MXPA01002717A - Ureas de arilsulfonanilida - Google Patents
Ureas de arilsulfonanilidaInfo
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Abstract
(Ver Fórmula) La invención suministra compuestos, composiciones y métodos relacionados con los derivados de la arilsulfonanilida, que tienen la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Ar es un miembro seleccionado del grupo que consta de (a), (b), (c) y (d), y a su empleo como agentes activos farmaco1ógicamente. Las composiciones encuentran uso particular como agentes farmaco1ógicos en el tratamiento de estados de enfermedades, particularmente el cáncer, psoriasis, restenosis vascular, infecciones, ateroesclerosis e hipercolesterolemia, o como compuestos de gula para el desarrollo de dichos agentes.
Description
UREAS DE ARILSULFONANILIDA
REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud de patente USSN 60/100,888, presentada el 23 de septiembre de 1998, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ureas de arilsulfonanilida y su empleo como agentes activos farmacológicamente, capaces de disminuir los niveles de colesterol del plasma y de inhibir la proliferación celular anormal .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un número de arilsulfonamidas se ha descrito recientemente para el tratamiento de desórdenes y condiciones que surgen de la proliferación anormal de células y de los niveles elevados del colesterol del plasma. Véase, por ejemplo, las publicaciones WO 97/30677 y WO 98/05315. Las más frecuentes entre las enfermedades que surgen de la proliferación anormal de células es el cáncer,
**- ^¡-*l**l^~*">*¿*>>*^^~-~ r-— un nombre genérico para un amplio intervalo de enfermedades malignas celulares, caracterizadas por el crecimiento irregular, carencia de diferenciación y la capacidad de invadir los tejidos locales y diseminarse. Estas 5 enfermedades malignas neoplásticas afectan, con varios grados de frecuencia, cada tejido y órgano en el cuerpo. Una multitud de agentes terapéuticos se han desarrollado en las cuantas décadas pasadas para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Los tipos más comúnmente usados de agentes contra
el cáncer incluyen: los agentes de ADN-alquilación (por ejemplo, la ciclofosfonamida, ifosfamida) , antimetabolitos (por ejemplo el metotrexato, un antagonista del folato y el 5-fluorouracilo, un antagonista de la pirimidina) , disociadores microtubulares (por ejemplo la vincristina,
vinblastina, paclitaxel) , intercaladores del ADN (por ejemplo la doxorrubicina, daunomicina, cisplastina) , y la terapia de hormonas (por ejemplo, el tamoxifen, flutamida) . La droga anti -neoplástica ideal mataría las células cancerosas selectivamente, con un índice terapéutico amplio
con relación a su toxicidad hacia las células no malignas. También retendría su eficacia contra células malignas, aún después de la exposición prolongada a la droga. Desafortunadamente, ninguna de las quimioterapias actuales posee un perfil ideal . Muchas posen índices terapéuticos muy
estrechos y, en prácticamente cada caso, las células
cancerosas expuestas a concentraciones levemente subletales de un agente quimioterapéutico, desarrollaran resistencia a tal agente y, muy a menudo, resistencia cruzada a varios otros agentes anti-neoplásticos . 5 La psoriasis, una enfermedad crónica, común, de la piel, caracterizada por la presencia de escamas y placas secas, se piensa, generalmente, es el resultado de la proliferación celular anormal. La enfermedad resulta de la hiperproliferación de la epidermis y la diferenciación
incompleta de los queratinocitos. La psoriasis a menudo involucra el cuero cabelludo, codos, rodillas, espalda, glúteos, uñas, cejas y regiones genitales, y puede variar en severidad desde moderada a extremadamente debilitante, lo que resulta en la artritis psoriática, psoriasis pustular y
dermatitis psoriática exfoliativa. No existe una curación terapéutica para la psoriasis. Los casos más moderados son a menudo tratados con corticosteroides tópica, pero en casos más severos, pueden ser tratados con agentes anti- proliferativos, tal como el metotrexato antimetabólico,
hidroxiurea inhibidora de la síntesis del ADN y la colquicina disociadora de microtúbulos . Otras enfermedades, asociadas con un nivel anormalmente alto de la proliferación celular incluyen la restenosis, donde están implicadas las células vasculares de
músculos lisos, los estados de enfermedades inflamatorias,
donde están implicadas las células endoteliales, células inflamatorias y células glomerulares, el infarto del miocardio, donde están implicadas las células musculares del corazón, la nefritis glomerular, donde están implicadas las células del riñon, el rechazo de trasplantes, donde están implicadas las células endoteliales, enfermedades infecciosas, tal como la infección de HIV y la malaria, donde ciertas células inmunológicas y/o otras células infectadas están implicadas, y similares. Los agentes infecciosos y parasitarios de por sí (por ejemplo, las bacterias, tripanosomas, hongos, etc.) están también sujetos al control proliferativo selectivo, usando las presentes composiciones y compuestos. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención suministrar compuestos que, directa o indirectamente, sean tóxicos a las células que se dividen activamente y que sean útiles en el tratamiento del cáncer, las infecciones virales y bacterianas, restenosis vascular, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunológicas y la psoriasis. Un objeto más de la presente invención es el suministro de composiciones terapéuticas para tratar las condiciones aquí descritas . Aún otros objetos son el suministro de métodos para matar las células que proliferan activamente, tal como
LM*t**??»ataaa * *, las células cancerosas, bacteriales o epiteliales, y tratar todo tipo de cánceres, infecciones, condiciones inflamatorias y generalmente proliferativas. Un objeto más es suministrar métodos para tratar otras condiciones 5 médicas, caracterizadas por la presencia de células que proliferan rápidamente, tal como la psoriasis y otros desórdenes de la piel . Objetos, características y ventajas adicionales, llegarán a ser evidentes a los expertos en la materia, de la 10 siguiente descripción y reivindicaciones.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención suministra novedosos compuestos de arilsulfonanilida, al igual que métodos y composiciones
relativos a las novedosas ureas de arilsulfonanilida y su empleo como agentes activos farmacológicamente. Los compuestos y composiciones encuentran uso como agentes farmacológicos en el tratamiento de estados de enfermedades, particularmente la hipercolesterolemia, ateroesclerosis,
cáncer, infecciones bacteriales y psoriasis, o como compuestos guía para el desarrollo de tales agentes. Los compuestos de la invención tienen la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En la fórmula anterior, X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NH, preferiblemente un átomo 5 de oxígeno . La letra Y representa hidrógeno, un anillo heterocíclico, alquilo (C?-C8) , heteroalquilo (C?-C8) , arilo, arilalquilo (C?-C ) , arilheteroalquilo (C1-C4) , heteroarilalquilo (C1-C4) , heteroaril -heteroalquilo (C?-C8) , o está 10 enlazado, opcionalmente, junto con R3 para formar un anillo heterocíclico de 5 , 6 ó 7 miembros, que puede ser aromático o no aromático. Los símbolos R1, R2 y R3, representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C?-C6) o hetero- 15 alquilo (C?-C3) . Adicionalmente, como se señaló antes, en algunas modalidades, R3 se combina con Y y el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico. El símbolo R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci-Cß) , heteroalquilo (C?-Cß) , -OR11, -SR11 y -NR^R12, 20 en que R11 y R12 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C?-C8) o heteroalquilo (C?-C8) .
