CH488714A - Verfahren zur Herstellung von Tetrazolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Tetrazolderivaten

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CH488714A
CH488714A CH1146767A CH1146767A CH488714A CH 488714 A CH488714 A CH 488714A CH 1146767 A CH1146767 A CH 1146767A CH 1146767 A CH1146767 A CH 1146767A CH 488714 A CH488714 A CH 488714A
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CH
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sep
azide
mol
mixture
tetrazole
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CH1146767A
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English (en)
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Leslie Buchanan Ronald
Anthony Partyka Richard
Original Assignee
Bristol Myers Co
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von Tetrazolderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, die therapeutisch als hypocholesterolemische Mittel   wermoll    sind, und auf Verfahren, die für ihre Herstellung angewandt werden können. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf bestimmte [Phenylthio (niedere) alkylen] tetrazole und ihre S-Oxyde und S-Dioxyde, sowie auf die nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze   h iervon.   



   Gegenstand der Erfindung ist eine neue Klasse von Verbindungen mit hypocholesterolemischer Wirksamkeit. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen therapeutischen Verbindungen.



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 in   w elcher R R-und R jeweils Wasserstoff, Chlor,      Bmm.      m. Fiuor, Jod. Trifluormethyl.    niederes Alkyl, niederes   Alkoxy,    niederes Alkylthio, Diniederes Alkylamino, niederes Aikoxy, Nitro, Phenoxy oder Benzyl bedeuten und   Y niederes Alkvlen darstellt    ;

   sowie der phar  mazeutisch      nerträglichen    nicht-toxischen Salze hiervon, welches die Umsetzung eines Nitrils der   aligemeinen      Forme !   
EMI1.2     
 in welcher R', R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit wenigstens einem äquimolaren Gewicht eines   Azids    in einem flüssigen Reaktionsmedium bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur   umfusst.    Gegebenenfalls kann die weitere Umsetzung der so   hergestell-    ten Produkte mit einem Oxydationsmittel zur Bildung der entsprechenden S-Oxyde oder S-Dioxyde erfolgen.



   Die für die Verwendung bei diesem Verfahren be  vorzugten    Azide umfassen beispielsweise Natriumazid,   Kaliumazid,    Lithiumazid,   Aluminiumazid,    Ammoniumazid, substituierte   Ammoniumazide,    z. B.   Tetramethyl-      ammoniumazid,    Morpholiniumazid, Piperidiniumazid und   Azoimid.    Gegebenenfalls kann als Katalysator eine Lewis-Säure zugegeben werden, z. B. Bortrifluoridätherat,   Tetraalkylummoniumchloride, Anilinhydrochlorid,.Am-    moniumchlorid oder Lithiumchlorid. Die Azidverbindung kann als solche zugegeben oder in situ hergestellt werden.

   Insbesondere können die Arbeitsweisen der US Patentschriften   2 977 372, 3 155 666    und   3 123 615 sowie    diejenigen gemäss McManus et   al.,    J. Org. Chem., 24,1464   (1959),    Finnegan et   al.,    J. Amer. Chem. Soc.,   80,    3908-3911 (1958), F. R. Benson, Chem.   Rev.,    41. 1   (1947)    oder E. H.



  Rodd,   Chemistry of    Carbon Compounds, Band IV, Seite 481 - 486, D. H. Van Nostrand Co. Inc.   New York,      N.    Y.



  (1957) oder den darin enthaltenen   Literaturangaben    für die Herstellung von 5-substituierten Tetrazolen angewandt werden.



   Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise wenigstens etwa 12 Stunden. Obgleich die Reaktionstemperatur nicht kritisch ist, liegt der Temperaturbereich zwischen etwa   80-140 C.   



   Das bei dem Verfahren der Erfindung verwendete   flussige Reaktionsmedium    ist vorzugsweise wasserfrei.



  Bevorzugte flüssige Medien umfassen die   Monomethyl-    und Äthyläther von   Äthylen-und    DiÏthylenglykol, Tetrahydrofuran, Formamid,   Dimethylformamid, Dimethyl-    acetamid, Dioxan, N-Methyl-2-pyrrolidon, ¯thylengly  kol, Diäthylenglykol, Dimethylsulfoxyd,    Dimethylsulfon,   A) kano) e mit    4-6 Kohlenstoffatomen, z. B.   n-Butanol,    und Hexamethylphosphortriamid (auch   Hexamethylphos-      phoramid    genannt).



   Die pharmazeutisch brauchbaren nicht-toxischen Salze der Verbindungen gemÏss der Erfindung umfassen die nicht-toxischen Metallsalze wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminiumsalze od.   dgl.,    das Ammoniumsalz und substituierte   Ammoniumsaize,    z. B. Salze solcher nicht-toxischen Amine wie den Trialkylaminen, einschliesslich TriÏthylamin, Procain,   Dibenzylamin, N-Ben-    zyl-¯-phenÏthylamin, l-Ephenamin, N,N'-DibenzylÏthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietyl  äthylendiamin, N- (niedere)-Alkylpiperidine,    z. B.   N-Athyl-    piperidin,   Morpholin, Dimethylamin, Methylcyclohexyl-    amin, Glucosamin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen mit   Benzylpenicillin    verwendet worden sind.



  Die Salze der Verbindungen gemäss der Erfindung werden durch gebräuchliche Arbeitsweisen hergestellt, die in der chemischen Literatur beschrieben sind.



   Der hier verwendete Ausdruck     (niederes) Alkyl   be-    zeichnet sowohl gerad-als auch verzweigtkettige aliphatische   Kohlenwasserstoffreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen,    z. B. Methyl,   Athyl,    Propyl,   lsopropyl,      Butyl Tsobutyl      sek.-Butyl,    tert.-Butyl, Amyl,   2-Athylhexyl und Octyl.   



   Der hier verwendete Ausdruck ¸(niederes)Alkylen¯ bezeichnet   sowohl gerad-als auch verzweigtkettige Al-    kylenreste mit 1-8   enstoffatomen,    z. B. Methylen, ¯thylen, ¯thylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen,   tert.-Butylen,      Amylen, Hexylen, 2-Athylhexy-    len,   Methylmethylen und Dimethylmethylen.   



