estos grupos pueden reducirse catalíticamente para producir todavía otras sulfonamidas análogas (vi).

Esquema 1

5

Un modo alternativo de preparar los cloruros de sulfonilo deseados (iii) es calentando los compuestos aromáticos de partida (i) con ácido clorosulfónico como se muestra en el Esquema 2.

Esquema 2

6

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Alternativamente, los cloruros de sulfonilo deseados (iii) se preparan a partir de sus correspondientes anilinas (vii) disolviendo la anilina en solución acuosa ácida, tal como HCl y similares, seguido por adición de una solución acuosa de nitrito sódico a una temperatura inferior a la temperatura ambiente, típicamente entre -20 y +5ºC. La mezcla resultante, que contiene la sal de diazonio deseada, se añade después a una solución saturada de dióxido de azufre en ácido acético glacial que contiene cloruro cuproso, a una temperatura entre -10 y +10ºC, para producir el correspondiente cloruro de sulfonilo (iii) (véase Esquema 3).

Esquema 3

7

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Los cloruros de sulfonilo deseados (iii) pueden prepararse también por oxidación de los tiofenoles respectivos (ix) con cloro y peróxido de hidrógeno en ácido acético como se muestra en el Esquema 4.

Esquema 4

8

\vskip1.000000\baselineskip

Las sulfinamidas descritas en esta patente pueden sintetizarse por reacción de los cloruros de sulfinilo deseados (xiii) con la amina apropiada (iv), como se muestra en el Esquema 5. Los cloruros de sulfinilo necesarios (xiii) se preparan por reacción de intercambio metal-halógeno en los bromuros (x), cloruros o yoduros de arilo apropiados, con un reactivo de alquillitio tal como butil-litio, o con magnesio metal, seguido por tratamiento de los compuestos aril organometálicos resultantes (xi) con dióxido de azufre proporciona los sulfinatos de litio (xii) que pueden hacerse reaccionar adicionalmente con cloruro de tionilo para proporcionar los cloruros de sulfinilo deseados
(xiii).

\newpage

Esquema 5

9

Los sulfóxidos (xviii) y sulfonas (xix) descritos en esta patente pueden prepararse por reacción de los tiofenoles sustituidos deseados (xv) con los haluros bencílicos derivados (xvi) para producir los sulfuros correspondientes (xvii), que pueden oxidarse a los sulfóxidos (xviii) o sulfonas correspondientes según el Esquema 6. Los tiofenoles necesarios (xv) pueden prepararse a partir de las anilinas sustituidas de partida (vii) por diazotación, seguido por tratamiento con sulfuro sódico (Esquema 6).

Alternativamente, los tiofenoles (xv) pueden prepararse por tratamiento de las sales de diazonio (viii) con etilxantato potásico, seguido por saponificación de los xantatos resultantes (xx), como se muestra en el Esquema 7. Otros métodos alternativos para la síntesis de los tiofenoles sustituidos deseados (xv) se describen en la bibliografía química y deben ser bien conocidos para las personas versadas en la técnica de síntesis orgánica.

Esquema 6

10

Esquema 7

11

En los casos en los que los compuestos deseados de Fórmula I contienen uno o más átomos de bromo, cloro o yodo, éstos pueden hidrogenarse en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono, para dar los correspondientes compuestos deshalogenados. Este procedimiento se indica en el Esquema 1. Los compuestos usados como materiales de partida iniciales en esta invención pueden comprarse de fuentes comerciales o alternativamente se sintetizan fácilmente por procedimientos estándares que son muy conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica.

Algunos de los compuestos de Fórmula I pueden existir como estereoisómeros, y la invención incluye todas las formas estereoisómeras activas de estos compuestos. En el caso de isómeros ópticamente activos, tales compuestos pueden obtenerse de precursores ópticamente activos correspondientes usando los procedimientos descritos antes o resolviendo mezclas racémicas. La resolución puede realizarse usando diversas técnicas tales como cromatografía, cristalización repetida de sales asimétricas derivadas o derivación, cuyas técnicas son muy conocidas por los de experiencia ordinaria en la técnica.

Los compuestos de la invención pueden marcarse de una variedad de formas. Por ejemplo, los compuestos pueden contener isótopos radioactivos tales como, por ejemplo, ^{3}H (tritio) y ^{14}C (carbono-14). De manera similar, los compuestos pueden unirse ventajosamente, covalentemente o no covalentemente, directamente o a través de una molécula enlazadora, a una amplia variedad de otros compuestos, que pueden proporcionar profármacos o funcionar como vehículos, marcas, coadyuvantes, coactivadores, estabilizantes, etc. Tales compuestos marcados y unidos se consideran dentro de la presente invención.

