Verfahren zur Herstellung von Tetrazolderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, die therapeutisch als hypocholesterolemische Mittel wermoll sind, und auf Verfahren, die für ihre Herstellung angewandt werden können. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf bestimmte [Phenylthio (niedere) alkylen] tetrazole und ihre S-Oxyde und S-Dioxyde, sowie auf die nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze h iervon.
Gegenstand der Erfindung ist eine neue Klasse von Verbindungen mit hypocholesterolemischer Wirksamkeit. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen therapeutischen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in w elcher R R-und R jeweils Wasserstoff, Chlor, Bmm. m. Fiuor, Jod. Trifluormethyl. niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Diniederes Alkylamino, niederes Aikoxy, Nitro, Phenoxy oder Benzyl bedeuten und Y niederes Alkvlen darstellt ;
sowie der phar mazeutisch nerträglichen nicht-toxischen Salze hiervon, welches die Umsetzung eines Nitrils der aligemeinen Forme !
EMI1.2
in welcher R', R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit wenigstens einem äquimolaren Gewicht eines Azids in einem flüssigen Reaktionsmedium bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur umfusst. Gegebenenfalls kann die weitere Umsetzung der so hergestell- ten Produkte mit einem Oxydationsmittel zur Bildung der entsprechenden S-Oxyde oder S-Dioxyde erfolgen.
Die für die Verwendung bei diesem Verfahren be vorzugten Azide umfassen beispielsweise Natriumazid, Kaliumazid, Lithiumazid, Aluminiumazid, Ammoniumazid, substituierte Ammoniumazide, z. B. Tetramethyl- ammoniumazid, Morpholiniumazid, Piperidiniumazid und Azoimid. Gegebenenfalls kann als Katalysator eine Lewis-Säure zugegeben werden, z. B. Bortrifluoridätherat, Tetraalkylummoniumchloride, Anilinhydrochlorid,.Am- moniumchlorid oder Lithiumchlorid. Die Azidverbindung kann als solche zugegeben oder in situ hergestellt werden.
Insbesondere können die Arbeitsweisen der US Patentschriften 2 977 372, 3 155 666 und 3 123 615 sowie diejenigen gemäss McManus et al., J. Org. Chem., 24,1464 (1959), Finnegan et al., J. Amer. Chem. Soc., 80, 3908-3911 (1958), F. R. Benson, Chem. Rev., 41. 1 (1947) oder E. H.
Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Band IV, Seite 481 - 486, D. H. Van Nostrand Co. Inc. New York, N. Y.
(1957) oder den darin enthaltenen Literaturangaben für die Herstellung von 5-substituierten Tetrazolen angewandt werden.
Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise wenigstens etwa 12 Stunden. Obgleich die Reaktionstemperatur nicht kritisch ist, liegt der Temperaturbereich zwischen etwa 80-140 C.
Das bei dem Verfahren der Erfindung verwendete flussige Reaktionsmedium ist vorzugsweise wasserfrei.
Bevorzugte flüssige Medien umfassen die Monomethyl- und Äthyläther von Äthylen-und DiÏthylenglykol, Tetrahydrofuran, Formamid, Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, Dioxan, N-Methyl-2-pyrrolidon, ¯thylengly kol, Diäthylenglykol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylsulfon, A) kano) e mit 4-6 Kohlenstoffatomen, z. B. n-Butanol, und Hexamethylphosphortriamid (auch Hexamethylphos- phoramid genannt).
Die pharmazeutisch brauchbaren nicht-toxischen Salze der Verbindungen gemÏss der Erfindung umfassen die nicht-toxischen Metallsalze wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminiumsalze od. dgl., das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsaize, z. B. Salze solcher nicht-toxischen Amine wie den Trialkylaminen, einschliesslich TriÏthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Ben- zyl-¯-phenÏthylamin, l-Ephenamin, N,N'-DibenzylÏthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietyl äthylendiamin, N- (niedere)-Alkylpiperidine, z. B. N-Athyl- piperidin, Morpholin, Dimethylamin, Methylcyclohexyl- amin, Glucosamin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.
Die Salze der Verbindungen gemäss der Erfindung werden durch gebräuchliche Arbeitsweisen hergestellt, die in der chemischen Literatur beschrieben sind.
Der hier verwendete Ausdruck (niederes) Alkyl be- zeichnet sowohl gerad-als auch verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Athyl, Propyl, lsopropyl, Butyl Tsobutyl sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, 2-Athylhexyl und Octyl.
Der hier verwendete Ausdruck ¸(niederes)Alkylen¯ bezeichnet sowohl gerad-als auch verzweigtkettige Al- kylenreste mit 1-8 enstoffatomen, z. B. Methylen, ¯thylen, ¯thylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, tert.-Butylen, Amylen, Hexylen, 2-Athylhexy- len, Methylmethylen und Dimethylmethylen.
Wo der Ausdruck (niederes) ¯ als Teil der Beschrei- bung einer anderen Gruppe verwendet wurde, z. B. (niederes) Afkoxy, bezieht er sich in ähnlicher Weise auf den Alkylteil einer solchen Gruppe, die daher wie in Verbindung mit (niederem) Alkyl beschrieben vorliegt.
Die S-Dioxyde der Verbindungen der vorstehenden Formel (1) haben die allgemeine Formel
EMI2.1
in welcher R', R2 und R3 und Y die vorstehende Be deuton haben, und werden durch Oxydation eines Tetrazols der Formel (I) mit einem Oxydationsmittel wie Wisserstoffperoxyd bei erhiihten Temperaturen hergestellt.
Die S-Oxyde der Verbindungen der Formel (I) haben die allgemeine Formel
EMI2.2
in welcher R, R2 und R3 und Y die vorstehende Be deutuno haben, und werden durch eine Arbeitsweise hergestellt, die derjenigen ähnlich ist, die vorstehend in Verbindung mit der Herstellung der S-Dioxyde beschrieben wurde, mit der Abweichung, dass die Oxydation unter milderen Bedingungen, d. h. bei niedrigerer Tem peratur und vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäss der Erfindung ist diejenige der Formel (1), in welcher R1, R2 und R3 jeweils aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Jod, Trifluormethyl, (niederem) Alkyl, (niederem) A) ko. xy und Nitro ausgewählt sind.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen einen hohen Grad an hypocholesterolemischer Wirksamkeit, wodurch sie zu starken hypocholesterolemischen Mitteln werden ; bei oraler oder parenteraler Verabrei- chung in einer wirksamen Menge sind sie zur Herabsetzung des Cholesteringehalts im B) utserum wirksam.
Hypocholesterolemische Versuche oder Tests der Verbindungen gemäss der Erfindung wurden durchgeführt, indem man die Verbindungen (suspendiert in 0, 5%-iger Carboxymethylcelluloselösung) Ratten bei einer Dosierung von 400 mg/kg. p. o. einmal täglich während 4 Tagen verabreicht. Die Kontrollratten wurden in ähnlicher Weise mit der gleichen Volumendosierung an 0, 5%-iger Carboxymethylcellulose allein behandelt. Am fünften Tag wurde das Serum der behandelten Ratten und der Kontrollratten auf den Cholesteringehalt analysiert und der Cholesteringehalt verglichen. Das Ergebnis ist als die prozentuale Abnahme im Serumcholesterin ausgedrückt.
Bei dem vorstehend beschriebenen Versuch ergab eine bevorzugte Verbindung der Erfindung mit der Formel
EMI2.3
5- (m-Chlorphenylthiomethyl) tetrazol die nachstehende prozentuale Abnahme im Serumchole- sterin bei den in Klammern angegebenen Dosierungen in mg/kg : 40 (400), 28 (200), 16 (100). Diese Verbindung hat einen Wert LD.", (oral) von 2100 mg/kg bei der Ratte. Diese Verbindung ist daher ein sehr starkes hypo cholesterolemisches Mittel.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Nitrile der Formel (I1) sind Verbindungen, die entweder im Handel erhältlich, in der Technik allgemein bekannt sind oder gemäss in der chemischen Literatur bereits beschriebenen organischen Standarbeitsweisen leicht hergestellt werden können. Beispielsweise sind verschiedene Nitrile in der US-Patentschrift 2 953 567 und durch R.
Dijkstra und H. J. Eecker, Rec. Trav. Cliim.. 73, 569 (1954) beschrieben.
Die Nitrile der Formel (II) können zweckmässig durch eines der nachstehenden Reaktionsschemen hergestellt werden :
EMI3.1
<tb> (a)
<tb> <SEP> R'R'
<tb> <SEP> \ <SEP> I
<tb> <SEP> SH <SEP> + <SEP> X-Y-C-N
<tb> <SEP> Aceton
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> R-\ <SEP> gRl
<tb> <SEP> R <SEP>
<tb> <SEP> /-S-Y-C-N
<tb> <SEP> R
<tb> (b)
<tb> <SEP> R <SEP> R'
<tb> <SEP> NaH
<tb> <SEP> /-SH <SEP> + <SEP> X-Y-COG¯H. <SEP> ;
<tb> <SEP> g <SEP> ¯'Dimethylformamid
<tb> <SEP> RI
<tb> <SEP> R'R'
<tb> <SEP> \ <SEP> ! <SEP> 0
<tb> <SEP> 8 <SEP> (1) <SEP> KOH
<tb> <SEP> nS-Y-C-OC.. <SEP> H <SEP> ;
<SEP> +
<tb> <SEP> U <SEP> (2) <SEP> HCI
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> R-R'
<tb> <SEP> \ <SEP> l <SEP> O
<tb> <SEP> O <SEP> S <SEP> Y <SEP> C <SEP> OH <SEP> (I) <SEP> SOCI
<tb> <SEP> / <SEP> (2) <SEP> NHOH
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> R <SEP> R'
<tb> <SEP> \ <SEP> i <SEP> O
<tb> <SEP> II <SEP> P=O
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> R-R'
<tb> <SEP> \ <SEP> I
<tb> <SEP> OS-Y-CN
<tb> <SEP> R'
<tb> (c)
<tb> <SEP> R-\ <SEP> l'CHJ
<tb> <SEP> I <SEP> KOH
<tb> <SEP> /-SH <SEP> + <SEP> C <SEP> = <SEP> O <SEP> + <SEP> CHCi. <SEP> ;
<tb> <SEP> R. <SEP> ;
<tb> <SEP> Ci. <SEP> ;
<tb>
EMI4.1
<tb> <SEP> R2 <SEP> R, <SEP> CH
<tb> <SEP> -S-C-COOH <SEP> (I) <SEP> SOCL-.
