DE69827267T2

DE69827267T2 - Substituierte benzolverbindungen als antiproliferative mittel

Info

Publication number: DE69827267T2
Application number: DE69827267T
Authority: DE
Inventors: Cesar Julio MEDINA; Louis David CLARK; A. John FLYGARE; J. Terry ROSEN; Bei Shan
Original assignee: Tularik Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 1997-08-22
Filing date: 1998-08-13
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2018-08-14
Also published as: JP2001514167A; US20020013496A1; AU748826B2; PT1005453E; CA2301842A1; EP1005453A1; ATE280756T1; AU8782498A; CA2301842C; JP4309041B2; US6388131B2; DE69827267D1; US6284923B1; WO1999010320A8; EP1005453B1; WO1999010320A1; ES2245803T3

Description

EINLEITUNG
Gebiet der Erfindung
Das Gebiet der Erfindung betrifft substituierte Benzolderivate und -analoga und deren Verwendung als pharmakologisch aktive Mittel, die zur Unterbindung einer abnormalen Zellwucherung geeignet sind.
Hintergrund
Eine Anzahl von menschlichen Krankheiten rührt von Prozessen unkontrollierter oder abnormaler Zellwucherung her. Darunter am weitesten verbreitet ist Krebs, ein Sammelbegriff für einen weiten Bereich zellulärer bösartiger Geschwülste, die durch unreguliertes Wachstum, fehlende Differenzierung und die Eignung für einen Befall von lokalem Gewebe und Metastasierung gekennzeichnet sind. Diese neoplastischen bösartigen Geschwülste beeinträchtigen mit verschiedenen Verbreitungsgraden jedes Gewebe und jedes Organ im Körper. Eine Vielzahl therapeutischer Mittel ist in den letzten Jahrzehnten für die Behandlung verschiedener Krebsarten entwickelt worden. Die am häufigsten eingesetzten Arten von Antikrebsmitteln enthalten: DNA-Alkylierungsmittel (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid), Antimetabolite (z. B. Methotrexat, ein Folat-Antagonist, und 5-Fluorouracil, ein Pyrimidin-Antagonist), Mikrotubul-Disruptoren (z. B. Vincristin, Vinblastin, Paclitaxel), DNA-Interkalatoren (z. B. Doxorubicin, Daunomycin, Cisplatin) und Hormontherapie (z. B. Tamoxifen, Flutamid). Das ideale Antineoplastik-Medikament würde Krebszellen selektiv töten und wiese einen breiten therapeutischen Index in Bezug auf seine Toxizität hinsichtlich nicht-maligner Zellen auf. Auch würde es seine Wirksamkeit gegen bösartige Zellen auch nach einer längeren Verabreichung des Medikaments bewahren. Leider besitzt keine der derzeitigen Chemo therapien ein ideales Profil. Die meisten besitzen sehr enge therapeutische Indizes und bei praktisch jedem Fall entwickeln Krebszellen, die leicht sublethalen Konzentrationen eines chemotherapeutischen Mittels ausgesetzt werden, eine Resistenz gegen ein solches Mittel und sehr oft eine Kreuzresistenz gegen mehrere andere Antineoplastik-Mittel.
Psoriasis, eine häufig vorkommende chronische Hautkrankheit, die durch das Auftreten trockener Schuppen und Belägen gekennzeichnet ist, gilt im Allgemeinen als das Ergebnis abnormaler Zellwucherung. Die Krankheit rührt von einer Hyperproliferation der Epidermis und unvollständiger Differenzierung von Keratinozyten her. Psoriasis befällt oft die Kopfhaut, Ellenbogen, Knie, den Rücken, das Gesäß, die Nägel, Augenbrauen und den Genitalbereich und kann hinsichtlich des Ausmaßes von leicht bis extrem schwächend reichen, was zu psoriatischer Arthritis, pustularer Psoriasis und exfoliativer psoriatischer Dermatitis führt. Es existiert kein therapeutisches Heilmittel für Psoriasis. Leichtere Fälle werden oft mit lokal verabreichten Kortikosteroiden behandelt, aber schwerere Fälle können mit antiproliferativen Mitteln, wie etwa dem Antimetabolit Methotrexat, dem DNA-Syntheseinhibitor Hydroxyharnstoff und dem Mikrotubul-Disruptor Colchicin behandelt werden.
Andere Krankheiten im Zusammenhang mit einem abnormal hohen Maß an Zellwucherung umfassen Restenose, bei der vaskuläre glatte Muskelzellen betroffen sind, entzündliche Krankheitszustände (z. B. US-A-6 482 860), bei denen Endothelialzellen, Entzündungszellen und Glomuszellen betroffen sind, der Myokardinfarkt, bei dem Herzmuskelzellen betroffen sind, Glomerulonephritis, bei der Nierenzellen betroffen sind, Abstoßung eines Implantats, bei der Endothelialzellen betroffen sind, Infektionskrankheiten, wie etwa HIV-Infektion und Malaria, bei der bestimmte Immunzellen und/oder andere infizierte Zellen betroffen sind, und dergleichen. Infektiöse und parasitische Krankheitserreger an sich (z. B. Bakterien, Trypanosome, Pilze, usw.) unterliegen auch einer selektiven proliferativen Kontrolle unter Verwendung der Zusammensetzungen und Verbindungen der Erfindung.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die auf sich aktiv teilende Zellen direkt oder indirekt toxisch wirken und für die Behandlung von Krebs oder krebsartigen Zuständen, viralen und bakteriellen Infektionen, vaskulärer Restenose, Entzündungskrankheiten, Autoimmunkrankheiten und Psoriasis nützlich sind.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, therapeutische Zusammensetzungen für die Behandlung dieser Zustände zur Verfügung zu stellen.
Noch weitere Ziele sind die Bereitstellung von Verfahren zur Abtötung aktiv wuchernder Zellen, wie etwa krebsartiger, bakterieller oder Epithelialzellen und zur Behandlung aller Arten von Krebs, Infektionen, entzündlichen und allgemein proliferativen Zuständen. Ein weiteres Ziel ist es, Verfahren zur Behandlung anderer medizinischer Zustände zur Verfügung zu stellen, die durch das Auftreten rasch wuchernder Zellen gekennzeichnet sind, wie etwa Psoriasis und anderer Hauterkrankungen.
Andere Ziele, Merkmale und Vorteile werden für Fachleute aus der folgenden Beschreibung und den folgenden Ansprüchen ersichtlich.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt Verfahren und Zusammensetzungen in Verbindung mit neuen substituierten Benzolderivativen und -analoga und deren Verwendung als pharmakologisch aktive Mittel zur Verfügung. Die Zusammensetzungen finden besondere Verwendung als pharmakologische Mittel bei der Behandlung von Krankheitszuständen, insbesondere Krebs, bakteriellen Infektionen und Psoriasis, oder als Führungsverbindungen für die Entwicklung solcher Mittel.
In einer Ausführungsform sieht die Erfindung die Verwendung einer Verbindung vor, die eine Substanz der Formel II:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, wobei der Index n den Wert 2 hat;
R¹, R², R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, OCF₃, CF₃, NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt werden;
R³ für eine austretende Gruppe steht;
Y für -NH- steht;
und Ar eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, bei der die Substituenten unabhängig voneinander aus OH, Halogen, NH₂, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)₂, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy ausgewählt werden;
wobei R⁸ ausgewählt wird aus (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Heteroalkyl, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung oder Vermeidung eines Krankheitszustands, der durch ein abnormal hohes Niveau der Zellwucherung gekennzeichnet ist.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel I:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verfügung, wobei der Index n den Wert 2 hat;
R¹ und R⁵ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt werden;
R² aus NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird;
R³ aus F, Cl, Br und OCF₃ ausgewählt wird;
R⁴ aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird;
Y für -NH- steht;
wobei R⁸ aus (C1-C6)-Alkyl ausgewählt wird;
und Ar eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist;
wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus OH, Halogen, NH₂, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)₂, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy ausgewählt werden;
mit den folgenden Bedingungen:

• wenn R¹ = R³ = F, R⁴ = Cl und Y = -NH- ist, dann ist Ar ein anderer Ring als unsubstituiertes Phenyl;
• wenn R¹ = R³ = R⁵ = Br und Y = -NH- ist, dann ist Ar ein anderer Ring als mit (C1-C6)-Alkyl substituiertes Phenyl;
• wenn R¹ = R³ = R⁵ = Cl und Y = -NH- ist, dann ist Ar ein Phenylring, der mit 1–4 Gruppen, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, OR', NH₂, NHR' und NR'R'' ausgewählt werden, substituiert ist;
• wenn R¹ = R³ = Cl ist, dann darf R⁴ nicht Chlor enthalten, wobei R' und R'' unabhängig voneinander aus der Gruppe von C1-C8-Alkylgruppen ausgewählt werden.