Análisis de compuestos

Se demostró que los compuestos y composiciones sujeto tienen actividad farmacológica en ensayos in vitro e in vivo, por ejemplo, son capaces de modular específicamente una fisiología celular para reducir una patología asociada o proporcionar o mejorar una profilaxis.

Los compuestos y composiciones preferidos de la invención presentan toxicidad específica para diversos tipos de células. Ciertos compuestos y composiciones de la presente invención ejercen sus efectos citotóxicos interactuando con tubulina celular. Para ciertos compuestos y composiciones preferidos de la presente invención, esa interacción es covalente e irreversible. Puede evaluarse in vitro la capacidad de compuestos y composiciones para inhibir el crecimiento de células, por ejemplo, como se describe en Ahmed et al. (J. Immunol. Methods 1994, 170, 211). Se conocen en la técnica modelos de animales establecidos para evaluar efectos antiproliferativos de compuestos. Por ejemplo, puede evaluarse la capacidad de compuestos para inhibir el crecimiento de tumores de seres humanos injertados a ratones inmunodeficientes usando metodología similar a la descrita por Rygaard y Povlsen (Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1969, 77, 758) y Giovanella y Fogh (Adv. Cancer Res. 1985, 44, 69).

Formulación y administración de compuestos y composiciones farmacéuticas

La invención proporciona métodos para usar los compuestos y composiciones sujeto para tratar una enfermedad o proporcionar profilaxis medicinal, para retardar y/o reducir el crecimiento de tumores, etc. Estos métodos implican generalmente poner en contacto la célula con, o administrar al hospedante, una cantidad eficaz de los compuestos sujeto o composiciones aceptables farmacéuticamente. Los compuestos usados en la invención pueden conjugarse a moléculas de fijación de objetivo que dirigen preferentemente el compuesto a una célula de objetivo fijado.

Las composiciones y compuestos de la invención y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente pueden administrarse de cualquier manera eficaz tal como mediante vías oral, parenteral (tal como intravenosa o intramuscular) o tópica. Generalmente, los compuestos se administran en dosificaciones variables de alrededor de 2 mg hasta aproximadamente 2.000 mg por día, aunque tendrán lugar necesariamente variaciones dependiendo del objetivo de la enfermedad, el paciente y la vía de administración. Las dosificaciones preferidas se administran oralmente en el intervalo de alrededor de 0,05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, más preferiblemente en el intervalo de alrededor de 0,05 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, y aún más preferiblemente en el intervalo de alrededor de 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal por día.

En una realización, la invención proporciona los compuestos sujeto combinados con un excipiente aceptable farmacéuticamente tal como solución salina estéril u otro medio, agua, gelatina, un aceite, etc., para formar composiciones aceptables farmacéuticamente. Las composiciones y/o compuestos pueden administrarse solos o en combinación con cualquier vehículo, diluyente, etc. conveniente, y tal administración puede proporcionarse en dosificaciones simples o múltiples. Los vehículos útiles incluyen medios sólidos, semisólidos o líquidos, incluyendo agua y disolventes orgánicos no tóxicos.

En otra realización, la invención proporciona los compuestos sujeto en forma de un profármaco, que puede convertirse metabólicamente en el compuesto sujeto por el hospedante receptor. Se conoce en la técnica una amplia variedad de formulaciones de profármacos.

Las composiciones pueden proporcionarse en cualquier forma conveniente incluyendo pastillas, cápsulas, grageas, comprimidos, bombones duros, polvos, pulverizaciones, cremas, supositorios, etc. Como tales, las composiciones, en unidades de dosificación aceptables farmacéuticamente o a granel, pueden incorporarse a una amplia variedad de recipientes. Por ejemplo, las unidades de dosificación pueden incluirse en una variedad de recipientes incluyendo cápsulas, píldoras, etc.

Las composiciones pueden combinarse ventajosamente y/o usarse en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos antiproliferativos, tales como agentes antineoproliferativos, quimioterapéuticos o citotóxicos, diferentes de los compuestos sujeto. En muchos casos, la administración conjuntamente con las composiciones sujeto mejora la eficacia de tales agentes. Los ejemplos de agentes antiproliferativos incluyen ciclofosfamida, metotrexato, adriamicina, cisplatina, daunomicina, vincristina, vinblastina, vinarelbina, paclitaxel, docetaxel, tamoxifeno, flutamida, hidroxiurea y mezclas de ellos.