<tb>
<SEP> \-/¯
<tb> <SEP> (2) <SEP> NH, <SEP> OH
<tb> <SEP> R3 <SEP> CH,
<tb> <SEP> RP'CH, <SEP> 0
<tb> <SEP> -S-C-C-NH¯
<tb> <SEP> R3/OHa
<tb> <SEP> R <SEP> OH,
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> /.-S-C-C=N
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> RUZ <SEP> R, <SEP> CH.,
<tb> (d)
<tb> <SEP> R2 <SEP> Rl
<tb> <SEP> \ <SEP> I
<tb> <SEP> /-SH <SEP> + <SEP> CH¯ <SEP> = <SEP> CHCN
<tb> <SEP> Tetramethylammoniumhydroxad
<tb> <SEP> R3/
<tb> <SEP> R2 <SEP> R'
<tb> <SEP> O¯ <SEP> S-CH2CH2C <SEP> ¯ <SEP> N
<tb> <SEP> R
<tb> in X elchen Rl, R, R3 und Y die vorstehende Bedeutung haben und X Chlor oder Brom bedeutet.
Einige der Verbindungen gemäss der Erfindung enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und treten daher normalerweise als eine racemische Mischung der beiden optischen Isomeren auf. Beide Isomere sind aktiv und diese beiden Isomeren und ihre Mischungen fallen unter den Rahmen der Erfindung. Die einzelnene Isomere werden in reiner Form aus einer racemischen Mischung durch Auflösung mit einem optisch aktiven Amin, z. B. D-Amphetamin, Dehydroabietylamin, Yohimbin, durch die bei anderen Säuren, z. B. a-Phenoxypro- pionsäure, verwendete Arbeitsweise hergestellt.
Die Verbindungen der Erfindung sind sauer und kön- nen in ihrer freien Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze verabreicht werden. Sie können zu pharmazeutischen Präparaten in Form von Einheitsdosen für orale oder parenterale Verabreichung mit organischen oder anorganischen Feststoffmaterialien oder Flüssig- keiten, welche pharmazeutisch brauchbare Träger sind, vermischt und zusammengesetzt sein. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pulverkör- nern, Kapseln, Suspensionen, Lösungen od. dgl. vorlie- gen. Solche Zusammensetzungen fallen in den Rahmen der Erfindung.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.
Beispiele
A. Herstellung von Ausgangsmaterialien Beispiel A-1
Beispiel A-1
Herstellung von α-(4-Chlorphenylthio)isobutyronitril
EMI4.2
a. ¯thyl-α-(4-chlorphenylthio)isobutyrat. - 31,8 g Natriumhydrid (58, 6%ige Dispersion in Erdöl, äquiva- lent 0,78 Mol von 100% NaH) wurden unter Rühren portionsweise zu einer gekühlten L¯sung von 107 g (0,74 Mol) p-Chlorthiophenol in 300 ml trockenem Dimethyl- formamid gegeben.
Das Eisbad wurde ansch ! iessend ent- fernt, bis sich das ganze N ; triumhydrid umgesetzt hatte Die Reaktionsmischung wurde abermals gekühlt und 151, 6 g (0,78 Mol) Athyl-a-bromisobutyrat wurden troppfenweise zugegeben, wobei man die Temperatur der Mischung während der Zugabe auf 45C ansteigen liess.
Es wurde eine weitere Stunde bei 40 C gerührt, worauf die Mischung in 600 ml kaltes Wasser gegossen wurde.
Der Feststoff wurde filtriert, getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 144, 0 g reines Produkt (F = 44-47 C). b. α-(4-Chlorphenylthio)isobuttersÏure. - Eine L¯- sung von 122, 8 g (0, 475 Mol) Äthyl-x- (4-chlorphenylthio) isobutyrat in 1250 ml absolutem ¯thanol, wozu eine Lösung von 29,3 g (0,52 Mol) Kaliumhydroxyd in 62 ml Wasser gegeben wurde, wurde 1, 5 Stunden unter R ck fluss gehalten. Das Athanol wurde durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt und das zur ckbleibende Kaliumsalz in 750 ml Wasser gelöst und mit 55 ml konz. Salzsäure angesäuert.
Die ausgefällte Säure wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und durch L¯sung in Chloroform ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte 107, 4 g der weissen kristallinen SÏure (F = 95, 5-99, 5 C). c. 7- (4-Chlorphenylthio) isobutyramid.-Eine Lö- sung von 107, 4g (0, 465Mol) x-(4-Chlorphenylthio) isobuttersäure, 400 ml Benzol und 113 g (0,949Mol) Thionylchlorid wurde I Stunde unter Rückfluss gehalten.
Der überschuss an Thionylchlorid und Benzol wurde durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei ein hellbraunes Ol zurückblieb. Die Destillation ergab 67, 1 g des SÏurechlorids als farbloses öl (Kp 124- 133 C/o, 25 mm).
67, 1 g (0, 27 Mol) Säurechlorid wurden unter Rühren in 60,) ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlvi- sung gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropylalkohol kristallisier. Ammoniumchlorid wurde aus dem erhaltenen festen Produkt durch L¯sung in Chloroform und Entfernen des unlöslichen Salzes durch Filtrieren entfernt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 54, 8g des Produkts erhalten (F = 104, 5-108, 5 C). Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab das reine Material (F= t06-) 09=C).' d. x-(4-Chlorphenylthio)isobutyronitril. - Eine innige Mischung von 51.1 g (0.22Mol) x-(4-Chlorphenylthio) isobutyrumid und überschüssigem Phosphorpent- oxyd wurde unter einem hohen Vakuum in einer De stilliervorrichtung erhit7t. Das Produkt (37, Og) destillier- te als blassgelbes Íl (Kp = 91 - 120¯C/0,2-0, 5 mm), das beim K hlen kristallisierte.
Die Umkristallisation aus ¸Skellysolve B¯ [L¯sungsmittel auf Erdö) basis (petroleum solvent), Kp=60 - 68¯C, im wesentlichen n-Hexan] crgab farblose Nadcln des reinen Produkts. 7- (4-Chlor- phenylthio)isobutyronitril, F = 51. 5-53,5=C.
Analyse f r (C10H10CINS): ber. : C 56, 73 H 4,76 Cl 16, 75 N 6,62 gef. : C 56, 28 14 4, 70 Cl 16, 80 N 6,17 Beispiel A-2
Herstellung von Phenylthioucetonitril
EMI5.1
Zu einer gekühlten Lösung von 30, 3 g (0,275 Mol) Thiophenol in 75 ml Mehanol wurden portionsweise (0,25 g -Íl: 5,7 g) frisch geschnittenes Natrium gegeben, wÏhrend die L¯sung ger hrt wurde. Nachdem das ganze Natrium gel¯st war, wurden tropfenweise unter R hren 18,9 g (0,25 Mol) Chloracetonitril zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Natriumchlorid wurde durch Saugwirkung abfiltriert und mit Ather gewaschen.
Die Lösungsmittel (Ather, Methanol) wurden aus den vereinigten Filtraten unter dem Druck eines Wassersaugapparats entfernt und der Rückstand unter hohem Vakuum destilliert, wobei sich 31, 3 g des Produkts, Phenylthioacetonitril, als farbloses Íl (Kp = 118 - 123¯C/0,4 mm) ergaben.
Beispiel A-3
Herstellung von p-Fluorphenylthioacetonitril
EMI5.2
Eine Mischung von 15 g (o, l 17 Mol) p-Fluorthiophe- nol, 8,83 g (0, 117 Mol) Chloracetonitril und 16, 15 g (0, 117 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml trocknem Aceton wurde 8,5 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Danach wurcle die Mischung in 200 ml Wasser mit einem Geha) t an) 0g Natriumhydroxyd gegossen. Durch Ätherextraktion, Trocknen der Extrakte (MaSOl) und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein gelés ou erhalten, das beim Stehen kristallisierte.
Der Feststoff und das Íl, welche aus den Mutterlaugen gewonnen wurden, wurden zusammengeaeben und mit 16 g P. O-, vermischt.
Die Mischung wurde im Vakuum destilliert und 10, 7 g des Produkts. p-Fluorphenylthioacetonitril erhalten (Kp 84- 92=C/OJmm).
Beispiel A-4
Herstellung von m-Chlorphenylthioacetonitril
EMI5.3
Eine Mischung von 2S, 9g (0. 2 Mol) m-Chtorthio- phenol. 15. 1 g (0,2 Mol) Chloracetonitril und 27,6 g (0.2 Mol) wasserfreiem Kafiumcarbonat in 60 ml trockenem Aceton wurden 5 Stunden lang unter Ruckflussbedin- gungen gehalten. Danach wurde die Mischung in 250 ml Wasser mit einem Gehalt an 12, 5g Natriumhydroxyd gegossen. Durch Ätherextraktion. Trocknen der Extrak- te (MgSO4) und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein hellbraunes Íl erhalten, welches beim K hlen kristallisierte.
Die Kristalle wurden in Chloroform ge ! öst und die L¯sung mit ¸Skellysolve B¯ behandelt, bis die Aus fallung oder der Niederschlag beendet war (in einem Eisbad). Der Feststoff wurde filtriert und unter einem hohen Vakuum unter Bildung von 25. 8 g des Produkts. m-Chlorphenylthioacetonitril, (F=50-52C) eetrocknet.
Beispiel A-5
Her. Xrellz von x-(2-Chlorphenylthio)propionitril
EMI5.4
2,01 g (49 Millimol einer 58, 6% igen Dispersion in Petroleum) Natriumhydrid wurden portionsweise unter R hren zu einer gekühlten L¯sung von 6, 5 g (44,8 Mil limol) o-Chlorthiophenol in 50 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, wurden 6, 0 g (44, 8 Millimol) α-Brom- propionitril tropfenweise zugegeben, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung nicht auf mehr als 35¯ C ansteigen liess.
