WO2016082052A1 - Compuestos derivados de 2-fenil-2-fluorosulfonamidas y procedimiento de preparación; útiles como bloques de construcción en síntesis orgánica - Google Patents

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Edwin Gregorio PEREZ HERNANDEZ
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Pontificia Universidad Catolica De Chile
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    • C08F12/06—Hydrocarbons
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Definitions

  • the present invention relates to compounds derived from 2-phenyl-2-fluorosulfonamides, their preparation process and their use as building blocks in organic synthesis.
  • the present invention develops a methodology that allows the addition of a nitrogen group and a fluorine atom on each of the carbons of a double bond (oxidative aminofluorination of double bonds) using a copper catalyst as a key factor.
  • This methodology it is possible to obtain the compounds of interest in shorter reaction times than those reported and using low cost reagents.
  • the present invention uses cheap reagents under normal laboratory conditions and short reaction times to add a fluorine atom and a nitrogen atom (sulfonamide) to the carbon atoms of a double bond, thus originating these different molecules.
  • These new molecules can be useful as intermediaries in the synthesis of complex molecules.
  • the synthesized products could be used by the chemical industry as intermediaries in more complex molecular synthesis for the incorporation of fluorine into commercial molecules such as molecules for the search for bioactive substances using parallel tests (scanning compounds).
  • M is a polymerizable backbone moiety
  • Z is a binding moiety selected from the group consisting of -C (O) O-, -C (O) -, -OC (O) -, -OC (O) -C (O) -O-, or alkyl
  • p is 0 or 1
  • Ri is a linear or branched alkyl group of 1 to 20 carbons
  • R 2 is hydrogen, fluorine, a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbons, or a linear or branched alkyl group of 1 to 6 semi- or perfluorinated carbons
  • n is an integer from 1 to 6.
  • M is a polymerizable spine moiety
  • Z is a junction moiety selected from the group consisting of -C (0) 0-, -C (0) -, -0C (0) -, -0C (0) -C (0) -0-
  • Ri is alkyl, aryl, semi- or perfluorinated alkyl, and semi- or perfluorinated aryl
  • pyq is 0 or 1
  • ⁇ 3 ⁇ 4 represents H
  • F an alkyl group of 1 to 6 carbons
  • n is an integer from 1 to 6
  • R3 represents H, alkyl, aryl, semi- or perfluorinated alkyl, and semi- or perfluorinated aryl.
  • the monomer unit is disclosed:
  • US2014 / 0178818 discloses recurring units derived from a styrene substituted with fluorosulfonamide and units recurring derivatives of a stilbene, styrylnaphthalene, dinaphthylethylene, acenaphthylene, indene, benzofuran, benzothiophene or derivatives of the formula
  • R 1 is a single bond or a linear or branched C1-C4 alkylene
  • R is F or linear, branched or cyclic C1-C6 alkyl, phenyl or alkyl substituted phenyl containing at least one F atom and p is less than 1 and greater than 0.
  • this compound can be:
  • R 1 and R 2 are combined with the two adjacent carbon atoms to which each one joins to form a cyclopentene ring;
  • R is 2-fluoropropyl, 2- fluorobutyl, 2,2-difluoromethyl or 3-fluoro-2-methylpropyl,
  • L is lower alkylene
  • A is pyridyl that may be substituted and B is phenylene which may be substituted or pyrimidyl which may be substituted or A is phenyl that can be substituted or pyridyl that can be substituted and B is pyrimidyl that can be substituted or A is phenyl that can be substituted or pyridyl that can be substituted and B is pyridinedyl that can be substituted
  • X is -C0 2 R °, -C0 2 H or -C0-NH-S0 2 -R ° and R ° is lower alkyl.
  • R 1 is aryl, substituted aryl, heteroaryl, or substituted heteroaryl
  • R 2 and R 3 are independently Cl to C6 alkyl, substituted Cl to C6 alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl.
  • TW200800921 discloses compounds of formula
  • R 1 represents is hydrogen, methyl, fluorine and chlorine; one of R 2 and R 3 is hydrogen or fluorine and the other is a group
  • R 4 and R 5 each independently is hydrogen, methyl or CH 2 0H
  • R 6 and R 7 each independently is hydrogen, methyl, ethyl or R 6 and R 7 both with the nitrogen atoms to which they are attached form a 4-7 membered saturated heterocyclic ring
  • R is hydrogen or methyl
  • R 13 is hydrogen, methyl or hydroxyl
  • R 9 and R 10 each one independently is hydrogen, methyl, ethyl or R 11 and R 12 both with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 4-7 membered heterocyclic ring.
  • the preparation of this compound does not require fluorination or the use of a copper catalyst.
  • R is selected from the group consisting of alkyl containing 1 to 10 carbon atoms that may be substituted and aryl of 6 to 10 carbon atoms that may be substituted.
  • No. 4,697,011 discloses compounds of formula where R and R f are independently substituted or unsubstituted straight or branched chain alkyl, C3-10 cycloalkyl, aryl (Cl-10 alkyl) or aryl, where aryl is C6-14 arylene is already 0 or 1.
