Verfahren zur Herstellung von Tetrazolderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, die therapeutisch als hypocholesterolemische Mittel wermoll sind, und auf Verfahren, die für ihre Herstellung angewandt werden können. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf bestimmte [Phenylthio (niedere) alkylen] tetrazole und ihre S-Oxyde und S-Dioxyde, sowie auf die nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze h iervon.
Gegenstand der Erfindung ist eine neue Klasse von Verbindungen mit hypocholesterolemischer Wirksamkeit. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen therapeutischen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in w elcher R R-und R jeweils Wasserstoff, Chlor, Bmm. m. Fiuor, Jod. Trifluormethyl. niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Diniederes Alkylamino, niederes Aikoxy, Nitro, Phenoxy oder Benzyl bedeuten und Y niederes Alkvlen darstellt ;
sowie der phar mazeutisch nerträglichen nicht-toxischen Salze hiervon, welches die Umsetzung eines Nitrils der aligemeinen Forme !
EMI1.2
in welcher R', R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit wenigstens einem äquimolaren Gewicht eines Azids in einem flüssigen Reaktionsmedium bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur umfusst. Gegebenenfalls kann die weitere Umsetzung der so hergestell- ten Produkte mit einem Oxydationsmittel zur Bildung der entsprechenden S-Oxyde oder S-Dioxyde erfolgen.
Die für die Verwendung bei diesem Verfahren be vorzugten Azide umfassen beispielsweise Natriumazid, Kaliumazid, Lithiumazid, Aluminiumazid, Ammoniumazid, substituierte Ammoniumazide, z. B. Tetramethyl- ammoniumazid, Morpholiniumazid, Piperidiniumazid und Azoimid. Gegebenenfalls kann als Katalysator eine Lewis-Säure zugegeben werden, z. B. Bortrifluoridätherat, Tetraalkylummoniumchloride, Anilinhydrochlorid,.Am- moniumchlorid oder Lithiumchlorid. Die Azidverbindung kann als solche zugegeben oder in situ hergestellt werden.
Insbesondere können die Arbeitsweisen der US Patentschriften 2 977 372, 3 155 666 und 3 123 615 sowie diejenigen gemäss McManus et al., J. Org. Chem., 24,1464 (1959), Finnegan et al., J. Amer. Chem. Soc., 80, 3908-3911 (1958), F. R. Benson, Chem. Rev., 41. 1 (1947) oder E. H.
Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Band IV, Seite 481 - 486, D. H. Van Nostrand Co. Inc. New York, N. Y.
(1957) oder den darin enthaltenen Literaturangaben für die Herstellung von 5-substituierten Tetrazolen angewandt werden.
Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise wenigstens etwa 12 Stunden. Obgleich die Reaktionstemperatur nicht kritisch ist, liegt der Temperaturbereich zwischen etwa 80-140 C.
Das bei dem Verfahren der Erfindung verwendete flussige Reaktionsmedium ist vorzugsweise wasserfrei.
Bevorzugte flüssige Medien umfassen die Monomethyl- und Äthyläther von Äthylen-und DiÏthylenglykol, Tetrahydrofuran, Formamid, Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, Dioxan, N-Methyl-2-pyrrolidon, ¯thylengly kol, Diäthylenglykol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylsulfon, A) kano) e mit 4-6 Kohlenstoffatomen, z. B. n-Butanol, und Hexamethylphosphortriamid (auch Hexamethylphos- phoramid genannt).
Die pharmazeutisch brauchbaren nicht-toxischen Salze der Verbindungen gemÏss der Erfindung umfassen die nicht-toxischen Metallsalze wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminiumsalze od. dgl., das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsaize, z. B. Salze solcher nicht-toxischen Amine wie den Trialkylaminen, einschliesslich TriÏthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Ben- zyl-¯-phenÏthylamin, l-Ephenamin, N,N'-DibenzylÏthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietyl äthylendiamin, N- (niedere)-Alkylpiperidine, z. B. N-Athyl- piperidin, Morpholin, Dimethylamin, Methylcyclohexyl- amin, Glucosamin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.
Die Salze der Verbindungen gemäss der Erfindung werden durch gebräuchliche Arbeitsweisen hergestellt, die in der chemischen Literatur beschrieben sind.
Der hier verwendete Ausdruck (niederes) Alkyl be- zeichnet sowohl gerad-als auch verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Athyl, Propyl, lsopropyl, Butyl Tsobutyl sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, 2-Athylhexyl und Octyl.
Der hier verwendete Ausdruck ¸(niederes)Alkylen¯ bezeichnet sowohl gerad-als auch verzweigtkettige Al- kylenreste mit 1-8 enstoffatomen, z. B. Methylen, ¯thylen, ¯thylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, tert.-Butylen, Amylen, Hexylen, 2-Athylhexy- len, Methylmethylen und Dimethylmethylen.
Wo der Ausdruck (niederes) ¯ als Teil der Beschrei- bung einer anderen Gruppe verwendet wurde, z. B. (niederes) Afkoxy, bezieht er sich in ähnlicher Weise auf den Alkylteil einer solchen Gruppe, die daher wie in Verbindung mit (niederem) Alkyl beschrieben vorliegt.
Die S-Dioxyde der Verbindungen der vorstehenden Formel (1) haben die allgemeine Formel
EMI2.1
in welcher R', R2 und R3 und Y die vorstehende Be deuton haben, und werden durch Oxydation eines Tetrazols der Formel (I) mit einem Oxydationsmittel wie Wisserstoffperoxyd bei erhiihten Temperaturen hergestellt.