Anschliessend wurde sie bei Raumtem- peratur 1, 75 Stunden gerührt, in 200 ml einer 5% igen Natriumhydroxydlösung gegossen und dreimal mit Ather extrahiert. Die Ätherextrake wurden zweimal mit Wasser gewaschen und ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Ather wurde entfernt und das Petroleum aus dem zurückbleibenden C) durch Auflösen in EssigsÏurenitril und Extrahieren mit 3 Anteilen n-Pentan entfernt. Durch Entfernung des Essigsäurenitrils durch Ein dampfen unter Vakuum und Destillation wurde ein hell- braunes 61 erhalten (5, 8 g, Kp = 90-95 C bei 0,125 mm).
Die Umdestillation ergab das Produkt, α-(2-Chlor- phenylthio) propionitril, (Kp = 82, 5-86 C bei 0, 1 mm).
Analyse f r (C#H#CINS) : ber. : C 54, 68 H 4, 08 Cl 17, 94 N 7, 08 S 16, 22 gef. : C 54, 63 H 4, 28 Cl 18, 12 N 6,74 S 16, 21
Beispiel A-6
Herstellung von x-(4-Methoxyphenylthio)propionitril
EMI6.1
6,75g (0,165 Mol einer 58, 6% igen Dispersion in Petro leum) Natriumhydrid wurden portionsweise zu einer ge küh) ten Losung von 21 g (0, 15 Mol) p-Methoxythiophe nol in 200 ml trockenem Dimethylformamid gegeben.
Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehiirt hatte, wurden tropfenweise 20 g (0,15 Mol) 2-Brompropionitril zugegeben, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung nicht auf mehr als 35¯C ansteigen liess. Danach wurde die Mischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur ger hrt und in 500 ml einer 5%igen Natriumhydroxydl¯sung gegossen. Durch ¯therextraktion, Trocknen der Ätherextrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Entfernung des Äthers wurde das rohe Pro dukt erhalten, weiches aus dem Petroleum durch Lö- sung in EssigsÏurenitril, Extrahieren mit Pentan zur Ent fernung des Petroleums umd Eindampfen des Essigsäurenitrils abgetrennt wurde.
Die Destination ergab 22,5 g des reinen Produkts, x-(4-Methoxyphenylthio)propionitril, (Kp = 98-103 ^C bei 0, 125 - 0,15 mm).
Analyse f r (C10H11NOS) : ber. : C 62, 15 H 5,74 N 7,25 gef. : C 61, 65 H 5,73 N 7, 36 Beispiet A-7
Herstellung von m-Trifluormethylphenylthioucetonitril
EMI6.2
Eine Mischung von 24, 9 g (0, 14 Mol) m-Trifluormethylthiophenol. 10, 3 g (0, 14 Mol) wasserfreiem Kalium- carbonat und 10, 6 g (0, 14 Mol) Chloracetonitril in 100 ml trockenem Aceton wurde 3 Stunden bei Rückflusstem- peratur gerührt.
Anschliessend wurde die Mischung in 200 ml einer 5% igen Natriumhydroxydfösung gegossen, mit Ather extrahiert und die Ätherextrakte mit Wasser gewaschen und ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Äthers und Destillation des zurückbleibenden öls wurden 2, 9 g des reinen Produkts, m-Trifluormethylphenylthioacetonitril, erhalten (Kp = 83-86 C bei 0, 03 mm).
Analyse f r (C#H6F3NS) : ber. : C 49,77 H 2, 78 N 6, 45 gef. : C 49,87 H 3, 02 N 6,30
Beispiel A-8 Herstellrrng oon p-Nitrophenylthioacetonitril
EMI6.3
Eine Mischung von 40,0 g (0,258 Mol) p-Nitrothiophenol, 19. 5 g (0, 258 Mol) Chloracetonitril und 35, 6 g (0, 158 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml trockenem Aceton wurde 4,5 Stunden gerührt und unter Riickfluss gehalten.
Anschliessend wurde die Mischung in 500 ml einer 5%igen Natriumhydroxydl¯sung gegeben, mit Ather extrahiert und die Atherextrakte mit Wasser gewaschen und ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Äthers und Destillation des zurückbleibenden Öls wurden 29, 4 g des Produkts als bernsteinfarbenes öl erhalten (Kp = 158-170 C/ 0,075-0, 2 mm). Die endgültige Reinigung wurde durch Verdampfungsdestillation erzielt und zwei Umkristallisationen aus Chloroform-USkellysolve B ergaben das reine Produkt, p-Nitrophenylthioacetonitril, als gelben Feststoff (F = 83,5-85,5 C).
Analyse f r (C#H#N2O2 S) : ber. : C 49,47 H 3,11 N 14,43 S 16,51 gef : C 49, 38 H 3, 17 N 14, 54 S 16, 46
B. Herstellung von Produkten Beispiel B-I
Herstellung von 2-(p-Chlorphenylthio)-2-(5'-tetrazolyl) propan
EMI6.4
Zu einer Mischung von 22, 3 g (0, 105 Mol) x- (4-Chlor- phenylthio)isobutyronitril und 20,6 g (0,316 Mol) Natriumazid wurde eine L¯sung von 15, 5 g (0, 116 Mol) Alu- miniumchlorid in 400 mi trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden gerührt und unter starkem R ckfluss gehalten.
Nach dem Abk hlen wurden 400 ml Wasser zugegeben und das Tethahydrofuran durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt. Die zurückbleibende wässerige Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden ihrerseits dreimal mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicar bonatlösung extrahiert Durch Ansäuerung der Bicarbonatextrakte (SalzsÏure), ¯therextraktion, Trocknen (Na2 SO4) und Entfernung des ¯thers wurden 19,0 g des weissen kristallinen Produkts erhalten. Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das reine Produkt, 2- (p-Chlorphe- nylthio)-2- (5'-tetrazolyl) propan, (F = 180, 5 - 183¯C).
Analyse f r (C,. H11 ClN4S) : ber. : C 47,15 H 4, 35 Cl 13, 92 N 22, 00 gef. : C 47, 20 H 4, 38 Cl 14, 31 N 22, 22
Beispiel B-2
Herstellung von 5-(Phenylthiomethyl)tetrazol
EMI7.1
Eine Mischung von 22, 4 g (0, 15 Mol) Phenylthioacetonitril, 10, 7 g (0,165 Mol) Natriumazid und 8,8 g (0, 165 Mol) Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde gerührt und 21, 5 Stunden bei 120 C erhitzt.
Das Dimethylformamid wurde unter verringertem Druck auf einem Wasserdampfbad entfernt und 250 ml dest. Wasser zu dem Rückstand gegeben. Die verbleibende wässerige Suspension wurde mit konz. Salzsäure angesäuert. Es wurde ein öliger Niederschlag erhalten, der anschliessend kristallisierte. Die Kristallisation aus wäs- serigem ¯thanol lieferte 23,3 g des Produkts als weisse Kristalle (F = 113-115 C). Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das Produkt, 5- (Phenylthiomethyl) te trazol, (F = 114 - 116¯C), dessen Infrarot-und NMR Spektren mit der Struktur übereinstimmten.
Analyse ftir (C. H. N. S) : ber. : C 49, 98 H 4, 19 N 29, 15 S 16, 68 gef. : C 49, 89 H 4, 26 N 29. 05 S 16, 80
Beispiel B-3
Herstellung von
1-(p-Chlorphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan
EMI7.2
Eine Mischung von 13, 6 g (68,8 Millimol) a- (a-Chlor- phenylthio) propionitril, 4,92g (75,7 Millimol) Natriumazid und 4, 0 g (75,7 Millimol) Ammoniumchlorid in 300 ml Dimethylformamid wurde 16 Stunden bei 100108¯C ger hrt.
Das Dimethylformamid wurde unter ver ringertem Druck auf einem Wasserbad entfernt und 200 ml dest. Wasser zu dem Rückstand gegeben, wodurch ein Niederschlag gebildet wurde. Die Mischung wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Eine Lösung-Suspension des Feststoffs in Äther wurde unter verringertem Druck eingedampft, Chloroform zugegeben und zur Entfernung jeglichen Wassers eingedampft.
Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab 14,06 g des Feststoffes. (F = 169,5 - 171¯C). Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab das Produkt, 1-(p-Chlorphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan, (F = 169 - 170,5¯C).
Analyse fiir (CtH,,, CIN, S) : ber. : C 44,91 H 3,77 Cl 14, 73 N 23, 28 S 13, 32 gef. : C 45, 14 H 3, 89 Cl 15, 19 N 23,47 S 13, 32 Beispiel B-4
Herstellung von
2-(p-Bromphenylthio)-2-(5-tetrazolyl)propan
EMI7.3
Ein Mischung von 23, 0 g (0, 09 Mol) x- (4-Bromphe- nylthio)-isobutyronitril, 6,5 g (0,1 Mol) Natriumazid und 5,35 g (0, 1 Mol) Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde 22 Stunden bei 90 C gerührt. Die Mischung wurde in 650 ml kaltes Wasser gegossen und mit 6n-SchwefelsÏure angesÏuert.
Der erhaltene weisse Niederschlag wurde filtriert, ber P2O3 im Vakuum getrocknet und ergab 26,0 g des rohen Tetrazols (F = 175 178 CI). Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das Produkt, 2- (p-Bromphenylthio)-2- (5-tetrazolyl) propan (F = 192, 5-194, 5 C).
Analyse für (C, H,, BRN, S) : ber. : C 40,14 H 3,71 N 18, 73 Br 26,71 gef. : C 40, 13 H 3, 79 N 18, 84 Br 26,85
Beispiel B-5
Herstellung von 5-(p-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol
EMI7.4
Eine Mischung von 25, 0 g (0, 136 Mol) p-Chlorphe- nylthioacetonitril. 9, 11 g (0, 14 Mol) Natriumazid und 7, 5 g (0, 14 Mol) Ammoniumchlorid in 125 ml Dimethyl- formamid wurde unter Rühren 20 Stunden bei 100C erhitzt.
Der grösste Teil des Dimethylformamids wurde unter Vakuum weggesp lt und der Rückstand in 1000 ml kaltes Wasser gegossen und mit 6n-Schwefelsäure angesäuert. Nach dem Abkiihlen in einem Eisbad wurde das ausgefallte Tetrazol filtriert und aus Äthanol-Was- ser umkristallisiert, wobei 25, 3 g des Produkts (F = 158159¯C) erhalten wurden. Eine zweite Umkristallisation aus ¯thanol-Wasser ergab das Produkt, 5- (p-Chlorphe- nylthiomethyl) tetrazol, (F = 157-159"C).