  • JP2007038216 teaches a metal salt fluorination catalyst that contains a salt or chromium oxide or other metals such as magnesium, aluminum, zinc, sodium, nickel, iron, cobalt, vanadium, catalytically active manganese salts, among others, and are used to prepare fluorinated alkenes, from the reaction of alkanes or alkenes of 1 to 4 carbon atoms with at least one iodine atom and hydrogen fluoride.
  • a salt or chromium oxide or other metals such as magnesium, aluminum, zinc, sodium, nickel, iron, cobalt, vanadium, catalytically active manganese salts, among others, and are used to prepare fluorinated alkenes, from the reaction of alkanes or alkenes of 1 to 4 carbon atoms with at least one iodine atom and hydrogen fluoride.
  • the catalyst is used to prepare 1,3,3,3-tetrafluoropropene or l-chloro-3, 3, 3-trifluoropropene from the reaction of 1, 1, 1, 3, 3-pentachloropropane with fluoride of hydrogen in the presence of the catalyst.
  • JP2005254064 discloses a fluorination catalyst of the following general formula:
  • the catalyst is used in hydrocarbon fluorination processes (preferably alkanes or alkenes of 1 to 6 carbon atoms having at least one halogen other than F) and occurs in the vapor phase using hydrogen fluoride. For example, from dichloromethane, difluoromethane and / or chlorofluoromethane can be obtained.
  • JP2004209431 discloses a fluorination catalyst comprising a mixture of sintered material containing chromium or a salt thereof and containing at least one metal selected from nickel and zinc.
  • the catalyst makes it possible to prepare a fluorinated compound by reacting hydrogen fluoride with a halogenated compound, preferably a halogenated hydrocarbon, and even more preferably, dichloromethane.
  • GB 785 641 refers to a method of catalytic fluorination with elemental fluorine of an organic compound that has more than two carbon atoms in its molecule, which may contain a benzene core, and is a hydrocarbon or a partially fluorinated hydrocarbon, where the reaction between fluorine and the organic compound occurs in the vapor phase where it is mixed in the presence of the catalyst at a temperature of 100 to 400 2 C.
  • This method can apply for example to the fluorination of: n-heptane to perfluoro-n-heptane, benzene to perfluorocyclohexane, toluene or perfluoromethylbenzene to perfluorocyclohexane, di (trifluoromethyl) benzene to perfluoromethylcyclohexane, 1, 3, 5-tri (trifluoromethyl) benzene to perfluoro-1,3,5-trimethylcyclohexane.
  • the catalyst comprises a heat conducting metal having an adherent layer of silver, cobalt, manganese or cerium fluoride.
  • No. 3,453,338 teaches a process for the production of aromatic perhalogencarbons containing fluorine atoms attached to an aromatic core where an aromatic compound containing only carbon and halogen atoms, including at least one halogen other than F (preferably a perhalogenated benzene) is passed to a reaction zone packed with a dry solid alkali metal fluoride (preferably powder), at least one being present in an amount 16.3 times by weight greater than that required to fully fluorinate the aromatic compound present in the area, maintaining the pressure of 0.5-5 atmospheres (preferably, at atmospheric pressure), and temperature within the range of 500 to 650 2 C, and where successive increases in steam are preferably passed in the reaction zone.
  • a dry solid alkali metal fluoride preferably powder
  • No. 4,900,867 discloses a process for producing N-fluorosulfonamides comprising reacting a sulfonamide of the type R 1 -S02 ⁇ NH-R 2 , where R 1 is an alkyl of 1 to 10 carbon atoms substituted with at least 1 atom of F or aryl or aryl substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the groups consisting of F atoms, CF 3 groups, and CH 3 groups and does not have two substituents that can be CF 3 or CH 3 groups , R 2 is alkyl from 1 to 6 carbon atoms, with F in a solvent mixture comprising halogenated hydrocarbons (preferably, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, fluorotricloromethane, trifluorotricloroethane and tertrafluorodichloroethane) and a nitrile (preferably, acetonitrile and propionitrile) and recover laryl Fluoros
  • R 1 is preferably perfluoroalkyl or trifluoromethyl, tolyl, trifluoromethylphenyl, fluorophenyl and perfluorophenyl.
  • This process can be carried out continuously, in which case the solution of sulfonamide in a solvent mixture of halogenated hydrocarbon and nitrile is continuously introduced into a thermostatically controlled reactor together with gaseous fluorine to form a reaction mixture that is circulated in a circuit through an adsorption agent for hydrogen fluoride and is continuously removed from the reactor or circuit in an amount corresponding to the introduction of reaction components.
  • N-Fluorosulfonamide is isolated from the reaction mixture removed by a chromatography or distillation process.
  • the compounds of the present invention have the formula (I)
  • R 1 is H, C1-C6 alkyl, halogen, C1-C6 alkoxy, OAc.
  • R 1 is H, CH 3 , t-Bu, F, Cl, Br, OAc, OCH 3 .