Die S-Oxyde der Verbindungen der Formel (I) haben die allgemeine Formel
EMI2.2
in welcher R, R2 und R3 und Y die vorstehende Be deutuno haben, und werden durch eine Arbeitsweise hergestellt, die derjenigen ähnlich ist, die vorstehend in Verbindung mit der Herstellung der S-Dioxyde beschrieben wurde, mit der Abweichung, dass die Oxydation unter milderen Bedingungen, d. h. bei niedrigerer Tem peratur und vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäss der Erfindung ist diejenige der Formel (1), in welcher R1, R2 und R3 jeweils aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Jod, Trifluormethyl, (niederem) Alkyl, (niederem) A) ko. xy und Nitro ausgewählt sind.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen einen hohen Grad an hypocholesterolemischer Wirksamkeit, wodurch sie zu starken hypocholesterolemischen Mitteln werden ; bei oraler oder parenteraler Verabrei- chung in einer wirksamen Menge sind sie zur Herabsetzung des Cholesteringehalts im B) utserum wirksam.
Hypocholesterolemische Versuche oder Tests der Verbindungen gemäss der Erfindung wurden durchgeführt, indem man die Verbindungen (suspendiert in 0, 5%-iger Carboxymethylcelluloselösung) Ratten bei einer Dosierung von 400 mg/kg. p. o. einmal täglich während 4 Tagen verabreicht. Die Kontrollratten wurden in ähnlicher Weise mit der gleichen Volumendosierung an 0, 5%-iger Carboxymethylcellulose allein behandelt. Am fünften Tag wurde das Serum der behandelten Ratten und der Kontrollratten auf den Cholesteringehalt analysiert und der Cholesteringehalt verglichen. Das Ergebnis ist als die prozentuale Abnahme im Serumcholesterin ausgedrückt.
Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch ergab eine bevorzugte Verbindung der Erfindung mit der Formel
EMI2.3
5- (m-Chlorphenylthiomethyl) tetrazol die nachstehende prozentuale Abnahme im Serumchole- sterin bei den in Klammern angegebenen Dosierungen in mg/kg : 40 (400), 28 (200), 16 (100). Diese Verbindung hat einen Wert LD.", (oral) von 2100 mg/kg bei der Ratte. Diese Verbindung ist daher ein sehr starkes hypo cholesterolemisches Mittel.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Nitrile der Formel (I1) sind Verbindungen, die entweder im Handel erhältlich, in der Technik allgemein bekannt sind oder gemäss in der chemischen Literatur bereits beschriebenen organischen Standarbeitsweisen leicht hergestellt werden können. Beispielsweise sind verschiedene Nitrile in der US-Patentschrift 2 953 567 und durch R.
Dijkstra und H. J. Eecker, Rec. Trav. Cliim.. 73, 569 (1954) beschrieben.
Die Nitrile der Formel (II) können zweckmässig durch eines der nachstehenden Reaktionsschemen hergestellt werden :
EMI3.1
<tb> (a)
<tb> <SEP> R'R'
<tb> <SEP> \ <SEP> I
<tb> <SEP> SH <SEP> + <SEP> X-Y-C-N
<tb> <SEP> Aceton
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> R-\ <SEP> gRl
<tb> <SEP> R <SEP>
<tb> <SEP> /-S-Y-C-N
<tb> <SEP> R
<tb> (b)
<tb> <SEP> R <SEP> R'
<tb> <SEP> NaH
<tb> <SEP> /-SH <SEP> + <SEP> X-Y-COG¯H. <SEP> ;
<tb> <SEP> g <SEP> ¯'Dimethylformamid
<tb> <SEP> RI
<tb> <SEP> R'R'
<tb> <SEP> \ <SEP> ! <SEP> 0
<tb> <SEP> 8 <SEP> (1) <SEP> KOH
<tb> <SEP> nS-Y-C-OC.. <SEP> H <SEP> ;
<SEP> +
<tb> <SEP> U <SEP> (2) <SEP> HCI
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> R-R'
<tb> <SEP> \ <SEP> l <SEP> O
<tb> <SEP> O <SEP> S <SEP> Y <SEP> C <SEP> OH <SEP> (I) <SEP> SOCI
<tb> <SEP> / <SEP> (2) <SEP> NHOH
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> R <SEP> R'
<tb> <SEP> \ <SEP> i <SEP> O
<tb> <SEP> II <SEP> P=O
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> R-R'
<tb> <SEP> \ <SEP> I
<tb> <SEP> OS-Y-CN
<tb> <SEP> R'
<tb> (c)
<tb> <SEP> R-\ <SEP> l'CHJ
<tb> <SEP> I <SEP> KOH
<tb> <SEP> /-SH <SEP> + <SEP> C <SEP> = <SEP> O <SEP> + <SEP> CHCi. <SEP> ;
<tb> <SEP> R. <SEP> ;
<tb> <SEP> Ci. <SEP> ;
<tb>
EMI4.1
<tb> <SEP> R2 <SEP> R, <SEP> CH
<tb> <SEP> -S-C-COOH <SEP> (I) <SEP> SOCL-.