Analyse f r (C8H7ClN4S) : ber. : C 42,38 H 3,12 N24, 72 gef. : C 42, 31 H 3,22 N 24,71 Beispiel B-6
Herstellung von 5-(p-Methoxyphenylthiomethyl)tetrazol
EMI7.5
Eine Mischung von p-Methoxyphenylthioacetonitril (18, 7 g, 0,104 Mol), 7, 15 g (0,11 Mol) Natriumazid und 5,88 g (0,11 Mol) Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde 18 Stunden bei 100 - 110¯C ger hrt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit 6n-Schwe felsäure angesäuert. Beim Abkühlen fiel das rohe Tetrazol als orange Feststoff aus.
Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol (mit ((Norit -Behandlung) ergab 18, 2 g des Tetrazols (F = 133-135CC). Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol lieferte das Produkt, 5- (p- -Methoxyphenylthiomethyl) tetrazol, (F = 137-141 C).
Analyse f r (C9H10N4OS) : ber. : C 48, 63 H 4,54 N 25, 21 gef. : C 49,02 H 4, 76 N 25, 19 Beispiel B-7
Herstellung von 5-(o-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol
EMI8.1
Eine Mischung von 29,3 g (0. 16 Mol) o-Chlorphenyl thioacetonitril, 11, 4 g (0, 175 Mol) Natriumazid und 9,4 g (0,175 Mol) Ammoniumchlorid in 500 ml Dimethylforma- mid wurde 22 Stunden ger hrt und bei 100 - 110¯C erhitzt. Anschliessend wurde die Mischung unter Verringerung des Drucks zur Entfernung des Dimethylformamids eingedampft und der Rückstand in 250 ml Wasser gelöst und mit konz. Salzsäure angesäuert.
Das erhaltene Öl kristallisierte beim Abkühlen und der Feststoff wurde aus Chloroform umkristallisiert, wobei 26, 0 g des Tetrazols (F = 103, 5-105 C) erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Chloroform ergab das Produkt, 5- (0- -Chlorphenylthiomethyl) tetrazol, (F = 104-107 C).
Analyse f r (C@H7ClN4S) : ber. : C 42,39 H 3,11 Cl 15, 64 N 24, 72 S 14, 14 gef. : C 42. 62 H 3,28 Cl 15, 86 N 24, 57 S 14, 03
Beispiel B-8
Herstellung von 5-(p-Fluorphenylthiomethyl)tetrazol
EMI8.2
Eine Mischung von 8, () g (47,8 Millimol) p-Fluorphenylthioacetonitril, 3, 26 g (50 Millimol) Natriumazid und 2,68 g (50 Millimol) Ammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid wurde 11 Stunden bei 05=C gerührt.
Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit 6n-Schwefelsäure angesäuert. Das rohc Tetrazol fiel als weisse Kristalle aus und das anschliessende Trocknen unter Vakuum über P20.. ergab 7,7 g des rohen Produkts, (F = 135-138^C). Die Umkristallisation aus Chloroform lieferte das Produkt, 5-(p-Fluorphenylthiomethyl) tetra zol (F= 1'. 7, 5-139 C) Analyse f r (C8H7FN4S): ber. : C 45,70 H 3, 36 N 26,65 gef. :
C 45, 76 H 3, 45 N 2G, 37
Beispiel B-9 Herstelllzng von 5- (m-Chlorphenylthiomethyl) tetrazol
EMI8.3
Eine Mischung von 18, 4 g (0, I Mol) m-Chlorphenylthio- acetonitril, 7,2 g (0, 11 Mol) Natriumazid und 5,9 g (0,11 Mol) Ammoniumchlorid in 250 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 18 Stunden bei 110 - 115¯C erhitzt.
Das Dimethylformamid wurde unter verringertem Druck eingedampft und 200 ml Wasser zu dem Rückstand gegeben. Die zurückbleibende wässerige Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde dreimal mit Ather extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wäs- serfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Verringerung des Drucks eingedampft, wobei 19, 7 g des Produkts (F = 126 - 128¯C) erhalten wurden. Die Umkri stallisation aus Isopropylalkohol ergab das Produkt, 5-(m-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol, (F = 126-128 C).
Analyse (C@H7ClN4S) : ber. : C 42,39 H 3,11 Cl 15, 64 N 24, 72 S 14, 14 gef. : C 42,74 H 3, 28 Cl 15, 84 N 24,79 S 14,20
Beispiel B-10
Herstellung von 1- (o-Chlorphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan
EMI8.4
Eine Mischung von 4, 18 g ( I, 1 Millimol) x- (2-Chlor- phenylthio) propionitril, 1, 51 g (23, 2Nfillimol) Natriumazid und 1,24 g (23, 2 Millimol) Ammoniumchlorid in 50 ml Dimethylformamid wurde 15 Stunden bei 110- )
t5 C gerührt. Die Mischung wurde anschliessend unter verringertem Druck zur Entfernung des Dimethylforma- mids eingedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gel¯st und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die saure Suspension wurde dreimal mit ¯ther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei 4,94 g des Tetrazols (F = 110 - 113¯C) erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff ergab das Produkt, 1- (o-Chlorphenylthio)-I- (5-tetrazolyl) äthan, (F = 114, 5-115, 5 C).
Analyse f r (C9H9ClN4S) : ber. : C 44, 91 H 3,77 N 23,28 S 13, 32 gef. : C 45, 23 H 3, 97 N 23, 26 S 13, 31
Beispiel B-11
Herstellung von 1-(p-Methoxyphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan
EMI9.1
Eine Mischung von 3,32 g (17, 2 Millimol) x- (4-Metho- xyphenylthio) propionitril, 1, 23 g (18, 9 Millimol) Natriumazid und 1, 01 g (18, 9 Millimol) Ammoniumchlorid in 50ml Dimethylformamid wurde 18 Stunden bei 100 C geruhrt. Die Mischung wurde anschliessend unter ver ringertem Druck zur Entfernung des Dimethylformamids eingedampft und der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst und mit konz. Salzsäure angesäuert.
Die saure Suspension wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ¯therextrakte wurden unter verringertem Druck eingedampft und ergaben 3,9 g des rohen Tetrazols. Die Umkristallisation aus ¯thylacetat und die beiden anschlies- senden Umkristallisationen aus Isopropylalkohol ergaben das Produkt, 1- (p-Methoxyphenylthio)-1- (5-tetra- zolyl)Ïthan, (F = 155 - 158¯C).
Analyse f r (C10H12N4 OS) : ber. : C 50,83 H 5, 12 N 23,71 S13, 57 gef. : C 50, 80 H 5, 15 N 24,01 S 13, 50
Beispiel B-12
Herstellrrng von
1-(m-Chlorphenylthio)-1-(5-tetrazolyl)Ïthan
EMI9.2
Eine Mischung von 14,35 g (72, 6 Millimol) x-(3- -Chlorphenylthio) propionitril, 5, 19 (79, 8 WIillimol) Natriumazid und 4, 27 g (79,8 Millimol) Ammoniumchlorid in 250 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 21 Stunden ant ! bei 100¯C erhitzt. Das Dimethylformamid wurde abgestreift und der Rückstand in 250 ml Wasser susyendiert und mit l ; onz.
SalzsÅaure angesäuert. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert, die ¯therextrakte getrocknet und der Äther entfernt. Der sich ergebende rohe Feststoff wurde aus Chloroform-Tetruchlorkohlen- stoff unter Bildung von 14,1 g des rohen Tetmzo ! s = 114,5 - 115,5¯C) umkristallisiert, Weitere Umkristallisationen aus Chloroform und Isop : opylalkohol ergaben das Produkt, I- (m-Chlorphenylthio ;-I- (5-tertazolyl) äthan, (F = 115 - 116,5¯C).
Analyse f r (C#H#ClN@ S) : ber. : C 44,91 H 3,77 N 23, 28 S 13, 32 gef. : C li, 27 H 3, 95 N 23, 73 S 13, 30
Beispiel B-13
Herstellung von 5-(3-Trifluormethylphenylthiomethyl)tetrazol
EMI9.3
Eine Mischung von 19, 78g (0,09 Mol) m-Trifluor methylphenylthioacetonitril, 6,5 g (0, 10 Mol) Natrium- azid und 5, 4 g (0,1 Mol) Ammoniumchlorid in 50 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 18 Stunden bei 105¯C erhitzt.
Die Mischung wurde anschliessend unter verringertem Druck zur Entfernung des Dimethylform- amids eingedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gel (zist und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die saure Suspension wurde dreimal mit Ather extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit einer ge sättigten wässerigen Natriumbicarbonattösung extrahiert.
Die vereinigten Entrakte wurden mit konz. Salzsäure angesäuert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines braunen viskosen öls eingedampft. Die Umkristallisation aus Benzol-¸Skellysolve B¯ ergab 14, 3 g des Produkts. Eine zv : eite Umkristallisation aus Benzol ergab das Produkt, 5- (3-Trifluormethylphenylth iomethyl) tetrazol, (F-96, 5 9S, 5¯C).
Analyse f r (C9H7F@N@ S) : ber. : C 41, 54 H 2,71 N 21, 33 gef. : C 41, 65 H 2, 86 N 21, 49 Beispiel B-14
Herstellung von 5-(p-Nitrophenylthiomethyl)tetrazol
EMI9.4
Eine Mischung von 25,0 g (0,129 Mol) p-Nitrophenylthioacetonitril, 9.2 g (0,142 Mol) Natriumazid und 7,6 g (0.142 Mol) Ammoniumchlorid in 200 ml Dimethylformamid wurde unter Ruhren 18 Stunden bei 100 - 120¯C erhitzt. Anschliessend wurde die Mischung unter verringertem Druck zur Entfernung des Dimethylformamids eingedampft und der Rückstand in 250 ml Wasser sus- pendiert und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die saure Suspension wurde dreimal mit Ather extrahiert.