El símbolo Ar representa un grupo arilo substituido, seleccionado de :
en las cuales X1 y X2 son cada uno, independientemente, F, Cl ó Br . Los métodos de la presente invención usan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la descripción anterior, de la fórmula general I, para el
tratamiento de patologías, tal como el cáncer, infecciones bacteriales, psoriasis, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, pancreatitis e hiperlipoproteinemia . En breve, la invención implica administrar a un paciente una formulación efectiva de una o más de las presentes
composiciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS No aplicable
£ jÉ^^ DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término de "alquilo", por sí mismo o como parte de otro substituyente, significa, a no ser que se señale de 5 otra manera, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, o cíclico, o sus combinaciones, el cual puede estar completamente saturado, mono- o poli-insaturado, y puede incluir di- y multi-radicales, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, Ci-Cio. significa de 10 uno a diez carbonos) . Ejemplos de radicales de hidrocarburos saturados incluyen grupos tal como el metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, butilo secundario, ciciohexilo, (ciclohexil) metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, el n-pentilo, 15 n-hexilo, n-octilo y similares. Un grupo de alquilo insaturado es aquél que tiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples. Ejemplos de grupos de alquilo insaturados incluyen el vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2 , 4-pentadienilo, 3- (1 , 4-pentad?enilo) , 20 etinilo, 1- y 3-propin?lo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. El término de "alquilo", a no ser que se indique de otra manera, también incluye esos derivados de alquilo definidos en mayor detalle abajo como "cicloalquilo" y "alquileno". El término de "alquileno", por sí mismo o
como parte de otro substituyente, significa un radical
divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2- . Típicamente, un grupo de alquilo tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, con esos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono siendo preferidos en la presente 5 invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo de alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene generalmente de ocho o menos átomos de carbono. El término de "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, significa, a no ser que se 10 señale de otra manera, un grupo de alquilo, como se definió antes, conectado al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1- propoxi, 2 -propoxi y los homólogos e isómeros superiores. El término de "tioalcoxi", empleado solo o en 15 combinación con otros términos, significa, a no ser que se señale de otra manera, un grupo alquilo, como se definió antes, conectado al resto de la molécula por medio de un átomo de azufre, tal como, por ejemplo, tiometoxi (metiltio), tioetoxi (etiltio) , 1-tiopropoxi, 2-tiopropoxi y 20 los homólogos e isómeros superiores. El término de "heteroalquilo" , por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a no ser que se señale de otra manera, una cadena estable, recta o ramificada, o un radical de hidrocarburo cíclico, o sus
combinaciones, que puede estar completamente saturado, mono-
<^~*^^?£~*^.^ e^^..^.. ^ ... ******** ** . ^tfpi?zíá?iami^»»*^ ^^!^ o poli-insaturado, y puede incluir di- y multi-radicales, que consisten del número señalado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos, seleccionados del grupo que consta de O, N, SI y S, y donde los átomos de nitrógeno y azufre 5 pueden, opcionalmente, ser oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede, opcionalmente, estar cuaternizado. Los heteroátomos O, N y S pueden estar colocados en cualquier posición interior del grupo de heteroalquilo. El heteroátomo Si puede ser colocado en cualquier posición del grupo de
heteroalquilo, que incluye la posición en la cual el grupo de alquilo se adjunta al resto de la molécula. Ejemplos incluyen: -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2CH2-N (CH3) - CH3, -CH2-S-CH3, -CH2-CH2-S(0) -CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3 , CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N (CH3) - 15 CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-Si (CH3) 3. También incluidos en el término de "heteroarilo" se encuentran los radicales descritos abajo en mayor detalle como "heteroalquileno" y "heterocicloalquilo" . El término de
"heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro substituyente, significa un radical divalente derivado del heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para grupos de heteroalquileno, los heteroátomos pueden también ocupar cualquiera o ambas de
las terminales de cadena. Aún más, para los grupos de enlace
____*M__i _»«_,,_, _^,,^, „,..^.^,, ... ._, ... .,,„._._, . mú********!^^ .^ ^^ ^^t^-^&^ de alquileno y de heteroalquileno, al igual que todos los otros grupos de enlace descritos aquí, no está implicada una orientación específica de este grupo de enlace. Los términos de "cicloalquilo" y de 5 "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a no ser que se señale de otra manera, las versiones cíclicas de ¡alquilo" y "cicloalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición
en la cual el heterociclo se une al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilos incluyen el ciclopentilo, ciciohexilo, 1-ciclohexenilo, 3 -ciciohexenilo, cicioheptilo, y similares. Ejemplos de heterocicloalquilos incluyen el 1- (1, 2 , 5, 6-tetrahidropiridilo) , 1-piperidinilo, 2-piperidi- 15 nilo, 3 -piperidinilo, 4-morfolinilo, 3 -morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro- tien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2- piperazinilo, y similares. Los términos de "halo" o de "halógeno", por ellos
mismos o como parte de otros substituyentes, significan, a menos que se señale de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término de "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi,
ariltioxi, arilalquilo) significa, a no ser que se señale de
otra manera, un substituyente aromático, que puede ser un anillo solo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que se funden juntos o se enlazan covalentemente. Los anillos pueden contener cada uno de cero hasta cuatro heteroátomos, seleccionados de N, O y S, en que los átomos de nitrógeno y de azufre están, opcionalmente, oxidados, y los átomos de nitrógeno están, opcionalmente, cuaternizados. Los grupos de arilo, que contienen heteroátomos, pueden ser referidos como "heteroarilo" y pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o un heteroátomo. Ejemplos no limitativos de grupos arilo incluyen el fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo- 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Substituyentes para cada uno de los sistemas de anillo de arilo, antes mencionados, se seleccionan del grupo de substituyentes aceptables, descritos abajo.
^.^.^^..^^^^^^^ -t p~ ****»**L.* ..J^*** *M**^^^ k**^*S^ El término de "arilalquilo" y "arilheteroalquilo" incluyen esos radicales en que un grupo arilo se une a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) o un grupo heteroarilo (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 1-naft?loxi-3-propilo, y similares) . Los grupos de arilalquilo y de arilheteroalquilo contendrán típicamente de 1 a 3 partes de arilo unidas a la porción de alquilo o heteroalquilo por un enlace covalente o por fusión del anillo a, por ejemplo, un grupo de cicloalquilo o heterocicloalquilo. Para los grupos arilheteroalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la cual el grupo se une al resto de la molécula. Por ejemplo, el término de "arilheteroarilo" incluye el benciloxi, 2-feniletoxi, fenetilamina, y similares. Según se usa aquí, el término de "heterociclo" se refiere a cualquier anillo que tenga al menos un miembro de anillo de heteroátomo. El término se entiende incluye tanto grupos de heterocicloalquilo, heteroarilo, como otros anillos que tienen uno o más heteroátomos, y, opcionalmente, uno o más enlaces insaturados (típicamente, un enlace doble) . Además de los ejemplos antes suministrados para los grupos de heterocicloalquilo y heteroarilo, el término de "heterociclo" incluye el 1, 2 , 4-triaozlilo, 1,3,4- tiadiazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrazolilo y 1,2,3- triazolilo. Como con los grupos de heteroarilo, los grupos
heterocíclicos pueden ser unidos al resto de la molécula a través de cualquiera de un átomo de carbono o un miembro de anillo de heteroátomo. Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, 5 "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heterociclo") incluye las formas tanto substituidas como insubstituidas del radical indicado. Substituyentes preferidos para cada tipo de radical se suministran abajo. Substituyentes para los radicales alquilo y 10 heteroalquilo (que incluyen los grupos a menudo referidos como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos, seleccionados de -0R', =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', 15 -halógeno, -SiR^'R'1', -0C(0)R', -C02R', -COR'R", 0C(0)NR'NR", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NH-C (NH2) =NH, NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR' , -S(0)R'- -S(0)2R', S(0)2NR'R", -CN y -N02, en un número que varía de cero hasta (2N+1) , donde N es el número total de átomos de 20 carbono en tal radical. R', R" y R' ' ', se refieren cada uno, independientemente, al hidrógeno, alquilo (C?-C8) insubstituido y heteroalquilo, arilo insubstituido, arilo substituido con 1-3 halógenos, grupos de alquilo insubstituidos, alcoxi o tioalcoxi, o grupos de alquilo (Ci- 25 C4) . Cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno,
ellos pueden ser combinados con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5 , 6 ó 7 miembros. Por ejemplo -NR'R" incluye el 1-pirrolidinilo y el 4 -morfolinilo . Similarmente, los substituyentes para los grupos 5 arilo son variados y se seleccionan de: -halógeno, -OR', OC(0)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -N02, -C02R- , CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R'-, -NR"C(0)R', -NH- C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NR ' , -S(0)2R', S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi (d-C4) , y
perfluoroalquilo (C?-C4) , en un número que varía de cero hasta el número total de valencias abiertas en un sistema de anillo aromático; y donde R' y R" se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo (C?-C8) y heteroalquilo, arilo insubstituido, (arilo insubstituido) - 15 alquilo (C?-C4) , y (arilo insubstituido) oxi-alquilo (C1-C4) . Dos de los substituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo pueden, opcionalmente, ser reemplazados con un substituyente de la fórmula -T-C (O) - (CH2) q-U- , en donde T y U son, independientemente, -NH. , -O-, -CH2 o un enlace
sencillo y q es un entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los subtituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo pueden, opcionalmente, ser reemplazados con un substituyente de la fórmula -A- (CH2) r-B- , donde A y B son, independientemente, -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(I)2-,
-S(0)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un entero de 1 a 3.
Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo, así formado, puede, opcionalmente, ser reemplazado con un enlace doble. Alternativamente, dos de los substituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo pueden, opcionalmente, ser 5 reemplazados con un substituyente de la fórmula -(CH2)S-X- (CH2)t-/ donde s y t son, independientemente, enteros de 0 a 3 y X es -O-, -NR ' - , -S-, -S(0)-, -S(0)2- ó -S(0)2NR'. El substituyente R' en -NR' y -S(0)2NR', se selecciona de hidrógeno o alquilo (C?-C6) insubstituido. 10 Según se usa aquí, el término de "heteroátomo" incluye el oxígeno (I) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) . El término de "sales aceptables farmacéuticamente" incluye las sales de los compuestos activos que se preparan
con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los substituyentes particulares encontrados en los compuestos aquí descritos. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acidas, las sales de adición de bases se pueden obtener por
el contacto de la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, en forma neta o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de bases, farmacéuticamente aceptables, incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o de
magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la
presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición con ácidos pueden ser obtenidas por el contacto de la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, o 5 en forma neta o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición con ácidos, farmacéuticamente aceptables, incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos, como el ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico,
dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, yodhídrico o ácidos de fósforo y similares, al igual que las sales derivadas de ácidos orgánicos, relativamente no tóxicos, como el ácido acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maléico, malónico, benzoico, succínico, subérico,
fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p- toluensulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico, y similares. También se incluyen las sales de aminoácidos, tal como el arginato, y similares, y las sales de ácidos orgánicos, como los ácidos glucurónicos o galacturónicos y
similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al., en "Sales Farmacéuticas", Journal of Phar aeutical Science, 1977 , 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como acidas, que permiten que los compuestos sean
convertidos en sales de adición de bases o ácidos.
La forma neutral de los compuestos puede ser regenerada por el contacto de la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto principal en la manera convencional. La forma principal del compuesto difiere de las varias 5 formas de sales en ciertas propiedades físicas, . tal como la solubilidad en solventes polares, pero, de otra manera, las sales son equivalentes a la forma principal del compuesto para los fines de la presente invención. Además de formar sales, la presente invención
suministra compuestos que están en la forma de prodrogas. Las prodrogas de los compuestos, aquí descritos, son esos compuestos que se someten fácilmente a cambios químicos bajo condiciones fisiológicas, para suministrar un compuesto de la fórmula I. Adicionalmente, las prodrogas se pueden
convertir en los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un medio ambiente ex vivo . Por ejemplo, las prodrogas pueden ser convertidas lentamente en los compuestos de la presente invención, cuando se colocan en un depósito de parche transdermal con una enzima
adecuada. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas al igual que en formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no
solvatadas y se intenta se encuentren dentro del ámbito de
la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas múltiples cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos considerados por la presente 5 invención y se intenta se encuentren dentro del ámbito de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos
e isómeros individuales todos se encuentran dentro del ámbito de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos, que constituyen dichos
compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radio- rotulados con isótopos radioactivos, tal como, por ejemplo, el tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono 14 (1C) . Todas las variantes isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivas o no, se intenta estén dentro
del ámbito de la presente invención.
Datos Generales Los compuestos aquí descritos se relacionan a los compuestos provistos en las publicaciones del PCT, WO
97/30677 y WO 98/05315, y los compuestos suministrados en la
solicitud, también pendiente, No. de Serie 08/917,025 (presentada el 22 de agosto de 1997) y la solicitud No. de Serie 60/090,681 (No. de Expediente del Apoderado T98-014, presentada el 25 de junio de 1998) . Más particularmente, los compuestos ahora descritos son en donde una urea o urea substituida, tiourea o tiourea substituida, o guanidina o guanidina substituida, se une a un arilsulfonamidobenceno.
Modalidades de la Invención La presente invención suministra novedosos derivados de la arilsulfonanilida, que tienen la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En la fórmula anterior, la letra X representa 0, S ó NH, preferiblemente 0. La letra Y representa hidrógeno, un anillo heterocíclico, alquilo (C?-C8) , heteroalquilo(C?-C8) , arilo, arilalquilo (C?-C4) , arilheteroalquilo (C?-C4) , heteroarilalquilo (C?-C4) o heteroaril (C?-C2) -heteroalquilo (Ci-C4) . Opcionalmente, Y se enlaza junto con R3 para formar un anillo heterocíclico de 5 , 6 ó 7 miembros.
,„_._,., *lfl|h(Í I*MMhr - -'ff** **"***e*-**^!&¿**i?»? ~ En un grupo de modalidades preferidas, Y es alquilo (C?-C8) substituido o insubstituido, o un heteroalquilo (C?-C8) substituido o insubstituido. Preferiblemente, Y es seleccionado de 2 -metoxietilo, 2- 5 hidroxietilo, 2 , 3 -dihidroxipropilo y 3-hidoxipropilo. En otro grupo de modalidades preferidas, Y es un heterociclo substituido o insubstituido (por ejemplo, 2- tiadiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-tiazolil, y similares) o un grupo arilo, substituido o insubstituido. 10 En aún otro grupo de modalidades preferidas, Y es un arilalquilo (C?-C4) , substituido o insubstituido, arilheteroalquilo (C1-C4) , heteroarilalquilo (C1-C4) o heteroaril -heteroalquilo (C1-C4) . Ejemplos de estos grupos incluyen el bencilo, fenetilo, furfurilmetilo, 15 furfuriletilo, tienilmetilo, tieniletilo, y similares. Un miembro particularmente preferido de este grupo de modalidades es el 2-furfurilmetilo. En aún otro grupo de modalidades preferidas, Y se combina con R3 y el átomo de nitrógeno al cual cada cual se 20 une, para formar un anillo heterocíclico, preferiblemente monocíclico, y que tiene cinco o seis vértices de anillo. Este anillo heterocíclico, formado por Y, N y R3, puede estar substituido o insubstituido. Ejemplos de estos anillos incluyen el 3-aminopirazol , 3 -amino- 1 , 2 , 4 -triazol y 4-
_ÍJ?iÉiÉ^^ .t*^*! J|gL ¡¡¡¡¡ g¡¡¡ __E_!___^_a&__7 j morfolina. Particularmente preferidos son el anillo de 3- amino-1 , 2 , 4-triazol y el anillo de 3-aminopirazol . Volviendo a la fórmula general anterior, los símbolos R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno,
alquilo (C?-C6) o heteroalquilo (C?-C6) • Preferiblemente, R1 y R2 son cada uno, independientemente,, hidrógeno o alquilo (Ci- C4) . Más preferiblemente, R1 y R2 son ambos hidrógeno. El símbolo R3 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o heteroalquilo (C?-C6) o se puede combinar con Y, como se
describió antes, para formar n anillo heterocíclico. Preferiblemente, R3 es hidrógeno o se combina con Y para formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros. El símbolo R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C?-C8) , heteroalquilo (C?-C8) , -OS11, -SR11 ó - 15 NR11R12, donde Rll y R12 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C?-C8) o heteroalquilo (C?-C8) . En modalidades preferidas, R4 se une en la posición para al grupo de sulfonamida (y en la posición orto, a la urea) . Particularmente preferidas son esas modalidades en que R4 es 20 hidrógeno, alquilo (C?-C3) o alcoxi (C?-C3) , , más preferiblemente, alcoxi (C?-C3) . El símbolo Ar representa un grupo arilo substituido, seleccionado de:
en las cuales X1 y X2 son cada uno, independientemente, F, Cl ó Br. En un grupo de las modalidades preferidas, Ar es pentafluorofenilo . En otro grupo de las modalidades preferidas, Ar es 2 , 3 , 4 , 5-tetrafluorofenilo. En aún otro grupo de las modalidades preferidas, Ar es 3,4,5- trietoxifenilo . En todavía otro grupo de modalidades preferidas, Ar es 3-metoxi-4 , 5-metilendioxifenilo. 10 Ciertas combinaciones de las modalidades preferidas anteriores, son particularmente preferidas. En un primer grupo de modalidades preferidas, los compuestos tienen la fórmula:
la 15
lfTifWffff ^-----^^^^^^- —- --""-" É_S£iái . ....___afi__a___fe. _^_, ~* ^A =^ En este grupo de modalidades, R4 es preferiblemente hidrógeno, alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) o tioalcoxi (C1-C3) , más preferiblemente, metilo, metoxi, etoxi o tiometoxi. Y es preferiblemente hidrógeno, un anillo heterocíclico, alquilo (C?-C8) , heteroalquilo (C?-C8) , arilo o arilalquilo (Ci-C4) , más preferiblemente hidrógeno. En otro grupo de modalidades preferidas, los compuestos tienen la fórmula:
Ib
En este grupo de modalidades, R4 es igual como se describió para la fórmula la. R3 e Y se combinan preferiblemente para formar un anillo heterocíclico substituido o insubstituido. Grupos preferidos para el anillo, definidos por R3, Y y el nitrógeno al cual se une cada cual, incluyen el 3-amino-pirazol, 3-amino-l , 2 , 4-triazol y 4-morfolino.
Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando ciertos productos y métodos intermedios,
^ ._^_._, , .. á &*w?m*k - r *-• *w« descritos en las publicaciones WO 97/30677 y WO 98/05315. En n grupo de modalidades, las arilsulfonamidoanilinas, se pueden preparar como se describió, y el grupo amino de anilino puede luego ser acilado con un derivado de 5 isocianato apropiado, usando métodos convencionales. Por ejemplo, la 2 -metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidoanilina se puede tratar con un isocianato (por ejemplo el isocianatoacetato de etilo, isocianato de potasio, y similares) para formar los compuestos de la presente
invención (véase los Ejemplos 5 y 6) . De una manera similar, se pueden formar compuestos adicionales comenzando con el derivado de anilina apropiado. El uso de los tioisocianatos en lugar de los isocianatos se permite para la síntesis de las tioureas correspondientes. Un esquema general para la
preparación de ureas y tioureas que usan los isocianatos y tioisocianatos, respectivamente, es provisto en el Esquema 1, el cual ilustra la preparación de los derivados de la guanidina a partir de la tiourea.
ESQUEMA 1
R3-N=C=S base
lll IV
Como se muestra en el Esquema I, una arilsulfonamidoanilina i puede ser tratada con un isocianato, en la presencia de una base, para formar las ureas ii de la presente invención. Las bases usadas actúan como un depurador de ácido y son típicamente bases de aminas terciarias, tal como la trietilamina, dietilisopropilamina, N-metilmorfolina, piridina y similares. Igualmente, el
tratamiento de i con un isotiocianato apropiado suministra las tioureas iii objetivo. La conversión de iii a las guanidinas iv puede lograrse tratando iii con el yoduro de
metilo, para formar una S-metil-isotiourea correspondiente, la cual se puede tratar con hidróxido de amonio para formar el compuesto iv de guanidina correspondiente. Alternativamente, las anilinas, tal como la 2- metoxi-5 -pentafluorofenilsulfonamidoanilina, se puede tratar con el trifosgeno y una amina adecuada, en la presencia de un depurador de ácido, para dar las ureas de la presente invención (véanse los Ejemplos 7 y 8) . Una reacción similar con el tiofosgeno permite la síntesis de las tioureas correspondientes. Este proceso se ilustra en el Esquema 2. ESQUEMA 2
iii Aún otros métodos de preparación son suministrados en el Esquema 3. Los métodos presentados en este esquema se emplean típicamente cuando el grupo Ar es incompatible con las condiciones para la síntesis de la urea, tiourea y 5 guanidina. Por lo tanto, el tratamiento de un derivado adecuado de la nitroanilina v, con cualquiera de un isocianato o un isotiocianato, suministra los compuestos vi o viii, respectivamente. La reducción del grupo nitro, presente en los compuestos vi y viii, puede ser logrado por 10 el uso de cualquiera de la hidrogenación, con un catalizador de paladio sobre carbón (para vi) o de cloruro de estaño y HCl (para vi o viii) . Las anilinas, así producidas (vii y ix) pueden, cada una, ser sulfonilada con un cloruro de aril-sulfonilo apropiado (ArS02Cl) , en la presencia de una 15 base depuradora de ácido. Adicionalmente, el compuesto ix se puede convertir a un derivado de la guanidina x, usando el yoduro de metilo y el amoníaco (como en el método descrito en el Esquema 1) . La conversión del compuesto s a los compuestos objetivo iv se logra por el tratamiento de la 20 anilina x con el cloruro de aril-sulfonilo.
& *.***^ ,^l__i_____B______(_ _^^»^.^,^__.-^._.. , ^^fc*^^^...-.,,J^^.,;^k^_^^_^^_^^^^ ,.^ ESQUEMA 3
IV ^rf^.^^^feA .,,, Z?^ __ ._j____te_a¡fc_«_., ^.._ ^^?i^^^^^, :é¿&^„^, „ Los compuestos usados como los materiales iniciales de partida en esta invención, se pueden comprar de fuentes comerciales o, alternativamente, se pueden sintetizar fácilmente por procedimientos estándar, que son bien conocidos a los expertos ordinarios en la materia. Algunos de los compuestos de la Fórmula I pueden existir como estereoisómeros, y la invención incluye todas las formas estereoisoméricas activas de estos compuestos. En el caso de los isómeros ópticamente activos, tales compuestos se pueden obtener de los precursores activos ópticamente, correspondientes, usando los procedimientos antes descritos o resolviendo las mezclas racémicas. Esta resolución puede ser llevada a cabo usando varias técnicas, tal como la cromatografía, recristalización repetida de las sales asimétricas derivadas, o la derivatización, estas técnicas son bien conocidas a los expertos ordinarios en la materia . Los compuestos de la invención se pueden etiquetar de varias maneras. Por ejemplo, los compuestos pueden contener isótopos radioactivos, tal como, por ejemplo, 3H
(tritio) y 14C (carbono 14) . Similarmente, los compuestos pueden ser unidos ventajosamente, en forma covalente o no covalente, directamente o a través de una molécula enlazadora, a una amplia variedad de otros compuestos, que pueden suministrar pro-drogas o funcionar como portadores,
j^£^&fe^| ^¿ji etiquetas, auxiliares, coactivadores, estabilizadores, etc. Tales compuestos etiquetados y unidos se consideran dentro de la presente invención.
Análisis de Compuestos Los compuestos y composiciones representativos se demuestra tienen una actividad farmacológica en los ensayos in vi tro, por ejemplo, ellos son capaces de modular específicamente una fisiología celular, para reducir una 10 patología asociada o suministrar o mejor una profilaxis. Ciertos compuestos y composiciones preferidos son capaces de regular específicamente la expresión del gene receptor de LDL. Los compuestos pueden ser evaluados in vi tro en su capacidad en aumentar la expresión del receptor 15 de LDL, usando el análisis de la mancha Western, por ejemplo, como se describe por Tam et al. (J. Biol . . Chem . 1991 , 266, 15764), Los modelos de animales establecidos para evaluar los efectos hipocolesterolémicos de los compuestos son conocidos en el arte. Véase, por ejemplo, Spady et al., 20 J". Clin . Invest . 1988 , 81, 300. Evans et al., J". Lipid Res . 1994 , 35, 1534 y Lin et al., J". Med . Chem . 1995, 38, 277. Ciertos compuestos y composiciones preferidos exhiben una toxicidad específica a varios tipos de células. Ciertos compuestos y composiciones de la presente invención,
á^?g &&_*___*_--«_._-_ k^á^^ ejercen sus efectos citotóxicos por interactuar con la tubulina celular. Para ciertos compuestos y composiciones preferidos de la presente invención, esa interacción es covalente e irreversible. Otros compuestos se unen de una 5 manera no covalente. Los compuestos y composiciones se pueden evaluar in vi tro en su capacidad de inhibir el crecimiento celular, por ejemplo, como se describe en Ahmed et al., J. immunol . Methods 1994 , 170, 211. Modelos de animales establecidos para evaluar los efectos
antiproliferativos de los compuestos, son también conocidos en el arte. Por ejemplo, los compuestos pueden ser evaluados en su capacidad de inhibir el crecimiento de los tumores humanos injertados en ratones inmunodeficientes, usando una metodología similar a aquélla descrita por Rygaard y
Povlsen, Acta Pathol . Microbiol . Scand. 1969, 11 , 758 y Giovanella y Fogh, Adv. Cáncer Res . 1985 , 44. 69.