<tb>
<SEP> \-/¯
<tb> <SEP> (2) <SEP> NH, <SEP> OH
<tb> <SEP> R3 <SEP> CH,
<tb> <SEP> RP'CH, <SEP> 0
<tb> <SEP> -S-C-C-NH¯
<tb> <SEP> R3/OHa
<tb> <SEP> R <SEP> OH,
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> /.-S-C-C=N
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> RUZ <SEP> R, <SEP> CH.,
<tb> (d)
<tb> <SEP> R2 <SEP> Rl
<tb> <SEP> \ <SEP> I
<tb> <SEP> /-SH <SEP> + <SEP> CH¯ <SEP> = <SEP> CHCN
<tb> <SEP> Tetramethylammoniumhydroxad
<tb> <SEP> R3/
<tb> <SEP> R2 <SEP> R'
<tb> <SEP> O¯ <SEP> S-CH2CH2C <SEP> ¯ <SEP> N
<tb> <SEP> R
<tb> in X elchen Rl, R, R3 und Y die vorstehende Bedeutung haben und X Chlor oder Brom bedeutet.
Einige der Verbindungen gemäss der Erfindung enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und treten daher normalerweise als eine racemische Mischung der beiden optischen Isomeren auf. Beide Isomere sind aktiv und diese beiden Isomeren und ihre Mischungen fallen unter den Rahmen der Erfindung. Die einzelnene Isomere werden in reiner Form aus einer racemischen Mischung durch Auflösung mit einem optisch aktiven Amin, z. B. D-Amphetamin, Dehydroabietylamin, Yohimbin, durch die bei anderen Säuren, z. B. a-Phenoxypro- pionsäure, verwendete Arbeitsweise hergestellt.
Die Verbindungen der Erfindung sind sauer und kön- nen in ihrer freien Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze verabreicht werden. Sie können zu pharmazeutischen Präparaten in Form von Einheitsdosen für orale oder parenterale Verabreichung mit organischen oder anorganischen Feststoffmaterialien oder Flüssig- keiten, welche pharmazeutisch brauchbare Träger sind, vermischt und zusammengesetzt sein. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pulverkör- nern, Kapseln, Suspensionen, Lösungen od. dgl. vorlie- gen. Solche Zusammensetzungen fallen in den Rahmen der Erfindung.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.
Beispiele
A. Herstellung von Ausgangsmaterialien Beispiel A-1
Beispiel A-1
Herstellung von α-(4-Chlorphenylthio)isobutyronitril
EMI4.2
a. ¯thyl-α-(4-chlorphenylthio)isobutyrat. - 31,8 g Natriumhydrid (58, 6%ige Dispersion in Erdöl, äquiva- lent 0,78 Mol von 100% NaH) wurden unter Rühren portionsweise zu einer gekühlten L¯sung von 107 g (0,74 Mol) p-Chlorthiophenol in 300 ml trockenem Dimethyl- formamid gegeben.
Das Eisbad wurde ansch ! iessend ent- fernt, bis sich das ganze N ; triumhydrid umgesetzt hatte Die Reaktionsmischung wurde abermals gekühlt und 151, 6 g (0,78 Mol) Athyl-a-bromisobutyrat wurden troppfenweise zugegeben, wobei man die Temperatur der Mischung während der Zugabe auf 45C ansteigen liess.
Es wurde eine weitere Stunde bei 40 C gerührt, worauf die Mischung in 600 ml kaltes Wasser gegossen wurde.
Der Feststoff wurde filtriert, getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 144, 0 g reines Produkt (F = 44-47 C). b. α-(4-Chlorphenylthio)isobuttersÏure. - Eine L¯- sung von 122, 8 g (0, 475 Mol) Äthyl-x- (4-chlorphenylthio) isobutyrat in 1250 ml absolutem ¯thanol, wozu eine Lösung von 29,3 g (0,52 Mol) Kaliumhydroxyd in 62 ml Wasser gegeben wurde, wurde 1, 5 Stunden unter R ck fluss gehalten. Das Athanol wurde durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt und das zur ckbleibende Kaliumsalz in 750 ml Wasser gelöst und mit 55 ml konz. Salzsäure angesäuert.
Die ausgefällte Säure wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und durch L¯sung in Chloroform ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte 107, 4 g der weissen kristallinen SÏure (F = 95, 5-99, 5 C). c. 7- (4-Chlorphenylthio) isobutyramid.-Eine Lö- sung von 107, 4g (0, 465Mol) x-(4-Chlorphenylthio) isobuttersäure, 400 ml Benzol und 113 g (0,949Mol) Thionylchlorid wurde I Stunde unter Rückfluss gehalten.
Der überschuss an Thionylchlorid und Benzol wurde durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei ein hellbraunes Ol zurückblieb. Die Destillation ergab 67, 1 g des SÏurechlorids als farbloses öl (Kp 124- 133 C/o, 25 mm).
67, 1 g (0, 27 Mol) Säurechlorid wurden unter Rühren in 60,) ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlvi- sung gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropylalkohol kristallisier. Ammoniumchlorid wurde aus dem erhaltenen festen Produkt durch L¯sung in Chloroform und Entfernen des unlöslichen Salzes durch Filtrieren entfernt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 54, 8g des Produkts erhalten (F = 104, 5-108, 5 C). Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab das reine Material (F= t06-) 09=C).' d. x-(4-Chlorphenylthio)isobutyronitril. - Eine innige Mischung von 51.1 g (0.22Mol) x-(4-Chlorphenylthio) isobutyrumid und überschüssigem Phosphorpent- oxyd wurde unter einem hohen Vakuum in einer De stilliervorrichtung erhit7t. Das Produkt (37, Og) destillier- te als blassgelbes Íl (Kp = 91 - 120¯C/0,2-0, 5 mm), das beim K hlen kristallisierte.