Los compuestos y composiciones también encuentran uso en una variedad de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo ensayos de diagnóstico. En ciertos ensayos y en estudios de distribución in vivo, es deseable usar versiones marcadas de los compuestos y composiciones sujeto, por ejemplo, ensayos de desplazamiento de radioligandos. Por consiguiente, la invención proporciona los compuestos y composiciones sujeto que comprenden una marca detectable, que puede ser espectroscópica (por ejemplo, fluorescente), radioactiva, etc.

Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.

Ejemplos

Los espectros ^{1}H-RMN se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 400 MHz NMR. Los picos significativos se tabulan en el orden: número de protones, multiplicidad (s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; s a, singulete ancho) y constante(s) de acoplamiento en Hertzios. Los espectros de masas de ionizaión electrónica (EI) se registraron en un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A. Los resultados de espectrometría de masas se indican como la relación de masa sobre carga, seguido por la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis).

Preparación de compuestos intermedios sintéticos

La mayoría de los materiales de partida para la síntesis de los ejemplos de la presente invención están disponibles de fuentes comerciales o son compuestos conocidos descritos en la bibliografía publicada. Las referencias bibliográficas de utilidad general para los siguientes ejemplos incluyen:

1): Organic Syntheses, Coll. Vol. VII; 1990, Jeremiah P. Freeman, red., John Wiley & Sons, 508-511.

2): Robson, P., Smith, T.A., Stephens, R., Tatlow, J., J. Chem. Soc., 1963, 3692-3703.

3): Synthesis of Fluoroorganic Compounds; 1985, Knunyants, I.y Yakobson, G., reds., Springer-Verlag, 190.

Se ejemplifica como sigue la síntesis de un grupo seleccionado de materiales de partida que no se han descrito previamente:

Ejemplo A

12

Cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo

Se añadió 2-fluoronitrobenceno (10,0 g, 70,9 mmoles) a ácido clorosulfónico (10,0 ml, 150 mmoles) a 65ºC. Después de agitar a 85ºC durante 18 h, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió en hielo picado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3} y se secaron (MgSO_{4}). La concentración a temperatura ambiente y después a 100ºC bajo alto vacío produjo 2,40 g (14%) del compuesto del título como un aceite amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,76 (1H, dd, J = 2,4, 6,5 Hz), 8,33 (1H, ddd, J = 2,4, 3,8, 9,2 Hz), 7,61 (1H, t, J= 9,2 Hz). MS (EI): 239 (15, M^{+}), 204 (100).

Ejemplo B

13

Cloruro de 3,5-dicloro-2,4,6-trifluorofenilsulfonilo

Se mezclaron a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno 1,3-dicloro-2,4,6-trifluorobenceno (5,0 g, 25 mmoles) y ácido clorosulfónico (10,0 ml, 150 mmoles) y se calentó la reacción a 80ºC durante 24 h. Se dejó después enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se vertió en 12 g de hielo picado. El producto se extrajo con dietiléter, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para producir 4,9 g del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. MS (EI): 300 (30, M^{+}), 298 (28), 263 (100), 199 (80).

Ejemplo C

14

Cloruro de 2,4,6-trifluorofenilsulfonilo

El compuesto del título se sintetizó a partir de 1,3,5-trifluorobenceno por un método similar al usado en el Ejemplo B. MS (EI): 230 (20, M^{+}), 195 (80), 131 (50), 81 (100).

Ejemplos D y E

15

Cloruro de 5-bromo-2,3,4-trifluorofenilsulfonilo (Ejemplo D)

y

Cloruro de 2-bromo-3,4,5-trifluorofenilsulfonilo (Ejemplo E)

Los compuestos del título se obtuvieron como una mezcla a partir de 1-bromo-2,3,4-rifluorobenceno por un método similar al usado en el Ejemplo B.