Die ve- reinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewa- schen. über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 22, 2g eines braunen Feststoffs eingedampft. Die Umkristallisation (mit Entfärbung) aus. ¯thylacetat und zwei weitere Umkristallisationen aus Isopropylalkohol lieferten das Produkt, 5- (p-Nitrophenylthiomethyl)tetrazol, (F = 151 153¯C).
Analyse f r (C@H7N@O2S) : ber. : C 40, 50 H 2, 97 N 29,52 S 13. 52 gef. : C 40, 89 H 3,20 N 29,67 S 13,23 Beispiel B-15 Herstellung von 5-(p-Chlorbenzolsulfonylmethyl)tetrazol
EMI10.1
Zu einer Aufschlämmung von 5,0 g (22 Millimol) 5- (p- -Chlorphenylthiomethyl) tetrazol in 50 ml Eisessig wurden 7,48 g (66 Millimol) einer 30% igen Wasserstoffperoxydl¯sung gegeben und die Mischung auf einem Dampfbad zwei Stunden erhitzt. Danach wurde die Mischung gekühit und in 200 ml Wasser gegossen. Der weisse Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wobei eine Ausbeute von 3,6 g rohem Produkt erhalten wurden.
Die Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab das Produkt, 5- (p-Chlorbenzoylsulfonylmethyl) tetrazol, = 213, 5-215, 5^C).
Analyse f r (C@H7ClN4O2S) : ber. : C 37, 14 H 2, 73 N 21, 66 S 12, 39 gef. : C 37,63 H 2, 89 N 21, 67 S 12, 55 Beispiel B-16
Herstellung von 5-(p-Chlorbenzolsulfinylmethyl)tetrazol
EMI10.2
Zu einer Aufschlämmung von 5, 0 g (22 Millimol) 5-(p-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol in 50 mi Eisessig wurden 7,48 g (66 Millimol) einer 30%igen Wasserstoff peroxydliisung gegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gemischt. Die Mischung wurde dann in 200 ml Wasser gegossen.
Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wobei das Produkt, 5-(p -Chlorbenzolsu] finylnlethyl) tetrazol. erhalten wurde.
Beispiel B-17
Herstellrrng vou
Natrium-5-(3-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol
30,0 g (0.1323 Mol) 5-(3-Chlorphenylthiomethyl)tetrazol wurden in 300 ml 95%igem ¯thanol gel¯st. Der pH Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer 6%igen wässerigen NaOH-Lösung eingestellt auf den Wert 7 und die L¯sung unter verringertem Druck eingedampft.
Nachdem das Athanof und Wasser entfernt worden waren, wurde zweimal Benzol zugegeben und unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde im Va- kuum 17 Stunden getrocknet, wobei 32, 8 g des Produkts, Natrium-5-(3-Chlorphenylthiomethyl)-tetrazol. erhalten wurden.
Obgleich die Erfindung mit Bezug auf bevorzugte Ausführungsformen beschrieben und in Beispielen ertäutert wurde, ist es für den Fachmann ersichtlich, dass Abände- rungen vorgenommen werden können, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.
Process for the preparation of tetrazole derivatives
The invention relates to novel compounds useful therapeutically as hypocholesterolemic agents and to methods that can be used for their preparation. The invention relates in particular to certain [phenylthio (lower) alkylene] tetrazoles and their S-oxides and S-dioxides, as well as to the non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof.
The invention relates to a new class of compounds with hypocholesterolemic activity. Another object of the invention is a process for the preparation of the new therapeutic compounds.
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula
EMI1.1
in which R, R and R are each hydrogen, chlorine, Bmm. m. Fiuor, iodine. Trifluoromethyl. means lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, di-lower alkylamino, lower alkoxy, nitro, phenoxy or benzyl and Y is lower alkylene;
as well as the pharmaceutically acceptable non-toxic salts thereof, which enable the conversion of a nitrile of the general form!
EMI1.2
in which R ', R2 and R3 have the preceding meaning, with at least an equimolar weight of an azide in a liquid reaction medium at a temperature above room temperature. If necessary, the products thus prepared can be reacted further with an oxidizing agent to form the corresponding S-oxides or S-dioxides.
The azides preferred for use in this method include, for example, sodium azide, potassium azide, lithium azide, aluminum azide, ammonium azide, substituted ammonium azides, e.g. B. tetramethylammonium azide, morpholinium azide, piperidinium azide and azoimide. Optionally, a Lewis acid can be added as a catalyst, e.g. B. boron trifluoride etherate, tetraalkylammonium chlorides, aniline hydrochloride, ammonium chloride or lithium chloride. The azide compound can be added as such or prepared in situ.
In particular, the procedures of US Patents 2,977,372, 3,155,666 and 3,123,615 and those of McManus et al., J. Org. Chem., 24, 1464 (1959), Finnegan et al., J. Amer. Chem. Soc., 80, 3908-3911 (1958), F. R. Benson, Chem. Rev., 41.1 (1947) or E. H.
Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Volume IV, pages 481-486, D. H. Van Nostrand Co. Inc. New York, N.Y.
(1957) or the references contained therein can be used for the preparation of 5-substituted tetrazoles.
The reaction time is preferably at least about 12 hours. Although the reaction temperature is not critical, the temperature range is between about 80-140 C.
The liquid reaction medium used in the process of the invention is preferably anhydrous.
Preferred liquid media include the monomethyl and ethyl ethers of ethylene and diethylene glycol, tetrahydrofuran, formamide, dimethylformamide, dimethyl acetamide, dioxane, N-methyl-2-pyrrolidone, ethylene glycol, diethylene glycol, dimethyl sulfoxide, dimethyl sulfone, A) with 4-6 carbon atoms, e.g. B. n-butanol, and hexamethylphosphoric triamide (also called hexamethylphosphoramide).
The pharmaceutically usable non-toxic salts of the compounds according to the invention include the non-toxic metal salts such as sodium, potassium, calcium, aluminum salts or the like, the ammonium salt and substituted ammonium salts, e.g. B. Salts of such non-toxic amines such as the trialkylamines, including triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-¯-phenylthylamine, l-ephenamine, N, N'-dibenzylÏthylenediamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis-dehydroabietyl ethylenediamine, N- (lower) -alkylpiperidines, e.g. B. N-ethylpiperidine, morpholine, dimethylamine, methylcyclohexylamine, glucosamine and other amines that have been used to form salts with benzylpenicillin.
The salts of the compounds according to the invention are prepared by conventional procedures described in the chemical literature.
The term (lower) alkyl used here denotes both straight-chain and branched-chain aliphatic hydrocarbon radicals with 1-8 carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tobutyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl, 2-ethylhexyl and octyl.
The expression ¸ (lower) alkylene¯ used here denotes both straight-chain and branched-chain alkylene radicals with 1-8 enstoffatomen, z. B. methylene, ¯thylene, ¯thylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, tert-butylene, amylene, hexylene, 2-ethylhexylene, methylmethylene and dimethylmethylene.
Where the term (lower) ¯ has been used as part of the description of another group, e.g. B. (lower) Afkoxy, it similarly refers to the alkyl portion of such a group, which is therefore as described in connection with (lower) alkyl.
The S-dioxides of the compounds of formula (1) above have the general formula
EMI2.1
in which R ', R2 and R3 and Y have the above meaning, and are prepared by oxidizing a tetrazole of the formula (I) with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide at elevated temperatures.
The S-oxides of the compounds of formula (I) have the general formula
EMI2.2
in which R, R2 and R3 and Y are as defined above, and are prepared by a procedure similar to that described above in connection with the preparation of the S-dioxides, with the exception that the oxidation is less severe Conditions, d. H. is carried out at a lower temperature and preferably at room temperature.
A preferred group of compounds according to the invention is that of the formula (1) in which R1, R2 and R3 are each selected from hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, (lower) alkyl, (lower) A) ko. xy and nitro are selected.
The compounds according to the invention have a high degree of hypocholesterolemic activity, making them powerful hypocholesterolemic agents; when administered orally or parenterally in an effective amount, they are effective for lowering the cholesterol content in blood serum.
Hypocholesterolemic experiments or tests of the compounds according to the invention were carried out by using the compounds (suspended in 0.5% strength carboxymethyl cellulose solution) in rats at a dosage of 400 mg / kg. p. o. administered once a day for 4 days. The control rats were treated in a similar manner with the same volume dosage of 0.5% carboxymethyl cellulose alone. On the fifth day, the serum of the treated rats and the control rats were analyzed for the cholesterol content and the cholesterol content was compared. The result is expressed as the percentage decrease in serum cholesterol.
In the experiment described above gave a preferred compound of the invention having the formula
EMI2.3
5- (m-chlorophenylthiomethyl) tetrazole the following percentage decrease in serum cholesterol at the dosages given in brackets in mg / kg: 40 (400), 28 (200), 16 (100). This compound has an LD ", (oral) value of 2100 mg / kg in the rat. This compound is therefore a very potent hypocholesterolemic agent.
The nitriles of the formula (I1) used as starting materials are compounds which are either commercially available, are generally known in the art or can easily be prepared according to the organic state-of-the-art procedures already described in the chemical literature. For example, various nitriles are disclosed in U.S. Patent 2,953,567 and by R.
Dijkstra and H. J. Eecker, Rec. Trav. Cliim. 73, 569 (1954).