  • R 2 is H, CH 3 , F, Cl, OCH 3 .
  • R 2 is H, CH 3 , F, Cl, OCH 3 .
  • R 3 is H, CH 3 , F, Cl, OCH 3 .
  • R 3 is H, CH 3 , F, Cl, OCH 3 .
  • R 4 is C1-C6 alkyl, benzyl substituted by C1-C6 alkyl or the nitro functional group.
  • R 4 is CH 3 , p-CH 3 -Ph, o-CH 3 -Ph, p-N0 2 -Ph, o-N0 2 -Ph, p-Cl-Ph.
  • Cu (MeCN) PF 6 CuOAc,
  • Ts p-toluenesulfonyl group
  • the alkylated compounds can be subsequently unprotected causing the secondary phenethylamines.
  • N-benzyl- (2-fluor-2-phenylethyl) -4-methylbenzenesulfonamide (192 mg, 0.5 mmol), metallic Mg (72 mg, 3 mmol) and anhydrous methanol (8 mL are added in a 10 mL tube ).
  • the suspension is taken to an ultrasound bath for 30 minutes and dichloromethane (20 mL) and water (20 mL) are added to the resulting solution.
  • the dichloromethane phase is separated and dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the Dichloromethane is evaporated in a rotary evaporator under reduced pressure.
  • the compound N-benzyl-2-fluor-2-phenylethanamine is obtained pure (183 mg, 80%).

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Abstract

Compuestos derivados de 2-fenil-fluorosulfonamidas de formula (I) donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la memoria descriptiva y pliego de reivindicaciones; y procedimiento para preparar dichos compuestos al preparar una solución con un agente catalizador de cobre seleccionado de sales de cobre del grupo consistente en: Cu(MeCN)PF6, CuOAc, CuBr2, CuCl, CuI, Cu(BF4)H2O o Cu(OSO2CF3)2, una fenantroilina incluyendo neucoproina, bipiridina o fenantrolina como agente quelante de cobre y un solvente orgánico seleccionado del grupo consistente en: MeCN, EToAC, 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano, MeNO2, Ph-Cl o 1,2- dicloroetano, para luego agregar a la suspensión resultante, Et3N•3HF, y luego adicionar estireno sustituido o sin sustituir y Mo(CO)6, donde la mezcla resultante es calentada a 70°C hasta producir un gas, agregando posteriormente a la mezcla, gel de sílice, y entonces se deja evaporar el solvente bajo presión reducida, separándose la fluorosulfonamida en una columna cromatográfica.

Description

COMPUESTOS DERIVADOS DE 2—FENIL—2—FLUOROSULFONAMIDAS Y PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN; ÚTILES COMO BLOQUES DE CONSTRUCCIÓN EN SÍNTESIS ORGÁNICA.
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona con compuestos derivados de 2-fenil-2-fluorosulfonamidas , su procedimiento de preparación y su uso como bloques de construcción en síntesis orgánica.
Arte Previo
Los compuestos orgánicos que presentan al menos un átomo de flúor en su estructura muestran características especiales en comparación con aquellos que no los tienen. De esta manera, la presencia de un átomo de flúor mejora las propiedades como la hidrofobicidad, solubilidad y estabilidad metabólica por lo que este tipo de compuestos son de gran importancia en las industrias farmacéuticas y agroquímicas . Esto explica porque aproximadamente el 30% de todos los agroquímicos y el 20% de todos los farmacéuticos actuales poseen una estructura al menos con un átomo de flúor .
Es así como, durante las últimas décadas, los fármacos que contienen al menos un átomo de flúor en su estructura han mostrado gran éxito en el mercado debido a su estabilidad. Como ejemplos de este tipo de moléculas es posible mencionar Lipitor® y Seretide® que tuvieron ventas en 2008 en EE.UU. por 5,9 y 3,6 billones de dólares, respectivamente {Journal of Fluorine Chemistry 131 (2010) 1071-1081 ) .
Desafortunadamente, la presencia de moléculas con átomos de flúor en la naturaleza es escasa y este átomo tiene que ser introducido en los compuestos utilizando síntesis orgánica. Sin embargo, los métodos para incorporar átomos de flúor a materias primas son escasos y algunas veces poco selectivos. Luego, este tipo de reacciones sigue siendo un área de constante interés para químicos trabajando en la academia o la industria (Müller K, Faeh C, Diederich F., Science, 2007; 317 ( 5846 ) : 1881- 6. "Fluorine un pharmaceuticals : looking beyond intuition"; Liang T, Neumann CN, Ritter T "Angew Chem Int Ed Engl 2013; 52(32) : 8114-64. "Introduction of fluorine and fluorine- containing functional groups", Furuya T, Kamlet A s, Ritter T. Nature 2011; 473(7349) : 470-77. "Catalysis for fluorination and trifluoromethylation" ) .