In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung, mit einem pharmazeutisch annehmbarem Arzneimittelträger und einer Verbindung der Formel I:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wobei der Index n den Wert 2 hat;
R¹ und R⁵ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt werden;
R² aus NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird;
R³ aus F, Cl, Br und OCF₃ ausgewählt wird;
R⁴ aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird;
Y für -NH- steht;
wobei R⁸ aus (C1-C6)-Alkyl ausgewählt wird;
und Ar eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist;
wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus OH, Halogen, NH₂, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)₂, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy ausgewählt werden;
mit den folgenden Bedingungen:

• wenn R¹ = R³ = R⁵ = Cl, Y = -NH- ist, dann ist Ar ein Phenylring, der mit 1–4 Gruppen, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, OR', NH₂, NHR' und NR'R'' ausgewählt sind, substituiert ist; und
• wenn R¹ = R³ = Cl ist, dann darf R⁴ nicht Chlor enthalten.

In einer noch anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verfügung, wobei der Index n den Wert 2 hat;
R¹ und R⁵ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt werden;
R² aus NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird;
R³ aus F, Cl, Br und OCF₃ ausgewählt wird;
R⁴ aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird;
Y für -NH- steht;
wobei R⁸ aus (C1-C6)-Alkyl ausgewählt wird;
und Ar eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist;
wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus OH, Halogen, NH₂, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)₂, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy ausgewählt werden;
mit den folgenden Bedingungen:

• wenn R¹ = R³ = F, R⁴ = Cl und Y = -NH- ist, dann ist Ar ein anderer Ring als unsubstituiertes Phenyl;
• wenn R¹ = R³ = R⁵ = Br und Y = -NH- ist, dann ist Ar ein anderer Ring als mit (C1-C6)-Alkyl substituiertes Phenyl;
• wenn R¹ = R³ = R⁵ = Cl, Y = -NH-, dann ist Ar ein Phenylring, der mit 1–4 Gruppen, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, OR', NH₂, NHR' und NR'R'' ausgewählt sind, substituiert ist;
• wenn R¹ = R³ = Cl ist, dann darf R⁴ nicht Chlor enthalten,