   Wo der Ausdruck   (niederes) ¯ als Teil der   Beschrei-    bung einer anderen Gruppe verwendet wurde,   z. B.    (niederes)   Afkoxy, bezieht    er sich in ähnlicher Weise auf den Alkylteil einer solchen Gruppe, die daher wie in Verbindung mit (niederem) Alkyl beschrieben vorliegt.



   Die S-Dioxyde der Verbindungen der vorstehenden Formel (1) haben die allgemeine Formel
EMI2.1     
 in welcher R', R2 und R3 und Y die vorstehende Be  deuton    haben, und werden durch Oxydation eines Tetrazols der Formel   (I)    mit einem Oxydationsmittel wie   Wisserstoffperoxyd    bei erhiihten Temperaturen hergestellt.



   Die S-Oxyde der Verbindungen der Formel   (I)    haben die allgemeine Formel
EMI2.2     
 in welcher   R,    R2 und R3 und Y die vorstehende Be  deutuno    haben, und werden durch eine Arbeitsweise hergestellt, die derjenigen ähnlich ist, die vorstehend in Verbindung mit der Herstellung der S-Dioxyde beschrieben wurde, mit der Abweichung, dass die Oxydation unter   milderen    Bedingungen, d. h. bei niedrigerer Tem  peratur und vorzugsweise    bei Raumtemperatur durchgeführt wird.



   Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäss der Erfindung ist diejenige der   Formel (1),    in welcher R1, R2 und R3 jeweils aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Jod, Trifluormethyl, (niederem) Alkyl, (niederem)   A) ko. xy und    Nitro ausgewählt sind.



   Die   Verbindungen gemäss    der Erfindung besitzen einen hohen Grad an   hypocholesterolemischer    Wirksamkeit, wodurch sie zu starken   hypocholesterolemischen    Mitteln werden ; bei oraler oder   parenteraler Verabrei-      chung in    einer wirksamen Menge sind sie zur Herabsetzung des Cholesteringehalts im   B) utserum wirksam.   



     Hypocholesterolemische Versuche    oder Tests der Verbindungen gemäss der Erfindung wurden durchgeführt, indem man die Verbindungen (suspendiert in   0,    5%-iger   Carboxymethylcelluloselösung)    Ratten bei einer Dosierung von 400   mg/kg.    p. o. einmal täglich während 4 Tagen verabreicht. Die   Kontrollratten    wurden in ähnlicher Weise mit der gleichen Volumendosierung an 0, 5%-iger Carboxymethylcellulose allein behandelt. Am fünften Tag wurde das Serum der behandelten Ratten und der Kontrollratten auf den Cholesteringehalt analysiert und der Cholesteringehalt verglichen. Das Ergebnis ist als die prozentuale Abnahme im Serumcholesterin ausgedrückt.



   Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch ergab eine bevorzugte Verbindung der Erfindung mit der Formel
EMI2.3     
    5- (m-Chlorphenylthiomethyl) tetrazol    die nachstehende prozentuale Abnahme im   Serumchole-    sterin bei den in Klammern angegebenen Dosierungen in mg/kg : 40 (400), 28   (200),    16 (100). Diese Verbindung hat einen Wert LD.", (oral) von   2100 mg/kg    bei der Ratte. Diese Verbindung ist daher ein sehr starkes hypo  cholesterolemisches    Mittel.



   Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Nitrile der Formel (I1) sind Verbindungen, die entweder im Handel erhältlich, in der Technik allgemein bekannt sind oder gemäss in der chemischen Literatur bereits beschriebenen organischen Standarbeitsweisen leicht hergestellt werden können. Beispielsweise sind verschiedene Nitrile in   der US-Patentschrift 2 953 567 und durch    R.



     Dijkstra und    H. J.   Eecker,    Rec. Trav.   Cliim.. 73,    569 (1954) beschrieben.



   Die Nitrile der Formel   (II)    können   zweckmässig    durch eines der nachstehenden   Reaktionsschemen    hergestellt werden : 
EMI3.1     


<tb> (a)
<tb>  <SEP> R'R'
<tb>  <SEP> \ <SEP> I
<tb>  <SEP> SH <SEP> + <SEP> X-Y-C-N
<tb>  <SEP> Aceton
<tb>  <SEP> R3
<tb>  <SEP> R-\ <SEP> gRl
<tb>  <SEP> R <SEP> 
<tb>  <SEP> /-S-Y-C-N
<tb>  <SEP> R
<tb> (b)
<tb>  <SEP> R <SEP> R'
<tb>  <SEP> NaH
<tb>  <SEP> /-SH <SEP> + <SEP> X-Y-COG¯H. <SEP> ;
<tb>  <SEP> g <SEP> ¯'Dimethylformamid
<tb>  <SEP> RI
<tb>  <SEP> R'R'
<tb>  <SEP> \ <SEP> ! <SEP> 0
<tb>  <SEP> 8 <SEP> (1) <SEP> KOH
<tb>  <SEP> nS-Y-C-OC.. <SEP> H <SEP> ;

   <SEP> +
<tb>  <SEP> U <SEP> (2) <SEP> HCI
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> R-R'
<tb>  <SEP> \ <SEP> l <SEP> O
<tb>  <SEP> O <SEP> S <SEP> Y <SEP> C <SEP> OH <SEP> (I) <SEP> SOCI
<tb>  <SEP> / <SEP> (2) <SEP> NHOH
<tb>  <SEP> R3
<tb>  <SEP> R <SEP> R'
<tb>  <SEP> \ <SEP> i <SEP> O
<tb>  <SEP> II <SEP> P=O
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> R-R'
<tb>  <SEP> \ <SEP> I
<tb>  <SEP> OS-Y-CN
<tb>  <SEP> R'
<tb> (c)
<tb>  <SEP> R-\ <SEP> l'CHJ
<tb>  <SEP> I <SEP> KOH
<tb>  <SEP> /-SH <SEP> + <SEP> C <SEP> = <SEP> O <SEP> + <SEP> CHCi. <SEP> ;
<tb>  <SEP> R. <SEP> ;
<tb>  <SEP> Ci. <SEP> ;
<tb>  
EMI4.1     