Formulación y administración de compuestos y composiciones farmacéuticas 20 La presente invención suministra métodos para usar los presentes compuestos y composiciones, para tratar o suministrar la profilaxis medicinal, para disminuir y/o reducir el crecimiento de tumores, para mejorar la regulación de la expresión del gene receptor de LDL en una
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célula, o para reducir la concentración del colesterol en la sangre en un huésped, etc. Estos métodos generalmente implican el contacto de la célula con, o la administración al huésped de una cantidad efectiva de los presentes 5 compuestos o composiciones aceptables farmacéuticamente. Las composiciones y compuestos de la invención y sus sales aceptables farmacéuticamente, pueden ser administrados en una manera efectiva, tal como por vía oral, parenteral o rutas tópicas. Generalmente, los compuestos se 10 administran en dosis que varían de 2 mg hasta 2,000 mg por día, aunque variaciones ocurrirán necesariamente, dependiendo de la enfermedad objetivo, el paciente y la ruta de administración. Dosis preferidas se administran oral o intravenosamente en el intervalo de alrededor de 0.05 mg/kg 15 hasta 20 mg/kg, más preferiblemente, en el intervalo aproximado de 0.05 a 2 mg/kg, y especialmente preferido en el intervalo aproximado de 0.05 hasta 0.2 mg por kg del peso corpóreo por día. En una modalidad, la invención suministra los 20 presentes compuestos combinados con excipientes aceptables farmacéuticamente, tal como una solución salina estéril u otros medio, agua, gelatina, un aceite, etc., para formar las composiciones aceptables farmacéuticamente. Estas composiciones y/o compuestos pueden ser administrados solos 25 o en combinación con cualquier portador, diluente, etc.,
convenientes, y tal administración puede ser provista en dosis sencillas o múltiples. Portadores útiles incluyen los medios sólidos, semi-sólidos o líquidos, que incluyen el agua y los solventes orgánicos no tóxicos. 5 En otra modalidad, la invención proporciona los presentes compuestos en la forma de una pro-droga, la cual puede ser convertida metabólicamente al compuesto objetivo por el huésped receptor. Una amplia variedad de formulaciones pro-drogas se conocen en el arte. 10 Las composiciones pueden ser provistas en cualquier forma conveniente, que incluye las tabletas, cápsulas, pastillas, trociscos, dulces duros, polvos, rocíos, cremas, supositorios, etc. Como tal, las composiciones, en unidades de dosis aceptables
farmacéuticamente o a granel, se pueden incorporar en una amplia variedad de recipientes. Por ejemplo, las unidades de dosis pueden ser incluidas en una variedad de recipientes, que incluyen las cápsulas, pildoras, etc. Las composiciones pueden ser combinadas
ventajosamente y/o usadas en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, hipocolesterolémicos o antiproliferativos, diferentes de los compuestos de la invención. En muchos casos, la administración en conjunto con las presentes composiciones mejora la eficacia de tales
agentes. Agentes antiproliferativos ejemplares incluyen la
** ¿ m?^ >* ~i**»- ^ .-^.. ^ . - +** ****** r^y,|^A^^^^^-.^_^,&, ciclofosfamida, metotrexato, adriamicina, cisplatina daunomicina, vincristma, vinblastina, vinarrelbina, paclitaxel, docetaxel, tamoxifen, flutamida, hidroxiurea, y sus mezclas. Agentes ejemplares hipocolesterolémicos y/o 5 hipolipémicos incluyen: los agentes segregadores de ácidos biliares, tal como las aminas cuaternarias (por ejemplo la colestiramina y colestipol) ; ácido nicotínico y sus derivados; inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, tal como la mevastatina , pravastatina y simvastatina; gemfibrozil y
otros ácidos fíbricos, tal como el clofibrato, fenofibrato, benzafibrato y cipofibrato; probucol; raloxifene y sus derivados; y sus mezclas. Los compuestos y composiciones también encuentran uso en una variedad de ensayos in vi tro e in vivo, que
incluyen los ensayos de diagnóstico. Por ejemplo, varios procesos de expresión de genes receptores de LDL alotípicos se pueden distinguir en ensayos de sensibilidad, con los presentes compuestos y composiciones, o sus paneles. En ciertos ensayos y en los estudios de distribución in vivo,
es conveniente usar versiones rotuladas de los presentes compuestos y composiciones, por ejemplo los ensayos de deslazamiento de radio-1igadura . Por lo tanto, la invención suministra los presentes compuestos y composiciones, que comprenden una etiqueta detectable, la cual puede ser
espectroscópica (por ejemplo, fluorescente) , radioactiva, etc . Se ofrecen los siguientes ejemplos, en forma de ilustración y de ninguna manera de limitación.
EJEMPLOS Se registraron los espectros de ^?-NMR (resonancia magnético-nuclear de protones) en un espectrómetro Varían Gemini 400 MHz, NMR. Las crestas significantes se tabularon en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete, t, triplete, q, cuarteto; m, multiplete; br s, singlete amplio) , constantes de acoplamiento en Hertz y número de protones. Los espectros de masa de Ionización de Electrones (El) se registraron en un espectrómetro de masa Hewlett Packard 5989A. Los resultados de la espectrometría de masa se reportaron como la relación de la masa sobre la carga, seguido por la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis) . Los Ejemplos 1 a 4 suministran la síntesis de ciertos compuestos intermedios útiles. Los ejemplos restantes suministran la preparación de las ureas del pentafluorofenilsulfonamidobenceno . Un experto en la materia apreciará que se pueden usar esquemas de reacción similares para preparar los derivados correspondientes del 2,3,4,5-
?^_»ssa^_^?^*^__J.,¿_^_fa..._t >^-. ^.** J tetrafluorofenilsulfonamidobenceno, 3,4, 5-trimetoxifenilsulfonamidobenceno y 3-metoxi-4 , 5-metilendioxifenilsulfonamidobenceno. La preparación de las anuidas de partida para cada una de esas series se puede producir por 5 la reducción de los compuestos de sulfonanilida correspondientes que contienen nitro, similar al proceso descrito en el Ejemplo 3. Estos compuestos de nitro se obtuvieron por la reacción de los cloruros de arilsulfonil apropiados (descritos en las solicitudes, también 10 pendientes, Nos. de Series 08/917,025 y 08/896,827) con las nitroanilinas apropiadas (conocidas en la literatura química) .
EJEMPLO 1 15 Este Ejemplo ilustra la preparación del compuesto intermedio, la 4-metoxi-3-nitroanilina .
4-metoxi-3-nitroan¡lina A una solución 1M de la 3-nitro-4-fluoroanilina
(16.7 g, 107 mmoles, de Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, Wisconsin, USA) , en metanol anhidro, a la temperatura
ambiente, se agregó el metóxido de sodio (23.1 g, 428 mmoles) y la solución resultante se sometió a reflujo, con agitación, durante 21 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió a 0°C y se agregó, en gotas, una solución 12M de HCl 5 (13.4 ml) , seguido por agua (250 ml) , a 0°C. La mezcla cruda se extrajo tres veces con Et20 (200 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (300 ml) se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo vacío, para suministrar 17.5 g (97%) del producto como un sólido de color castaño 10 oscuro, el cual se usó sin purificación ulterior. ""? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.09 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 28, 1.3 Hz, 1H) , 6.85 (ddd, J = 9, 2.8, 1.4 Hz, 1H) , 5.2 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) .
EJEMPLO 2 Este Ejemplo ilustra la síntesis del compuesto intermedio, el 2-nitro-4-pentafluoro-fenilsulfonamidoanisol .
2-nitro-4-pentafluorofenilsulfonamidoanisol
A una solución 0.4M de la 4-tnetoxi-3-n?troan?l?na
(17.5 g, 104 mmoles, preparada en el Ejemplo 1), en metanol anhidro, se agregó, en gotas, el cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (7.7 ml , 52 mmoles, de Aldrich Chemical CO.) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se purificó por la cromatografía en columna (10-30% de EtOAc en hexano) para suministrar 18.1 g (87%) del compuesto del título, como un sólido de color naranja, punto de fusión (P.F.) de 95-97°C. ^? NMR (400 MHz,
DMSO-d6) d 7.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , MS (El): m/z 817 (30, 2M+Na-2H) , 397 (30, M+) , 397 (100, M-H).
EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra la preparación del producto intermedio, la 2 -metoxi -5 -pentafluorofenilsulfonamido-anilina .
„£******> ^_^^,^.^^_. ___._._ ¡- fijffifflñ rtÉ?-7 *i?r ^rf??A áí^?Be^^^^??áxtJb^*.
2-metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidoanilina A una solución 0.15 M del 2-nitro-4- pentafluorofenilsulfonamidoanisol (18.1 g, 45.5 mmoles, preparada en el Ejemplo 2) , en etanol anhidro al 100%, se 5 agregó 10% de PD/C (4.84 g, 4.55 mmoles). Se burbujeó gas de hidrógeno a través de la solución durante 1 minuto y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas bajo 1 atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de un cojín de Celite y este cojín de filtro se lavó con
etanol (500 ml) . El filtrado y lavado se combinaron y concentraron bajo vacío, para rendir 16.5 g (99%) del producto como un sólido casi blanco, el cual se usó sin purificación ulterior, P.F. 142-143°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.64 (s, 1H) , 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.44 (d,
J = 2.1 Hz, 1H) , 6.3 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) , 4.88 (bs, 2H) , 3.69 (s, 3H) . MS (El): m/z 369 (100, M+H).
EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra la preparación del producto 20 intermedio, el 3-metilamino-4-metoxi-l-pentafluorofenil- sulfonamidobenceno
3-metilamino-4-metox¡-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno A una solución 0.5M del 2-formamido-4-nitroanisol (745 mg, 3.8 mmoles) en dioxano, se agregó borohidruro de 5 sodio (722 mg, 19 mmoles) seguido por la adición, en gotas, de ácido acético glacial (1.09 ml , 19 mmoles) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 minutos, luego se enfrió a 0°C y se dominó lentamente con MeOH. El exceso del MeOH luego se agregó y la solución se concentró bajo vacío,
para suministrar el 2-metilamino-4-nitroanisol . El producto crudo se disolvió en MeOH anhidro (20 ml) y Pd/C (795 mg, 0.76 mmol) se agregó, seguido por burbujear gas de hidrógeno a través de la solución durante 1 minuto. La mezcla de reacción luego se agitó durante 1.5 horas bajo una atmósfera
de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite y el cojín de filtro se levó con MeOH (40 ml) . Al filtrado y lavado combinados se agregó el cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (282 ml , 0.26 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se
concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna (10-25% de EtOAc en hexano) , para suministrar 153 mg
(21% para las tres etapas) del compuesto del título, como un sólido de color amarillo pálido. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.7 (s, 1H) , 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.3 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H) , 6.22 (d, J = 2.2 Hz,lH), 5.18 (bs, 1H) , 3.7 (s, 3H) , 2.6 (d, J = 3 Hz, 3H) . MS (El): m/z 785 (35, 2M+Na-2H) , 382 (20, M+) , 381 (100, M-H).