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Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen die Verwendung einer Verbindung der Formel II, wobei R³ für Halogen, NO₂, OCF₃, S(O)-Ar, SO₂-R⁸, SO₂-Ar, N₃, N(R⁶)-SO₂-CF₃, N(R⁶)-SO₂-R⁸, N(R⁶)-SO₂-Ar, N(R⁶)-CO-(R⁸), N(R⁶)-CO-Ar, N[CO-R⁸]₂, N(R⁸)₃ ⁺, N(R⁸)₂(Ar)⁺, O-SO₂-Ar, O-SO₂-R⁸, O-CO-R⁸, O-CO-Ar, O-Ar, O-R⁸ oder O-CO-CF₃ steht, wobei R⁶ für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Heteroalkyl steht. Ebenfalls bevorzugt ist eine Verwendung, wobei R² und R⁴ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt werden. Ebenfalls bevorzugt ist eine Verwendung, wobei R³ für Halogen oder OCF₃ steht, oder wobei R³ aus NO₂, N₃, O-SO₂-Ar, O-SO₂-R⁸ und SO₂-Ar ausgewählt wird, oder wobei R³ aus N(R⁶)-SO₂-CF₃, N(R⁶)-SO₂-(R⁸), N(R⁶)-SO₂-Ar, N(R⁶)-CO-(R⁸), N(R⁶)-CO-Ar, N[CO-R⁸]₂ und O-CO-CF₃ ausgewählt wird.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung, mit einem pharmazeutisch annehmbarem Arzneimittelträger und einer Verbindung der Formel I, wobei R³ für OCF₃ steht oder wobei R³ für F, Cl oder Br steht. Ebenfalls bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, wobei R⁴ aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃ CF₃, NO₂ und CN ausgewählt wird, oder wobei R² aus NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird, oder wobei R⁴ aus F, Cl, Br, OCF₃ und CF₃ ausgewählt wird.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Der Begriff „Alkyl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ohne andere Angabe ein gerad- oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal, einschließlich Di- und Multiradikale, deren Anzahl an Kohlenstoffatomen angegeben ist (d. h. C1-C10 bedeutet ein bis zehn Kohlenstoffatome) und weist gerad- oder verzweigtkettige Gruppen, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Homologe und Isomere von n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 1,5-Dimethylhexyl, 1-Methyl-4-Isopropylhexyl und dergleichen auf. Der Begriff „Alkylen" allein oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein zweiwertiges Radikal, das von einem Alkan abgeleitet ist, wie durch -CH₂CH₂CH₂CH₂- als Beispiel erläutert ist. Ein „niedriges Alkyl" ist ein kurzkettigeres Alkyl, das im Allgemeinen sechs oder weniger Kohlenstoffatome hat.
Der Begriff „Heteroalkyl" allein oder in Kombination mit einem anderen Begriff bedeutet ohne andere Angabe ein stabiles gerad- oder verzweigtkettiges Radikal, das aus der angegebenen Anzahl Kohlenstoffatome und ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, besteht und wobei die Stickstoff- und Schwefelatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann. Das oder die Heteroatom(e) können an jeder beliebigen Position der Heteroalkylgruppe positio niert sein, darunter auch zwischen dem Rest der Heteroalkylgruppe und dem Fragment, an das es gebunden ist, ebenso wie es an das distalste Kohlenstoffatom in der Heteroalkylgruppe gebunden ist. Beispiele umfassen -O-CH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-CH₂-OH, -CH₂,-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃, -O-CH₂-CH₂-CH₂-NH-CH₃ und -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH. Bis zu zwei Heteroatome können aufeinander folgen, wie beispielsweise -CH₂-NH-OCH₃. Der Begriff „Heteroalkylen" allein oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein zweiwertiges, von Heteroalkyl abgeleitetes Radikal, wie es durch -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- und -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH- als Beispiele dargestellt ist.
Die Begriffe „Cycloalkyl" und „Heterocycloalkyl" allein oder in Kombination mit anderen Begriffen stellen ohne andere Angabe cyclische Versionen von „Alkyl" bzw. „Heteroalkyl" dar. Beispiele für Cycloalkyl umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Beispiele für Heterocycloalkyl umfassen 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydrothien-2-yl, Tetrahydrothien-3-yl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl und dergleichen.
Der Begriff „Alkenyl", wenn er allein oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird, bedeutet ohne andere Angabe eine stabile geradkettige oder verzweigte monoungesättigte oder diungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Vinyl, Propenyl(allyl), Crotyl, Isopentenyl, Butadienyl, 1,3-Pentadienyl, 1,4-Pentadienyl und die höheren Homologe und Isomere. Ein von einem Alken abgeleitetes zweiwertiges Radikal ist durch -CH=CH-CH₂- als Beispiel erläutert.
Der Begriff „Heteroalkenyl" allein oder in Kombination mit einem anderen Begriff bedeutet ohne andere Angabe ein stabiles gerad- oder verzweigtkettiges monoungesättigtes oder diungesättigtes Kohlenwasserstoffradikal, das aus der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefelatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoff heteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann. Es können bis zu zwei Heteroatomen aufeinander folgend platziert sein. Beispiele umfassen -CH=CH-O-CH₃, -CH=CH-CH₂-OH, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃ und -CH₂-CH=CH-CH₂-SH.
Der Begriff „Alkynyl", wenn er allein oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird, bedeutet ohne andere Angabe eine stabile geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweist und ein oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthält, wie etwa Ethynyl, 1- und 3-Propynyl, 4-But-1-ynyl und die höheren Homologe und Isomere.
Der Begriff „Alkoxy", wenn er allein oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird, bedeutet ohne andere Angabe eine Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, die mit dem Rest des Moleküls über ein Sauerstoffatom verbunden ist, wie beispielsweise etwa Methoxy, Ethoxy, 1-Propoxy, 2-Propoxy und die höheren Homologe und Isomere.
Die Begriffe „Halo" oder „Halogen" allein oder als Teil eines anderen Substituenten bedeuten ohne andere Angabe ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Der Begriff „Aryl", wenn er allein oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird, bedeutet ohne andere Angabe eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe. Die maximale Anzahl von Substituenten, die bei jedem dieser Ringsysteme gestattet ist, beträgt fünf bzw. sieben bzw. sieben. Substituenten werden aus der vorstehend aufgeführten Gruppe akzeptabler Substituenten ausgewählt.
Der Begriff „Heteroaryl" allein oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ohne andere Angabe ein unsubstituiertes oder substituiertes, stabiles, mono- oder bicyclisches heterocylisches aromatisches Ringsystem, das aus vier bis zehn Kohlenstoffatomen und ein bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, besteht und worin die Stickstoff- und Schwefelatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoffatom (die Stickstoffatome) gegebenenfalls quaternisiert sein kann(können). Falls nicht anders angegeben, kann das heterocyclische System an ein beliebiges Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das eine chemisch stabile Struktur aufweist. Das heterocyclische System kann substituiert oder unsubstituiert sein, mit einem bis vier Substituenten, die individuell aus der vorstehend aufgeführten Liste akzeptabler aromatischer Substituenten ausgewählt werden. Beispiele für solche Heterocyclen umfassen 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, Pyrazinyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Benzothiazolyl, Purinyl, 2-Benzimidazolyl, 5-Indolyl, 1-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 5-Chinoxalinyl, 3-Chinolyl und 6-Chinolyl.
Der Begriff „niedriger", wenn er allein oder in Kombination mit einem anderen Begriff verwendet wird, gibt an, dass ein Radikal oder eine Substituentengruppe eine Gesamtzahl schwerer Atome (Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff usw.) zwischen eins und zehn enthält.
Eine „austretende Gruppe" ist als jeder Substituent an einem aromatischen Ring definiert, der durch ein Heteroatomnukleophil (insbesondere eine Sulfhydrylgruppe) unter verschiedenen Lösungsmittel-, pH-, Ionenstärke- und Temperaturbedingungen ersetzt werden kann. Die chemische Reaktion, bei der eine aromatische austretende Gruppe durch ein Nukleophil ersetzt wird, ist als „aromatische Substitution" oder „S_NAr"-Reaktion bekannt. Reaktionen vom S_NAr-Typ werden oft als Additions-Eliminations-Reaktionen bezeichnet und schreiten in Lösung durch einen σ-Komplex, der als Meisenheimer-Komplex bezeichnet wird, fort. Je nach Beschaffenheit der austretenden Gruppe kann der Meisenheimer-Komplex ein Zwischen- oder ein Übergangszustand sein. Das Konzept der austretenden Gruppe in einer S_NAr-Reaktion ist in Advanced Organic Chemistry von Jerry March, 2. Ausgabe, McGraw-Hill, New York: 1997, Seiten 594–595 und den Referenzen in Fußnote 2, Kapitel 13 desselben Lehrbuches weiter ausgeführt. Beispiele für austretende Gruppen umfassen: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, Trifluormethoxy, Ph- S(O)-, Azido, CF₃SO₂NH-, PhSO₂NH-, Trimethylammonium, PhOSO₂- und Trifluoracetat. Zusätzlich zu den in den Spezifikationen der vorliegenden Erfindung aufgeführten austretenden Gruppen können auch weitere austretende Gruppen identifiziert werden, die ebenfalls in der vorliegenden Erfindung umfasst sind, indem mathematische Berechnungen zur Bewertung der Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, sich S_NAr-Reaktionen mit einem Thiolatnukleophil zu unterziehen, durchgeführt werden. Dies wird erreicht, indem zunächst Ab-initioquantenmechanische Berechnungen und eine Geometrieoptimierung in den Reaktionszwischenprodukten und -komplexen durchgeführt werden. Danach folgt eine Berechnung ihrer Energie- und thermodynamischen Eigenschaften. Die Abinitio-Berechnungen können auf dem HF/6-31+G**-Theorieniveau unter Einsatz von Programmen wie etwa GAUSSIAN 94 von Gaussian Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, ausgeführt werden. Die solvatisierungsfreie Energie wird dann aus den Ab-initio-Ergebnissen unter Verwendung eines Programms berechnet, das den Lösungsmitteleffekt nachbildet. Dies wird durch Verwendung handelsüblich erhältlicher Programme wie etwa PS-GVB erreicht. Die gesamte freie Energie für die S_NAr-Reaktion wird durch Addieren der Gasphasen- und lösungsfreien Energieprofile ermittelt. Unter Anwendung dieser Vorgehensweise kann man die freie Energiebarriere für bestimmte Verbindungen der Formel I berechnen, wenn sie einer S_NAr-Reaktion mit Thiolationen in wässriger Lösung unterzogen werden. Zheng und Ornstein (J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 648–655) haben dieses Verfahren entwickelt und zur Bewertung der S_NAr-Reaktion zwischen 1-Chloro-2,4-dinitrobenzol und einem Thiolation angewendet und festgestellt, dass die theoretischen und experimentellen Energiewerte auf dem HF/6-31+G**-Theorieniveau gut übereinstimmen.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen von Formel I umfassen Salze dieser Verbindungen mit relativ nichttoxischen Säuren oder Basen, je nach den besonderen Substituenten, die bei bestimmten Verbindungen der Formel I gefunden werden. Wenn Verbindungen der Formel I relativ saure Funktionalitäten enthalten, können Basenzusatzsalze durch Kontaktieren der neutralen Form der Verbindung I mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base, entweder unverdünnt oder in einem geeigneten trägen Lösungsmittel, erhalten werden. Bei spiele für pharmazeutisch annehmbare Basiszusatzsalze umfassen Natrium, Kalium, Calcium, Ammonium, organisches Amino- oder Magnesiumsalz oder ein ähnliches Salz. Wenn Verbindungen der Formel I relativ basische Funktionalitäten enthalten, können Säureadditionssalze durch Kontaktieren der neutralen Form der Verbindung I mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure, entweder unverdünnt oder in einem geeigneten trägen Lösungsmittel, erhalten werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säurezusatzsalze umfassen diejenigen, die von inorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Monowasserstoffkohlensäure, Phosphorsäure, Monowasserstoffphosphorsäure, Diwasserstoffphosphorsäure, Schwefelsäure, Monowasserstoffschwefelsäure, Iodwasserstoffsäure oder Phosphor(III)-Säure und dergleichen abgeleitet sind, ebenso wie die Salze, die von relativ nichttoxischen organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Isobuttersäure, Oxasäure, Maleinsäure, Malonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Korksäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Phthalsäure, Benzolsulfonsäure, p-Tolylsulfonsäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen abgeleitet sind. Ebenfalls umfasst sind Salze von Aminosäuren, wie etwa Arginat und dergleichen, und Salze von organischen Säuren, wie Gluconsäure oder Galacturonsäure und dergleichen (siehe zum Beispiel Berge, S.M. et al., „Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1–19). Einige bestimmte Verbindungen der Formel I enthalten sowohl basische als auch saure Funktionalitäten, welche gestatten, dass die Verbindung entweder in Basen- oder Säurezusatzsalze umgewandelt werden.