Die Umkristallisation aus ¸Skellysolve B¯ [L¯sungsmittel auf Erdö) basis (petroleum solvent), Kp=60 - 68¯C, im wesentlichen n-Hexan] crgab farblose Nadcln des reinen Produkts. 7- (4-Chlor- phenylthio)isobutyronitril, F = 51. 5-53,5=C.
Analyse f r (C10H10CINS): ber. : C 56, 73 H 4,76 Cl 16, 75 N 6,62 gef. : C 56, 28 14 4, 70 Cl 16, 80 N 6,17 Beispiel A-2
Herstellung von Phenylthioucetonitril
EMI5.1
Zu einer gekühlten Lösung von 30, 3 g (0,275 Mol) Thiophenol in 75 ml Mehanol wurden portionsweise (0,25 g -Íl: 5,7 g) frisch geschnittenes Natrium gegeben, wÏhrend die L¯sung ger hrt wurde. Nachdem das ganze Natrium gel¯st war, wurden tropfenweise unter R hren 18,9 g (0,25 Mol) Chloracetonitril zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Natriumchlorid wurde durch Saugwirkung abfiltriert und mit Ather gewaschen.
Die Lösungsmittel (Ather, Methanol) wurden aus den vereinigten Filtraten unter dem Druck eines Wassersaugapparats entfernt und der Rückstand unter hohem Vakuum destilliert, wobei sich 31, 3 g des Produkts, Phenylthioacetonitril, als farbloses Íl (Kp = 118 - 123¯C/0,4 mm) ergaben.
Beispiel A-3
Herstellung von p-Fluorphenylthioacetonitril
EMI5.2
Eine Mischung von 15 g (o, l 17 Mol) p-Fluorthiophe- nol, 8,83 g (0, 117 Mol) Chloracetonitril und 16, 15 g (0, 117 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml trocknem Aceton wurde 8,5 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Danach wurcle die Mischung in 200 ml Wasser mit einem Geha) t an) 0g Natriumhydroxyd gegossen. Durch Ätherextraktion, Trocknen der Extrakte (MaSOl) und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein gelés ou erhalten, das beim Stehen kristallisierte.
Der Feststoff und das Íl, welche aus den Mutterlaugen gewonnen wurden, wurden zusammengeaeben und mit 16 g P. O-, vermischt.
Die Mischung wurde im Vakuum destilliert und 10, 7 g des Produkts. p-Fluorphenylthioacetonitril erhalten (Kp 84- 92=C/OJmm).
Beispiel A-4
Herstellung von m-Chlorphenylthioacetonitril
EMI5.3
Eine Mischung von 2S, 9g (0. 2 Mol) m-Chtorthio- phenol. 15. 1 g (0,2 Mol) Chloracetonitril und 27,6 g (0.2 Mol) wasserfreiem Kafiumcarbonat in 60 ml trockenem Aceton wurden 5 Stunden lang unter Ruckflussbedin- gungen gehalten. Danach wurde die Mischung in 250 ml Wasser mit einem Gehalt an 12, 5g Natriumhydroxyd gegossen. Durch Ätherextraktion. Trocknen der Extrak- te (MgSO4) und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein hellbraunes Íl erhalten, welches beim K hlen kristallisierte.
Die Kristalle wurden in Chloroform ge ! öst und die L¯sung mit ¸Skellysolve B¯ behandelt, bis die Aus fallung oder der Niederschlag beendet war (in einem Eisbad). Der Feststoff wurde filtriert und unter einem hohen Vakuum unter Bildung von 25. 8 g des Produkts. m-Chlorphenylthioacetonitril, (F=50-52C) eetrocknet.
Beispiel A-5
Her. Xrellz von x-(2-Chlorphenylthio)propionitril
EMI5.4
2,01 g (49 Millimol einer 58, 6% igen Dispersion in Petroleum) Natriumhydrid wurden portionsweise unter R hren zu einer gekühlten L¯sung von 6, 5 g (44,8 Mil limol) o-Chlorthiophenol in 50 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, wurden 6, 0 g (44, 8 Millimol) α-Brom- propionitril tropfenweise zugegeben, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung nicht auf mehr als 35¯ C ansteigen liess.
Anschliessend wurde sie bei Raumtem- peratur 1, 75 Stunden gerührt, in 200 ml einer 5% igen Natriumhydroxydlösung gegossen und dreimal mit Ather extrahiert. Die Ätherextrake wurden zweimal mit Wasser gewaschen und ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Ather wurde entfernt und das Petroleum aus dem zurückbleibenden C) durch Auflösen in EssigsÏurenitril und Extrahieren mit 3 Anteilen n-Pentan entfernt. Durch Entfernung des Essigsäurenitrils durch Ein dampfen unter Vakuum und Destillation wurde ein hell- braunes 61 erhalten (5, 8 g, Kp = 90-95 C bei 0,125 mm).
Die Umdestillation ergab das Produkt, α-(2-Chlor- phenylthio) propionitril, (Kp = 82, 5-86 C bei 0, 1 mm).
Analyse f r (C#H#CINS) : ber. : C 54, 68 H 4, 08 Cl 17, 94 N 7, 08 S 16, 22 gef. : C 54, 63 H 4, 28 Cl 18, 12 N 6,74 S 16, 21
Beispiel A-6
Herstellung von x-(4-Methoxyphenylthio)propionitril
EMI6.1
6,75g (0,165 Mol einer 58, 6% igen Dispersion in Petro leum) Natriumhydrid wurden portionsweise zu einer ge küh) ten Losung von 21 g (0, 15 Mol) p-Methoxythiophe nol in 200 ml trockenem Dimethylformamid gegeben.
Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehiirt hatte, wurden tropfenweise 20 g (0,15 Mol) 2-Brompropionitril zugegeben, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung nicht auf mehr als 35¯C ansteigen liess. Danach wurde die Mischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur ger hrt und in 500 ml einer 5%igen Natriumhydroxydl¯sung gegossen. Durch ¯therextraktion, Trocknen der Ätherextrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Entfernung des Äthers wurde das rohe Pro dukt erhalten, weiches aus dem Petroleum durch Lö- sung in EssigsÏurenitril, Extrahieren mit Pentan zur Ent fernung des Petroleums umd Eindampfen des Essigsäurenitrils abgetrennt wurde.
Die Destination ergab 22,5 g des reinen Produkts, x-(4-Methoxyphenylthio)propionitril, (Kp = 98-103 ^C bei 0, 125 - 0,15 mm).
Analyse f r (C10H11NOS) : ber. : C 62, 15 H 5,74 N 7,25 gef. : C 61, 65 H 5,73 N 7, 36 Beispiet A-7
Herstellung von m-Trifluormethylphenylthioucetonitril
EMI6.2
Eine Mischung von 24, 9 g (0, 14 Mol) m-Trifluormethylthiophenol. 10, 3 g (0, 14 Mol) wasserfreiem Kalium- carbonat und 10, 6 g (0, 14 Mol) Chloracetonitril in 100 ml trockenem Aceton wurde 3 Stunden bei Rückflusstem- peratur gerührt.
Anschliessend wurde die Mischung in 200 ml einer 5% igen Natriumhydroxydfösung gegossen, mit Ather extrahiert und die Ätherextrakte mit Wasser gewaschen und ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Äthers und Destillation des zurückbleibenden öls wurden 2, 9 g des reinen Produkts, m-Trifluormethylphenylthioacetonitril, erhalten (Kp = 83-86 C bei 0, 03 mm).
Analyse f r (C#H6F3NS) : ber. : C 49,77 H 2, 78 N 6, 45 gef. : C 49,87 H 3, 02 N 6,30
Beispiel A-8 Herstellrrng oon p-Nitrophenylthioacetonitril
EMI6.3
Eine Mischung von 40,0 g (0,258 Mol) p-Nitrothiophenol, 19. 5 g (0, 258 Mol) Chloracetonitril und 35, 6 g (0, 158 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml trockenem Aceton wurde 4,5 Stunden gerührt und unter Riickfluss gehalten.
Anschliessend wurde die Mischung in 500 ml einer 5%igen Natriumhydroxydl¯sung gegeben, mit Ather extrahiert und die Atherextrakte mit Wasser gewaschen und ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Äthers und Destillation des zurückbleibenden Öls wurden 29, 4 g des Produkts als bernsteinfarbenes öl erhalten (Kp = 158-170 C/ 0,075-0, 2 mm). Die endgültige Reinigung wurde durch Verdampfungsdestillation erzielt und zwei Umkristallisationen aus Chloroform-USkellysolve B ergaben das reine Produkt, p-Nitrophenylthioacetonitril, als gelben Feststoff (F = 83,5-85,5 C).
Analyse f r (C#H#N2O2 S) : ber. : C 49,47 H 3,11 N 14,43 S 16,51 gef : C 49, 38 H 3, 17 N 14, 54 S 16, 46
B. Herstellung von Produkten Beispiel B-I
Herstellung von 2-(p-Chlorphenylthio)-2-(5'-tetrazolyl) propan
EMI6.4
Zu einer Mischung von 22, 3 g (0, 105 Mol) x- (4-Chlor- phenylthio)isobutyronitril und 20,6 g (0,316 Mol) Natriumazid wurde eine L¯sung von 15, 5 g (0, 116 Mol) Alu- miniumchlorid in 400 mi trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden gerührt und unter starkem R ckfluss gehalten.
Nach dem Abk hlen wurden 400 ml Wasser zugegeben und das Tethahydrofuran durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt. Die zurückbleibende wässerige Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden ihrerseits dreimal mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicar bonatlösung extrahiert Durch Ansäuerung der Bicarbonatextrakte (SalzsÏure), ¯therextraktion, Trocknen (Na2 SO4) und Entfernung des ¯thers wurden 19,0 g des weissen kristallinen Produkts erhalten. Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das reine Produkt, 2- (p-Chlorphe- nylthio)-2- (5'-tetrazolyl) propan, (F = 180, 5 - 183¯C).
Analyse f r (C,. H11 ClN4S) : ber. : C 47,15 H 4, 35 Cl 13, 92 N 22, 00 gef. : C 47, 20 H 4, 38 Cl 14, 31 N 22, 22
Beispiel B-2
Herstellung von 5-(Phenylthiomethyl)tetrazol
EMI7.1
Eine Mischung von 22, 4 g (0, 15 Mol) Phenylthioacetonitril, 10, 7 g (0,165 Mol) Natriumazid und 8,8 g (0, 165 Mol) Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde gerührt und 21, 5 Stunden bei 120 C erhitzt.
Das Dimethylformamid wurde unter verringertem Druck auf einem Wasserdampfbad entfernt und 250 ml dest. Wasser zu dem Rückstand gegeben. Die verbleibende wässerige Suspension wurde mit konz. Salzsäure angesäuert. Es wurde ein öliger Niederschlag erhalten, der anschliessend kristallisierte. Die Kristallisation aus wäs- serigem ¯thanol lieferte 23,3 g des Produkts als weisse Kristalle (F = 113-115 C). Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das Produkt, 5- (Phenylthiomethyl) te trazol, (F = 114 - 116¯C), dessen Infrarot-und NMR Spektren mit der Struktur übereinstimmten.