Ejemplo F

16

Cloruro de 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorofenilsulfonilo

Se mezcló a temperatura ambiente 1-bromo-2,3,4,5-tetrafluorobenceno (5,0 g, 21,8 mmoles) con ácido sulfúrico fumante del 20% (20 ml). La mezcla se calentó a 40ºC durante 3 h y a 110ºC durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió en 12 g de hielo picado. La mezcla se acidificó gota a gota con HCl concentrado (2 ml) hasta formarse un sólido, consistente principalmente en ácido 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorofenilsulfónico. El sólido se filtró, se lavó con HCl 12 N y se secó bajo alto vacío para proporcionar 5,3 g de ácido 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorofenilsulfónico como un sólido higroscópico blanco que se usó sin purificación adicional. Se añadió después al ácido sulfónico (3,0 g, 9,7 mmoles) pentacloruro de fósforo (8,0 g, 38,4 mmoles) en pequeñas porciones, a temperatura ambiente (Precaución: reacción exotérmica con desprendimiento significativo de HCl). Se dejó agitar la reacción durante 20 minutos después de la adición final de pentacloruro de fósforo. Se vertió después la mezcla de reacción en hielo picado y el sólido blanco que se formó se filtró y secó para proporcionar 2,8 g del compuesto del título que se usó sin purificación adicional. MS (EI): 328 (30, M^{+}), 293 (70), 229 (30), 148 (100).

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Ejemplo G

17

Cloruro de 3-bromo-2,4,5,6-tetrafluorofenilsulfonilo

El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-bromo-2,3,4,6-tetrafluorobenceno por un método similar al usado en el Ejemplo F. MS (EI): 328 (20, M^{+}), 293 (70), 229 (50), 148 (100).

Ejemplo H

18

Cloruro de 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorofenilsulfonilo

El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenceno por un método similar al usado en el Ejemplo F. MS (EI): 328 (20, M^{+}), 293 (70), 229 (50), 148 (100).

Los siguientes Ejemplos ilustran compuestos útiles en la presente invención.

Ejemplo 1

19

4-Fluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno

Se añadió p-anisidina (760 mg, 6,18 mmoles) a una solución de cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo (740 mg, 3,09 mmoles) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se absorbió en acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La concentración del filtrado, seguida por cromatografía, proporcionó 603 mg (rendimiento 60%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,42 (1H, dd, J = 2,3, 6,8 Hz), 7,88 (1H, ddd, J = 2,4, 4,0, 8,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J= 8,8, 9,9 Hz), 6,98 (2H, m), 6,81 (2H, m), 6,45 (1H, s), 3,77 (3H, s). MS (EI): 326 (11, M^{+}), 122 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{11}FN_{2}O_{5}S: C, 47,85; H, 3,40; N, 8,59; S, 9,83. Encontrado: C, 47,68; H, 3,44; N, 8,54; S, 9,88.

Ejemplo 2

20

4-Fluoro-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]-3-nitrobenceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo p-anisidina por 3-hidroxi-4-metoxianilina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,41 (1H, dd, J = 2,4, 6,7 Hz), 7,92 (1H, m), 7,14 (1H, ddd, J = 2,4, 4,0, 9,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J= 9,6, 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 6,44 (1H, s), 5,64 (1H, s), 3,85 (3H, s). Análisis. Calculado para C_{13}H_{11}FN_{2}O_{6}S: C, 45,62; H, 3,24; N, 8,18; S, 9,37. Encontrado: C, 45,71; H, 3,25; N, 8,17; S, 9,29.

Ejemplo 3

21

1-Bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo p-anisidina por 3-hidroxi-4-metoxianilina y sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorofenilsulfonilo (Ejemplo F). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,28 (s a, 1H), 6,69 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 3,82 (s, 3H). MS (EI): 431 (20), 429 (20), 138 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{8}BrF_{4}NO_{4}S: C, 36,30; H, 1,87; N, 3,26; S, 7,45. Encontrado: C, 36,20; H, 1,90; N, 3,31; S, 7,39.

Ejemplo 4

22

1-Bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-2-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorofenilsulfonilo (Ejemplo F). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,23 (1H, s a), 7,07 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 6,78 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 3,75 (3H, s). MS (EI): 415/413 (10, M^{+}), 122 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{8}BrF_{4}NO_{3}S: C, 37,70; H, 1,95; N, 3,38; S, 7,74. Encontrado: C, 37,60; H, 1,92; N, 3,30; S, 7,71.

Ejemplo 5

23

1-Bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 3-bromo-2,4,5,6-tetrafluorofenilsulfonilo (Ejemplo G). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,10 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 7,07 (1H, s a), 6,82 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 3,77 (3H, s). MS (EI): 415/413 (10, M^{+}), 122 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{8}BrF_{4}NO_{3}S: C, 37,70; H, 1,95; N, 3,38; S, 7,74. Encontrado: C, 37,66; H, 1,94; N, 3,33; S, 7,67.