The nitriles of the formula (II) can conveniently be prepared by one of the following reaction schemes:
EMI3.1
<tb> (a)
<tb> <SEP> R'R '
<tb> <SEP> \ <SEP> I
<tb> <SEP> SH <SEP> + <SEP> X-Y-C-N
<tb> <SEP> acetone
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> R- \ <SEP> gRl
<tb> <SEP> R <SEP>
<tb> <SEP> / -S-Y-C-N
<tb> <SEP> R
<tb> (b)
<tb> <SEP> R <SEP> R '
<tb> <SEP> NaH
<tb> <SEP> / -SH <SEP> + <SEP> X-Y-COG¯H. <SEP>;
<tb> <SEP> g <SEP> ¯'Dimethylformamide
<tb> <SEP> RI
<tb> <SEP> R'R '
<tb> <SEP> \ <SEP>! <SEP> 0
<tb> <SEP> 8 <SEP> (1) <SEP> KOH
<tb> <SEP> nS-Y-C-OC .. <SEP> H <SEP>;
<SEP> +
<tb> <SEP> U <SEP> (2) <SEP> HCI
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> R-R '
<tb> <SEP> \ <SEP> l <SEP> O
<tb> <SEP> O <SEP> S <SEP> Y <SEP> C <SEP> OH <SEP> (I) <SEP> SOCI
<tb> <SEP> / <SEP> (2) <SEP> NHOH
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> R <SEP> R '
<tb> <SEP> \ <SEP> i <SEP> O
<tb> <SEP> II <SEP> P = O
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> R-R '
<tb> <SEP> \ <SEP> I
<tb> <SEP> OS-Y-CN
<tb> <SEP> R '
<tb> (c)
<tb> <SEP> R- \ <SEP> l'CHJ
<tb> <SEP> I <SEP> KOH
<tb> <SEP> / -SH <SEP> + <SEP> C <SEP> = <SEP> O <SEP> + <SEP> CHCi. <SEP>;
<tb> <SEP> R. <SEP>;
<tb> <SEP> Ci. <SEP>;
<tb>
EMI4.1
<tb> <SEP> R2 <SEP> R, <SEP> CH
<tb> <SEP> -S-C-COOH <SEP> (I) <SEP> SOCL-.
<tb>
<SEP> \ - / ¯
<tb> <SEP> (2) <SEP> NH, <SEP> OH
<tb> <SEP> R3 <SEP> CH,
<tb> <SEP> RP'CH, <SEP> 0
<tb> <SEP> -S-C-C-NH¯
<tb> <SEP> R3 / OHa
<tb> <SEP> R <SEP> OH,
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> /.-S-C-C=N
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> RUZ <SEP> R, <SEP> CH.,
<tb> (d)
<tb> <SEP> R2 <SEP> Rl
<tb> <SEP> \ <SEP> I
<tb> <SEP> / -SH <SEP> + <SEP> CH¯ <SEP> = <SEP> CHCN
<tb> <SEP> tetramethylammonium hydroxide
<tb> <SEP> R3 /
<tb> <SEP> R2 <SEP> R '
<tb> <SEP> O¯ <SEP> S-CH2CH2C <SEP> ¯ <SEP> N
<tb> <SEP> R
<tb> in X elchen Rl, R, R3 and Y have the above meaning and X is chlorine or bromine.
Some of the compounds according to the invention contain an asymmetric carbon atom and therefore normally occur as a racemic mixture of the two optical isomers. Both isomers are active and these two isomers and their mixtures are within the scope of the invention. The individual isomers are obtained in pure form from a racemic mixture by dissolution with an optically active amine, e.g. B. D-amphetamine, dehydroabietylamine, yohimbine, by the other acids such. B. a-phenoxypro- pionic acid, the procedure used.
The compounds of the invention are acidic and can be administered in their free form or in the form of their non-toxic salts. They can be mixed and made up into pharmaceutical preparations in the form of unit doses for oral or parenteral administration with organic or inorganic solid materials or liquids which are pharmaceutically usable carriers. The compositions can be in the form of tablets, powder granules, capsules, suspensions, solutions or the like. Such compositions fall within the scope of the invention.
The invention is illustrated below using examples, without being restricted thereto.
Examples
A. Preparation of Starting Materials Example A-1
Example A-1
Preparation of α- (4-chlorophenylthio) isobutyronitrile
EMI4.2
a. Ethyl α- (4-chlorophenylthio) isobutyrate. 31.8 g of sodium hydride (58.6% dispersion in petroleum, equivalent to 0.78 mol of 100% NaH) were added in portions, with stirring, to a cooled solution of 107 g (0.74 mol) of p-chlorothiophenol given in 300 ml of dry dimethylformamide.
The ice bath was turned on! eating away until the entire N; trium hydride. The reaction mixture was cooled again and 151.6 g (0.78 mol) of ethyl a-bromoisobutyrate were added dropwise, the temperature of the mixture being allowed to rise to 45 ° C. during the addition.
The mixture was stirred for a further hour at 40 ° C., after which the mixture was poured into 600 ml of cold water.
The solid was filtered, dried and recrystallized from absolute ethanol, yield 144.0 g of pure product (mp = 44-47 ° C.). b. α- (4-Chlorophenylthio) isobutyric acid. - A solution of 122.8 g (0.475 mol) of ethyl x- (4-chlorophenylthio) isobutyrate in 1250 ml of absolute ethanol, including a solution of 29.3 g (0.52 mol) of potassium hydroxide in 62 ml of water was added, was kept under reflux for 1.5 hours. The ethanol was removed by evaporation under reduced pressure and the remaining potassium salt was dissolved in 750 ml of water and concentrated with 55 ml. Acidified hydrochloric acid.
The precipitated acid was filtered, washed with water and dried by dissolving in chloroform over anhydrous sodium sulfate. Removal of the solvent gave 107.4 g of the white crystalline acid (F = 95.5-599.5 C). c. 7- (4-chlorophenylthio) isobutyramide.-A solution of 107.4 g (0.465 mol) x- (4-chlorophenylthio) isobutyric acid, 400 ml benzene and 113 g (0.949 mol) thionyl chloride was refluxed for 1 hour.
The excess of thionyl chloride and benzene was removed by evaporation under reduced pressure, leaving a light brown oil. The distillation gave 67.1 g of the acid chloride as a colorless oil (boiling point 124-133 C / o, 25 mm).
67.1 g (0.27 mol) of acid chloride were poured into 60) ml of a concentrated ammonium hydroxide solution with stirring. The precipitated solid was filtered, washed with water and crystallized from isopropyl alcohol. Ammonium chloride was removed from the solid product obtained by dissolving it in chloroform and removing the insoluble salt by filtration.
After removal of the solvent 54.8g of the product were obtained (F = 104.5-108.5C). Recrystallization from isopropyl alcohol gave the pure material (F = t06-) 09 = C). d. x- (4-chlorophenylthio) isobutyronitrile. - An intimate mixture of 51.1 g (0.22 mol) x- (4-chlorophenylthio) isobutyrumide and excess phosphorus pentoxide was heated under a high vacuum in a distillation device. The product (37, Og) distilled as pale yellow oil (bp = 91 - 120¯C / 0.2-0.5 mm), which crystallized on cooling.
Recrystallization from ¸Skellysolve B¯ [petroleum solvent, bp = 60 - 68¯C, essentially n-hexane] gave colorless needles of the pure product. 7- (4-chlorophenylthio) isobutyronitrile, F = 51, 5-53.5 = C.
Analysis for (C10H10CINS): Calculated: C 56.73 H 4.76 Cl 16.75 N 6.62 found. : C 56, 28 14 4, 70 Cl 16, 80 N 6.17 Example A-2
Manufacture of phenylthioucetonitrile
EMI5.1
To a cooled solution of 30.3 g (0.275 mol) of thiophenol in 75 ml of methanol, freshly cut sodium was added in portions (0.25 g -Il: 5.7 g) while the solution was stirred. After all of the sodium had dissolved, 18.9 g (0.25 mol) of chloroacetonitrile were added dropwise with stirring. After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The obtained sodium chloride was filtered off by suction and washed with ether.
The solvents (ether, methanol) were removed from the combined filtrates under the pressure of a water suction apparatus and the residue was distilled under high vacuum, giving 31.3 g of the product, phenylthioacetonitrile, as a colorless oil (b.p. 118-123¯C / 0 , 4 mm).
Example A-3
Preparation of p-fluorophenylthioacetonitrile
EMI5.2
A mixture of 15 g (0.117 mol) p-fluorothiophenol, 8.83 g (0.117 mol) chloroacetonitrile and 16.15 g (0.117 mol) anhydrous potassium carbonate in 50 ml dry acetone was 8, Refluxed for 5 hours. The mixture was then poured into 200 ml of water with a content of 0 g of sodium hydroxide. Ether extraction, drying of the extracts (MaSOl) and removal of the solvent gave a gelés ou which crystallized on standing.
The solid and oil recovered from the mother liquors were combined and mixed with 16 g of P.O.
The mixture was distilled in vacuo and 10.7 g of the product. p-fluorophenylthioacetonitrile obtained (bp 84-92 = C / OJmm).
Example A-4
Production of m-chlorophenylthioacetonitrile
EMI5.3
A mixture of 2S, 9g (0.2 mol) of m-chlorothiophenol. 15. 1 g (0.2 mol) of chloroacetonitrile and 27.6 g (0.2 mol) of anhydrous kafium carbonate in 60 ml of dry acetone were kept under reflux conditions for 5 hours. The mixture was then poured into 250 ml of water containing 12.5 g of sodium hydroxide. By ether extraction. Drying the extracts (MgSO4) and removing the solvent gave a light brown oil which crystallized on cooling.
The crystals were placed in chloroform! est and treated the solution with ¸Skellysolve B¯ until the precipitation or precipitation has ceased (in an ice bath). The solid was filtered and placed under high vacuum to give 25.8 g of the product. m-Chlorophenylthioacetonitrile, (F = 50-52C), dried.
Example A-5
Her. Xrellz of x- (2-chlorophenylthio) propionitrile
EMI5.4
2.01 g (49 millimoles of a 58.6% strength dispersion in petroleum) of sodium hydride were added in portions with stirring to a cooled solution of 6.5 g (44.8 millimoles) of o-chlorothiophenol in 50 ml of dry dimethylformamide . After the evolution of hydrogen had ceased, 6.0 g (44.8 millimoles) of α-bromo propionitrile were added dropwise, the temperature of the reaction mixture not being allowed to rise above 35 ° C.
It was then stirred at room temperature for 1.75 hours, poured into 200 ml of a 5% sodium hydroxide solution and extracted three times with ether. The ether extracts were washed twice with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The ether was removed and the petroleum was removed from the remaining C) by dissolving in acetic acid nitrile and extracting with 3 portions of n-pentane. Removal of the acetic acid nitrile by evaporation under vacuum and distillation gave a light brown 61 (5.8 g, bp = 90-95 ° C. at 0.125 mm).
The redistillation gave the product, α- (2-chlorophenylthio) propionitrile, (b.p. 82.5-586 ° C at 0.1 mm).