Die neutralen Formen der Verbindungen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer Base oder Säure in Kontakt gebracht wird und die Stammverbindung auf herkömmliche Art und Weise isoliert wird. Die Stammform der Verbindung unterscheidet sich von den verschiedenen Salzformen in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie etwa Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber andernfalls sind die Salze der Stammform der Verbindung für die Zwecke der vorliegenden Erfindung äquivalent.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in ungelöster Form ebenso wie in gelöster Form, einschließlich hydrierter Form, vorliegen. Im Allgemeinen sind die gelösten Formen den ungelösten Formen äquivalent und werden als im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten betrachtet.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen asymmetrische Kohlenstoffatome (optische Zentren); die Racematen, Diastereomere und einzelnen Isomere werden alle als im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten betrachtet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch unnatürliche Anteile von Atomisotopen an einem oder mehreren der Atome, aus denen solche Verbindungen bestehen, enthalten. Zum Beispiel können die Verbindungen mit radioaktiven Isotopen, wie etwa beispielsweise Tritium (³H) oder Kohlenstoff-14 (¹⁴C) radiomarkiert sein. Alle isotopen Variationen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ob sie nun radioaktiv sind oder nicht, sollen im Umfang der vorliegenden Erfindung mit umfasst sein.
Zu den veranschaulichenden Beispielen für Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, gehören:
4-Fluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Fluor-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Fluor-1-[(3-fuor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
1-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-2-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-2-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,5,6-tetrafluor-4-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Chlor-2,3,5,6-tetrafluor-4-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1,3-Dichlor-2,4,6-trifuor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1,3-Dichlor-2,4,6-trifluor-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-4,5,6-trifluor-2-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-4,5,6-trifluor-3-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-4,5,6-trifluor-2-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-3,4,5-trifluor-2-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-3,4,5-trifluor-2-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,4-Trifluor-1-[4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-3,4,5-trifluor-2-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,4-Trifluor-1-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-[(3-Chlor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-2,3,4-trifluorobenzol;
2,3,4-Trifluor-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
3,4,6-Trifluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,4,6-Tetrafluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,4,5-Tetrafluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,4,5-Tetrafluor-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,4,5-Tetrafluor-1-[3-fluoro-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
3,4,5-Trifluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
3,4,5-Trifluor-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
3,4,5-Trifluor-1-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-2-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,5,6-tetrafluor-4-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,5,6-tetrafluor-4-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Chlor-2,3,5,6-tetrafluor-4-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Chlor-2,3,5,6-tetrafluor-4-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1,3-Dichlor-2,4,6-trifluor-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-4,5,6-trifluor-3-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2-Fluor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Fluor-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Fluor-5-((3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
4,5-Difluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4,5-Difluor-1-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4,5-Difluor-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Trifluormethylsulfonamido-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Trifluormethylsulfonamido-1-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Trifluormethylsulfonamido-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-(Diacetylamino)-2,3-difluor-1-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-5-nitrobenzol;
2,3,4-Trifluor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,3,4-Trifluor-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,3,4-Trifluor-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,4,5,6-Tetrafluor-3-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,4,5,6-Tetrafluor-3-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,4,5,6-Tetrafluor-3-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
1-Chlor-4-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
1-Chlor-4-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
1-Chlor-4-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
2-Chlor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Chlor-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Chlor-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
4-Fluor-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Fluor-1-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4,5-Difluor-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol; und
4,5-Difluor-1-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol.
Es gibt mehrere bevorzugte Ausführungen der Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind. Bei einer solchen bevorzugten Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bevorzugt, worin R¹, R², R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂ und CN ausgewählt werden, R³ für Halogen oder OCF₃ steht, n = 2 ist, Y für N(H) steht und Ar eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R¹, R², R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂ und CN ausgewählt werden, R³ für Halogen oder OCF₃ steht, Y für -N(H)- steht, n = 2 ist und Ar eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ist.
Bevorzugte Verbindungen und Zubereitungen der vorliegenden Ausführungsform der Erfindung weisen spezifische pharmakologische Eigenschaften auf. Zu den Beispielen für Verbindungen, die in der vorliegenden Ausführungsform der Erfindung von Nutzen sind, gehören:
4-Fluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Fluor-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Fluor-1-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Fluor-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Fluor-1-[(4-aminophenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
2-Fluor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Fluor-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Fluor-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Fluor-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
5-[(4-Dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]-2-fluorbenzonitril;
4,5-Difluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4,5-Difluor-1-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4,5-Difluor-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4,5-Difluor-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol
4,5-Difluor-1-[(4-aminophenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
2,3,4-Trifluor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,3,4-Trifluor-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,3,4-Trifluor-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,3,4-Trifluor-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,3,4-Trifluor-5-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,4,5,6-Tetrafluor-3-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,4,5,6-Tetrafluor-3-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,4,5,6-Tetrafluor-3-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,4,5,6-Tetrafluor-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,4,5,6-Tetrafluor-3-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
1-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-2-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-2-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-2-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzol;
1,3-Dichlor-2,4,6-trifluor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1,3-Dichlor-2,4,6-trifluor-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1,3-Dichlor-2,4,6-trifluor-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-4,5,6-trifluor-2-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-4,5,6-trifluor-2-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-4,5,6-trifluor-2-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-4,5,6-trifluor-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,4-trifluor-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,4-trifluor-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,4-trifluor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,4-trifluor-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-3,4,5-trifluor-2-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-3,4,5-trifluor-2-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-3,4,5-trifluor-2-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,4,5-Tetrafluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,4,5-Tetrafluor-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,4,5-Tetrafluor-1-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,4,5-Tetrafluor-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,4,5-Tetrafluor-1-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzol;
3,4,5-Trifluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
3,4,5-Trifluor-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
3,4,5-Trifluor-1-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
3,4,5-Trifluor-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol; oder
3,4,5-Trifluor-1-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzol.
1-Chlor-4-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
1-Chlor-4-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
1-Chlor-4-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
1-Chlor-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
1-Chlor-4-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
2-Chlor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Chlor-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Chlor-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Chlor-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Chlor-5-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Chlor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2-Chlor-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2-Chlor-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2-Chlor-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2-Chlor-5-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
1-Chlor-2,3,5,6-tetrafluor-4-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Chlor-2,3,5,6-tetrafluor-4-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Chlor-2,3,5,6-tetrafluor-4-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Chlor-2,3,5,6-tetrafluor-4-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Chlor-2,3,5,6-tetrafluor-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Chlor-2,3,6-trifluor-4-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Chlor-2,3,6-trifluor-4-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Chlor-2,3,6-trifluor-4-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Chlor-2,3,6-trifluor-4-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Chlor-2,3,6-trifluor-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-4-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
1-Brom-4-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
1-Brom-4-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
1-Brom-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
1-Brom-4-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]-2-nitrobenzol;
2-Brom-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Brom-S-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Brom-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Brom-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Brom-5-((4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Brom-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure; Ethylester;
2-Brom-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure; Ethylester;
2-Brom-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure; Ethylester;
2-Brom-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure; Ethylester;
2-Brom-5-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzoesäure; Ethylester;
1-Brom-2,3,5,6,-tetrafluor-4-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,5,6,-tetrafluor-4-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,5,6,-tetrafluor-4-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,5,6,-tetrafluor-4-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,5,6,-tetrafluor-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,6-trifluor-4-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,6-trifuor-4-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,6-trifluor-4-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,6-trifluor-4-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzol;
1-Brom-2,3,6-trifluor-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
4-Trifluormethoxy-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Trifluormethoxy-1-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Trifluormethoxy-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Trifluormethoxy-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
4-Trifluormethoxy-1-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol;