La presente invención desarrolla una metodología que permite adicionar un grupo nitrogenado y un átomo de flúor sobre cada uno de los carbonos de un doble enlace (aminofluoración oxidativa de dobles enlaces) utilizando un catalizador de cobre como factor clave. Mediante esta metodología es posible obtener los compuestos de interés en menores tiempos de reacción que los reportados y utilizando reactivos de bajo costo. Así, la presente invención utiliza reactivos baratos en condiciones normales de laboratorio y cortos tiempos de reacción para adicionar un átomo de flúor y un átomo de nitrógeno (sulfamida) en los átomos de carbono de un enlace doble, originando así, estas moléculas diferentes. Estas nuevas moléculas pueden ser útiles como intermediarios en la síntesis de moléculas complejas.
Los productos sintetizados podrían ser utilizados por la industria química como intermediarios en la síntesis de molecular más complejas para la incorporación de flúor en moléculas comerciales tales como moléculas para la búsqueda de sustancias bioactivas utilizando ensayos en paralelo (compuestos de barrido) .
Investigadores Chinos (Zhang H, "Regioselective Radical Aminofluorination of Styrenes", Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11079-11083) recientemente reportaron un procedimiento para compuestos similares a aquellos de la presente invención pero las condiciones del presente procedimiento son superiores ya que no requieren largos tiempos de reacción (10-30 minutos versus 4 h) , además tiene la ventaja de utilizar reactivos baratos y estables, no necesita condiciones especiales de reacción ya que se hace en presencia de aire. A nivel industrial puede ser de gran interés ya que el equipamiento necesario, la metodología y el proceso de purificación son rápidos y estándares. En particular, este documento eporta reacciones donde se usa un catalizador de cobre (5%), reactivos, atmósfera de nitrógeno, temperatura de 702C, y un tiempo de reacción de
4h. En contraste, en el procedimiento de preparación de la presente invención se reporta el uso de un catalizador de cobre (10%), reactivos, aire, a 70 °C, con un tiempo de reacción de 150 minutos.
Otros documentos que pueden ser citados como arte previo incluyen WO2005/036261 que revela una unidad de monómero de fórmula
Figure imgf000006_0001
donde M es un resto polimerizable columna vertebral, Z es un resto de unión seleccionado del grupo que consiste en -C (O) O-, -C (O) -, -OC (O) -, -OC (O) -C (O) -O-, o alquilo, p es 0 ó 1, Ri es un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 20 carbonos, R2 es hidrógeno, flúor, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos semi- o perfluorado, y n es un número entero de 1 a 6.
US2005/0153232 divulga un monómero de fluorosulfonamida de estructura :
Figure imgf000007_0001
donde M es un resto polimerizable columna vertebral, Z es un resto de unión seleccionado del grupo que consiste en -C (0) 0-, -C (0) -, -0C (0) -, -0C (0) -C (0) -0-, Ri es alquilo, arilo, alquilo semi- o perfluorado, y arilo semi- o perfluorado, p y q es 0 ó 1, ϊ¾ representa H, F, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, un grupo alquilo semi- o perfluorado de 1 a 6 carbonos, n es un entero de 1 a 6 y R3 representa H, alquilo, arilo, alquilo semi- o perfluorado, y arilo semi- o perfluorado. En particular, se divulga la unidad de monómero:
Figure imgf000007_0002
US2014 / 0178818 divulga unidades recurrentes derivadas de un estireno sustituido con fluorosulfonamida y unidades recurrentes derivadas de un estilbeno, estirilnaftaleno, dinaftiletileno, acenaftileno, indeno, benzofurano, benzotiofeno o derivados de fórmula
Figure imgf000008_0001
donde R1 es un enlace simple o un alquileno C1-C4 lineal o ramificado, R es F o alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico, fenilo o fenilo sustituido con alquilo que contiene al menos un átomo de F y p es menor que 1 y mayor que 0. En particular este compuesto puede ser:
Figure imgf000008_0002
USNo .8.314.240 divulga compuestos de la presente invención que tienen la fórmula
Figure imgf000009_0001
donde R1 y R2 están combinados con los dos átomos de carbono adyacente al que cada uno se une para formar un anillo de ciclopenteno; R es 2-fluoropropilo, 2- fluorobutilo, 2 , 2-difluoromet ilo o 3-fluoro-2-metilpropilo, L es alquileno inferior, A es piridilo que puede estar sustituido y B es fenileno que puede estar sustituido o pirimidilo que puede estar sustituido o A es fenilo que puede estar sustituido o piridilo que puede estar sustituido y B es pirimidilo que puede estar sustituido o A es fenilo que puede estar susituido o piridilo que puede estar sustituido y B es piridinedilo que puede estar sustituido, X es -C02R°, -C02H o -C0-NH-S02-R° y R° es alquilo inferior.
CL2008002059 divulga compuesto de fórmula
Figure imgf000009_0002
donde R1 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, R2 y R3 son indepedientemente alquilo Cl a C6, alquilo Cl a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.