Analyse ftir (C. H. N. S) : ber. : C 49, 98 H 4, 19 N 29, 15 S 16, 68 gef. : C 49, 89 H 4, 26 N 29. 05 S 16, 80
Beispiel B-3
Herstellung von
1-(p-Chlorphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan
EMI7.2
Eine Mischung von 13, 6 g (68,8 Millimol) a- (a-Chlor- phenylthio) propionitril, 4,92g (75,7 Millimol) Natriumazid und 4, 0 g (75,7 Millimol) Ammoniumchlorid in 300 ml Dimethylformamid wurde 16 Stunden bei 100108¯C ger hrt.
Das Dimethylformamid wurde unter ver ringertem Druck auf einem Wasserbad entfernt und 200 ml dest. Wasser zu dem Rückstand gegeben, wodurch ein Niederschlag gebildet wurde. Die Mischung wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Eine Lösung-Suspension des Feststoffs in Äther wurde unter verringertem Druck eingedampft, Chloroform zugegeben und zur Entfernung jeglichen Wassers eingedampft.
Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab 14,06 g des Feststoffes. (F = 169,5 - 171¯C). Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab das Produkt, 1-(p-Chlorphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan, (F = 169 - 170,5¯C).
Analyse fiir (CtH,,, CIN, S) : ber. : C 44,91 H 3,77 Cl 14, 73 N 23, 28 S 13, 32 gef. : C 45, 14 H 3, 89 Cl 15, 19 N 23,47 S 13, 32 Beispiel B-4
Herstellung von
2-(p-Bromphenylthio)-2-(5-tetrazolyl)propan
EMI7.3
Ein Mischung von 23, 0 g (0, 09 Mol) x- (4-Bromphe- nylthio)-isobutyronitril, 6,5 g (0,1 Mol) Natriumazid und 5,35 g (0, 1 Mol) Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde 22 Stunden bei 90 C gerührt. Die Mischung wurde in 650 ml kaltes Wasser gegossen und mit 6n-SchwefelsÏure angesÏuert.
Der erhaltene weisse Niederschlag wurde filtriert, ber P2O3 im Vakuum getrocknet und ergab 26,0 g des rohen Tetrazols (F = 175 178 CI). Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das Produkt, 2- (p-Bromphenylthio)-2- (5-tetrazolyl) propan (F = 192, 5-194, 5 C).
Analyse für (C, H,, BRN, S) : ber. : C 40,14 H 3,71 N 18, 73 Br 26,71 gef. : C 40, 13 H 3, 79 N 18, 84 Br 26,85
Beispiel B-5
Herstellung von 5-(p-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol
EMI7.4
Eine Mischung von 25, 0 g (0, 136 Mol) p-Chlorphe- nylthioacetonitril. 9, 11 g (0, 14 Mol) Natriumazid und 7, 5 g (0, 14 Mol) Ammoniumchlorid in 125 ml Dimethyl- formamid wurde unter Rühren 20 Stunden bei 100C erhitzt.
Der grösste Teil des Dimethylformamids wurde unter Vakuum weggesp lt und der Rückstand in 1000 ml kaltes Wasser gegossen und mit 6n-Schwefelsäure angesäuert. Nach dem Abkiihlen in einem Eisbad wurde das ausgefallte Tetrazol filtriert und aus Äthanol-Was- ser umkristallisiert, wobei 25, 3 g des Produkts (F = 158159¯C) erhalten wurden. Eine zweite Umkristallisation aus ¯thanol-Wasser ergab das Produkt, 5- (p-Chlorphe- nylthiomethyl) tetrazol, (F = 157-159"C).
Analyse f r (C8H7ClN4S) : ber. : C 42,38 H 3,12 N24, 72 gef. : C 42, 31 H 3,22 N 24,71 Beispiel B-6
Herstellung von 5-(p-Methoxyphenylthiomethyl)tetrazol
EMI7.5
Eine Mischung von p-Methoxyphenylthioacetonitril (18, 7 g, 0,104 Mol), 7, 15 g (0,11 Mol) Natriumazid und 5,88 g (0,11 Mol) Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde 18 Stunden bei 100 - 110¯C ger hrt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit 6n-Schwe felsäure angesäuert. Beim Abkühlen fiel das rohe Tetrazol als orange Feststoff aus.
Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol (mit ((Norit -Behandlung) ergab 18, 2 g des Tetrazols (F = 133-135CC). Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol lieferte das Produkt, 5- (p- -Methoxyphenylthiomethyl) tetrazol, (F = 137-141 C).
Analyse f r (C9H10N4OS) : ber. : C 48, 63 H 4,54 N 25, 21 gef. : C 49,02 H 4, 76 N 25, 19 Beispiel B-7
Herstellung von 5-(o-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol
EMI8.1
Eine Mischung von 29,3 g (0. 16 Mol) o-Chlorphenyl thioacetonitril, 11, 4 g (0, 175 Mol) Natriumazid und 9,4 g (0,175 Mol) Ammoniumchlorid in 500 ml Dimethylforma- mid wurde 22 Stunden ger hrt und bei 100 - 110¯C erhitzt. Anschliessend wurde die Mischung unter Verringerung des Drucks zur Entfernung des Dimethylformamids eingedampft und der Rückstand in 250 ml Wasser gelöst und mit konz. Salzsäure angesäuert.