Ejemplo 6

24

1-Bromo-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorofenilsulfonilo (Ejemplo H). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,16 (1H, s a), 7,11 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 6,82 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 3,77 (3H, s). MS (EI): 415/413 (10, M^{+}), 122 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{8}BrF_{4}NO_{3}S: C, 37,70; H, 1,95; N, 3,38; S, 7,74. Encontrado: C, 37,62; H, 1,95; N, 3,34; S, 7,66.

Ejemplo 7

25

1-Cloro-2,3,5,6-tetrafluoro-4-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 4-cloro-2,3,5,6-tetrafluorofenilsulfonilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (1H, s a), 6,83 (2H, J = 9,0 Hz), 3,78 (3H, s). MS (EI): 369 (20, M^{+}), 122 (100).

Ejemplo 8

26

1,3-Dicloro-2,4,6-trifluoro-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 3,5-dicloro-2,4,6-trifluorofenilsulfonilo (Ejemplo B). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (1H, s a), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,77 (3H, s). MS (EI): 386 (15, M^{+}), 385 (20), 122 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{8}Cl_{2}F_{3}NO_{3}S: C, 40,43; H, 2,09; N, 3,63; S, 8,30. Encontrado: C, 40,34; H, 2,06; N, 3,70; S, 8,22.

Ejemplo 9

27

1,3-Dicloro-2,4,6-trifluoro-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo p-anisidina por 3-hidroxi-4-metoxianilina y sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 3,5-dicloro-2,4,6-trifluorofenilsulfonilo (Ejemplo B). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 6,88 (1H, s a), 6,7-6,8 (3H, m), 5,66 (1H, s), 3,85 (3H, s). MS (EI): 402 (15, M^{+}), 401 (20), 138 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{8}Cl_{2}F_{3}NO_{4}S: C, 38,83; H, 2,00; N, 3,48; S, 7,97. Encontrado: C, 38,66; H, 1,97; N, 3,39; S, 7,86.

Ejemplo 10

28

1-Bromo-2,3,4-trifluoro-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

Se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 1-bromo-2,3,4-trifluoro-5-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno (Ejemplo 10) y 1-bromo-4,5,6-trifluoro-2-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno (Ejemplo 11) sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por una mezcla de cloruro de 5-bromo-2,3,4-trifluorofenilsulfonilo (Ejemplo D) y cloruro de 2-bromo-3,4,5-trifluorofenilsulfonilo (Ejemplo E). Los dos compuestos isómeros se separaron por cromatografía de columna (gel de sílice; acetato de etilo:hexanos, 1:4). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,76 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (1H, s a), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,75 (3H, s). MS (EI): 397/395 (20, M^{+}), 122 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{9}BrF_{3}NO_{3}S: C, 39,41; H, 2,29; N, 3,54; S, 8,08. Encontrado: C, 39,34; H, 2,23; N, 3,47; S, 7,99.

Ejemplo 11

29

1-Bromo-4,5,6-trifluoro-2-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (1H, m), 7,08 (1H, s a), 7,03 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 6,76 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 3,75 (3H, s). MS (EI): 397/395 (20, M^{+}), 122 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{9}BrF_{3}NO_{3}S: C, 39,41; H, 2,29; N, 3,54; S, 8,08. Encontrado: C, 39,32; H, 2,31; N, 3,44; S, 7,99.

Ejemplo 12

30

1-Bromo-2,3,4-trifluoro-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

Se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 1-bromo-2,3,4-trifluoro-5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno (Ejemplo 12) y 1-bromo-4,5,6-trifluoro-2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno (Ejemplo 13) sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por una mezcla de cloruro de 5-bromo-2,3,4-trifluorofenilsulfonilo (Ejemplo D) y cloruro de 2-bromo-3,4,5-trifluorofenilsulfonilo (Ejemplo E) y sustituyendo p-anisidina por 3-hidroxi-4-metoxianilina. Los dos compuestos isómeros se separaron por cromatografía de columna (gel de sílice; acetato de etilo:hexanos, 1:4). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,79 (1H, m), 6,72-6,62 (4H, m), 5,65 (1H, s), 3,85 (3H, s).

Ejemplo 13

31

1-Bromo-4,5,6-trifluoro-2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,73 (1H, m), 6,94 (1H, s a), 6,72-6,62 (3H, m), 5,63 (1H, s), 3,83 (3H, s).