TW200800921 divulga compuestos de fórmula
Figure imgf000010_0001
donde representa R1 es hidrógeno, metilo, flúor y cloro; uno de R2 y R3 es hidrógeno o flúor y el otro es un grupo
Figure imgf000010_0002
donde R4 y R5 cada uno independientemente es hidrógeno, metilo o CH20H, R6 y R7 cada uno independientemente es hidrógeno, metilo, etilo o R6 y R7 ambos con el átomos de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico saturado de 4-7 miembros, R es hidrogeno o metilo; R13 es hidrógeno, metilo o hidroxilo; R9 y R10 cada uno independientemente es hidrógeno, metilo, etilo o R11 y R12 ambos con el átomode nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros. La preparación de este compuesto no requiere fluorinación ni el uso de un catalizador de cobre.
USNo .4.064.168 revela compuestos de fórmula
Figure imgf000011_0001
donde R es seleccionado del grupo consistente de alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbonos que puede estar sustituido y arilo de 6 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido.
USNo .4.697.011 revela compuestos de fórmula
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
donde R y Rf son independientemente alquilo de cadena recta o ramificada Cl-30 sustituida o sin sustituir, cicloalquilo C3-10, aril (alquilo Cl-10) o arilo, donde arilo es arileno C6-14 y a es 0 ó 1. Por otra parte, JP2007038216 enseña un catalizador de fluorinación de sal metálica que contiene una sal u óxido de cromo u otros metales tales como magnesio, aluminio, zinc, sodio, níquel, hierro, cobalto, vanadio, sales manganeso catalíticamente activo, entre otros, y se usan para preparar alquenos fluorinados, a partir de la reacción de alcanos o alquenos de 1 a 4 átomos de carbono con al menos un átomo de yodo y fluoruro de hidrógeno. En particular, el catalizador se usa para preparar 1,3,3,3- tetrafluoropropeno o l-cloro-3 , 3 , 3-trifluoropropeno a partir de la reacción de 1 , 1 , 1 , 3 , 3-pentacloropropano con fluoruro de hidrógeno en presencia del catalizador.
JP2005254064 divulga un catalizador de fluorinación de la siguiente fórmula general:
S b F n C 1 5 _ n en un soporte poroso hecho de fluoruro de calcio o fluoruro de magnesio soportado en haluro de antimonio. El catalizador se usa en procesos de fluorinación de hidrocarburos (preferentemente alcanos o alquenos de 1 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un halógeno distinto a F) y ocurre en fase vapor usando fluoruro de hidrógeno. Por ejemplo, a partir de diclorometano se puede obtener difluorometano y/o clorofluorometano .
JP2004209431 divulga un catalizador de fluorinación que comprende una mezcla de material sinterizado que contiene cromo o una sal del mismo y que contiene al menos un metal seleccionado de níquel y zinc. El catalizador permite preparar un compuesto fluorado por reacción de fluoruro de hidrógeno con un compuesto halogenado, preferentemente un hidrocarburo halogenado, y aún más preferentemente, diclorometano .
GB 785 641 se refiere a un método de fluorinación catalítica con flúor elemental de un compuesto orgánico que tiene más de dos átomos de carbono en su molécula, la que puede contener un núcleo de benceno, y es un hidrocarburo o un hidrocarburo parcialmente fluorinado, donde la reacción entre flúor y el compuesto orgánico ocurren en fase vapor donde se mezcla en presencia del catalizador a una temperatura de 100 a 4002C. Este método puede aplicar por ejemplo a la fluorinación de: n-heptano a perfluoro-n- heptano, benceno a perfluorociclohexano, tolueno o perfluorometilbenceno a perfluorociclohexano, di (trifluorometil ) benceno a perfluorometilciclohexano, 1 , 3 , 5-tri (trifluorometil ) benceno a perfluoro-1 , 3 , 5- trimetilciclohexano . En este método el catalizador comprende un metal conductor en calor que tiene sobre si una capa adherente de fluoruro de plata, cobalto, manganeso o cerio.
USNo .3.453.338 enseña un proceso para la producción de perhalogencarbonos aromáticos que contienen átomos de flúor unidos a un núcleo aromático donde un compuesto aromático que contiene sólo átomos de carbono y halógeno, incluyendo al menos un halógeno diferente a F (de preferencia un benceno perhalogenado) se pasa a una zona de reacción empacada con un fluoruro de metal alcalino sólido seco (preferentemente en polvo) , estando presente al menos en una cantidad 16,3 veces en peso mayor al requerido para fluorinar completamente el compuesto aromático presente en la zona, manteniendo la presión de 0,5-5 atmósferas (preferentemente, a presión atmosférica) , y temperatura dentro del rango de 500 a 6502C, y donde preferentemente se hacer pasar incrementos sucesivos de vapor en la zona de reacción .