Das erhaltene Öl kristallisierte beim Abkühlen und der Feststoff wurde aus Chloroform umkristallisiert, wobei 26, 0 g des Tetrazols (F = 103, 5-105 C) erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das Produkt, 5- (0- -Chlorphenylthiomethyl) tetrazol, (F = 104-107 C).
Analyse f r (C@H7ClN4S) : ber. : C 42,39 H 3,11 Cl 15, 64 N 24, 72 S 14, 14 gef. : C 42. 62 H 3,28 Cl 15, 86 N 24, 57 S 14, 03
Beispiel B-8
Herstellung von 5-(p-Fluorphenylthiomethyl)tetrazol
EMI8.2
Eine Mischung von 8, () g (47,8 Millimol) p-Fluorphenylthioacetonitril, 3, 26 g (50 Millimol) Natriumazid und 2,68 g (50 Millimol) Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde 11 Stunden bei 05=C gerührt.
Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit 6n-Schwefelsäure angesäuert. Das rohc Tetrazol fiel als weisse Kristalle aus und das anschliessende Trocknen unter Vakuum über P20.. ergab 7,7 g des rohen Produkts, (F = 135-138^C). Die Umkristallisation aus Chloroform lieferte das Produkt, 5-(p-Fluorphenylthiomethyl) tetra zol (F= 1'. 7, 5-139 C) Analyse f r (C8H7FN4S): ber. : C 45,70 H 3, 36 N 26,65 gef. :
C 45, 76 H 3, 45 N 2G, 37
Beispiel B-9 Herstelllzng von 5- (m-Chlorphenylthiomethyl) tetrazol
EMI8.3
Eine Mischung von 18, 4 g (0, I Mol) m-Chlorphenylthio- acetonitril, 7,2 g (0, 11 Mol) Natriumazid und 5,9 g (0,11 Mol) Ammoniumchlorid in 250 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 18 Stunden bei 110 - 115¯C erhitzt.
Das Dimethylformamid wurde unter verringertem Druck eingedampft und 200 ml Wasser zu dem Rückstand gegeben. Die zurückbleibende wässerige Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde dreimal mit Ather extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wäs- serfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Verringerung des Drucks eingedampft, wobei 19, 7 g des Produkts (F = 126 - 128¯C) erhalten wurden. Die Umkri stallisation aus Isopropylalkohol ergab das Produkt, 5-(m-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol, (F = 126-128 C).
Analyse (C@H7ClN4S) : ber. : C 42,39 H 3,11 Cl 15, 64 N 24, 72 S 14, 14 gef. : C 42,74 H 3, 28 Cl 15, 84 N 24,79 S 14,20
Beispiel B-10
Herstellung von 1- (o-Chlorphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan
EMI8.4
Eine Mischung von 4, 18 g ( I, 1 Millimol) x- (2-Chlor- phenylthio) propionitril, 1, 51 g (23, 2Nfillimol) Natriumazid und 1,24 g (23, 2 Millimol) Ammoniumchlorid in 50 ml Dimethylformamid wurde 15 Stunden bei 110- )
t5 C gerührt. Die Mischung wurde anschliessend unter verringertem Druck zur Entfernung des Dimethylforma- mids eingedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gel¯st und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die saure Suspension wurde dreimal mit ¯ther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei 4,94 g des Tetrazols (F = 110 - 113¯C) erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff ergab das Produkt, 1- (o-Chlorphenylthio)-I- (5-tetrazolyl) äthan, (F = 114, 5-115, 5 C).
Analyse f r (C9H9ClN4S) : ber. : C 44, 91 H 3,77 N 23,28 S 13, 32 gef. : C 45, 23 H 3, 97 N 23, 26 S 13, 31
Beispiel B-11
Herstellung von 1-(p-Methoxyphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan
EMI9.1
Eine Mischung von 3,32 g (17, 2 Millimol) x- (4-Metho- xyphenylthio) propionitril, 1, 23 g (18, 9 Millimol) Natriumazid und 1, 01 g (18, 9 Millimol) Ammoniumchlorid in 50ml Dimethylformamid wurde 18 Stunden bei 100 C geruhrt. Die Mischung wurde anschliessend unter ver ringertem Druck zur Entfernung des Dimethylformamids eingedampft und der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst und mit konz. Salzsäure angesäuert.
Die saure Suspension wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ¯therextrakte wurden unter verringertem Druck eingedampft und ergaben 3,9 g des rohen Tetrazols. Die Umkristallisation aus ¯thylacetat und die beiden anschlies- senden Umkristallisationen aus Isopropylalkohol ergaben das Produkt, 1- (p-Methoxyphenylthio)-1- (5-tetra- zolyl)Ïthan, (F = 155 - 158¯C).
Analyse f r (C10H12N4 OS) : ber. : C 50,83 H 5, 12 N 23,71 S13, 57 gef. : C 50, 80 H 5, 15 N 24,01 S 13, 50
Beispiel B-12
Herstellrrng von
1-(m-Chlorphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan
EMI9.2
Eine Mischung von 14,35 g (72, 6 Millimol) x-(3- -Chlorphenylthio) propionitril, 5, 19 (79, 8 WIillimol) Natriumazid und 4, 27 g (79,8 Millimol) Ammoniumchlorid in 250 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 21 Stunden ant ! bei 100¯C erhitzt. Das Dimethylformamid wurde abgestreift und der Rückstand in 250 ml Wasser susyendiert und mit l ; onz.