EJEMPLO 5
El cianato de potasio (36 mg, 0.45 mmol) disuelto en agua desionizada (0.75 ml) , se agregó al compuesto 3 (150 mg, 0.41 mol) disuelto en ácido acético glacial (3 ml) . La mezcla de reacción turbia se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Esta mezcla de reacción se vació en agua desionizada (50 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (25 ml) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera saturada. La solución se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se recristalizó de acetato de etilo/hexanos calientes para dar el compuesto 5 (75 mg, 45%)
como un sólido cristalino blanco, P.F. 226°C. XH NMR (CD3CN) ; d 8.73 (bs, 1H) , 7.95, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.39 (bs, 1H) , 6.92- 6.91 (m, 3H) ; 5.14 (bs, 2H) , 3.83 (s, 3H) , MS(ESI): m/z 410.0 (M-H) . 5 La sal de potasio del compuesto 5, se preparó suspendiendo este compuesto 5 en agua desionizada y agregando 1.0 equivalente de ÍN KOH (acuoso). La mezcla se sacudió hasta que se completó la solución, luego se liofilizó a sequedad. P.F. > 250°C. XH NMR (D20) : d 7.12 (d, 10 J = 2.7 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J ? 2.7, 8.8 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) .
EJEMPLO 6
El isocianatoacetato de etilo (17 ml , 0.15 mmol) se agregó al compuesto 3 (50 mg, 0.13 mmol) disuelto en cloroformo (1.5 ml) , La mezcla de reacción turbia se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, en dicho punto la mezcla de reacción solidificó. La acetona (2 ml) y el 0 isocianatoacetato de etilo (50 ml , 0.45 mmol) se agregó y la
A'-^.^.i.^á M^ ^^ilt^JB^t^-h.. ' &s£Üj^gC mezcla de reacción homogénea se calentó a 50 °C. Después de 1.5 horas, se removieron los solventes bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó directamente por cromatografía evaporativa (gel de sílice, 40% a 60%, acetato de etilo/hexanos) . Las fracciones que contienen el producto deseado se concentraron y el residuo recristalizó de acetato de etilo/hexanos calientes, para dar el compuesto 6 (45 mg, 67%) como un sólido cristalino blanco. P.F. 164-170°C. XH NMR (CD3CN) : d 8.28 (bs, 1H) , 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.45 (bs, 1H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 5.85 (bt, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.86 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . MS(ESI): m/z 496.9 (M-H).
EJEMPLO 7
A un matraz de fondo redondo, de 25 ml , se agregaron 204 mg (0.55 mmol) del compuesto 3 , y 2.0 ml de THF seco. La mezcla se agitó hasta que el sólido se disolvió
G.J_ _-«J.___ ^ _^AI .a_j_>_,_... *a¿ta ia?^^ rirllT* fa_fc__A___ y luego el matraz se enfrió a 0°C en un baño de hielo-agua. El trifosgeno sólido (54 mg, 0.18 mmol) se agregó a la mezcla en un período de dos minutos y la mezcla se agitó durante cinco minutos más. Luego se agregaron 154 µl (112 5 mg, 1.11 mmol) de trietilamina, en gotas (la mezcla se volvió de color blanco, turbia) . La mezcla de reacción luego se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Después de enfriar de nuevo a 0°C, se agregó, en gotas, una solución de 46 mg (0.55 mmol) del 3-aminopirazol
en 2.0 ml de THF seco. La mezcla de reacción se calentó de nuevo a la temperatura ambiente y se agitó durante tres horas . La mezcla cruda se vació en 5 ml de ÍN HCl, y se extrajo con tres volúmenes de 20 ml de acetato de etilo. Las
substancias orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío para dar un sólido casi blanco. Éste se purificó por la cromatografía evaporativa de gel de sílice (1:3, acetato de etilo:hexanos) . El sólido blanco resultante se recristalizó
de acetato de etilo y hexanos, para suministrar 172 mg (65%) de cristales blancos, P:F: 140.144°C. MS (ESI): m/z 476.0 (M-H), NMR (DMSO-d6) : d 3.84 (s, 3H) , 5.36 (d, J = 1.2 Hz , 1H) , 6.51 (s, 2H, 6.90 (dd, J = 6.6 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 6 . 6 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 1.7
Hz) , 9.53 (s, 1H) , 11.01 (s, 1H) , ES MS (M-H)", teoría
-<**> *»>* >*>£-#»**• >-- *-.**«*** Ü__Ü___ gg^^jj^? Hjj^^jg^j^ Ü^^fe 476.0, observada 476.0. Análisis, calculado para C?7H12F5N5?4S: C 42.77, H 2.53, N 14.67. Encontrado: C 43.05, H 2.48, N 14.47.
EJEMPLO 8
A un matraz de fondo redondo, de 25 ml , se agregaron 206 mg (0.56 mmol) del compuesto 3, y 2.0 ml de THF seco. La mezcla se agitó hasta que el sólido se disolvió 10 y luego el matraz se enfrió a 0°C en un baño de hielo-agua. El trifosgeno sólido (55 mg, 0.19 mmol) se agregó a la mezcla en un período de dos minutos y la mezcla se agitó durante cinco minutos más. Luego se agregaron 78 µl (57 mg, 1.12 mmol) de trietilamina, en gotas (la mezcla se volvió de 15 color blanco, turbia) . La mezcla de reacción luego se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Después de enfriar de nuevo a 0°C, se agregó, en gotas, una solución de 55 mg (0.56 mmol) del 2-furfurilamina en 2.0 ml de THF seco. La mezcla de reacción se calentó de 20 nuevo a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas .
«bñRfa~n^^~> -™**i^~ __«__*_»._..»___ t**A»m**?*&?as <íBmL*^....
La mezcla cruda se vació en 5 ml de ÍN HCl, y se extrajo con tres volúmenes de 20 ml de acetato de etilo. Las substancias orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío para dar un 5 aceite claro. Este aceite se purificó por la cromatografía evaporativa de gel de sílice (1:1, acetato de etilo : hexanos) . El sólido blanco resultante se trituró en metanol y se recogió por filtración para dar 234 mg (85%) del compuesto 8 como un polvo blanco. P:F: 208°C. 1H NMR
(DMSO-d6) : d 3.77 (s, 3H) , 4.23 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 6.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.38 (dd, Jl = 2.3 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H) , 6.68 (dd, Jl = 5.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.57 (t, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 10.75 (s, 1H) . MS (ESI): 490
(M-H). Análisis, Calculado paa d.H^Fs^OsS : C 46.44, H 2.87, N 8.55. Encontrado: C 4.64, H 2.89, N 8.52.
EJEMPLO 9 Este ejemplo ilustra una síntesis alternativa del 20 compuesto 5.
9.1 Formilación de la 2-metoxi -5-ni troanilina
Se agregó, en gotas, el ácido fórmico (45 ml de 98%, 1.2 mol) al anhídrido acético (100 ml, 1.05 mol) a 0°C en 15 minutos. La mezcla se calentó a 45-50°C durante 30 5 minutos, luego se enfrió a 0°C. El THF anhidro (100 ml) luego se agregó a la mezcla de reacción. La 2-metoxi-5- nitroanilina (63 g, 375 mmoles, TCI America) disuelta en THF anhidro (200 ml) se agregó por un embudo de adición en 30 minutos. El color naranja/rojo del material de partida
desapareció instantáneamente al agregar a la mezcla de reacción y un sólido, de color amarillo pálido, precipitó lentamente durante el curso de la adición. El embudo de adición se enjuagó con 50 ml de THF anhidro. Después que la adición fue completa, la mezcla de reacción se dejó calentar 5 a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado, de color amarillo pálido, se recogió por filtración. El filtrado luego se concentró, se trituró con éter y el sólido se recogió de nuevo por filtración. Después de secar bajo alto vacío, se obtuvieron 70.4 g (96%) de la 0 formamida 9.2.
_*^_ «*_É___»___ - _. _^^ _^___^ ,..... a*»* ***W* ?í^ti*É* t*****^*l^-***, XH NMR (CD3COCD3) : d 9.34 (bs, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.03 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H) , 7.26, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.07 (s, 3H) , MS (ESI) : m/z 197.1 (MH+) , 219.1 (MNa+) , 337 (2 [MNa+] -H) .