Analysis for (C # H # CINS): calc.: C 54, 68 H 4, 08 Cl 17, 94 N 7, 08 S 16, 22 found. : C 54.63 H 4, 28 Cl 18, 12 N 6.74 S 16, 21
Example A-6
Preparation of x- (4-methoxyphenylthio) propionitrile
EMI6.1
6.75 g (0.165 mol of a 58.6% dispersion in petroleum) of sodium hydride were added in portions to a küh) th solution of 21 g (0.15 mol) of p-methoxythiophenol in 200 ml of dry dimethylformamide.
After the evolution of hydrogen had ceased, 20 g (0.15 mol) of 2-bromopropionitrile were added dropwise, the temperature of the reaction mixture not being allowed to rise to more than 35 ° C. The mixture was then stirred for 1.5 hours at room temperature and poured into 500 ml of a 5% sodium hydroxide solution. By ¯ether extraction, drying the ether extracts over anhydrous magnesium sulfate and removing the ether, the crude product was obtained, which was separated from the petroleum by dissolving it in acetic acid nitrile, extracting with pentane to remove the petroleum and evaporating the acetic acid nitrile.
The destination yielded 22.5 g of the pure product, x- (4-methoxyphenylthio) propionitrile, (bp = 98-103 ^ C at 0.125-0.15 mm).
Analysis for (C10H11NOS): calc.: C 62.15 H 5.74 N 7.25 found. : C 61.65 H 5.73 N 7.36 Ex. A-7
Production of m-trifluoromethylphenylthioucetonitrile
EMI6.2
A mixture of 24.9 g (0.14 moles) of m-trifluoromethylthiophenol. 10.3 g (0.14 mol) anhydrous potassium carbonate and 10.6 g (0.14 mol) chloroacetonitrile in 100 ml dry acetone were stirred for 3 hours at reflux temperature.
The mixture was then poured into 200 ml of a 5% sodium hydroxide solution, extracted with ether, and the ether extracts were washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. By removing the ether and distilling the remaining oil, 2.9 g of the pure product, m-trifluoromethylphenylthioacetonitrile, were obtained (boiling point 83-86 ° C. at 0.03 mm).
Analysis for (C # H6F3NS): Calculated: C 49.77 H 2, 78 N 6, 45 found. : C 49.87 H 3.02 N 6.30
Example A-8 Preparation of p-nitrophenylthioacetonitrile
EMI6.3
A mixture of 40.0 g (0.258 mol) of p-nitrothiophenol, 19.5 g (0.258 mol) of chloroacetonitrile and 35.6 g (0.158 mol) of anhydrous potassium carbonate in 100 ml of dry acetone was stirred for 4.5 hours and held under reflux.
The mixture was then poured into 500 ml of a 5% sodium hydroxide solution, extracted with ether and the ether extracts washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. By removing the ether and distilling the remaining oil, 29.4 g of the product were obtained as an amber-colored oil (bp = 158-170 ° C. / 0.075-0.2 mm). The final purification was achieved by evaporative distillation and two recrystallizations from chloroform-USkellysolve B gave the pure product, p-nitrophenylthioacetonitrile, as a yellow solid (F = 83.5-85.5 C).
Analysis for (C # H # N2O2 S): Calculated: C 49.47 H 3.11 N 14.43 S 16.51 found: C 49.38 H 3, 17 N 14, 54 S 16, 46
B. Manufacture of Products Example B-I
Preparation of 2- (p-chlorophenylthio) -2- (5'-tetrazolyl) propane
EMI6.4
A solution of 15.5 g (0.116 mol) was added to a mixture of 22.3 g (0.15 mol) of x- (4-chlorophenylthio) isobutyronitrile and 20.6 g (0.316 mol) of sodium azide. Aluminum chloride was added to 400 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 22 hours and kept under strong reflux.
After cooling, 400 ml of water were added and the tethahydrofuran was removed by evaporation under reduced pressure. The remaining aqueous suspension was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ether. The ether extracts were in turn extracted three times with an aqueous saturated sodium bicarbonate solution. Acidification of the bicarbonate extracts (hydrochloric acid), ether extraction, drying (Na2 SO4) and removal of the ether gave 19.0 g of the white crystalline product. Recrystallization from chloroform gave the pure product, 2- (p-chlorophenylthio) -2- (5'-tetrazolyl) propane, (F = 180.5-183¯C).
Analysis for (C, H11 ClN4S): Calculated: C 47.15 H 4, 35 Cl 13, 92 N 22.00 found. : C 47, 20 H 4, 38 Cl 14, 31 N 22, 22
Example B-2
Preparation of 5- (phenylthiomethyl) tetrazole
EMI7.1
A mixture of 22.4 g (0.15 mol) phenylthioacetonitrile, 10.7 g (0.165 mol) sodium azide and 8.8 g (0.165 mol) ammonium chloride in 100 ml dimethylformamide was stirred and at 120 ° C. for 21.5 hours heated.
The dimethylformamide was removed under reduced pressure on a steam bath and 250 ml of distilled water. Added water to the residue. The remaining aqueous suspension was with conc. Acidified hydrochloric acid. An oily precipitate was obtained, which then crystallized. Crystallization from aqueous ethanol yielded 23.3 g of the product as white crystals (melting point 113-115 ° C.). Recrystallization from chloroform gave the product, 5- (phenylthiomethyl) tetrazole, (F = 114-116¯C), the infrared and NMR spectra of which were consistent with the structure.
Analysis for (C. H. N. S): calc.: C 49, 98 H 4, 19 N 29, 15 S 16, 68 found. : C 49.89 H 4.26 N 29.05 S 16.80
Example B-3
Production of
1- (p-Chlorophenylthio) -1- (5-tetrazolyl) Ïthane
EMI7.2
A mixture of 13.6 g (68.8 millimoles) α- (α-chlorophenylthio) propionitrile, 4.92 g (75.7 millimoles) sodium azide and 4.0 g (75.7 millimoles) ammonium chloride in 300 ml dimethylformamide was stirred for 16 hours at 100108¯C.
The dimethylformamide was removed under reduced pressure on a water bath and 200 ml of distilled water. Water was added to the residue, whereby a precipitate was formed. The mixture was made with conc. Acidified hydrochloric acid and the solid separated by filtration and washed with water. A solution-suspension of the solid in ether was evaporated under reduced pressure, chloroform added and evaporated to remove any water.
Recrystallization from isopropyl alcohol gave 14.06 g of the solid. (F = 169.5-171¯C). Recrystallization from isopropyl alcohol gave the product, 1- (p-chlorophenylthio) -1- (5-tetrazolyl) Ïthane, (F = 169-170.5¯C).
Analysis for (CtH ,,, CIN, S): Calculated: C 44.91 H 3.77 Cl 14, 73 N 23, 28 S 13, 32 found. : C 45, 14 H 3, 89 Cl 15, 19 N 23.47 S 13, 32 Example B-4
Production of
2- (p-Bromophenylthio) -2- (5-tetrazolyl) propane
EMI7.3
A mixture of 23.0 g (0.09 mol) x- (4-bromophenylthio) isobutyronitrile, 6.5 g (0.1 mol) sodium azide and 5.35 g (0.1 mol) ammonium chloride in 100 ml of dimethylformamide was stirred at 90 ° C. for 22 hours. The mixture was poured into 650 ml of cold water and acidified with 6N sulfuric acid.
The white precipitate obtained was filtered, dried over P2O3 in vacuo and gave 26.0 g of the crude tetrazole (melting point 175 178 CI). Recrystallization from chloroform gave the product, 2- (p-bromophenylthio) -2- (5-tetrazolyl) propane (m.p. 192.5-194.5C).
Analysis for (C, H ,, BRN, S): Calculated: C 40.14 H 3.71 N 18.73 Br 26.71 found. : C 40, 13 H 3, 79 N 18, 84 Br 26.85
Example B-5
Preparation of 5- (p-chlorophenylthiomethyl) tetrazole
EMI7.4
A mixture of 25.0 g (0.136 mol) of p-chlorophenylthioacetonitrile. 9.1 g (0.14 mol) of sodium azide and 7.5 g (0.14 mol) of ammonium chloride in 125 ml of dimethylformamide were heated at 100 ° C. for 20 hours while stirring.
Most of the dimethylformamide was washed away in vacuo and the residue was poured into 1000 ml of cold water and acidified with 6N sulfuric acid. After cooling in an ice bath, the precipitated tetrazole was filtered and recrystallized from ethanol-water, 25.3 g of the product (F = 158159¯C) being obtained. A second recrystallization from ethanol-water gave the product, 5- (p-chlorophenylthiomethyl) tetrazole, (melting point 157-159 "C).
Analysis for (C8H7ClN4S): calc.: C 42.38 H 3.12 N24, 72 found. : C 42.31 H 3.22 N 24.71 Example B-6
Preparation of 5- (p-methoxyphenylthiomethyl) tetrazole
EMI7.5
A mixture of p-methoxyphenylthioacetonitrile (18.7 g, 0.104 mol), 7.15 g (0.11 mol) sodium azide and 5.88 g (0.11 mol) ammonium chloride in 100 ml dimethylformamide was heated at 100-110 for 18 hours ¯C heard. The mixture was poured into water and acidified with 6N sulfuric acid. The crude tetrazole precipitated as an orange solid on cooling.
Recrystallization from isopropyl alcohol (with ((Norit treatment) gave 18.2 g of the tetrazole (F = 133-135CC). Recrystallization from isopropyl alcohol gave the product, 5- (p- -methoxyphenylthiomethyl) tetrazole, (F = 137- 141 C).
Analysis for (C9H10N4OS): calc.: C 48.63 H 4.54 N 25, 21 found. : C 49.02 H 4, 76 N 25, 19 Example B-7
Preparation of 5- (o-chlorophenylthiomethyl) tetrazole
EMI8.1
A mixture of 29.3 g (0.16 mol) of o-chlorophenyl thioacetonitrile, 11.4 g (0.175 mol) of sodium azide and 9.4 g (0.175 mol) of ammonium chloride in 500 ml of dimethylformamide was stirred for 22 hours and heated at 100 - 110¯C. The mixture was then evaporated while reducing the pressure to remove the dimethylformamide and the residue was dissolved in 250 ml of water and treated with conc. Acidified hydrochloric acid.