SalzsÅaure angesäuert. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert, die ¯therextrakte getrocknet und der Äther entfernt. Der sich ergebende rohe Feststoff wurde aus Chloroform-Tetruchlorkohlen- stoff unter Bildung von 14,1 g des rohen Tetmzo ! s = 114,5 - 115,5¯C) umkristallisiert, Weitere Umkristallisationen aus Chloroform und Isop : opylalkohol ergaben das Produkt, I- (m-Chlorphenylthio ;-I- (5-tertazolyl) äthan, (F = 115 - 116,5¯C).
Analyse f r (C#H#ClN@ S) : ber. : C 44,91 H 3,77 N 23, 28 S 13, 32 gef. : C li, 27 H 3, 95 N 23, 73 S 13, 30
Beispiel B-13
Herstellung von 5-(3-Trifluormethylphenylthiomethyl)tetrazol
EMI9.3
Eine Mischung von 19, 78g (0,09 Mol) m-Trifluor methylphenylthioacetonitril, 6,5 g (0, 10 Mol) Natrium- azid und 5, 4 g (0,1 Mol) Ammoniumchlorid in 50 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 18 Stunden bei 105¯C erhitzt.
Die Mischung wurde anschliessend unter verringertem Druck zur Entfernung des Dimethylform- amids eingedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gel (zist und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die saure Suspension wurde dreimal mit Ather extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit einer ge sättigten wässerigen Natriumbicarbonattösung extrahiert.
Die vereinigten Entrakte wurden mit konz. Salzsäure angesäuert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines braunen viskosen öls eingedampft. Die Umkristallisation aus Benzol-¸Skellysolve B¯ ergab 14, 3 g des Produkts. Eine zv : eite Umkristallisation aus Benzol ergab das Produkt, 5- (3-Trifluormethylphenylth iomethyl) tetrazol, (F-96, 5 9S, 5¯C).
Analyse f r (C9H7F@N@ S) : ber. : C 41, 54 H 2,71 N 21, 33 gef. : C 41, 65 H 2, 86 N 21, 49 Beispiel B-14
Herstellung von 5-(p-Nitrophenylthiomethyl)tetrazol
EMI9.4
Eine Mischung von 25,0 g (0,129 Mol) p-Nitrophenylthioacetonitril, 9.2 g (0,142 Mol) Natriumazid und 7,6 g (0.142 Mol) Ammoniumchlorid in 200 ml Dimethylformamid wurde unter Ruhren 18 Stunden bei 100 - 120¯C erhitzt. Anschliessend wurde die Mischung unter verringertem Druck zur Entfernung des Dimethylformamids eingedampft und der Rückstand in 250 ml Wasser sus- pendiert und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die saure Suspension wurde dreimal mit Ather extrahiert.
Die ve- reinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewa- schen. über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 22, 2g eines braunen Feststoffs eingedampft. Die Umkristallisation (mit Entfärbung) aus. ¯thylacetat und zwei weitere Umkristallisationen aus Isopropylalkohol lieferten das Produkt, 5- (p-Nitrophenylthiomethyl)tetrazol, (F = 151 153¯C).
Analyse f r (C@H7N@O2S) : ber. : C 40, 50 H 2, 97 N 29,52 S 13. 52 gef. : C 40, 89 H 3,20 N 29,67 S 13,23 Beispiel B-15 Herstellung von 5-(p-Chlorbenzolsulfonylmethyl)tetrazol
EMI10.1
Zu einer Aufschlämmung von 5,0 g (22 Millimol) 5- (p- -Chlorphenylthiomethyl) tetrazol in 50 ml Eisessig wurden 7,48 g (66 Millimol) einer 30% igen Wasserstoffperoxydl¯sung gegeben und die Mischung auf einem Dampfbad zwei Stunden erhitzt. Danach wurde die Mischung gekühit und in 200 ml Wasser gegossen. Der weisse Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wobei eine Ausbeute von 3,6 g rohem Produkt erhalten wurden.
Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab das Produkt, 5- (p-Chlorbenzoylsulfonylmethyl) tetrazol, = 213, 5-215, 5^C).
Analyse f r (C@H7ClN4O2S) : ber. : C 37, 14 H 2, 73 N 21, 66 S 12, 39 gef. : C 37,63 H 2, 89 N 21, 67 S 12, 55 Beispiel B-16
Herstellung von 5-(p-Chlorbenzolsulfinylmethyl)tetrazol
EMI10.2
Zu einer Aufschlämmung von 5, 0 g (22 Millimol) 5-(p-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol in 50 mi Eisessig wurden 7,48 g (66 Millimol) einer 30%igen Wasserstoff peroxydliisung gegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gemischt. Die Mischung wurde dann in 200 ml Wasser gegossen.
Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wobei das Produkt, 5-(p -Chlorbenzolsu] finylnlethyl) tetrazol. erhalten wurde.
Beispiel B-17
Herstellrrng vou
Natrium-5-(3-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol
30,0 g (0.1323 Mol) 5-(3-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol wurden in 300 ml 95%igem ¯thanol gel¯st. Der pH Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer 6%igen wässerigen NaOH-Lösung eingestellt auf den Wert 7 und die L¯sung unter verringertem Druck eingedampft.
Nachdem das Athanof und Wasser entfernt worden waren, wurde zweimal Benzol zugegeben und unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde im Va- kuum 17 Stunden getrocknet, wobei 32, 8 g des Produkts, Natrium-5-(3-Chlorphenylthiomethyl)-tetrazol. erhalten wurden.
Obgleich die Erfindung mit Bezug auf bevorzugte Ausführungsformen beschrieben und in Beispielen ertäutert wurde, ist es für den Fachmann ersichtlich, dass Abände- rungen vorgenommen werden können, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.