ES2244314A1 - Compuestos azetidinicos sustituidos, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. - Google Patents
Compuestos azetidinicos sustituidos, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.Info
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Abstract
Compuestos azetidínicos sustituidos, su preparación y su aplicación como medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos azetidínicos sustituidos de fórmula general (I), a métodos para su preparación, a medicamentos que comprenden estos compuestos así como a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de humanos y animales.
Description
Compuestos azetidínicos sustituidos, su
preparación y su aplicación como medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos
azetidínicos sustituidos de fórmula general (I), a métodos para su
preparación, a medicamentos que comprenden estos compuestos así
como a su uso para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de humanos y animales.
Los cannabinoides son compuestos derivados de la
planta cannabis sativa, generalmente conocida como
marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides de
origen natural es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente
\Delta^{9}-THC.
Estos cannabinoides de origen natural, así como
sus análogos sintéticos, promueven sus efectos fisiológicos a
través de la unión a receptores acoplados a la proteína G, los
denominados receptores de cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado
dos claros tipos de receptores que se unen a los cannabinoides
tanto naturales como sintéticos. Estos receptores, designados
CB_{1} y CB_{2}, están implicados en una serie de procesos
fisiológicos y fisiopatológicos en humanos y animales, por ej.
procesos relacionados con el sistema nervioso central, sistema
inmunológico, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema
respiratorio, tracto gastrointestinal o reproducción, como se
describe por ej. en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986,
1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36,
71-114, 1991; Consroe and Sandyk, en
Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459,
Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.
Por tanto, los compuestos que presenten alta
afinidad de enlace a estos receptores de cannabinoides y que sean
adecuados para modular estos receptores son útiles para la
prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con los
receptores de cannabinoides.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención fue proporcionar nuevos compuestos adecuados, en
particular, como sustancias activas en medicamentos, preferiblemente
en medicamentos para la modulación de los receptores cannabinoides,
particularmente receptores cannabinoides 1 (CB_{1}).
Preferiblemente dichos medicamentos deberían ser adecuados para la
profilaxis y/o tratamiento de trastornos relacionados con el
sistema nervioso central, el sistema inmunológico, el sistema
cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el
tracto gastrointestinal o la reproducción en humanos y/o
animales.
Dicho objetivo se logró proporcionando los
compuestos azetidínicos sustituidos de fórmula general I presentada
a continuación, estereoisómeros, N-óxidos correspondientes, sales
correspondientes y solvatos correspondientes. Sorprendentemente, se
ha observado que estos compuestos presentan una alta afinidad por
los receptores cannabinoides, particularmente por el receptor
CB_{1} y son por tanto adecuados para la profilaxis y/o
tratamiento de varios trastornos relacionados con el sistema
nervioso central, el sistema inmunológico, el sistema
cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el
tracto gastrointestinal o la reproducción en humanos y/o animales,
preferiblemente humanos incluyendo recién nacidos, niños y
adultos.
Por consiguiente, en uno de sus aspectos la
presente invención se refiere a compuestos azetidínicos sustituidos
de fórmula general I,
en la
cual
R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{2} representa un grupo cicloalifático,
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al
menos monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{3} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o
ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno
lineal o ramificado, con la condición de que R^{3} se enlace con
el anillo azetidínico a través de un átomo de carbono,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alquilo lineal o
ramificado, o un grupo arilo opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{5} representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6}, un grupo
-NH-CO-R^{7}, un grupo -NH_{2},
un grupo -NH-SO_{2}-R^{8}, un
grupo -NR^{9}-SO_{2}-R^{10} o
un grupo -O-CO-R^{11},
R^{6} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o
ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno
lineal o ramificado,
R^{7} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloa1ifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o
ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno
lineal o ramificado,
R^{8} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o en forma
de puente, y/o estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
lineal o ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
al menos monosustituido, el cual puede estar condensado con un
sistema anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo
alquileno lineal o ramificado,
R^{9} representa un grupo
-SO_{2}-R^{12}, un grupo
-CO-R^{13}, un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o
ramificado y/o estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
lineal o ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al
menos monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo
alquileno,
R^{10} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o en forma
de puente, y/o estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
lineal o ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
al menos monosustituido, el cual puede estar condensado con un
sistema anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo
alquileno lineal o ramificado,
R^{11} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o en forma
de puente, y/o estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
lineal o ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
al menos monosustituido, el cual puede estar condensado con un
sistema anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo
alquileno lineal o ramificado,
R^{12} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o en forma
de puente, y/o estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
lineal o ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
al menos monosustituido, el cual puede estar condensado con un
sistema anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo
alquileno lineal o ramificado,
R^{13} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o en forma
de puente, y/o estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
lineal o ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
al menos monosustituido, el cual puede estar condensado con un
sistema anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo
alquileno lineal o ramificado,
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o uno de sus N-óxidos
correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno de sus
solvatos correspondientes,
con la condición de que compuestos
de fórmula general I, en los cuales R^{1} y R^{2} representan
cada uno un grupo fenilo no sustituido, R^{5} representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6} y R^{6}
representa un grupo metilo, sean
excluidos.