<tb>  <SEP> R2 <SEP> R, <SEP> CH
<tb>  <SEP> -S-C-COOH <SEP> (I) <SEP> SOCL-.
<tb>



   <SEP> \-/¯
<tb>  <SEP> (2) <SEP> NH, <SEP> OH
<tb>  <SEP> R3 <SEP> CH,
<tb>  <SEP> RP'CH, <SEP> 0
<tb>  <SEP> -S-C-C-NH¯
<tb>  <SEP> R3/OHa
<tb>  <SEP> R <SEP> OH,
<tb>  <SEP> R3
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> /.-S-C-C=N
<tb>  <SEP> R3
<tb>  <SEP> RUZ <SEP> R, <SEP> CH.,
<tb> (d)
<tb>  <SEP> R2 <SEP> Rl
<tb>  <SEP> \ <SEP> I
<tb>  <SEP> /-SH <SEP> + <SEP> CH¯ <SEP> = <SEP> CHCN
<tb>  <SEP> Tetramethylammoniumhydroxad
<tb>  <SEP> R3/
<tb>  <SEP> R2 <SEP> R'
<tb>  <SEP> O¯ <SEP> S-CH2CH2C <SEP> ¯ <SEP> N
<tb>  <SEP> R
<tb>  in   X elchen Rl, R, R3    und Y die vorstehende Bedeutung haben und X Chlor oder Brom bedeutet.



   Einige der Verbindungen gemäss der Erfindung enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und treten daher normalerweise als eine racemische Mischung der beiden optischen Isomeren auf. Beide Isomere sind aktiv und diese beiden Isomeren und ihre Mischungen fallen unter den Rahmen der Erfindung. Die einzelnene Isomere werden in reiner Form aus einer racemischen Mischung durch Auflösung mit einem optisch aktiven Amin, z. B.   D-Amphetamin, Dehydroabietylamin,    Yohimbin, durch die bei anderen Säuren,   z.    B.   a-Phenoxypro-    pionsäure, verwendete Arbeitsweise hergestellt.



   Die Verbindungen der Erfindung sind sauer und   kön-    nen in ihrer freien Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze verabreicht werden. Sie können zu pharmazeutischen Präparaten in Form von Einheitsdosen für orale oder parenterale Verabreichung mit organischen oder anorganischen Feststoffmaterialien oder   Flüssig-    keiten, welche pharmazeutisch brauchbare Träger sind, vermischt und zusammengesetzt sein. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten,   Pulverkör-    nern, Kapseln, Suspensionen, Lösungen od. dgl.   vorlie-    gen. Solche Zusammensetzungen fallen in den Rahmen der Erfindung.



   Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.



   Beispiele
A. Herstellung von Ausgangsmaterialien    Beispiel A-1
Beispiel A-1
Herstellung von &alpha;-(4-Chlorphenylthio)isobutyronitril   
EMI4.2     
 a.   ¯thyl-&alpha;-(4-chlorphenylthio)isobutyrat. - 31,8 g    Natriumhydrid   (58,    6%ige Dispersion in Erdöl,   äquiva-    lent 0,78 Mol von 100% NaH) wurden unter Rühren portionsweise zu einer gekühlten L¯sung von   107    g (0,74   Mol) p-Chlorthiophenol    in 300 ml trockenem   Dimethyl-    formamid gegeben.

   Das Eisbad wurde   ansch ! iessend ent-    fernt, bis sich das ganze   N ; triumhydrid umgesetzt hatte     Die Reaktionsmischung wurde abermals gekühlt und   151, 6 g    (0,78   Mol) Athyl-a-bromisobutyrat    wurden troppfenweise zugegeben, wobei man die Temperatur der Mischung während der Zugabe auf   45C    ansteigen   liess.   



  Es wurde eine weitere Stunde bei   40 C    gerührt, worauf die Mischung in 600 ml kaltes Wasser gegossen wurde.



  Der Feststoff wurde filtriert, getrocknet und aus absolutem   Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 144, 0 g    reines Produkt (F =   44-47 C).    b.   &alpha;-(4-Chlorphenylthio)isobuttersÏure. - Eine L¯-    sung von   122,    8 g   (0,    475 Mol)   Äthyl-x- (4-chlorphenylthio)      isobutyrat    in   1250 ml    absolutem ¯thanol, wozu eine Lösung von 29,3 g (0,52 Mol) Kaliumhydroxyd in 62 ml Wasser gegeben wurde, wurde   1,    5 Stunden unter R ck  fluss gehalten. Das Athanol    wurde durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt und das zur ckbleibende Kaliumsalz in 750 ml Wasser gelöst und mit 55 ml konz. Salzsäure angesäuert.

   Die ausgefällte Säure wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und durch L¯sung in Chloroform  ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte   107, 4 g    der   weissen    kristallinen SÏure (F =   95, 5-99, 5 C).    c.   7- (4-Chlorphenylthio) isobutyramid.-Eine Lö-    sung von 107, 4g (0, 465Mol) x-(4-Chlorphenylthio) isobuttersäure, 400 ml Benzol und 113 g (0,949Mol) Thionylchlorid wurde I Stunde unter Rückfluss gehalten.

   Der   überschuss    an Thionylchlorid und Benzol wurde durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei ein   hellbraunes      Ol zurückblieb.    Die Destillation ergab   67, 1 g    des SÏurechlorids als farbloses öl (Kp   124-      133 C/o, 25 mm).   



   67, 1 g   (0,      27    Mol) Säurechlorid wurden unter Rühren in   60,) ml    einer konzentrierten   Ammoniumhydroxydlvi-    sung gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropylalkohol kristallisier. Ammoniumchlorid wurde aus dem erhaltenen festen Produkt durch L¯sung in Chloroform und Entfernen des unlöslichen Salzes durch Filtrieren entfernt.

   Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden   54,      8g    des Produkts erhalten (F   = 104, 5-108, 5 C).    Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab das reine Material   (F= t06-) 09=C).'       d.    x-(4-Chlorphenylthio)isobutyronitril. - Eine innige Mischung von 51.1 g (0.22Mol) x-(4-Chlorphenylthio)   isobutyrumid und überschüssigem Phosphorpent-    oxyd wurde unter einem hohen Vakuum in einer De  stilliervorrichtung erhit7t. Das Produkt (37, Og) destillier-    te als blassgelbes Íl (Kp = 91 - 120¯C/0,2-0, 5 mm), das beim K hlen kristallisierte.