Ejemplo 14

32

2,3,4-Trifluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 2,3,4-trifluorofenilsulfonilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,51 (1H, m), 7,02 (3H, m), 6,78 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 6,65 (1H, s a), 3,76 (3H, s). MS (EI): 317 (20, M^{+}), 122 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{10}F_{3}NO_{3}S: C, 49,21; H, 3,18; N, 4,41; S, 10,10. Encontrado: C, 49,10; H, 3,14; N, 4,32; S, 9,99.

Ejemplo 15

33

2,3,4-Trifluoro-1-[(3-fluoro-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 2,3,4-trifluorofenilsulfonilo y sustituyendo p-anisidina por 3-fluoro-4-metoxianilina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,52 (1H, m), 7,00 (1H, m), 6,93 (1H, m), 6,80 (2H, m), 6,70 (1H, s a), 3,80 (3H, s).

Ejemplo 16

34

1-[(3-Cloro-4-metoxifenil)aminosulfonil]-2,3,4-trifluorobenceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 2,3,4-trifluorofenilsulfonilo y sustituyendo p-anisidina por 3-cloro-4-metoxianilina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,56 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1H, s a), 3,83 (3H, s). MS (EI): 352 (7, M^{+}), 351 (20), 156 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{9}ClF_{3}NO_{3}S: C, 44,39; H, 2,58; N, 3,98; S, 9,11. Encontrado: C, 44,31; H, 2,58; N, 3,96; S, 9,08.

Ejemplo 17

35

1-[(3-Hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]-2,3,4-trifluorobenceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 2,3,4-trifluorofenilsulfonilo y sustituyendo p-anisidina por 3-hidroxi-4-metoxianilina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,55 (1H, m), 7,00 (1H, m), 6,70 (2H, m), 6,60 (2H, m), 5,61 (1H, s), 3,83 (3H, s). Análisis. Calculado para C_{13}H_{10}F_{3}NO_{4}S: C, 46,85; H, 3,02; N, 4,20; S, 9,62. Encontrado: C, 46,79; H, 3,03; N, 4,24; S, 9,53.

Ejemplo 18

36

2,4,6-Trifluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo cloruro de 4-fluoro-3-nitrofenilsulfonilo por cloruro de 2,4,6-trifluorofenilsulfonilo (Ejemplo C). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,08 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 6,8-6,7 (5H, m), 3,75 (3H, s). Análisis. Calculado para C_{13}H_{10}F_{3}NO_{3}S: C, 49,21; H, 3,18; N, 4,41; S, 10,10. Encontrado: C, 49,13; H, 3,20; N, 4,39; S, 10,01.

Ejemplo 19

37

2,3,4,6-Tetrafluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

Se disolvió 1-bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno (250 mg, 0,6 mmoles) (Ejemplo 5) en metanol (25 ml) y se puso en un recipiente cerrado. Se añadió una cantidad catalítica de Pd al 10%/carbón vegetal (25 mg) y se hidrogenó la mezcla a 4,22 kg/cm^{2} de H_{2} durante 4 h. La mezcla se filtró a través de celite, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía (sílice; EtOAc/Hexano, 1:4) para producir 82 mg del compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,10 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 6,94 (1H, s a), 6,85 (1H, m), 6,79 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 3,75 (3H, s). MS (EI): 335 (20, M^{+}), 122 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{9}F_{4}NO_{3}S: C, 46,57; H, 2,71; N, 4,18; S, 9,56. Encontrado: C, 46,46; H, 2,67; N, 4,17; S, 9,52.

Ejemplo 20

38

2,3,4,5-Tetrafluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 19, sustituyendo 1-bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno por 1-bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-2-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno (Ejemplo 4). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,40 (1H, m), 7,05 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 6,80 (2H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 3,76 (3H, s). MS (EI): 335 (20, M^{+}), 122 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{9}F_{4}NO_{3}S: C, 46,57; H, 2,71; N, 4,18; S, 9,56. Encontrado: C, 46,44; H, 2,67; N, 4,13; S, 9,47.

Ejemplo 21

39

2,3,4,5-Tetrafluoro-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 19, sustituyendo 1-bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno por 1-bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno (Ejemplo 3). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,43 (1H, m), 6,80 (1H, s a), 6,73-6,60 (3H, m), 5,67 (1H, s), 3,84 (3H, s). MS (EI): 351 (20, M^{+}), 138 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{9}F_{4}NO_{4}S: C, 44,45; H, 2,58; N, 3,99; S, 9,13. Encontrado: C, 44,39; H, 2,59; N, 3,94; S, 9,24.