USNo .4.900.867 divulga un proceso para producir N- fluorosulfonamidas que comprenden hacer reaccionar una sulfonamida del tipo R1-S02~NH-R2, donde R1 es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con al menos 1 átomo de F o arilo o arilo sustituido con 1 a 5 sust ituyentes independientemente seleccionados del grupos consistente de átomos de F, grupos CF3, y grupos CH3 y no tiene dos sustituyentes que puedan ser grupos CF3 o CH3, R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con F en una mezcla solvente que comprende hidrocarburos halogenados (preferentemente, diclorometano , cloroformo, tetracloruro de carbono, fluorotriclorometano , trifluorotricloroetano y tertrafluorodicloroetano ) y un nitrilo (preferentemente, acetonitrilo y propionitrilo) y recuperar la N- fluorosulfonamida resultante de la mezcla de reacción. En la N-fluorosulfonamida, R1 es preferentemente, perfluoroalquilo o trifluorometilo, tolilo, trifluorometilfenilo, fluorofenilo y perfluorofenilo . Este proceso se puede realizar en forma continua, en cuyo caso la solución de sulfonamida en una mezcla solvente de hidrocarburo halogenado y nitrilo se introduce continuamente en un reactor termostáticamente controlado junto con flúor gaseoso para formar una mezcla de reacción que se hace circular en un circuito a través de un agente de adsorción para fluoruro de hidrogeno y es continuamente retirada del reactor o el circuito en una cantidad correspondiente a la introducción de componentes de reacción. La N-fluorosulfonamida se aisla de la mezcla de reacción retirada por un proceso de cromatografía o destilación .
Luego sigue existiendo la necesidad de compuestos de fluorosulfonamidas que sean posibles de usar en la preparación de compuestos farmacológicos y agroquímicos . Y también de métodos que permitan preparar fluorosulfonamidas con reactivos baratos en condiciones normales de laboratorio y cortos tiempos de reacción.
Descripción detallada de la Invención
Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (I)
Figure imgf000016_0001
(I)
donde
R1 es H, alquilo C1-C6, halógeno, C1-C6 alcoxi, OAc . Preferentemente, R1 es H, CH3, t-Bu, F, Cl, Br, OAc, OCH3. R2 es H, CH3, F, Cl, OCH3. Preferentemente, R2 es H, CH3, F, Cl, OCH3.
R3 es H, CH3, F, Cl, OCH3. Preferentemente, R3 es H, CH3, F, Cl, OCH3.
R4 es C1-C6 alquilo, bencilo sustituido por C1-C6 alquilo o el grupo funcional nitro. Preferentemente, R4 es CH3, p-CH3- Ph, o-CH3-Ph, p-N02-Ph, o-N02-Ph, p-Cl-Ph.
Particularmente, entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención, se pueden citar principalmente los siguientes compuestos, útiles como precursores de construcción en síntesis orgánica:
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Por otra parte, e presente proce m ento compren e preparar una solución con un agente catalizador de cobre utilizando diferentes sales de cobre seleccionadas del grupo consistente de : Cu (MeCN) PF6, CuOAc, CuBr2, CuCl, Cul, Cu(BF4)H20, Cu (OSO2CF3) 2, preferiblemente Cu (MeCN) 4BF4 , una fenantroilina incluyendo neucoproina, bipiridina o fenantrolina como agente quelante de cobre y un solvente orgánico seleccionados del grupo consistente de: MeCN, EToAC, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, MeN02, Ph-Cl y preferiblemente 1 , 2-dicloroetano, para agregar a la solución resultante Ph-I=N-Ts como oxidante para obtener una suspensión a la que se agrega Et3N«3HF como origen del ión fluoruro, y a la solución resultante se le adiciona estireno y Mo (CO) 6 como co-catalizador . La mezcla fue calentada por 15 min usando un baño de aceite con agitación constante. Se observa una producción de gas durante la reacción y se obtuvo una solución roja. Se adicionó gel de sílice (5 g) a la mezcla y el 1 , 2-dicloroetano se evaporó bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio y el polvo obtenido fue colocado en la parte superior de una columna cromatográfica . La columna fue eluida con un gradiente de éter de petróleo : acetato de etilo en proporción 4:1 obteniéndose la N- (2-fluor-2-fenilet il ) -4- metilbencenosulfonamida (209 mg, 71%) . XH NMR (400 MHz , CDC13) δ 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,29 - 7,14 (m, 7H) , 5,38 (ddd, J = 48,1, 8,3, 3,4 Hz, 1H) , 5,16 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,32 - 3,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) .
Procedimiento general para aminofluorinacion de estirenos. Ejemplo 1. N- (2-fluor-2-fenilet il ) -4- met ilbencenosulfonamida .