   Die Umkristallisation aus ¸Skellysolve B¯ [L¯sungsmittel auf   Erdö) basis    (petroleum solvent), Kp=60 - 68¯C, im wesentlichen n-Hexan]   crgab farblose Nadcln    des reinen Produkts.   7- (4-Chlor-    phenylthio)isobutyronitril, F =   51.    5-53,5=C.



  Analyse f r (C10H10CINS): ber. : C   56,    73 H 4,76 Cl 16, 75 N 6,62 gef. : C   56,    28   14      4,    70 Cl 16, 80 N 6,17    Beispiel A-2   
Herstellung von Phenylthioucetonitril
EMI5.1     

Zu einer gekühlten Lösung von 30, 3 g (0,275 Mol) Thiophenol in 75 ml   Mehanol    wurden portionsweise (0,25 g -Íl: 5,7 g) frisch geschnittenes Natrium gegeben, wÏhrend die L¯sung ger hrt wurde. Nachdem das ganze Natrium gel¯st war, wurden tropfenweise unter R hren 18,9 g (0,25 Mol) Chloracetonitril zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Natriumchlorid wurde durch Saugwirkung abfiltriert und mit Ather gewaschen.

   Die Lösungsmittel   (Ather, Methanol)    wurden aus den vereinigten Filtraten unter dem Druck eines Wassersaugapparats entfernt und der Rückstand unter hohem Vakuum destilliert, wobei sich   31, 3 g    des Produkts, Phenylthioacetonitril, als farbloses Íl (Kp = 118 - 123¯C/0,4 mm) ergaben.



   Beispiel   A-3   
Herstellung von p-Fluorphenylthioacetonitril
EMI5.2     

Eine Mischung von   15      g (o, l 17 Mol) p-Fluorthiophe-    nol, 8,83   g    (0,   117    Mol) Chloracetonitril und 16, 15 g   (0,      117    Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml trocknem Aceton wurde 8,5 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Danach   wurcle    die Mischung in 200 ml Wasser mit einem   Geha) t an) 0g Natriumhydroxyd gegossen.    Durch Ätherextraktion, Trocknen der Extrakte   (MaSOl)    und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein   gelés ou    erhalten, das beim Stehen kristallisierte.

   Der Feststoff und das Íl, welche aus den Mutterlaugen gewonnen wurden, wurden   zusammengeaeben    und mit   16 g P. O-, vermischt.   



  Die Mischung wurde im Vakuum destilliert und 10, 7 g des Produkts.   p-Fluorphenylthioacetonitril erhalten    (Kp   84-      92=C/OJmm).   



   Beispiel A-4
Herstellung von m-Chlorphenylthioacetonitril
EMI5.3     

Eine Mischung   von 2S, 9g (0. 2 Mol) m-Chtorthio-    phenol. 15. 1 g (0,2 Mol) Chloracetonitril und 27,6 g (0.2 Mol)   wasserfreiem Kafiumcarbonat    in 60 ml trockenem Aceton wurden 5 Stunden lang unter   Ruckflussbedin-    gungen gehalten. Danach wurde die Mischung in 250 ml Wasser mit einem Gehalt an 12,   5g Natriumhydroxyd      gegossen. Durch Ätherextraktion.    Trocknen der   Extrak-    te (MgSO4) und Entfernung des   Lösungsmittels    wurde ein hellbraunes Íl erhalten, welches beim K hlen kristallisierte.

   Die Kristalle wurden in Chloroform   ge ! öst    und die L¯sung mit ¸Skellysolve B¯ behandelt, bis die Aus  fallung    oder der Niederschlag beendet war (in einem Eisbad). Der Feststoff wurde filtriert und unter einem hohen Vakuum unter Bildung von   25.    8   g des Produkts.      m-Chlorphenylthioacetonitril, (F=50-52C) eetrocknet.



   Beispiel A-5   
Her.   Xrellz    von x-(2-Chlorphenylthio)propionitril
EMI5.4     
 
2,01 g (49 Millimol einer   58,      6% igen    Dispersion in Petroleum) Natriumhydrid wurden portionsweise unter R hren zu einer gekühlten L¯sung von   6,      5    g (44,8 Mil  limol) o-Chlorthiophenol    in 50 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, wurden   6,    0 g   (44,    8   Millimol) &alpha;-Brom-    propionitril tropfenweise zugegeben, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung nicht auf mehr als 35¯ C ansteigen liess.

   Anschliessend wurde sie   bei Raumtem-    peratur   1,    75 Stunden gerührt, in 200 ml einer 5% igen Natriumhydroxydlösung gegossen und dreimal mit Ather extrahiert. Die   Ätherextrake    wurden zweimal mit Wasser gewaschen und  ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Ather wurde entfernt und das Petroleum aus dem zurückbleibenden   C)    durch Auflösen in EssigsÏurenitril und Extrahieren mit 3 Anteilen n-Pentan entfernt. Durch Entfernung des Essigsäurenitrils durch Ein  dampfen    unter Vakuum und Destillation wurde ein   hell-    braunes 61   erhalten (5,    8 g,   Kp = 90-95 C    bei 0,125 mm).

   Die   Umdestillation    ergab das Produkt,   &alpha;-(2-Chlor-      phenylthio) propionitril, (Kp = 82, 5-86 C    bei   0, 1 mm).   



     Analyse f r (C#H#CINS)    : ber. : C   54,    68 H   4,    08 Cl 17, 94 N   7,    08 S   16,    22 gef. : C 54, 63 H   4,    28 Cl 18, 12 N 6,74 S 16, 21
Beispiel A-6
Herstellung von x-(4-Methoxyphenylthio)propionitril
EMI6.1     

6,75g (0,165 Mol einer   58,      6% igen    Dispersion in Petro  leum)    Natriumhydrid wurden portionsweise zu einer ge  küh) ten Losung    von   21    g (0, 15 Mol) p-Methoxythiophe  nol    in 200 ml trockenem Dimethylformamid gegeben.