Ejemplo 22

40

3,4,5-Trifluoro-1-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 19, sustituyendo 1-bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno por 1-bromo-4,5,6-trifluoro-2-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno (Ejemplo 11). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,35 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,78 (3H, s). MS (EI): 317 (20, M^{+}), 122 (100). Análisis. Calculado para C_{13}H_{10}F_{3}NO_{3}S: C, 49,21; H, 3,18; N, 4,41; S, 10,10. Encontrado: C, 49,09; H, 3,15; N, 4,37; S, 10,03.

Ejemplo 23

41

3,4,5-Trifluoro-1-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno

El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 19, sustituyendo 1-bromo-2,4,5,6-tetrafluoro-3-[(4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno por 1-bromo-4,5,6-trifluoro-2-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)aminosulfonil]benceno (Ejemplo 13). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,74 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 5,64 (1H, s), 3,88 (3H, s). Análisis. Calculado para C_{13}H_{10}F_{3}NO_{4}S: C, 46,85; H, 3,02; N, 4,20; S, 9,62. Encontrado: C, 46,75; H, 3,01; N, 4,20; S, 9,56.

Ejemplo 24 Valoración de la actividad biológica

Se evaluó en los compuestos su capacidad para inhibir el crecimiento in vitro de células HeLa, un linaje celular inmortal derivado de un carcinoma cervical humano usado comúnmente para evaluar la citotoxicidad de agentes terapéuticos potenciales. Los siguientes datos reflejan la citotoxicidad de ejemplos seleccionados de la presente invención. Los valores dados representan la concentración de compuesto de ensayo requerida para inhibir en el 50% la absorción de Alamar Blue (Biosource International, Camarillo, CA) por cultivos de células HeLa, que se correlaciona directamente con los niveles totales de metabolismo celular en el cultivo, y se acepta generalmente como un marcador apropiado del crecimiento de células. El ensayo se realizó según el método de Ahmed et al. (J. Immunol. Methods 1994, 170, 211). Los siguientes ejemplos seleccionados muestran potente actividad citotóxica en este ensayo, con valores de IC_{50} variables de 0,05 \muM a 5,0 \muM.

Compuesto	IC_{50} (\muM)
Ejemplo 2	0,15
Ejemplo 3	0,05
Ejemplo 4	0,15
Ejemplo 5	0,15
Ejemplo 6	5,0
Ejemplo 7	1,5
Ejemplo 8	0,15
Ejemplo 9	0,05
Ejemplo 10	0,5
Ejemplo 11	0,5
Ejemplo 17	1,5
Ejemplo 19	5,0
Ejemplo 20	0,5
Ejemplo 21	0,15
Ejemplo 22	5,0
Ejemplo 23	1,5

Claims

1. El uso de un compuesto que es una sustancia de Fórmula II:

42

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que:

el subíndice n es 2;

R^{3} es un grupo lábil;

Y es -NH-;

en los que R^{8} se selecciona entre alquilo (C1-C6) o heteroalquilo (C1-C6); en la fabricación de un medicamento de uso para tratar o prevenir un estado de enfermedad caracterizado por un nivel anormalmente alto de proliferación de células.

2. Un uso según la reivindicación 1ª, en el que R^{3} es halógeno, NO_{2}, OCF_{3}, S(O)-Ar, SO_{2}-R^{8}, SO_{2}-Ar, N_{3}, N(R^{6})- SO_{2}-CF_{3}, N(R^{6})-SO_{2}-R^{8}, N(R^{6})-SO_{2}-Ar, N(R^{6})-CO-(R^{8}), N(R^{6})-CO-Ar, N[CO-R^{8}]_{2}, N(R^{8})_{3}^{+}, N(R^{8})_{2}(Ar)^{+}, O-SO_{2}-Ar, O-SO_{2}-R^{8}, O-CO-R^{8}, O-CO-Ar, O-Ar, O-R^{8} o O-CO-CF_{3}, en los que R^{6} es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o heteroalquilo (C1-C6).

3. Un uso según la reivindicación 2ª, en el que R^{2} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8}.

4. Un uso según la reivindicación 3ª, en el que R^{3} es halógeno o OCF_{3}.

5. Un uso según la reivindicación 3ª, en el que R^{3} se selecciona entre NO_{2}, N_{3}, O- SO_{2}-Ar, O-SO_{2}-R^{8} y SO_{2}-Ar.