Figure imgf000020_0001
En un vial de 10 mL se adicionan Cu (MeCN) 4BF4 (32 mg, 0,1 mmol), neocuproina (21 mg 0,1 mmol), 1 , 2-dicloroetano (3,0 mL) y se agitan por 3 min usando un agitador magnético obteniéndose una solución roja. Después de ese tiempo se adiciona Ph-I=N-Ts (560 mg, 1,5 mmol) obteniéndose una suspensión verde. La suspensión se agita por 3 min y se adiciona Et3N«3HF (0,97 mL, 6 mmol), se obtiene una solución verde clara. Se adiciona estireno (104 mg, 1 mmol) y Mo (CO) 6 (65 mg, 0,25 mmol) . La mezcla fue calentada a 70°C por 15 min usando un baño de aceite con agitación constante. Se observa una producción de gas durante la reacción y se obtuvo una solución roja. Se adicionó gel de sílice (5 g) a la mezcla y el 1 , 2-dicloroetano se evaporó bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio y el polvo obtenido fue colocado en la parte superior de una columna cromatográfica . La columna fue eluida con un gradiente de éter de petróleo : acetato de etilo en proporción 4:1 obteniéndose la N- (2-fluor-2-feniletil ) -4- metilbencenosulfonamida (209 mg, 71%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,29 - 7,14 (m, 7H) , 5,38 (ddd, J = 48,1, 8,3, 3,4 Hz, 1H) , 5,16 (dd, J = 7,8, 4, 8 Hz, 1H) , 3,32 - 3,17 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) . 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 143, 69, 136, 90, 136, 51 (d, J = 19,5 Hz), 129, 85, 129, 04 (d, J = 1,6 Hz), 128, 70, 127, 07, 125, 60, 125,54, 92,76 (d, J = 174,1 Hz), 48,62 (d, J = 25,2 Hz), 21,52. 19F NMR (376 MHz, CDCI3) δ -182.75 (ddd J = 46.9, 30.2, 16.8 Hz) . IR (película) v (crrT1) 3301, 3089, 2938, 2360, 1927, 1598, 1455, 1305, 1288, 1092, 916, 698. Ejemplo 2. N- (2- (4-clorofenil) -2-fluoretil) -4- met ilbencenosulfonamida .
Figure imgf000022_0001
En un vial de 10 mL se adicionan Cu (MeCN) 4BF4 (32 mg, 0,1 mmol), neocuproina (21 mg 0,1 mmol), 1 , 2-dicloroetano (3,0 mL) y se agitan por 3 min usando un agitador magnético obteniéndose una solución roja. Después de ese tiempo se adiciona Ph-I=N-Ts (560 mg, 1,5 mmol) obteniéndose una suspensión verde. La suspensión se agita por 3 min y se adiciona Et3N«3HF (0,97 mL, 6 mmol), se obtiene una solución verde clara. Se adiciona 4-cloroest ireno (139 mg, 1 mmol) y Mo (CO) s (65 mg, 0,25 mmol) . La mezcla fue calentada a 70°C por 15 min usando un baño de aceite con agitación constante. Se observa una producción de gas durante la reacción y se obtuvo una solución roja. Se adicionó gel de sílice (5 g) a la mezcla y el solvente se evaporó bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio y el polvo obtenido fue colocado en la parte superior de una columna cromatográfica . La columna fue eluida con un gradiente de éter de petróleo : acetato de etilo en proporción 4:1 obteniéndose la N-(2-(4- clorofenil ) -2-fluoretil ) -4 -met ilbencenosulfonamida (163 mg, 50%) . XH NMR (400 MHz , CDC13) δ 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 4H) , 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 5,40 (ddd, J = 47,6, 8,0, 3,5 Hz, 1H) , 4,89 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H) , 3, 43 - 3, 09 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) . 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 143,83, 136,79, 135,00, 134,80, 129,86, 128,92, 127,01, 126,92 (d, J = 7,0 Hz), 92,09 (d, J = 174,7 Hz), 48,43 (d, J = 25,1 Hz), 21,55. NMR (376 MHz, CDC13) δ -183.19 (ddd, J = 46.4, 28.8, 17.7 Hz) . IR (película) v (crrT1) 3269, 3070, 2923, 2853, 2360, 1599, 1433, 1326, 1251, 1090, 820, 713. Ejemplo 3. N- (2-fluor-2- (p-tolil) etil) -4- nitrobencenosulfonamida .
Figure imgf000023_0001
En un vial de 10 mL se adicionan Cu (MeCN) 4BF4 (32 mg, 0,1 mmol), neocuproina (21 mg 0,1 mmol), 1 , 2-dicloroetano (3,0 mL) y se agitan por 3 min usando un agitador magnético obteniéndose una solución roja. Después de ese tiempo se adiciona Ph-I=N-p-Ns (560 mg, 1,5 mmol) obteniéndose una suspensión verde. La suspensión se agita por 3 min y se adiciona Et3N«3HF (0,97 mL, 6 mmol), se obtiene una solución verde clara. Se adiciona 4 -met ilest ireno (118 mg, 1 mmol) y Mo (CO) 6 (65 mg, 0,25 mmol) . La mezcla fue calentada a 70°C por 15 min usando un baño de aceite con agitación constante. Se observa una producción de gas durante la reacción y se obtuvo una solución roja. Se adicionó gel de sílice (5 g) a la mezcla y el solvente se evaporó bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio y el polvo obtenido fue colocado en la parte superior de una columna cromatográfica . La columna fue eluida con un gradiente de éter de petróleo : acetato de etilo en proporción 4:1 obteniéndose la N- (2-fluor-2- (p- tolil) etil) -4-nitrobencenosulfonamida (282 mg, 86%) .