  Nachdem die   Wasserstoffentwicklung aufgehiirt hatte,    wurden tropfenweise 20 g (0,15 Mol) 2-Brompropionitril zugegeben, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung nicht auf mehr als 35¯C ansteigen liess. Danach wurde die Mischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur ger hrt und in 500 ml einer 5%igen Natriumhydroxydl¯sung gegossen. Durch ¯therextraktion, Trocknen der Ätherextrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Entfernung des   Äthers    wurde das rohe Pro  dukt erhalten, weiches    aus dem Petroleum durch   Lö-    sung in EssigsÏurenitril, Extrahieren mit Pentan zur Ent  fernung des Petroleums umd Eindampfen    des Essigsäurenitrils abgetrennt wurde.

   Die Destination ergab 22,5 g des reinen Produkts, x-(4-Methoxyphenylthio)propionitril, (Kp =   98-103 ^C    bei 0, 125 - 0,15 mm).



  Analyse f r (C10H11NOS) : ber. : C   62, 15    H 5,74 N 7,25 gef. : C 61, 65 H 5,73 N   7,    36    Beispiet    A-7
Herstellung von m-Trifluormethylphenylthioucetonitril
EMI6.2     

Eine Mischung von   24,    9 g (0, 14 Mol) m-Trifluormethylthiophenol.   10,      3 g (0, 14 Mol) wasserfreiem Kalium-    carbonat und   10,      6 g (0, 14 Mol) Chloracetonitril    in 100 ml trockenem Aceton wurde 3 Stunden bei   Rückflusstem-    peratur gerührt.

   Anschliessend wurde die Mischung in   200 ml    einer   5% igen Natriumhydroxydfösung    gegossen, mit Ather extrahiert und die   Ätherextrakte    mit Wasser gewaschen und  ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Äthers und Destillation des zurückbleibenden   öls wurden 2, 9 g    des reinen Produkts,   m-Trifluormethylphenylthioacetonitril, erhalten    (Kp =   83-86 C    bei   0,    03 mm).



     Analyse f r (C#H6F3NS)   : ber. : C 49,77   H 2,    78 N   6,      45    gef. : C 49,87 H   3,    02 N 6,30
Beispiel A-8    Herstellrrng      oon    p-Nitrophenylthioacetonitril
EMI6.3     

Eine Mischung von 40,0 g (0,258 Mol) p-Nitrothiophenol,   19. 5 g (0, 258 Mol) Chloracetonitril    und   35,      6 g      (0, 158 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml    trockenem Aceton wurde 4,5 Stunden gerührt und unter   Riickfluss    gehalten.

   Anschliessend wurde die Mischung in 500 ml einer 5%igen Natriumhydroxydl¯sung gegeben, mit Ather extrahiert und die   Atherextrakte    mit Wasser gewaschen und  ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch   Entfernung des Äthers    und Destillation des zurückbleibenden   Öls wurden 29, 4 g    des Produkts als   bernsteinfarbenes öl    erhalten   (Kp = 158-170 C/    0,075-0, 2 mm). Die endgültige Reinigung wurde durch Verdampfungsdestillation erzielt und zwei Umkristallisationen aus   Chloroform-USkellysolve B      ergaben das reine Produkt, p-Nitrophenylthioacetonitril, als gelben Feststoff (F = 83,5-85,5 C).



     Analyse f r (C#H#N2O2   S) : ber. : C 49,47 H 3,11 N 14,43 S 16,51 gef : C   49,    38 H 3, 17 N 14, 54 S   16,    46
B. Herstellung von Produkten    Beispiel B-I   
Herstellung von 2-(p-Chlorphenylthio)-2-(5'-tetrazolyl) propan
EMI6.4     

Zu einer Mischung von 22, 3 g (0,   105      Mol) x- (4-Chlor-    phenylthio)isobutyronitril und 20,6 g (0,316 Mol) Natriumazid wurde eine L¯sung von 15, 5   g      (0, 116 Mol) Alu-      miniumchlorid    in 400   mi    trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden gerührt und unter starkem R ckfluss gehalten.

   Nach dem Abk hlen wurden 400 ml Wasser zugegeben und das Tethahydrofuran durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt. Die zurückbleibende wässerige Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert.   Die Ätherextrakte wurden    ihrerseits dreimal mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicar   bonatlösung extrahiert    Durch Ansäuerung der Bicarbonatextrakte (SalzsÏure), ¯therextraktion, Trocknen (Na2 SO4) und Entfernung des ¯thers wurden 19,0 g des weissen kristallinen Produkts erhalten. Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das reine Produkt,   2- (p-Chlorphe-      nylthio)-2- (5'-tetrazolyl) propan,    (F = 180, 5 - 183¯C).



  Analyse f r   (C,.    H11 ClN4S) : ber. : C 47,15 H   4,    35 Cl 13, 92 N   22,    00 gef. : C   47,    20 H   4,    38 Cl   14,    31 N   22,    22
Beispiel B-2
Herstellung von 5-(Phenylthiomethyl)tetrazol
EMI7.1     

Eine Mischung von   22,      4 g (0, 15 Mol)    Phenylthioacetonitril, 10, 7 g (0,165 Mol) Natriumazid und 8,8 g (0, 165 Mol)   Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid    wurde gerührt und 21, 5 Stunden bei 120 C erhitzt.



   Das Dimethylformamid wurde unter verringertem Druck auf einem Wasserdampfbad entfernt und 250 ml dest. Wasser zu dem Rückstand gegeben. Die verbleibende wässerige Suspension wurde mit konz. Salzsäure angesäuert. Es wurde ein öliger Niederschlag erhalten, der   anschliessend    kristallisierte. Die Kristallisation aus   wäs-    serigem ¯thanol lieferte 23,3 g des Produkts als weisse Kristalle   (F = 113-115 C).    Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das Produkt,   5- (Phenylthiomethyl)    te  trazol,    (F = 114 - 116¯C), dessen Infrarot-und NMR Spektren mit der Struktur   übereinstimmten.   