6. Un uso según la reivindicación 3ª, en el que R^{3} se selecciona entre N(R^{6})- SO_{2}-CF_{3}, N(R^{6})-SO_{2}-R^{8}, N(R^{6})-SO_{2}-Ar, N(R^{6})-CO-(R^{8}), N(R^{6})-CO-Ar, N[CO-R^{8}]_{2} y O-CO-CF_{3}.

7. Un compuesto que tiene la Fórmula I:

43

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que:

el subíndice n es 2;

R^{1} y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2} y CN;

R^{2} se selecciona entre NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8};

R^{3} se selecciona entre F, Cl, Br y OCF_{3};

Y es -NH-;

en los que R^{8} es alquilo (C1-C6);

y Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido;

con las siguientes condiciones:

\bullet cuando R^{1}= R^{3} = R^{5} = Cl, Y = -NH- y R^{9} = H o metilo, Ar es un anillo fenilo sustituido con 1-4 grupos escogidos independientemente entre halógeno, OH, OR', NH_{2}, NHR' y NR'R'';

\bullet Cuando R^{1}= R^{3} = Cl, R^{4} debe ser distinto de cloro;

en los que R' y R'' se escogen independienemente del grupo de grupos alquilo (C1-C8).

8. El compuesto de la reivindicación 7ª, en el que R^{3} es OCF_{3}.

9. El compuesto de la reivindicación 7ª, en el que R^{3} es F, Cl o Br.

10. El compuesto de la reivindicación 9ª, en el que R^{4} se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2} y CN.

11. El compuesto de las reivindicaciones 8ª o 9ª, en el que R^{2} se selecciona entre NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8}.

12. El compuesto de las reivindicaciones 8ª o 9ª, en el que R^{4} se selecciona entre F, Cl, Br, OCF_{3} y CF_{3}.

13. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto de Fórmula I:

44

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que:

el subíndice n es 2;

R^{1} y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2} y CN.

R^{2} se selecciona entre NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8};

R^{3} se selecciona entre F, Cl, Br y OCF_{3};

Y es -NH-;

en los que R^{8} se selecciona entre alquilo (C1-C6);

y Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido;

con las siguientes condiciones:

\bullet cuando R^{1}= R^{3} = R^{5} = Cl, Y = -NH- y R^{9} = H o metilo, Ar es un anillo fenilo sustituido con 1-4 grupos escogidos independientemente entre halógeno, OH, OR', NH_{2}, NHR' y NR'R''; y

\bullet Cuando R^{1}= R^{3} = Cl, R^{4} debe ser distinto de cloro.

14. La composición de la reivindicación 13ª, en la que R^{3} es OCF_{3}.

15. La composición de la reivindicación 13ª, en la que R^{3} es F, Cl o Br.

16. La composición de la reivindicación 15ª, en la que R^{4} se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3}, CF_{3}, NO_{2} y CN.

17. La composición de las reivindicaciones 14ª o 15ª, en la que R^{2} se selecciona entre NO_{2}, CN y CO_{2}-R^{8}.

18. La composición de las reivindicaciones 14ª o 15ª, en la que R^{4} se selecciona entre hidrógeno, F, Cl, Br, OCF_{3} y CF_{3}.

19. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7ª a 12ª, en la fabricación de un medicamento de uso para tratar o prevenir un estado de enfermedad caracterizado por un nivel de proliferación de células anormalmente alto.

20. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª y 19ª, en el que el estado de enfermedad proliferativa es cáncer o un estado canceroso; infección por un microorganismo; psoriasis; o restenosis vascular.

21. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª y 19ª a 20ª, en el que el medicamento se administra en combinación con una cantidad eficaz terapéuticamente de un agente antineoproliferativo, quimioterapéutico o citotóxico que no está representado por la Fórmula I o la Fórmula II.

22. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª y 19ª a 21ª, en el que el compuesto se administra como un profármaco.

23. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª y 19ª a 22ª, en el que el compuesto se conjuga a una molécula de fijación de objetivo que dirige preferentemente el compuesto a una célula de objetivo fijado.

24. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª y 19ª a 23ª, en el que el medicamento se administra oralmente.

25. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª y 19ª a 23ª, en el que el medicamento se administra intravenosamente o intramuscularmente.