2-Trifluormethoxy-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Trifluormethoxy-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Trifluormethoxy-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Trifluormethoxy-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Trifluormethoxy-5-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzonitril;
2-Trifluormethoxy-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2-Trifluormethoxy-5-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2-Trifluormethoxy-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2-Trifluormethoxy-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzoesäure, Ethylester;
2,3,5,6-Tetrafluor-1-trifluormethoxy-4-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,5,6-Tetrafluor-1-trifluormethoxy-4-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,5,6-Tetrafluor-1-trifluormethoxy-4-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,5,6-Tetrafluor-1-trifluormethoxy-4-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,5,6-Tetrafluor-1-trifluormethoxy-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,6-Trifluor-1-trifluormethoxy-4-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,6-Trifluor-1-trifluormethoxy-4-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,6-Trifluor-1-trifluormethoxy-4-[(3-fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol;
2,3,6-Trifluor-1-trifluormethoxy-4-[(4-dimethylaminophenyl)aminosulfonyl]benzol;
oder
2,3,6-Trifluor-1-trifluormethoxy-4-((3,4-dimethoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol.
SYNTHESE
Ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen und verwandten Verbindungen beinhaltet das Kombinieren eines geeigneten Sulfonylchlorids (iii) mit einem geeigneten Anilin (iv), wie in Schema 1 umrissen ist, um ein Sulfonamid (v) zu ergeben. Die notwendigen Sulfonylchloride (iii) können durch Sulfonieren der geeignet substituierten aromatischen Verbindungen (i) durch rauchende Schwefelsäure zubereitet werden, gefolgt von einer Behandlung mit einem Chloriermittel, wie etwa PCl₅, POCl₃ und dergleichen, um die entsprechen den Sulfonylchloride (iii) zu liefern (Schema 1). Wenn die Sulfonamide bestimmte Gruppen, wie etwa Chlor- oder Bromgruppen, enthalten, können diese Gruppen katalytisch reduziert werden, um noch weitere analoge Sulfonamide (vi) zu erzeugen.
Schema 1
Eine alternative Möglichkeit zur Zubereitung der gewünschten Sulfonylchloride (iii) ist das Erhitzen der aromatischen Ausgangsverbindungen (i) mit Chlorschwefelsäure, wie in Schema 2 gezeigt ist.
Schema 2
Alternativ werden die gewünschten Sulfonylchloride (iii) aus ihren entsprechenden Anilinen (vii) durch Lösen des Anilins in einer sauren wässrigen Lösung, wie etwa HCl und dergleichen, hergestellt, worauf die Zugabe einer wässrigen Natriumnitritlösung bei einer Temperatur unter der Umgebungstemperatur, typischerweise zwischen –20 und +5°C, folgt. Das entstehende Gemisch, das das gewünschte Diazoniumsalz enthält, wird dann zu einer gesättigten Schwefeldioxidlösung in Kupfer(I)-chlorid enthaltender Eisessigsäure bei einer Temperatur zwischen –10 und +10°C zugegeben, um das entsprechende Sulfonylchlorid (iii) zu ergeben (siehe Schema 3).
Schema 3
Die gewünschten Sulfonylchloride (iii) können auch durch Oxidation der jeweiligen Thiophenole (ix) durch Chlor- und Wasserstoffperoxid in Essigsäure hergestellt werden, wie in Schema 4 gezeigt ist.
Schema 4
Die in dem vorliegenden Patent beschriebenen Sulphinamide können durch Reaktion der gewünschten Sulphinylchloride (xiii) mit dem geeigneten Amin (iv) synthetisiert werden, wie in Schema 5 gezeigt ist. Die notwendigen Sulphinylchloride (xiii) werden durch Metall-Halogen-Austauschreaktion auf den geeigneten Arylbromiden (x), -chloriden oder -iodiden durch ein Alkyllithiumreagens wie etwa Butyllithium oder durch Magnesiummetall hergestellt, worauf eine Behandlung der entsprechenden organometallischen Arylverbindungen (xi) mit Schwefeldioxid die Lithiumsulfinate (xii) liefert, die weiter mit Thionylchlorid umgesetzt werden können, um die gewünschten Sulphinylchloride (xiii) zu liefern.
Schema 5
Die in dem vorliegenden Patent beschriebenen Sulfoxide (xviii) und Sulfone (xix) können durch Reaktion der gewünschten substituierten Thiophenole (xv) mit den derivatisierten Benzylhaliden (xvi) hergestellt werden, um die entsprechenden Sulfide (xvii) zu ergeben, die zu den entsprechenden Sulfoxiden (xviii) oder Sulfonen gemäß Schema 6 oxidiert werden können. Die notwendigen Thiophenole (xv) können aus den substituierten Ausgangsanilinen (vii) durch Diazotisation hergestellt werden, auf die eine Behandlung mit Natriumsulfid folgt (Schema 6).
Alternativ können die Thiphenole (xv) durch Behandlung der Diazoniumsalze (viii) mit Kaliumethylxanthat hergestellt werden, gefolgt von einer Verseifung der entstehenden Xanthate (xx), wie in Schema 7 gezeigt ist. Andere alternative Verfahren für die Synthese der gewünschten substituierten Thiophenole (xv) sind in der chemischen Literatur beschrieben und sollten Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese gut bekannt sein.
Schema 6
In Fällen, in denen die gewünschten Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Brom-, Chlor- oder Iodatome enthalten, können diese in Anwesenheit eines Katalysators, wie etwa Palladium auf Kohlenstoff, hydriert werden, um die entsprechenden enthalogenierten Verbindungen zu ergeben. Dieser Vorgang ist in Schema 1 skizziert. Die als ursprüngliche Ausgangsmaterialien in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können von handelsüblichen Quellen erworben werden oder werden alternativ schnell durch Standardverfahren synthetisiert, die dem durchschnittlichen Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt sind. Einige der Verbindungen der Formel I können als Stereoisomere vorliegen, und die Erfindung schließt alle aktiven stereoisomeren Formen dieser Verbindungen ein. Im Fall von optisch aktiven Isomeren können solche Verbindungen aus entsprechenden optisch aktiven Vorläufern unter Anwendung der vorstehend be schriebenen Verfahren oder durch Trennen racemischer Gemische erhalten werden. Die Trennung kann unter Anwendung verschiedener Techniken wie zum Beispiel Chromatographie, wiederholte Umkristallisierung abgeleiteter asymmetrischer Salze oder Derivatisierung durchgeführt werden; diese Techniken sind dem durchschnittlichen Fachmann gut bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf vielerlei Weise markiert werden. Beispielsweise können die Verbindungen radioaktive Isotope, wie zum Beispiel ³H (Tritium) und ¹⁴C (Kohlenstoff-14), enthalten. Ähnlich können die Verbindungen auf vorteilhafte Weise kovalent oder nicht-kovalent, direkt oder durch ein Bindungsmolekül mit einer breiten Vielfalt anderer Verbindungen zusammengefügt werden, die Pro-Pharmaka bereitstellen können oder als Träger, Markierer, Adjuvantien, Koaktivatoren, Stabilisierungsmittel usw. fungieren können. In der vorliegenden Erfindung werden derartige markierte und zusammengefügte Verbindungen betrachtet.
Analyse von Verbindungen
Es wurde gezeigt, dass die Verbindungen und Zubereitungen der Erfindung pharmakologische Aktivität in In-vitro- und In-vivo-Assays aufweisen, d. h. sie können eine zelluläre Physiologie spezifisch modulieren, um eine damit verbundene Pathologie zu verringern oder eine Prophylaxe zur Verfügung zu stellen oder zu verstärken.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen und Zubereitungen zeigen eine spezifische Toxizität gegenüber verschiedenen Zelltypen. Bestimmte Verbindungen und Zubereitungen der vorliegenden Erfindung üben ihre cytotoxische Wirkung aus, indem sie mit zellulärem Tubulin interagieren. Bei bestimmten bevorzugten Verbindungen und Zubereitungen der vorliegenden Erfindung ist diese Wechselwirkung kovalent und unumkehrbar. Verbindungen und Zubereitungen können in vitro hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Verhinderung von Zellwachstum bewertet werden, wie beispielsweise in Ahmed et al. (J. Immunol. Methods 1994, 170, 211) beschrieben ist. Eingeführte Tiermodelle zur Bewertung der antiprolife rativen Wirkung von Verbindungen sind auf dem Fachgebiet bekannt. Beispielsweise können Verbindungen hinsichtlich ihrer Fähigkeit, das Wachstum menschlicher Tumore, die in immundefekte Mäuse implantiert wurden, unter Anwendung einer Methodik ähnlich derjenigen, die von Rygaard und Povlsen (Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1969, 77, 758) und Giovanella und Fogh (Adv. Cancer Res. 1985, 44, 69) beschrieben wurde, bewertet werden.
Formulierung und Verabreichung von Verbindungen und pharmazeutischen Zubereitungen
Die Erfindung stellt Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten oder zur Bereitstellung medizinischer Prophylaxe zur Verlangsamung und/oder Verringerung des Wachstums von Tumoren, usw. zur Verfügung. Diese Verfahren beinhalten im Allgemeinen das Kontaktieren der Zelle mit oder das Verabreichen an den Wirt einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbaren Zubereitungen. Die in der Erfindung verwendeten Verbindungen können auf zielende Moleküle konjugiert werden, die vorzugsweise die Verbindung zu einer Zielzelle leiten.
Die Zubereitungen und Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können auf jede beliebige wirksame Weise verabreicht werden, wie etwa auf oralem, parenteralem (zum Beispiel intravenös oder intramuskulär) oder topischem Weg. Im Allgemeinen werden die Verbindungen in Dosierungen verabreicht, die von etwa 2 mg bis zu etwa 2.000 mg pro Tag reichen, obwohl Schwankungen notwendigerweise je nach Krankheitsbild, Patient und Verabreichungsweg auftreten. Bevorzugte Dosierungen werden oral im Bereich von etwa 0,05 mg/kg bis etwa 20 mg/kg, bevorzugter im Bereich von etwa 0,05 mg/kg bis etwa 2 mg/kg und am bevorzugtesten im Bereich von etwa 0,05 mg/kg bis etwa 0,2 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht.
In einer Ausführungsform stellt die Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger wie etwa steriler Kochsalzlösung oder einem anderen Medium, Wasser, Gelatine, einem Öl, usw. zur Bildung pharmazeutisch annehmbarer Zubereitungen zur Verfügung. Die Zubereitungen und/oder Verbindungen können allein oder in Kombination mit irgendeinem geeigneten Träger, Verdünnungsmittel usw. verabreicht werden, und eine solche Verabreichung kann in einzelnen oder mehrfachen Dosierungen erfolgen. Zu den nützlichen Trägern gehören feste, halbfeste oder flüssige Medien, einschließlich Wasser und nicht-toxische organische Lösungsmittel.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form eines Pro-Pharmakons zur Verfügung, das von dem empfangenden Wirt metabolisch in die erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt werden kann. Auf dem Fachgebiet ist eine breite Vielfalt von Propharmakon-Formulierungen bekannt.
Die Zubereitungen können in jeder beliebigen passenden Form, einschließlich Tabletten, Kapseln, Pastillen, Dragees, Bonbons, Pulver, Sprays, Cremes, Zäpfchen usw. zur Verfügung gestellt werden. Als solche können die Zubereitungen in pharmazeutisch annehmbaren Dosierungseinheiten oder in Gebinden in eine breite Vielfalt von Behältern aufgenommen werden. Beispielsweise können Dosierungseinheiten in vielen verschiedenen Behältern, einschließlich Kapseln, Pillen usw. eingeschlossen sein.
Die Zubereitungen können auf vorteilhafte Weise kombiniert und/oder in Kombination mit anderen antiproliferativen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln, wie etwa antineoproliferativen, chemotherapeutischen oder cytotoxischen Mitteln, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden, verwendet werden. In vielen Fällen verstärkt die Verabreichung zusammen mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen die Wirksamkeit solcher Mittel. Beispielhafte antiproliferative Mittel umfassen Cyclophosphamid, Methotrexat, Adriamycin, Cisplatin, Daunomycin, Vincristin, Vinblastin, Vinarelbin, Paclitaxel, Docetaxel, Tamoxifen, Flutamid, Hydroxyharnstoff und Gemische davon.
Die Verbindungen und Zubereitungen finden auch Verwendung in vielen verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Assays einschließlich diagnostischer Assays. Bei bestimmten Assays und bei In-vivo-Verteilungsstudien ist es wünschenswert, markierte Versionen der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zubereitungen zu verwenden, zum Beispiel radioligande Verdrängungsassays. Dementsprechend stellt die Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zubereitungen mit einer erfassbaren Markierung zur Verfügung, die spektroskopisch (zum Beispiel fluoreszierend), radioaktiv usw. sein kann.
Die folgenden Beispiele sind zu Veranschaulichungszwecken und nicht zum Zweck der Beschränkung dargeboten.
BEISPIELE
¹H-NMR-Spektren wurden in einem Varian Gemini 400 MHz NMR-Spektrometer aufgezeichnet. Signifikante Spitzen sind in folgender Reihenfolge tabellarisch zusammengestellt: Protonenzahl, Vielwertigkeit (s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br s, breites Singulett) und Kopplungskonstante in Hertz. Elektronenionisierungs (EI)-Massenspektra wurden in einem Hewlett Packard 5989A-Massenspektrometer aufgezeichnet. Massenspektrometerergebnisse werden als das Verhältnis von Masse über Ladung, gefolgt von der relativen Häufigkeit jedes Ions (in Klammern), angegeben.
Herstellung synthetischer Zwischenprodukte
Die Mehrheit der Ausgangsmaterialien für die Synthese der Beispiele der vorliegenden Erfindung ist von handelsüblichen Quellen erhältlich oder sind bekannte Verbindungen, die in der veröffentlichten Literatur beschrieben sind. Zu den Literaturangaben von allgemeiner Verwendbarkeit in den folgenden Beispielen gehören:

1) Organic Syntheses, Coll. Bd. VII; 1990, Jeremiah P. Freeman, Herausg., John Wiley & Sons, 508–511.
2) Robson, P., Smith, T.A., Stephens, R., Tatlow, J., J. Chem. Soc., 1963, 3692–3703.
3) Synthesis of Fluoroorganic Compounds; 1985, Knunyants, I. und Yakobson, G., Herausg., Springer-Verlag, 190.

Die Synthese einer ausgewählten Gruppe von Ausgangsmaterialien, die bisher noch nicht beschrieben worden sind, ist folgendermaßen im Beispiel dargestellt:
Beispiel A
4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid
2-Fluornitrobenzol (10,0 g, 70,9 mmol) wurde bei 65°C zu Chlorschwefelsäure (10,0 ml, 150 mmol) gegeben. Nach 18 h Rühren bei 85°C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eissplitter gegossen und mit CH₂Cl₂ (2 × 250 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Konzentration bei Raumtemperatur und dann bei 100°C unter Hochvakuum ergab 2,40 g (14%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbes Öl. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 8,76 (1H, dd, J = 2,4, 6,5 Hz), 8,33 (1H, ddd, J = 2,4, 3,8, 9,2 Hz), 7,61 (1H, t, J = 9,2 Hz). MS (EI): 239 (15, M⁺), 204 (100).
Beispiel B
3,5-Dichlor-2,4,6-trifluorphenylsulfonylchlorid
1,3-Dichlor-2,4,6-trifluorbenzol (5,0 g, 25 mmol) und Chlorschwefelsäure (10,0 ml, 150 mmol) wurden bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre vermischt und die Reaktion wurde 24 h lang auf 80°C erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und auf 12 g gestoßenes Eis gegossen. Das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und verdampft, um 4,9 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (EI): 300 (30, M⁺), 298 (28), 263 (100), 199 (80).
Beispiel C
2,4,6-Trifluorphenylsulfonylchlorid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 1,3,5-Trifluorbenzol durch ein Verfahren synthetisiert, das dem in Beispiel B verwendeten ähnlich ist. MS (EI): 230 (20, M⁺), 195 (80), 131 (50), 81 (100).
Beispiele D und E
5-Brom-2,3,4-trifluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel D) und 2-Brom-3,4,5-trifluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel E)
Die in der Überschrift genannten Verbindungen wurden als Gemisch aus 1-Brom-2,3,4-trifluorbenzol durch ein Verfahren erhalten, das dem in Beispiel B verwendeten ähnlich ist.
Beispiel F
2-Brom-3,4,5,6,-tetrafluorphenylsulfonylchlorid
1-Brom-2,3,4,5-tetrafluorbenzol (5,0 g, 21,8 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur mit 20% rauchender Schwefelsäure (20 ml) vermischt. Das Gemisch wurde 3 h lang auf 40°C und 2 h lang auf 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und auf 12 g gestoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wurde tropfenweise mit konzentriertem HCl (2 ml) angesäuert, bis sich ein Feststoff, der hauptsächlich aus 2-Brom-3,4,5,6-tetrafluorphenylsulfonsäure bestand, gebildet hatte. Der Feststoff wurde abgefiltert, mit 12 N HCl gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 5,3 g 2-Brom-3,4,5,6-tetrafluorphenylsulfonsäure als weißer hygroskopischer Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Dann wurde zu der Sulfonsäure (3,0 g, 9,7 mmol) Phosphorpentachlorid (8,0 g, 38,4 mmol) in kleinen Portionen bei Umgebungstemperatur gegeben (Vorsicht: exotherme Reaktion mit beträchtlicher HCl-Entwicklung). Die Reaktion wurde 20 Minuten lang nach der letzten Zugabe von Phosphorpentachlorid sich bewegen gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf gestoßenes Eis gegossen und der weiße Feststoff, der sich bildete, wurde abgefiltert und getrocknet, um 2,8 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (EI): 328 (30, M⁺), 293 (70), 229 (30), 148 (100).
Beispiel G
3-Brom-2,4,5,6-tetrafluorphenylsulfonylchlorid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 1-Brom-2,3,4,6-tetrafluorbenzol durch ein Verfahren synthetisiert, das dem in Beispiel F verwendeten ähnlich ist. MS (EI): 328 (20, M⁺), 293 (70), 229 (50), 148 (100).
Beispiel H
4-Brom-2,3,5,6-tetrafluorphenylsulfonylchlorid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 1-Brom-2,3,5,6-tetrafluorbenzol durch ein Verfahren synthetisiert, das dem in Beispiel F verwendeten ähnlich ist. MS (EI): 328 (20, M⁺), 293 (70), 229 (50), 148 (100).
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind.
Beispiel 1
4-Fluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol
p-Anisidin (760 mg, 6,18 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur zu einer 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchloridlösung (740 mg, 3,09 mmol) in MeOH (10 ml) gegeben. Nach 15 min. Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und durch ein Silicagelkissen gefiltert. Die Konzentration des Filtrats, gefolgt von Chromatographie, ergab 603 mg (60% Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 8,42 (1H, dd, J = 2,3, 6,8 Hz), 7,88 (1H, ddd, J = 2,4, 4,0, 8,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,8, 9,9 Hz), 6,98 (2H, m), 6,81 (2H, m), 6,45 (1H, s), 3,77 (3H, s). MS (EI): 326 (11, M⁺), 122 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₁₁FN₂O₅S: C, 47,85; H, 3,40; N, 8,59; S, 9,83. Gefunden: C, 47,68; H, 3,44; N, 8,54; S, 9,88.
Beispiel 2
4-Fluor-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-3-nitrobenzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem p-Anisidin durch 3-Hydroxy-4-methoxyanilin ersetzt wurde. ¹N-NMR (CDCl₃): ∂ 8,41 (1H, dd, J = 2,4, 6,7 Hz), 7,92 (1H, m), 7,14 (1H, ddd, J = 2,4, 4,0, 9,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 9,6, 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 6,44 (1H, s), 5,64 (1H, s), 3,85 (3H, s). Anal. kalkuliert für C₁₃H₁₁FN₂O₆S: C, 45,62; H, 3,24; N, 8,18; S, 9,37. Gefunden: C, 45,71; H, 3,25; N, 8,17; S, 9,29.
Beispiel 3
1-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-2-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem p-Anisidin durch 3-Hydroxy-4-methoxyanilin und 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch 2-Brom-3,4,5,6-tetrafluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel F) ersetzt wurden. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,28 (br s, 1H), 6,69 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 3,82 (s, 3H). MS (EI): 431 (20), 429 (20), 138 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₈BrF₄NO₄S: C, 36,30; H, 1,87; N, 3,26; S, 7,45. Gefunden: C, 36,20; H, 1,90; N, 3,31; S, 7,39.
Beispiel 4
1-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-2-((4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch 2-Brom-3,4,5,6-tetrafluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel F) ersetzt wurde. ¹N-NMR (CDCl₃): ∂ 7,23 (1H, br s), 7,07 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 6,78 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 3,75 (3H, s). MS (EI): 415/413 (10, M⁺), 122 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₈BrF₄NO₃S: C, 37,70; H, 1,95; N, 3,38; S, 7,74. Gefunden: C, 37,60; H, 1,92; N, 3,30; S, 7,71.
Beispiel 5
1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch 3-Brom-2,4,5,6-tetrafluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel G) ersetzt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,10 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 7,07 (1H, br s), 6,82 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 3,77 (3H, s). MS (EI): 415/413 (10, M⁺), 122 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₈BrF₄NO₃S: C, 37,70; N, 1,95; N, 3,38; S, 7,74. Gefunden: C, 37,66; H, 1,94; N, 3,33; S, 7,67.
Beispiel 6
1-Brom-2,3,5,6-tetrafluor-4-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch 4-Brom-2,3,5,6-tetrafluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel H) ersetzt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,16 (1H, br s), 7,11 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 6,82 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 3,77 (3H, s). MS (EI): 415/413 (10, M⁺), 122 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₈BrF₄NO₃S: C, 37,70; H, 1,95; N, 3,38; S, 7,74. Gefunden: C, 37,62; H, 1,95; N, 3,34; S, 7,66.
Beispiel 7
1-Chlor-2,3,5,6-tetrafluor-4-((4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch 4-Chlor-2,3,5,6-tetrafluorphenylsulfonylchlorid ersetzt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (1H, br s), 6,83 (2H, J = 9,0 Hz), 3,78 (3H, s). MS (EI): 369 (20, M⁺), 122 (100).
Beispiel 8
1,3-Dichlor-2,4,6-trifluor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch 3,5-Dichlor-2,4,6-trifluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel B) ersetzt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (1H, br s), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,77 (3H, s). MS (EI): 386 (15, M⁺), 385 (20), 122 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₈Cl₂F₃NO₃S: C, 40,43; H, 2,09; N, 3,63; S, 8,30. Gefunden: C, 40,34; H, 2,06; N, 3,70; S, 8,22.
Beispiel 9
1,3-Dichlor-2,4,6-trifluor-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem p-Anisidin durch 3-Hydroxy-4-methoxyanilin und 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch 3,5-Dichlor-2,4,6-trifluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel B) ersetzt wurden. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 6,88 (1H, br s), 6,7–6,8 (3H, m), 5,66 (1H, s), 3,85 (3H, s). MS (EI): 402 (15, M⁺), 401 (20), 138 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₈Cl₂F₃NO₄S: C, 38,83; H, 2,00; N, 3,48; S, 7,97. Gefunden: C, 38,66; H, 1,97; N, 3,39; S, 7,86.
Beispiel 10
1-Brom-2,3,4-trifluor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
1-Brom-2,3,4-trifluor-5-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol (Beispiel 10) und 1-Brom-4,5,6-trifluor-2-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol (Beispiel 11) wurden auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch ein Gemisch aus 5-Brom-2,3,4- trifluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel D) und 2-Brom-3,4,5-trifluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel E) ersetzt wurde. Die beiden isomeren Verbindungen wurden durch Säulenchromatographie (Silicagel; Ethylacetat : Hexane, 1 : 4) getrennt. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,76 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (1H, br s), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,75 (3H, s). MS (EI): 397/395 (20, M⁺), 122 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₉BrF₃NO₃S: C, 39,41; H, 2,29; N, 3,54; S, 8,08. Gefunden: C, 39,34; H, 2,23; N, 3,47; S, 7,99.
Beispiel 11
1-Brom-4,5,6-trifluor-2-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,69 (1H, m), 7,08 (1H, br s), 7,03 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 6,76 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 3,75 (3H, s). MS (EI): 397/395 (20, M⁺), 122 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₉BrF₃NO₃S: C, 39,41; H, 2,29; N, 3,54; S, 8,08. Gefunden: C, 39,32; H, 2,31; N, 3,44; S, 7,99.
Beispiel 12
1-Brom-2,3,4-trifluor-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
1-Brom-2,3,4-trifluor-5-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol (Beispiel 12) und 1-Brom-4,5,6-trifluor-2-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol (Beispiel 13) wurden auf eine Weise herge stellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch ein Gemisch aus 5-Brom-2,3,4-trifluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel D) und 2-Brom-3,4,5-trifluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel E) ersetzt wurde und p-Anisidin durch 3-Hydroxy-4-methoxyanilin ersetzt wurde. Die beiden isomeren Verbindungen wurden durch Säulenchromatographie (Silicagel; Ethylacetat : Hexane, 1 : 4) getrennt. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,79 (1H, m), 6,72–6,62 (4H, m), 5,65 (1H, s), 3,85 (3H, s).
Beispiel 13
1-Brom-4,5,6-trifluor-2-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
¹N-NMR (CDCl₃): ∂ 7,73 (1H, m), 6,94 (1H, br s), 6,72–6,62 (3H, m), 5,63 (1H, s), 3,83 (3H, s).
Beispiel 14
2,3,4-Trifluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch 2,3,4-Trifluorphenylsulfonylchlorid ersetzt wurde. ¹N-NMR (CDCl₃): ∂ 7,51 (1H, m), 7,02 (3H, m), 6,78 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 6,65 (1H, br s), 3,76 (3H, s). MS (EI): 317 (20, M⁺), 122 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₁₀F₃NO₃S: C, 49,21; H, 3,18; N, 4,41; S, 10,10. Gefunden: C, 49,10; H, 3,14; N, 4,32; S, 9,99.
Beispiel 15
2,3,4-Trifluor-1-[(3-Fluor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch 2,3,4-Trifluorphenylsulfonylchlorid ersetzt wurde und p-Anisidin durch 3-Fluor-4-methoxyanilin ersetzt wurde. ¹N-NMR (CDCl₃): ∂ 7,52 (1H, m), 7,00 (1H, m), 6,93 (1H, m), 6,80 (2H, m), 6,70 (1H, br s), 3,80 (3H, s).
Beispiel 16
1-[(3-Chlor-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-2,3,4-trifluorbenzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch 2,3,4-Trifluorphenylsulfonylchlorid ersetzt wurde und p-Anisidin durch 3-Chlor-4-methoxyanilin ersetzt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,56 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1H, br s), 3,83 (3H, s). MS (EI): 352 (7, M⁺), 351 (20), 156 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₉ClF₃NO₃S: C, 44,39; H, 2,58; N, 3,98; S, 9,11. Gefunden: C, 44,31; H, 2,58; N, 3,96; S, 9,08.
Beispiel 17
1-[(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]-2,3,4-trifluorbenzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch 2,3,4-Trifluorphenylsulfonylchlorid ersetzt wurde und p-Anisidin durch 3-Hydroxy-4-methoxyanilin ersetzt wurde. ¹N-NMR (CDCl₃): ∂ 7,55 (1H, m), 7,00 (1H, m), 6,70 (2H, m), 6,60 (2H, m), 5,61 (1H, s), 3,83 (3H, s). Anal. kalkuliert für C₁₃H₁₀F₃NO₄S: C, 46,85; H, 3,02; N, 4,20; S, 9,62. Gefunden: C, 46,79; H, 3,03; N, 4,24; S, 9,53.
Beispiel 18
2,4,6-Trifluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, indem 4-Fluor-3-nitrophenylsulfonylchlorid durch 2,4,6-Trifluorphenylsulfonylchlorid (Beispiel C) ersetzt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,08 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 6,8–6,7 (5H, m), 3,75 (3H, s). Anal. kalkuliert für C₁₃H₁₀F₃NO₃S: C, 49,21; H, 3,18; N, 4,41; S, 10,10. Gefunden: C, 49,13; H, 3,20; N, 4,39; S, 10,01.
Beispiel 19
2,3,4,6-Tetrafluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol (250 mg, 0,6 mmol (Beispiel 5) wurde in Methanol (25 ml) gelöst und in ein geschlossenes Gefäß gegeben. Eine katalytische Menge von 10% Pd/Holzkohle (25 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 4 h lang bei 60 psi H₂ hydriert. Das Gemisch wurde durch Celit gefiltert, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silica; EtOAc/Hexan, 1 : 4) gereinigt, um 82 mg der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. ¹N-NMR (CDCl₃): ∂ 7,10 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 6,94 (1H, br s,), 6,85 (1H, m), 6,79 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 3,75 (3H, s). MS (EI): 335 (20, M⁺), 122 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₉F₄NO₃S: C, 46,57; H, 2,71; N, 4,18; S, 9,56. Gefunden: C, 46,46; H, 2,67; N, 4,17; S, 9, 52.
Beispiel 20
2,3,4,5-Tetrafluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 19 beschriebenen ähnlich ist, indem 1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol durch 1-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-2-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol (Beispiel 4) ersetzt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,40 (1H, m), 7,05 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 6,80 (2H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 3,76 (3H, s). MS (EI): 335 (20, M⁺), 122 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₉F₄NO₃S: C, 46,57; H, 2,71; N, 4,18; S, 9,56. Gefunden: C, 46,44; H, 2,67; N, 4,13; S, 9,47.
Beispiel 21
2,3,4,5-Tetrafluor-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 19 beschriebenen ähnlich ist, indem 1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol durch 1-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-2-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol (Beispiel 3) ersetzt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,43 (1H, m), 6,80 (1H, br s), 6,73–6,60 (3H, m), 5,67 (1H, s), 3,84 (3H, s). MS (EI): 351 (20, M⁺), 138 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₉F₄NO₄S: C, 44,45; H, 2,58; N, 3,99; S, 9,13. Gefunden: C, 44,39; H, 2,59; N, 3,94; S, 9,24.
Beispiel 22
3,4,5-Trifluor-1-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 19 beschriebenen ähnlich ist, indem 1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol durch 1-Brom-4,5,6-trifluor-2-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol (Beispiel 11) ersetzt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,35 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,78 (3H, s). MS (EI): 317 (20, M⁺), 122 (100). Anal. kalkuliert für C₁₃H₁₀F₃NO₃S: C, 49,21; H, 3,18; N, 4,41; S, 10,10. Gefunden: C, 49,09; H, 3,15; N, 4,37; S, 10,03.
Beispiel 23
3,4,5-Trifluor-1-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 19 beschriebenen ähnlich ist, indem 1-Brom-2,4,5,6-tetrafluor-3-[(4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol durch 1-Brom-4,5,6-trifluor-2-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)aminosulfonyl]benzol (Beispiel 13) ersetzt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): ∂ 7,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,74 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,0 und 2,0 Hz), 5,64 (1H, s), 3,88 (3H, s). Anal. kalkuliert für C₁₃H₁₀F₃NO₄S: C, 46,85; H, 3,02; N, 4,20; S, 9,62. Gefunden: C, 46,75; H, 3,01; N, 4,20; S, 9,56.
Beispiel 24
Bewertung der biologischen Aktivität
Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit bewertet, in vitro das Wachstum von HeLa-Zellen zu verhindern, einer immortalen Zelllinie, die von einem menschlichen Zervixkarzinom, die häufig zur Bewertung der Cytotoxizität möglicher therapeutischer Mittel herangezogen wird, abgeleitet wurde. Die folgenden Daten ge ben die Cytotoxizität ausgewählter Beispiele der vorliegenden Erfindung wieder.