Un sistema anular mono- o policíclico según la
presente invención significa un anillo hidrocarbonado mono- o
policíclico que puede ser saturado, insaturado o aromático. Si el
sistema anular es policíclico, cada uno de sus diferentes anillos
puede mostrar un grado de saturación distinto, es decir, puede ser
saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente cada uno de los
anillos del sistema anular mono- o policíclico puede contener uno o
más heteroátomos como miembros del anillo, que puede(n) ser
idéntico(s) o diferente(s) y que puede(n)
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en N, O, S y P,
más preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en N, O y
S. Preferiblemente el sistema anular policíclico puede comprender
dos anillos que están condensados. Los anillos del sistema anular
mono- o policíclico tienen preferiblemente 5 ó 6 miembros.
El término "condensado", según la presente
invención, significa que un anillo o un sistema anular está unido a
otro anillo o sistema anular. por lo que los términos
"anillado" o "andado" también son utilizados por los
expertos en el arte de la técnica para designar este tipo de
unión.
Si uno o más de los residuos R^{2}, R^{3} y
R^{6}-R^{13} representa o comprende un grupo
cicloalifático, saturado o insaturado que puede estar opcionalmente
por lo menos monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos
un heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar
sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo
contrario, cada sustituyente puede seleccionarse independientemente
del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, oxo, amino, carboxi,
amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4}, alquilo
-SO-C_{1-4}, alquilo
-SO_{2}-C_{1-4}, alquilo
-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en el cual el alquilo C_{1-4} puede en cada caso
ser lineal o ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metoxi,
etoxi, metilo, etilo, oxo, CF_{3} y un grupo fenilo.
Si uno o más de los residuos R^{2}, R^{3} y
R^{6}-R^{13} representa o comprende un grupo
cicloalifático, que contiene uno o más heteroátomos como miembros
del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos
heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo
consistente en N, O y S.
El grupo cicloalifático, saturado o insaturado,
que puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido,
conteniendo opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro
del anillo, se puede seleccionar preferiblemente entre el grupo
consistente en Ciclopropil, Ciclobutil, Ciclopentil, Ciclohexil,
Cicloheptil, Ciclooctil, Ciclopentenil, Ciclohexenil, Cicloheptenil,
Ciclooctenil, Pirrolidinil, Piperidinil, Piperazinil,
Homo-Piperazinil y Morfolinil.
Si uno o más de los residuos R^{2}, R^{3} y
R^{6}-R^{13} comprende un sistema anular mono-
o policíclico, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a
menos que se defina lo contrario, cada sustituyente puede
seleccionarse independientemente del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo, alcoxi C_{1-4} lineal o
ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
amino, carboxi, oxo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2},
alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo
-SO-C_{1-4}, alquilo
-SO_{2}-C_{1-4}, alquilo
-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en el cual el alquilo C_{1-4} puede en cada caso
ser lineal o ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metilo,
etilo, metoxi, etoxi, CF_{3}, oxo y un grupo fenilo.