9.2 Reducción de 9.2
9.2 9.3
Un matraz de 3 cuellos, de 500 ml, se cargó con 10 g de formamida, 9.2 y l g de 3% de catalizador de Pd sobre
carbón. La mezcla se suspendió en 100 ml de MeOH y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) . Después de agitar vigorosamente durante 4 horas, la cromatografía de TLC demostró el consumo de los materiales de partida. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se levó tres veces
con 100 ml de acetona caliente para asegurar la disolución completa del producto. El filtrado se concentró, se trituró con acetona y el producto se recogió por filtración. Después de secar bajo alto vacío, se obtuvieron 7.51 g (88%) de la anilina 9.3.
1H NMR (CD3COCD3) : d 8.72 (bs, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 2.8 Hz, 1H) , 4.28 (bs, 2H) , 3.73 (s, 2H) . MS (ESI) : m/z 167.1 (MH+) , 189.1 (MNa+) .
9.3 Sulfonilación de 9.3
9.3 9.4
La anilina 9.3 (44.6 g, 268 mmoles) y la 2,6- lutidina (32.8 ml , 282 mmoles) se disolvieron en 800 ml de
acetona (la anilina sólo se disolvió parcialmente) . Un embudo de adición se cargó con el C6H5S02C1 (41.8 ml , 282 mmoles) y el cloruro de sulfonilo se agregó en 15 minutos, . Durante la adición, el material de partida se disolvió y se formó un nuevo precipitado (clorhidrato de 2 , 6-lutidina) .
Después de 30 minutos, este clorhidrato de la 2,6-lutidina se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El sólido aceitoso de color castaño, así producido, se trituró con CH2C12 y se recogió el sólido. Un segundo lote de producto se obtuvo repitiendo la
concentración, trituración y filtración. Después de secar
«*. _-_. »_»*_«»*_«_a*_«L_ _,__«. „,_______„ <_____ _________ a¡jrijí¡ ......^^^.^fa.fc^^^^^..?:A^_.aB__=_ bajo alto vacío, se obtuvieron 95.5 g (90%) de sulfonamida, como un sólido de color amarillo pálido. XH NMR (CD3COCD3) : d 9.55 (bs, 1H) , 9.01 (bs, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , MS (ESI): m/z 395.0 (M-H) 8129 (2 [M-H] +Na) .
9. 4 Remoción del grupo formilo de 9. 4
El cloruro de acetilo (18.8 ml , 265 mmoles) se agregó cuidadosamente al etanol absoluto (360 ml) . La mezcla se hizo muy caliente (~60°C) . Después de permitir que la solución de HCl etanólico enfriara a la temperatura ambiente, se agregó una suspensión de la sulfonamida 9.4
(95.4 g, 241 mmoles) en 360 ml de etanol absoluto. Se usaron 280 ml más de etanol absoluto para enjuagar todo el material de partida en la mezcla de reacción. Todos los sólidos se disolvieron dentro de 2.5 horas. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a un
volumen total de -100 ml . El precipitado blanco se recogió
por filtración, luego se enjuagó con etanol y hexanos en secuencia. El filtrado se concentró de nuevo y el precipitado se recogió y enjuagó. Después de secar bajo lato vacío, 103.6 g (95%) de la sulfonamida 9.5 (como la sal de clorhidrato con el etanol de solvación) se obtuvo como cristales blancos finos. ?U NMR (CD30D) : d 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.15-7.21 (m, 2H) , 4.85 (bs, 5H) , 3.94 (s, 3H) , 3.60 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , MS (ESI): m/z 369.0 (MH+) .
9. 5 Conversión de 9.5 en 5
El cianato de potasio (1.72 g, 21 mmoles) disuelto en agua desionizada ( 7 ml) , se agregó a la sulfonamida 9.5
(7.13 g, 19.4 mmoles) disuelta en ácido acético glacial (70 ml) , y agua (10 ml) a 0°C. La mezcla de reacción turbia se agitó durante 2 horas. Esta mezcla de reacción se vació en agua desionizada (300 ml) y el precipitado blanco se recogió por filtración. Después de secar bajo una corriente de aire,
_t_i_a_________iH_É *_*i_•_? - -~ •* -- - - itfiBÉÉÉÉMhffirr J TmfTiftff^^^^"^^-^^^^ el producto se disolvió en EtOAc caliente (400 ml) y la solución se calentó a reflujo. El acetato de etilo se separó por destilación del matraz, hasta que se notó en la solución una turbiedad muy leve. La solución se dejó enfriar a la 5 temperatura ambiente, luego se colocó en un refrigerador durante 16 horas. Los cristales blancos se recogieron por filtración, se enjuagaron con hexanos y se secaron bajo alto vacío para suministrar 7.33 g del compuesto 5. (El análisis de NMR mostró que estos cristales eran de -20% en peso de 0 acetato de etilo, aún después de secar bajo alto vacío. Cantidades adicionales del compuesto 5 se pueden recuperar por concentrar el licor madre y repetir el proceso de cristalización) . 1 H NMR (CD3OD) : d 7.82 (s, 1H) , 6.88 (s, 2H) , 7.39 5 (bs, 1H) , 3.85 (s, 3H) . MS (ESI): m/z 410.0 (M-H).
9. 6 Preparación de la sal de sodio de 5
0 sal de sodio de 5
,..« *rf__IB____^. ,., ^„^____*,..~.. - ** ***ÚÜS^. ^ l_AJ7_^ ^_ ..A^_.
El compuesto 5 (1.0 g, 2.41 mmoles) se suspendió en agua desionizada (10 ml) . La solución de hidróxido de sodio (2.51 M, 1.0 ml, 2.5 mmoles) se agregó, en gotas, con agitación vigorosa. Se agregó, en gotas, una solución 5 adicional de NaOH, hasta que el pH del medio fuera de -10.5 y todos los sólidos se disolvieron. La solución acuosa de la sal de sodio del compuesto 5 se filtró para remover una cantidad muy pequeña de material insoluble. La solución luego se saturó con NaCl. Después de 10 minutos, el 10 precipitado del compuesto 5, sal de sodio, se recogió y lavó con salmuera saturada. El sólido recogido se secó bajo una corriente de aire durante 5 minutos, luego se agregó acetona para disolver la sal de sodio del compuesto 5, La solución se filtró (dejando atrás el NaCl en exceso) y el residuo se 15 lavó con acetona. La solución de acetona se filtró por segunda vez, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetona aliente y se agregaron suficientes hexanos hasta que se observó una turbiedad muy leve. Al enfriar, el compuesto del título cristalizó. El 20 precipitados e recogió, enjuagó con hexanos y secó bajo alto vacío, para dar 0.73 g (70%) de la sal de sodio del compuesto 5, como cristales blancos.
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E NMR (D20) : d 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H) , 3.80 (s, 3H) , MS (ESI): m/z 410.0 (M-H).
EJEMPL010 Evaluación de la Actividad Biológica La capacidad de los compuestos de prueba en detener el crecimiento de células de tumores en los cultivos se evaluó usando las células HeLa, derivadas de un
adenocarcinoma cervical humano y obtenidas de Americana Type Culture Collection (ATTC, Rockville, MD) . Las células crecieron en los cultivos de la manera usual. Los compuestos de prueba se dosificaron por triplicado a concentraciones que varían de 5 nM hasta 50 µM, y el régimen del crecimiento
celular se calculó cosechando las células después de 72 horas de tratamiento y midiendo su actividad metabólica usando un ensayo Alamar Blue (Biosource International, Camarillo, CA) . El grado de actividad metabólica en el cultivo es proporcional al número de células vivas. Véase,
Ahmed et al., J". Immunol . Methods 1994 , 170, 211. El cambio en el régimen de crecimiento para las células tratadas con los compuestos de prueba se normalizó al crecimiento de las células sin tratar y se hizo una gráfica del crecimiento celular normalizado vs la concentración del compuesto. Se
.*§j¡*f&?n($r-. ^Hl& |^^ .*ri______*__^VMt?_a, a.**.
determinó la concentración a la cual ocurrió la inhibición total del crecimiento . Los compuestos fueron evaluados similarmente para la inhibición del crecimiento celular, usando las células MCF- 7/7?DR .
TABLA 1 Ureas de arilsulfonanilida
TABLA 1 Ureas de arilsulfonanilida
+++: TGI < 5; ++ TGI de 5 a 40; + TGI > 40 (µM) . H**** *^ .**X* **M¡^ **^ *1*^^ Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación, se incorporan aquí como referencia, como si cada publicación o solicitud de patente individual se indicara, específica e individualmente, estar incorporada como referencia. Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle en forma de ilustración y ejemplo para fines de claridad de entendimiento, será fácilmente evidente a los expertos ordinarios en la materia, a la luz de las enseñanzas de esta invención, que ciertos cambios y modificaciones se pueden hacer en la misma, sin apartarse del espíritu o ámbito de las reivindicaciones anexas .