Die angegebenen Werte stehen für die Konzentration der Testverbindung, die die Aufnahme von Alamar Blue (Biosource International, Camarillo, Kalifornien) durch HeLa-Zellkulturen um 50% verhindern soll, was direkt mit dem Gesamtniveau des Zellstoffwechsels in der Kultur korreliert und allgemein als geeignete Markierung für Zeltwachstum akzeptiert ist. Der Test wurde nach Maßgabe des Verfahrens von Ahmed et al. (J. Immunol. Methods 1994, 170, 211) durchgeführt. Die folgenden ausgewählten Beispiele zeigen eine starke cytotoxische Aktivität in dem vorliegenden Assay, wobei die IC₅₀-Werte im Bereich von 0,05 μM bis 5,0 μM liegen.

Verbindung	IC50 (μM)
Beispiel 2	0,15
Beispiel 3	0,05
Beispiel 4	0,15
Beispiel 5	0,15
Beispiel 6	5,0
Beispiel 7	1,5
Beispiel 8	0,15
Beispiel 9	0,05
Beispiel 10	0,5
Beispiel 11	0,5
Beispiel 17	1,5
Beispiel 19	5,0
Beispiel 20	0,5
Beispiel 21	0,15
Beispiel 22	5,0
Beispiel 23	1,5