The oil obtained crystallized on cooling and the solid was recrystallized from chloroform, whereby 26.0 g of the tetrazole (melting point 103.5-105 ° C.) were obtained. Recrystallization from chloroform gave the product, 5- (O- chlorophenylthiomethyl) tetrazole, (m.p. 104-107 C).
Analysis for (C @ H7ClN4S): Calculated: C 42.39 H 3.11 Cl 15, 64 N 24, 72 S 14, 14 found. : C 42, 62 H 3.28 Cl 15.86 N 24.57 S 14.03
Example B-8
Preparation of 5- (p-fluorophenylthiomethyl) tetrazole
EMI8.2
A mixture of 8.1 g (47.8 millimoles) of p-fluorophenylthioacetonitrile, 3.26 g (50 millimoles) of sodium azide and 2.68 g (50 millimoles) of ammonium chloride in 100 ml of dimethylformamide was stirred at 0 ° C. for 11 hours.
The mixture was poured into ice water and acidified with 6N sulfuric acid. The crude tetrazole precipitated out as white crystals and the subsequent drying in vacuo over P20 .. gave 7.7 g of the crude product (F = 135-138 ^ C). Recrystallization from chloroform gave the product, 5- (p-fluorophenylthiomethyl) tetrazole (F = 1 ', 7.5-139 C) Analysis for (C8H7FN4S): calc.: C 45.70 H 3, 36 N 26, 65 found :
C 45, 76 H 3, 45 N 2G, 37
Example B-9 Preparation of 5- (m-chlorophenylthiomethyl) tetrazole
EMI8.3
A mixture of 18.4 g (0.1 mol) of m-chlorophenylthioacetonitrile, 7.2 g (0.11 mol) of sodium azide and 5.9 g (0.11 mol) of ammonium chloride in 250 ml of dimethylformamide was mixed with stirring 18 Heated for hours at 110 - 115¯C.
The dimethylformamide was evaporated under reduced pressure and 200 ml of water was added to the residue. The remaining aqueous suspension was acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted three times with ether. The combined ether extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated while reducing the pressure, 19.7 g of the product (F = 126-128 ° C) being obtained. Recrystallization from isopropyl alcohol gave the product, 5- (m-chlorophenylthiomethyl) tetrazole, (melting point 126-128 ° C.).
Analysis (C @ H7ClN4S): calc.: C 42.39 H 3.11 Cl 15, 64 N 24, 72 S 14, 14 found. : C 42.74 H 3, 28 Cl 15, 84 N 24.79 S 14.20
Example B-10
Production of 1- (o-chlorophenylthio) -1- (5-tetrazolyl) Ïthane
EMI8.4
A mixture of 4.18 g (1.1 millimoles) x- (2-chlorophenylthio) propionitrile, 1.51 g (23.2Nfillimol) sodium azide and 1.24 g (23.2 millimoles) ammonium chloride in 50 ml dimethylformamide was 15 hours at 110-)
t5 C stirred. The mixture was then evaporated under reduced pressure to remove the dimethylformamide and the residue was dissolved in 100 ml of water and treated with conc. Acidified hydrochloric acid. The acidic suspension was extracted three times with ether. The combined extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give 4.94 g of the tetrazole (F = 110-113 ° C). Recrystallization from chloroform-carbon tetrachloride gave the product, 1- (o-chlorophenylthio) -I- (5-tetrazolyl) ethane, (melting point 114.5-115.5 ° C.).
Analysis for (C9H9ClN4S): calc.: C 44.91 H 3.77 N 23.28 S 13, 32 found. : C 45, 23 H 3, 97 N 23, 26 S 13, 31
Example B-11
Production of 1- (p-methoxyphenylthio) -1- (5-tetrazolyl) Ïthane
EMI9.1
A mixture of 3.32 g (17.2 millimoles) x- (4-methoxyphenylthio) propionitrile, 1.23 g (18.9 millimoles) sodium azide and 1.01 g (18.9 millimoles) ammonium chloride in 50 ml dimethylformamide was stirred at 100 ° C. for 18 hours. The mixture was then evaporated under reduced pressure to remove the dimethylformamide and the residue was dissolved in 150 ml of water and acidified with conc. Acidified hydrochloric acid.
The acidic suspension was extracted three times with ether. The combined ether extracts were evaporated under reduced pressure to give 3.9 g of the crude tetrazole. Recrystallization from ethyl acetate and the two subsequent recrystallizations from isopropyl alcohol gave the product, 1- (p-methoxyphenylthio) -1- (5-tetrazolyl) Ïthane, (F = 155 - 158¯C).
Analysis for (C10H12N4 OS): calc.: C 50.83 H 5, 12 N 23.71 S13, 57 found. : C 50, 80 H 5, 15 N 24.01 S 13, 50
Example B-12
Manufacture of
1- (m-Chlorophenylthio) -1- (5-tetrazolyl) Ïthane
EMI9.2
A mixture of 14.35 g (72.6 millimoles) of x- (3-chlorophenylthio) propionitrile, 5.19 (79.8 millimoles) sodium azide and 4.27 g (79.8 millimoles) ammonium chloride in 250 ml of dimethylformamide was added with stirring for 21 hours! heated at 100¯C. The dimethylformamide was stripped off and the residue suspended in 250 ml of water and washed with l; onz.
Hydrochloric acid acidified. The mixture was extracted with ether, the ether extracts dried and the ether removed. The resulting crude solid was grown from chloroform-carbon tetruchloride to give 14.1 g of the crude tetmzo! s = 114.5 - 115.5¯C) recrystallized, further recrystallizations from chloroform and isopyl alcohol gave the product, I- (m-chlorophenylthio; -I- (5-tertazolyl) ethane, (F = 115-116, 5¯C).
Analysis for (C # H # ClN @ S): Calculated: C 44.91 H 3.77 N 23, 28 S 13, 32 found. : C li, 27 H 3, 95 N 23, 73 S 13, 30
Example B-13
Preparation of 5- (3-trifluoromethylphenylthiomethyl) tetrazole
EMI9.3
A mixture of 19.78 g (0.09 mol) of m-trifluoro methylphenylthioacetonitrile, 6.5 g (0.1 mol) of sodium azide and 5.4 g (0.1 mol) of ammonium chloride in 50 ml of dimethylformamide was mixed with 18 Heated at 105¯C for hours.
The mixture was then evaporated under reduced pressure to remove the dimethylformamide, and the residue was dissolved in 100 ml of water and acidified with conc. Hydrochloric acid. The acidic suspension was extracted three times with ether.
The combined extracts were extracted twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
The combined extracts were with conc. Hydrochloric acid acidified and extracted twice with chloroform. The combined chloroform extracts were washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give a brown viscous oil. Recrystallization from benzene-¸Skellysolve B¯ gave 14.3 g of the product. A second recrystallization from benzene gave the product, 5- (3-trifluoromethylphenylthiomethyl) tetrazole, (F-96, 59S, 5¯C).
Analysis for (C9H7F @ N @ S): calc.: C 41.54 H 2.71 N 21.33 found. : C 41, 65 H 2, 86 N 21, 49 Example B-14
Preparation of 5- (p-nitrophenylthiomethyl) tetrazole
EMI9.4
A mixture of 25.0 g (0.129 mol) of p-nitrophenylthioacetonitrile, 9.2 g (0.142 mol) of sodium azide and 7.6 g (0.142 mol) of ammonium chloride in 200 ml of dimethylformamide was heated at 100-120 ° C for 18 hours with stirring. The mixture was then evaporated under reduced pressure to remove the dimethylformamide and the residue was suspended in 250 ml of water and treated with conc. Acidified hydrochloric acid. The acidic suspension was extracted three times with ether.
The purified extracts were washed twice with water. dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give 22.2g of a brown solid. The recrystallization (with discoloration) from. Ethyl acetate and two further recrystallizations from isopropyl alcohol gave the product, 5- (p-nitrophenylthiomethyl) tetrazole, (F = 151 153¯C).
Analysis for (C @ H7N @ O2S): calc.: C 40, 50 H 2, 97 N 29.52 S 13. 52 found. : C 40.89 H 3.20 N 29.67 S 13.23 Example B-15 Preparation of 5- (p-chlorobenzenesulfonylmethyl) tetrazole
EMI10.1
To a slurry of 5.0 g (22 millimoles) of 5- (p-chlorophenylthiomethyl) tetrazole in 50 ml of glacial acetic acid, 7.48 g (66 millimoles) of a 30% strength hydrogen peroxide solution were added and the mixture was placed on a steam bath for two hours heated. The mixture was then cooled and poured into 200 ml of water. The white precipitate was filtered and dried, yielding 3.6 g of crude product.
Recrystallization from isopropyl alcohol gave the product, 5- (p-chlorobenzoylsulfonylmethyl) tetrazole, = 213.5-215.5 ° C).
Analysis for (C @ H7ClN4O2S): calc.: C 37, 14 H 2, 73 N 21, 66 S 12, 39 found. : C 37.63 H 2, 89 N 21, 67 S 12, 55 Example B-16
Preparation of 5- (p-chlorobenzenesulfinylmethyl) tetrazole
EMI10.2
To a slurry of 5.0 g (22 millimoles) of 5- (p-chlorophenylthiomethyl) tetrazole in 50 ml of glacial acetic acid, 7.48 g (66 millimoles) of 30% hydrogen peroxidation was added and the mixture was mixed for 2 hours at room temperature. The mixture was then poured into 200 ml of water.
The precipitate was filtered and dried to give the product, 5- (p -chlorobenzenesu] finylnlethyl) tetrazole. was obtained.
Example B-17
Manufacturing vou
Sodium 5- (3-chlorophenylthiomethyl) tetrazole
30.0 g (0.1323 mol) of 5- (3-chlorophenylthiomethyl) tetrazole were dissolved in 300 ml of 95% strength ethanol. The pH of the solution was adjusted to a value of 7 using a 6% aqueous NaOH solution and the solution was evaporated under reduced pressure.
After the ethane and water were removed, benzene was added twice and removed under reduced pressure. The residue was dried in vacuo for 17 hours, giving 32.8 g of the product, sodium 5- (3-chlorophenylthiomethyl) tetrazole. were obtained.
Although the invention has been described with reference to preferred embodiments and illustrated in examples, it is obvious to a person skilled in the art that modifications can be made without departing from the scope of the invention.