?^^j^^ &&^Bßjj?udí£aftfi^yjá?^ í=^
Claims (40)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. X es un miembro seleccionado del grupo que consiste de O, S y NH; R1 y R2 son cada uno miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C?-C6) y heteroalquilo (Ci- Cs) ; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C?-C6) y heteroalquilo (Cx- C6) , o se combina con Y y el átomo de nitrógeno al cual se unen cada uno, para formar un anillo heterocíclico de 5 , 6 ó 7 miembros; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, halógeno alquilo (C?-C8) , heteroalquilo (C?-C8) , -OR11, 11 NR11R12 , - SR Y donde R11 y R12 son cada uno , independientemente, seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C?-C8) y heteroalquilo (C?-C8) ; Y es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, un anillo heterocíclico, alquilo (Ci- 5 C8) heteroalquilo (C?-C8) , arilo, arilalquilo (C1-C4) , arilheteroalquilo (C1-C4) , heterociclil-alquilo (C1-C4) y heterociclil- heteroalquilo (C1-C4) , o se enlaza, opcionalmente, junto con R3, para formar un 10 anillo heterocíclico de 5 , 6 ó 7 miembros; y Ar es un miembro seleccionado del grupo que consta de: en las cuales X1 y X2 son cada uno, independientemente, F, Cl ó Br. 15
- 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en que X es O.
- 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en que X es S;
- 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en que 20 X es NH.
- M^^?^^^,^^^,^^^.^ __ ..._. ^^,?,^^^..^^^^^^^x 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en que Y es alquilo (C?-C5) .
- 6. Un compuesto según la reivindicación 1, en que Y es hidrógeno .
- 7. Un compuesto según la reivindicación 1, en que Y es un anillo heterocíclico .
- 8. Un compuesto según la reivindicación 1, en que Y es combinado con R3 y el átomo de nitrógeno al cual cada cual se une, para formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros.
- 9. Un compuesto según la reivindicación 1, en que Y es seleccionado del grupo que consta de 2-tiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, pirazolilo, 1,2,3,4- tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo y 1, 2 , 3-triazolilo .
- 10. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R1, R2, R3 e Y son cada cual hidrógeno.
- 11. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C?-C3) y alcoxi (d-C3) .
- 12. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R1, R2 y R3 son cada cual hidrógeno y R4 es alcoxi (Cx-C3) .
- 13. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R1 y R2 son cada cual hidrógeno e Y se combina con R3 y el átomo de nitrógeno al cual se une cada uno, para formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros.
- 14. Un compuesto según la reivindicación 1, en que Ar es pentafluorofenilo . 5
- 15. Un compuesto según la reivindicación 1, en que Ar es 2, 3, 4, 5-tetrafluorofenilo .
- 16. Un compuesto según la reivindicación 1, en que Ar es 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo.
- 17. Un compuesto según la reivindicación 1, en que 10 Ar es 3-metoxi-4 , 5-metilendioxifenilo .
- 18. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R1 , R2 y R3 son hidrógeno, R4 se ubica en la posición para con relación a la parte de sulfonamida y se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C?-C3) , alcoxi y 15 tioalcoxi (C?-C3) , e Y es hidrógeno o alquilo (C?-C3) .
- 19. Un compuesto según la reivindicación 1, en que Ar es pentafluorofenilo; Rl, R2 y R3 son cada cual hidrógeno; R4 es 4 -metoxi, e Y es hidrógeno o alquilo (C?-C3) .
- 20. Un compuesto según la reivindicación 1, 20 representado por la fórmula:
- 21. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula: 5
- 22. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula:
- 23. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula: 10
- .J__MB____^^ Jfc^A__ ..^^ ,..^. "j^=^|g " *" ' 24. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula:
- 25. Un método para tratar o prevenir un estado de 5 enfermedad, caracterizada por niveles elevados anormalmente de partículas de lipoproteínas de baja densidad o colesterol en la sangre, o por el nivel anormalmente elevado de proliferación celular, este método comprende administrar a un sujeto mamífero que lo necesite, una cantidad efectiva 10 terapéuticamente de una composición, que comprende un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : 15 X es un miembro seleccionado del grupo que consiste de O, S y NH; R1 y R2 son cada uno miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consta de »?m*i¿^~~ -f-tiiif^-^-'^- -• -- .flí_ff_BH___ r?^^ hidrógeno, alquilo (C?-C6) y heteroalquilo (Ci- Ce) ; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (Ci-Cß) y heteroalquilo (Ci- 5 Cß) , o se combina con Y y el átomo de nitrógeno al cual se unen cada uno, para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, halógeno alquilo (C?-C8) , 10 heteroalquilo (C?-C8) , -OR11, -SR11 y NR^R12' donde R11 y R12 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C?-C8) y heteroalquilo (C?-C8) ; 15 Y es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, un anillo heterocíclico, alquilo (Ci- C8) , heteroalquilo (C?-C8) , arilo, arilalquilo (C?-C4) , arilheteroalquilo (C?-C4) , heterociclil-alquilo (C1-C4) y heterociclil- 20 heteroalquilo (C1-C4) , o se enlaza, opcionalmente, junto con R3, para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros; y Ar es un miembro seleccionado del grupo que consta de: **** ^^^ .^ **^^* ^^ ^^^ft^^,., aatt_>dl_¿_J__¿__^.,,CT3¿M en las cuales X1 y X2 son cada uno, independientemente, F, Cl ó Br.
- 26. Un método, de acuerdo con la reivindicación 25, en que el estado de enfermedad es el cáncer o una condición cancerosa.
- 27. Un método, de acuerdo con la reivindicación 25, en que el estado de enfermedad proliferativa es una infección por un microorganismo.
- 28. Un método, de acuerdo con la reivindicación 25, en que el estado de la enfermedad proliferativa es la psoriasis .
- 29. Un método, de acuerdo con la reivindicación 25, en que el estado de la enfermedad proliferativa es la restenosis vascular.
- 30. Un método, de acuerdo con la reivindicación 25, en que el estado de enfermedad es la hipercolesterolemia u otro estado de enfermedad asociado con niveles anormalmente elevados del colesterol o las lipoproteínas.
- .,^,,^.^^,^ M Íilrrl f________rft i ?iffT ^^^^1^^^^---*^^--^-^^^ 31. Un método, de acuerdo con la reivindicación 25, en que el compuesto se administra oralmente.
- 32. Un método, de acuerdo con la reivindicación 25, en que el compuesto se administra intravenosa, 5 intramuscular, subcutánea o intraduodenalmente
- 33. Una composición farmacéutica, que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto, que tiene la fórmula: 10 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : X es un miembro seleccionado del grupo que consiste de O, S y NH; R1 y R2 son cada uno miembros seleccionados, 15 independientemente, del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C?-C3) y heteroalquilo (Ci- C6) ; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C?-C6) y heteroalquilo (Ci- 20 Cs) , o se combina con Y y el átomo de nitrógeno al cual se unen cada uno, para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, halógeno alquilo (C?-C8) , heteroalquilo (C?-C8) , -OR11, -SR11 y NRX1R12' donde R11 y R12 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C?-C8) y heteroalquilo (C?-C8) ; Y es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, un anillo heterocíclico, alquilo (Ci- C8) , heteroalquilo (C?-C8) , arilo, arilalquilo (C?-C4) , arilheteroalquilo (C1-C4) , heterociclil-alquilo (C1-C4) y heterociclil- heteroalquilo (C1-C4) , o se enlaza, opcionalmente, junto con R3, para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros; y Ar es un miembro seleccionado del grupo que consta de: en las cuales X1 y X2 son cada uno, independientemente, F, Cl ó Br. ^^^^, i^., _A^.^A ^fe^^fcy-^^^^^fet^t^^^fc..A_^a_a_____,
- 34. Una composición, según la reivindicación 33, en que Ar se selecciona del grupo que consta de :
- 35. Una composición, según la reivindicación 33, 5 en que Ar es pentafluorofenilo.
- 36. Una composición, según la reivindicación 33, en que Ar es 2 , 3 , 4 , 5-tetrafluorofenilo.
- 37. Una composición, según la reivindicación 33, en que Ar es 3 , 4 , 5-trimetoxifenilo. 10
- 38. Una composición, según la reivindicación 33, en que Ar es 3-metoxi-4 , 5-metilendioxifenilo .
- 39. Una composición, según la reivindicación 33, que además comprende un agente antiproliferativo, seleccionado del grupo que consta de la ciclofosfamida, 15 metotrexato, adriamicina, cisplatina, daunomicina, vincristina, vinblastina, vinarrelbina, paclitaxel, docetaxel, tamoxifen, flutamida, hidroxiurea, y sus mezclas.
- 40. Una composición, según la reivindicación 33, que además comprende un miembro seleccionado del grupo que 20 consta agentes hipocolesterolémicos e hipolipodémicos .
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MXPA01002717A true MXPA01002717A (es) | 2001-11-21 |
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