1E NMR (400 MHz , CDC13) δ 8,44 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 5,59 (ddd, J = 47,7, 7,8, 3,4 Hz, 1H) , 5,16 (dd, J = 7,4, 4,7 Hz, 1H) , 3, 75 - 3, 40 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) . 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 150, 10, 145, 87, 139, 37, 132,86 (d, J = 19,8 Hz), 129,48, 128,23, 125,46, 125,39, 124,42, 92,47 (d, J = 174,3 Hz), 48,57 (d, J = 25,2 Hz), 21,18.
19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -181, 67 - 182, 39 (m) .
Aplicación de los nuevos productos en síntesis orgánica.
Para mostrar la aplicabilidad de nuevos compuestos como bloque de construcción en síntesis orgánica y tomando ventaja de su reactividad, se le usa para la síntesis de derivados de N-alquilo usando una alquilación básica.
Ejemplo . W-bencil- (2-fluor-2-feniletil) -4- metilbencenosulfonamida .
Figure imgf000024_0001
En un balón de fondo redondo de 50 mL se adicionan N- (2- fluor-2-feniletil ) -4-metilbencenasulfonamida, (293 mg, 1 mmol) y dimetilformamida como solvente (5 mL) . La solución resultante se enfría con un baño de hielo y se adiciona NaH como base (27 mg, 1,1 mmol) . La mezcla se agita por 1 hora. Pasado ese tiempo se agrega gota a gota cloruro de bencilo (140 mg, 1,1 mmol) . La solución se agita por dos horas y se agrega agua (20 mL) para detener la reacción. La solución resultante se extrae con éter dietílico (3 porciones de 10 mL) y la fase etérea se seca con sulfato de sodio ahnidro. El éter se evapora en un evaporador rotatorio obteniéndose el compuesto N-bencil- (2-fluor-2-feniletil) -4- metilbencenosulfonamida puro (345 mg, 90%) .
Desprotección del grupo p-toluenosulfonilo (Ts) .
Los compuestos alquilados pueden ser posteriormente desprotegidos originando las fenetilaminas secundarias.
Ejemplo . iV-bencil-2-fluor-2-feniletanamina .
Figure imgf000025_0001
En un tubo de 10 mL se adiciona N-bencil- (2-fluor-2- feniletil ) -4-metilbencenosulfonamida (192 mg, 0,5 mmol), Mg metálico (72 mg, 3 mmol) y metanol anhidro (8 mL) . La suspensión se lleva a un baño de ultrasonido por 30 minutos y a la solución resultante se adiciona diclorometano (20 mL) y agua (20 mL) . La fase de diclorometano se separa y se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y el diclorometano se evapora en un evaporador rotatorio a presión reducida. El compuesto N-bencil-2-fluor-2- feniletanamina es obtenido puro (183 mg, 80%) .

Claims

REIVINDICACIONES
Compuestos de fluorosulfonamida de la fórmu
(I)
Figure imgf000027_0001
(I)
en donde
R1 es H, alquilo C1-C6, halógeno, C1-C6 alcoxi,
OAc;
R2 es H, CH3, F, Cl, 0CH3,
R3 es H, F, CH3 y
R4 es C1-C6 alquilo, CH3, bencilo sustituido por Cl- C6 alquilo o el grupo funcional nitro.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es H, CH3, t-Bu, F, Cl, Br, OAc, 0CH3.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R es H, CH3, F, Cl, 0CH3.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es CH3, p-CH3-Ph, o-CH3-Ph, p-N02-Ph, o-N02-Ph o p-Cl-Ph.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo consistente de:
Nombre Estructura
N- (2-fluor-2-feniletil) -4- F H
metilbenceno-sulfonamida
J 0 0
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
6. Procedimiento para preparar el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende preparar una solución con un agente catalizador de cobre seleccionado de sales de cobre del grupo consistente en:
Cu(MeCN)PF6, CuOAc, CuBr2, CuCl, Cul, Cu(BF4)H20 Cu (OSO2CF3) 2r una fenantroilina incluyendo neucoproina, bipiridina o fenantrolina como agente quelante de cobre y un solvente orgánico seleccionado del grupo consistente en: MeCN, EToAC, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, MeN02, Ph-Cl o 1 , 2-dicloroetano, para luego agregar a la suspensión resultante, Et3N«3HF, y luego adicionar estireno sustituido o sin sustituir y Mo (CO) donde la mezcla resultante es calentada a 70 °C hasta producir un gas, agregando posteriormente a la mezcla, gel de sílice, y entonces se deja evaporar el solvente bajo presión reducida, separándose la fluorosulfonamida en una columna cromatográfica .
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en donde el catalizador de cobre es Cu (MeCN) 4BF4.
8. El procedimiento de la reivindicación 6, en donde la fenantrolina es neucoproina.
9. El procedimiento de la reivindicación 6, en donde el solvente orgánico es 1 , 2-dicloroetano .
10. El procedimiento de la reivindicación 6, en donde se adiciona 4-cloroestireno o 4-metilestireno .
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en donde se adiciona 4-cloroestireno .
12. El procedimiento de la reivindicación 10, en donde se adiciona 4-metilestireno .
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