  Analyse   ftir      (C. H. N. S)    : ber. : C   49,    98 H 4, 19 N   29, 15    S   16,    68 gef. :   C 49,    89 H   4,      26    N   29.    05 S   16,    80
Beispiel B-3
Herstellung von
1-(p-Chlorphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan
EMI7.2     

Eine Mischung von   13,    6 g (68,8   Millimol)      a- (a-Chlor-      phenylthio) propionitril,    4,92g (75,7 Millimol) Natriumazid und 4, 0 g (75,7   Millimol) Ammoniumchlorid    in 300 ml Dimethylformamid wurde 16 Stunden bei 100108¯C ger hrt.

   Das Dimethylformamid wurde unter ver  ringertem Druck auf    einem Wasserbad entfernt und 200   ml dest.    Wasser zu dem Rückstand gegeben, wodurch ein Niederschlag gebildet wurde. Die Mischung wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Eine   Lösung-Suspension    des Feststoffs in Äther wurde unter verringertem Druck eingedampft, Chloroform zugegeben und zur Entfernung jeglichen Wassers eingedampft.



  Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab 14,06 g des Feststoffes. (F = 169,5 - 171¯C). Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab das Produkt, 1-(p-Chlorphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan, (F = 169 - 170,5¯C).



     Analyse fiir (CtH,,, CIN, S)    : ber. : C 44,91 H 3,77 Cl   14,    73 N   23,    28 S   13,    32 gef. : C 45, 14 H   3,    89 Cl   15, 19    N 23,47 S   13,    32    Beispiel B-4   
Herstellung von
2-(p-Bromphenylthio)-2-(5-tetrazolyl)propan
EMI7.3     

Ein Mischung von 23, 0 g (0, 09   Mol) x- (4-Bromphe-    nylthio)-isobutyronitril, 6,5 g (0,1 Mol) Natriumazid und 5,35 g (0, 1 Mol) Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde 22 Stunden bei   90 C    gerührt. Die Mischung wurde in 650 ml kaltes Wasser gegossen und mit 6n-SchwefelsÏure angesÏuert.

   Der erhaltene weisse Niederschlag wurde filtriert,  ber P2O3 im Vakuum getrocknet und ergab 26,0 g des rohen Tetrazols (F = 175  178 CI).    Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das Produkt,   2- (p-Bromphenylthio)-2- (5-tetrazolyl)    propan   (F = 192, 5-194, 5 C).   



     Analyse    für   (C,      H,, BRN, S)    : ber. : C 40,14 H 3,71 N   18,    73 Br 26,71 gef. : C 40, 13 H   3,    79 N   18,    84 Br 26,85
Beispiel B-5
Herstellung von 5-(p-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol
EMI7.4     

Eine Mischung von 25,   0 g (0, 136 Mol) p-Chlorphe-      nylthioacetonitril. 9, 11 g (0, 14 Mol)    Natriumazid und   7,      5 g (0, 14 Mol) Ammoniumchlorid    in   125 ml Dimethyl-    formamid wurde unter Rühren 20 Stunden bei   100C    erhitzt.

   Der grösste Teil des Dimethylformamids wurde unter Vakuum weggesp lt und der Rückstand in 1000 ml kaltes Wasser gegossen und mit   6n-Schwefelsäure    angesäuert. Nach dem Abkiihlen in einem Eisbad wurde   das ausgefallte Tetrazol filtriert    und aus   Äthanol-Was-    ser umkristallisiert, wobei 25, 3 g des Produkts (F = 158159¯C) erhalten wurden. Eine zweite Umkristallisation aus ¯thanol-Wasser ergab das Produkt,   5- (p-Chlorphe-      nylthiomethyl) tetrazol,    (F   =      157-159"C).   



  Analyse f r (C8H7ClN4S) : ber. : C 42,38 H 3,12 N24, 72 gef. : C 42,   31    H 3,22 N 24,71    Beispiel B-6   
Herstellung von 5-(p-Methoxyphenylthiomethyl)tetrazol
EMI7.5     
 
Eine Mischung von   p-Methoxyphenylthioacetonitril      (18,    7 g, 0,104 Mol), 7, 15 g (0,11 Mol) Natriumazid und 5,88 g (0,11 Mol) Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde 18 Stunden bei 100 - 110¯C ger hrt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit 6n-Schwe  felsäure    angesäuert. Beim Abkühlen fiel das rohe Tetrazol als orange Feststoff aus.

   Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol (mit   ((Norit  -Behandlung)    ergab 18, 2 g des Tetrazols (F =   133-135CC).    Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol lieferte das Produkt,   5- (p-    -Methoxyphenylthiomethyl) tetrazol, (F =   137-141 C).   



  Analyse f r (C9H10N4OS) : ber. : C   48,    63 H 4,54 N 25, 21 gef. : C 49,02 H   4,    76 N 25, 19    Beispiel B-7   
Herstellung von 5-(o-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol
EMI8.1     

Eine Mischung von 29,3 g (0. 16 Mol) o-Chlorphenyl  thioacetonitril, 11, 4 g (0, 175 Mol)    Natriumazid und 9,4 g (0,175 Mol) Ammoniumchlorid in   500 ml Dimethylforma-    mid wurde 22 Stunden ger hrt und bei 100 - 110¯C erhitzt. Anschliessend wurde die Mischung unter Verringerung des Drucks zur Entfernung des Dimethylformamids eingedampft und der Rückstand in 250 ml Wasser gelöst und mit konz. Salzsäure angesäuert.

   Das erhaltene Öl kristallisierte beim Abkühlen und der Feststoff wurde aus Chloroform umkristallisiert, wobei   26,    0 g des Tetrazols (F   =    103,   5-105 C) erhalten    wurden. Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das Produkt,   5- (0-    -Chlorphenylthiomethyl) tetrazol, (F =   104-107 C).   



     Analyse f r (C@H7ClN4S)    : ber. : C 42,39 H 3,11 Cl 15, 64   N 24,    72 S   14,    14 gef. : C   42.      62    H 3,28   Cl      15,    86 N 24, 57 S 14, 03
Beispiel B-8
Herstellung von 5-(p-Fluorphenylthiomethyl)tetrazol
EMI8.2     

Eine Mischung von   8, () g    (47,8 Millimol) p-Fluorphenylthioacetonitril,   3,      26 g (50 Millimol)    Natriumazid und 2,68 g (50 Millimol) Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde 11 Stunden bei   05=C gerührt.   



  Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit   6n-Schwefelsäure angesäuert. Das rohc Tetrazol    fiel als weisse Kristalle aus und das   anschliessende    Trocknen unter Vakuum über   P20..    ergab 7,7 g des rohen Produkts, (F   = 135-138^C).    Die Umkristallisation aus Chloroform lieferte das Produkt, 5-(p-Fluorphenylthiomethyl) tetra  zol (F= 1'. 7, 5-139 C)    Analyse f r (C8H7FN4S): ber. : C 45,70 H   3,    36 N 26,65 gef. :

   C   45,      76    H   3,    45 N 2G, 37
Beispiel B-9    Herstelllzng von 5- (m-Chlorphenylthiomethyl) tetrazol   
EMI8.3     
    Eine Mischung von 18, 4 g (0, I Mol) m-Chlorphenylthio-    acetonitril, 7,2 g (0, 11 Mol) Natriumazid und 5,9 g (0,11 Mol) Ammoniumchlorid in 250 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 18 Stunden bei 110 - 115¯C erhitzt.



  Das Dimethylformamid wurde unter verringertem Druck eingedampft und 200 ml Wasser zu dem Rückstand gegeben. Die zurückbleibende wässerige Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde dreimal mit Ather extrahiert. Die vereinigten   Ätherextrakte    wurden mit Wasser gewaschen, über   wäs-    serfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Verringerung des Drucks eingedampft, wobei   19,    7 g des Produkts (F = 126 - 128¯C) erhalten wurden. Die Umkri  stallisation    aus Isopropylalkohol ergab das Produkt, 5-(m-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol, (F =   126-128 C).   



     Analyse (C@H7ClN4S)    : ber. : C 42,39 H 3,11 Cl 15, 64 N   24,    72 S 14, 14 gef. : C 42,74 H   3,    28 Cl 15, 84 N 24,79 S 14,20
Beispiel   B-10   
Herstellung von    1-    (o-Chlorphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan
EMI8.4     

Eine Mischung von 4, 18 g   ( I, 1 Millimol) x- (2-Chlor-    phenylthio) propionitril, 1, 51 g (23,   2Nfillimol)    Natriumazid und 1,24 g (23, 2   Millimol) Ammoniumchlorid    in 50 ml Dimethylformamid wurde 15 Stunden bei   110-      )

   t5 C gerührt.    Die Mischung wurde anschliessend unter verringertem Druck zur Entfernung des   Dimethylforma-    mids eingedampft und der Rückstand in 100   ml    Wasser gel¯st und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die saure Suspension wurde dreimal mit ¯ther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen,  ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei 4,94 g des Tetrazols (F = 110 - 113¯C) erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff ergab das Produkt,   1- (o-Chlorphenylthio)-I- (5-tetrazolyl) äthan, (F =      114, 5-115, 5 C).   



  Analyse f r (C9H9ClN4S) : ber. : C   44,    91 H 3,77 N 23,28 S   13,    32 gef. : C   45,    23 H   3,    97   N 23,    26 S 13, 31 
Beispiel B-11
Herstellung von 1-(p-Methoxyphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan
EMI9.1     

Eine Mischung von 3,32 g (17, 2   Millimol) x- (4-Metho-    xyphenylthio) propionitril, 1, 23 g (18, 9 Millimol) Natriumazid und 1, 01 g (18, 9   Millimol) Ammoniumchlorid    in 50ml Dimethylformamid wurde 18 Stunden bei 100 C   geruhrt.    Die Mischung wurde anschliessend unter ver  ringertem    Druck zur Entfernung des Dimethylformamids eingedampft und der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst und mit konz. Salzsäure angesäuert.

   Die saure Suspension wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ¯therextrakte wurden unter verringertem Druck eingedampft und ergaben 3,9 g des rohen Tetrazols. Die Umkristallisation aus ¯thylacetat und die beiden   anschlies-    senden   Umkristallisationen    aus Isopropylalkohol ergaben das   Produkt, 1- (p-Methoxyphenylthio)-1- (5-tetra-    zolyl)Ïthan, (F = 155 - 158¯C).



  Analyse f r (C10H12N4 OS) : ber. : C 50,83 H 5, 12 N 23,71 S13, 57 gef. : C 50, 80 H 5, 15 N 24,01 S 13, 50   
Beispiel B-12
Herstellrrng von   
1-(m-Chlorphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan
EMI9.2     

Eine Mischung von 14,35 g (72, 6   Millimol) x-(3-      -Chlorphenylthio) propionitril, 5, 19 (79,    8   WIillimol)    Natriumazid und 4, 27 g (79,8 Millimol) Ammoniumchlorid in   250 ml Dimethylformamid wurde    unter Rühren   21    Stunden   ant !    bei 100¯C erhitzt. Das Dimethylformamid wurde abgestreift und der Rückstand in 250 ml Wasser   susyendiert    und   mit l ; onz.

   SalzsÅaure angesäuert.    Die Mischung wurde mit Äther extrahiert, die ¯therextrakte getrocknet und der Äther entfernt. Der sich ergebende rohe Feststoff wurde aus   Chloroform-Tetruchlorkohlen-    stoff unter Bildung von 14,1 g des rohen   Tetmzo ! s      =    114,5 - 115,5¯C) umkristallisiert, Weitere Umkristallisationen aus   Chloroform und Isop : opylalkohol    ergaben das   Produkt, I- (m-Chlorphenylthio ;-I- (5-tertazolyl) äthan,    (F = 115 - 116,5¯C).



     Analyse f r (C#H#ClN@   S) : ber. : C 44,91 H 3,77   N 23,    28 S   13,    32 gef. :   C li,    27 H 3, 95 N   23,    73 S   13,      30   
Beispiel   B-13   
Herstellung von 5-(3-Trifluormethylphenylthiomethyl)tetrazol
EMI9.3     

Eine Mischung von   19,      78g    (0,09 Mol) m-Trifluor  methylphenylthioacetonitril,    6,5 g   (0,      10 Mol) Natrium-    azid und 5, 4 g (0,1 Mol) Ammoniumchlorid in   50    ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 18 Stunden bei 105¯C erhitzt.