Claims

Verwendung einer Verbindung, die eine Substanz der Formel II:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, wobei der Index n den Wert 2 hat; R¹, R², R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, OCF₃, CF₃, NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt werden; R³ für eine austretende Gruppe steht; Y für -NH- steht; und Ar eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, bei der die Substituenten unabhängig voneinander aus OH, Halogen, NH₂, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)₂, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy ausgewählt werden; wobei R⁸ ausgewählt wird aus (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Heteroalkyl, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung oder Vermeidung eines Krankheitszustands, der durch ein abnormal hohes Niveau der Zellwucherung gekennzeichnet ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R³ für Halogen, NO₂, OCF₃, S(O)-Ar, SO₂-R⁸, SO₂-Ar, N₃, N(R⁶)-SO₂-CF₃, N(R⁶)-SO₂-R⁸, N(R⁶)-SO₂-Ar, N(R⁶)-CO-(R⁸), N(R⁶)-CO-Ar, N[CO-R⁸]₂, N(R⁸)₃ ⁺, N(R⁸)₂(Ar)⁺, O-SO₂-Ar, O-SO₂-R⁸, O-CO-R⁸, O-CO-Ar, O-Ar, O-R⁸ oder O-CO-CF₃ steht, wobei R⁶ für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Heteroalkyl steht.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei R² und R⁴ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt werden.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei R³ für Halogen oder OCF₃ steht.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei R³ aus NO₂, N₃, O-SO₂-Ar, O-SO₂-R⁸ und SO₂-Ar ausgewählt wird.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei R³ aus N(R⁶)-SO₂-CF₃, N(R⁶)-SO₂-(R⁸), N(R⁶)-SO₂-Ar, N(R⁶)-CO-(R⁸), N(R⁶)-CO-Ar, N[CO-R⁸]₂ und O-CO-CF₃ ausgewählt wird.
Verbindung der Formel I:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wobei der Index n den Wert 2 hat; R¹ und R⁵ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂ und CN ausgewählt werden; R² aus NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird; R³ aus F, Cl, Br und OCF₃ ausgewählt wird; R⁴ aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird; Y für -NH- steht; wobei R⁸ für (C1-C6)-Alkyl steht; und Ar eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist; wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus OH, Halogen, NH₂, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)₂, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy ausgewählt werden; mit den folgenden Bedingungen: • wenn R¹ = R³ = F, R⁴ = Cl und Y = -NH- ist, dann ist Ar ein anderer Ring als unsubstituiertes Phenyl; • wenn R¹ = R³ = R⁵ = Br und Y = -NH- ist, dann ist Ar ein anderer Ring als mit (C1-C6)-Alkyl substituiertes Phenyl; • wenn R¹ = R³ = R⁵ = Cl, Y = -NH- und R⁹ = H oder Methyl ist, dann ist Ar ein Phenylring, der mit 1-4 Gruppen, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, OR', NH₂, NHR' und NR'R'' ausgewählt werden, substituiert ist; • wenn R¹ = R³ = Cl ist, dann darf R⁴ nicht Chlor enthalten, wobei R' und R'' unabhängig voneinander aus der Gruppe von C1-C8-Alkylgruppen ausgewählt werden.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R³ für OCF₃ steht.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R³ für F, Cl oder Br steht.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei R⁴ aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃ CF₃, NO₂ und CN ausgewählt wird.
Verbindung nach Anspruch 8 oder 9, wobei R² aus NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird.
Verbindung nach Anspruch 8 oder 9, wobei R⁴ aus F, Cl, Br, OCF₃ und CF₃ ausgewählt wird.
Pharmazeutische Zubereitung mit pharmazeutisch annehmbarem Arzneimittelträger und einer Verbindung der Formel I:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wobei der Index n den Wert 2 hat; R¹ und R⁵ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂ und CN ausgewählt werden; R² aus NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird; R³ aus F, Cl, Br und OCF₃ ausgewählt wird; R⁴ aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird; Y für -NH- steht; wobei R⁸ aus (C1-C6)-Alkyl ausgewählt wird; und Ar eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist; wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus OH, Halogen, NH₂, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)₂, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxy ausgewählt werden; mit den folgenden Bedingungen: • wenn R¹ = R³ = R⁵ = Cl, Y = -NH- und R⁹ = N oder Methyl ist, dann ist Ar ein Phenylring, der mit 1-4 Gruppen, die unabhängig voneinander aus Halogen, OH, OR', NH₂, NHR' und NR'R'' ausgewählt sind, substituiert ist; und • wenn R¹ = R³ = Cl ist, dann darf R⁴ nicht Chlor enthalten.
Zubereitung nach Anspruch 13, wobei R³ für OCF₃ steht.
Zubereitung nach Anspruch 13, wobei R³ für F, Cl oder Br steht.
Zubereitung nach Anspruch 15, wobei R⁴ aus Wasserstoff, F, Cl, Br, OCF₃, CF₃, NO₂ und CN ausgewählt wird.
Zubereitung nach Anspruch 14 oder 15, wobei R² aus NO₂, CN und CO₂-R⁸ ausgewählt wird.
Zubereitung nach Anspruch 14 oder 15, wobei R⁴ aus F, Cl, Br, OCF₃ und CF₃ ausgewählt wird.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung eines Krankheitszustands, der durch ein abnormal hohes Niveau der Zellwucherung gekennzeichnet ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 19, wobei der proliferative Krankheitszustand Krebs oder ein krebsartiger Zustand, eine Infektion durch einen Mikroorganismus, Schuppenflechte oder Gefäßrestenose ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 19 bis 20, wobei das Medikament in Verbindung mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines antineoproliferativen, chemotherapeutischen oder cytotoxischen Mittels, das nicht durch Formel I oder Formel II dargestellt ist, verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 19 bis 21, wobei die Verbindung als Pro-Pharmakon verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 19 bis 22, wobei die Verbindung mit einem zielenden Molekül konjugiert wird, das die Verbindung bevorzugt zu einer Zielzelle hinlenkt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 19 bis 23, wobei das Medikament oral verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 19 bis 23, wobei das Medikament intravenös oder intramuskulär verabreicht wird.