   Die Mischung wurde   anschliessend unter    verringertem Druck zur Entfernung des   Dimethylform-    amids eingedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser   gel (zist    und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die saure Suspension wurde dreimal mit Ather extrahiert.



  Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit einer ge   sättigten wässerigen Natriumbicarbonattösung extrahiert.   



  Die vereinigten Entrakte wurden mit konz. Salzsäure angesäuert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten   Chloroformextrakte    wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines braunen viskosen öls eingedampft. Die Umkristallisation aus Benzol-¸Skellysolve B¯ ergab   14,    3 g des Produkts. Eine   zv : eite Umkristallisation aus Benzol ergab    das Produkt,   5- (3-Trifluormethylphenylth iomethyl) tetrazol, (F-96,    5  9S,    5¯C).



     Analyse f r (C9H7F@N@   S) : ber. : C 41, 54 H 2,71   N 21,    33 gef. : C 41, 65 H 2, 86 N 21, 49    Beispiel B-14   
Herstellung von 5-(p-Nitrophenylthiomethyl)tetrazol
EMI9.4     

Eine   Mischung    von 25,0 g (0,129 Mol) p-Nitrophenylthioacetonitril, 9.2 g (0,142 Mol) Natriumazid und 7,6 g (0.142 Mol) Ammoniumchlorid in 200 ml Dimethylformamid wurde unter   Ruhren    18 Stunden bei 100 - 120¯C erhitzt. Anschliessend wurde die Mischung unter verringertem Druck zur Entfernung des Dimethylformamids eingedampft und der Rückstand in 250 ml   Wasser sus-      pendiert    und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die saure Suspension wurde dreimal mit Ather extrahiert.

   Die   ve-    reinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser   gewa-      schen.    über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von   22, 2g    eines braunen Feststoffs eingedampft. Die Umkristallisation (mit Entfärbung) aus. ¯thylacetat und zwei weitere Umkristallisationen aus Isopropylalkohol lieferten das Produkt, 5- (p-Nitrophenylthiomethyl)tetrazol, (F = 151 153¯C).



     Analyse f r (C@H7N@O2S)   : ber. : C   40,    50   H 2, 97 N    29,52 S   13.      52    gef. : C   40,    89 H 3,20 N 29,67 S 13,23    Beispiel B-15    Herstellung von 5-(p-Chlorbenzolsulfonylmethyl)tetrazol
EMI10.1     

Zu einer Aufschlämmung von 5,0 g (22   Millimol) 5- (p-    -Chlorphenylthiomethyl) tetrazol in 50 ml Eisessig wurden 7,48 g (66 Millimol) einer 30% igen Wasserstoffperoxydl¯sung gegeben und die Mischung auf einem Dampfbad zwei Stunden erhitzt. Danach wurde die Mischung gekühit und in   200 ml    Wasser gegossen. Der weisse Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wobei eine Ausbeute von 3,6 g rohem Produkt erhalten wurden.

   Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab das Produkt,   5- (p-Chlorbenzoylsulfonylmethyl) tetrazol,    =   213, 5-215, 5^C).   



     Analyse f r (C@H7ClN4O2S)   : ber. : C 37, 14 H   2,    73 N 21, 66   S 12,    39 gef. : C 37,63 H 2, 89 N 21, 67 S 12, 55    Beispiel B-16   
Herstellung von 5-(p-Chlorbenzolsulfinylmethyl)tetrazol
EMI10.2     

Zu einer Aufschlämmung von   5, 0    g (22 Millimol) 5-(p-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol in 50   mi    Eisessig wurden 7,48 g (66 Millimol) einer 30%igen Wasserstoff  peroxydliisung gegeben    und die Mischung   2    Stunden lang bei Raumtemperatur gemischt. Die Mischung wurde dann in   200 ml    Wasser gegossen.

   Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wobei das Produkt, 5-(p  -Chlorbenzolsu] finylnlethyl) tetrazol. erhalten    wurde.   



   Beispiel B-17
Herstellrrng vou   
Natrium-5-(3-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol
30,0 g (0.1323 Mol) 5-(3-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol wurden in 300 ml 95%igem ¯thanol gel¯st. Der pH Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer 6%igen wässerigen   NaOH-Lösung    eingestellt auf den Wert 7 und die L¯sung unter verringertem Druck eingedampft.



  Nachdem   das Athanof    und Wasser entfernt worden waren, wurde zweimal Benzol zugegeben und unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde im   Va-      kuum    17 Stunden getrocknet, wobei 32, 8 g des Produkts, Natrium-5-(3-Chlorphenylthiomethyl)-tetrazol. erhalten wurden.



   Obgleich die Erfindung mit Bezug auf bevorzugte Ausführungsformen beschrieben und in Beispielen ertäutert wurde, ist es für den Fachmann ersichtlich, dass   Abände-    rungen vorgenommen werden können, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI10.3 in welcher R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Jod, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Di-niederes-alkylamino, Di-niederes-alkylaminoniederes-alkoxy, Nitro, Phenyl, Phenoxy oder Benzyl und Y niederes Alkylen darstelien sowie der pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Salze hiervon, dadurch g¯kennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel EMI10.4 in we (cher R', R'und R'sowie Y die vorstehende Bedeutung haben, mit wenigstens einem äquimolaren Gewicht eines Azids in einem flüssigen Reaktionsmedium bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur umsetzt.
    UNTERANSPRCCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man al Azid Natriumazid, Kaliumazid, Lithiumazid, Aluminiumazid, Ammoniumazid, Tetra methvlammoniumazid oder Azoimid verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als Katalysator eine Lewis-Saure verwendet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 80 - 140¯C durchf hrt.
    PATENTANSPRUCH t ! Verwendung der gemäss dem Verfahren nach Patentanspruch T hergestellten Produkte zur Herstellung der entsprechenden S-Oxyde oder S-Dioxyde durch ihre Umsetzung mit einem Oxydationsmittel.
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