Si uno o más de los residuos R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{6}-R^{13} comprende un grupo
arilo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que
se defina lo contrario, cada sustituyente puede seleccionarse
independientemente del grupo consistente en un átomo de halógeno, un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
grupo alcoxi C_{1-6} lineal o ramificado, un
grupo formilo, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo
trifluorometoxi, un grupo alquilo
-CO-C_{1-6}, un grupo ciano, un
grupo carboxi, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo -CO-NR^{A}R^{B}, un grupo
-CO-NH-NR^{C}R^{D}, un grupo
alquilo S-C_{1-6}, un grupo
alquilo -SO-C_{1-6}, un grupo
alquilo -SO_{2}-C_{1-6}, un
grupo alquileno -C_{1-6}- alquilo
S-C_{1-6}, un grupo alquileno
-C_{1-6}- alquilo
SO-C_{1-6}, un grupo
alquileno-C_{1-6}- alquilo
SO_{2}-C_{1-6}, un grupo
alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos
hidroxi y un grupo alquileno
-C_{1-6}-NR^{E}R^{F},
en el cual R^{A}, R^{B}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a
10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos
monosustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que puede
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del
anillo,
R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-
O-C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquileno C_{1-6} -cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquileno C_{1-6} -alquilo O-C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxi, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a 10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos monosustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-O-C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-NH-C_{1-6}, un grupo alquilo -CS-NH-C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxi, un grupo alquileno C_{1-6}- alquilo O-C_{1-6} y un grupo -CO-NH_{2} y/o que puede contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del anillo, y
O-C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquileno C_{1-6} -cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquileno C_{1-6} -alquilo O-C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxi, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a 10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos monosustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-O-C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-NH-C_{1-6}, un grupo alquilo -CS-NH-C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxi, un grupo alquileno C_{1-6}- alquilo O-C_{1-6} y un grupo -CO-NH_{2} y/o que puede contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del anillo, y
en el cual R^{E}, R^{F}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a
10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos
monosustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que puede
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del
anillo.
Grupos arilo preferidos, que pueden estar al
menos opcionalmente monosustituidos, son fenilo y naftilo.
Si uno o más de los residuos R^{2}, R^{3} y
R^{6}-R^{13} representa o comprende un grupo
heteroarilo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a
menos que se defina lo contrario, cada sustituyente puede
seleccionarse independientemente del grupo consistente en un átomo
de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un - grupo alquilo
CO-C_{1-6}, un grupo ciano, un
grupo carboxi, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo -CO-NR^{A}R^{B}, un grupo
-CO-NH-NR^{C}R{D}, un grupo
alquilo S-C_{1-6}, un grupo
alquilo -SO-C_{1-6}, un grupo
alquilo SO_{2}-C_{1-6}, un
grupo alquileno C_{1-6} -alquilo
S-C_{1-6}, un grupo alquileno
C_{1-6}- alquilo
SO-C_{1-6}, un grupo alquileno
C_{1-6}- alquilo
SO_{2}-C_{1-6}, un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxi y
un grupo alquileno
-C_{1-6}-NR^{E}R^{F},
en el cual R^{A}, R^{B}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a
10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos
monosustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que puede
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del
anillo,
R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes,
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquileno
C_{1-6} - cicloalquilo C_{3-8},
un grupo alquileno C_{1-6} -alquilo
O-C_{1-6} o un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxi,
o R^{C}, R^{D} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un
sistema anular heterocíclico de 3 a 10 miembros, mono- o bicíclico,
saturado, que puede ser al menos monosustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente
en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo
-CO-C_{1-6}, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo alquilo
-CO-NH-C_{1-6}, un
grupo alquilo
-CS-NH-C_{1-6}, un
grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por
uno o más grupos hidroxi, un grupo alquileno
C_{1-6}- alquilo
O-C_{1-6} y un grupo
-CO-NH_{2} y/o que puede contener al menos un
heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente en
nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del anillo, y
en el cual R^{E}, R^{F}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a
10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos
monosustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que puede
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del
anillo,
Los heteroátomos, que están presentes como
miembros del anillo en el radical heteroarilo, pueden, a menos que
se defina lo contrario, seleccionarse independientemente del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro.
Grupos heteroarilo adecuados, que pueden estar al
menos opcionalmente monosustituidos, pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo consistente en tienil, furil, pirrolil,
piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazinil, indolil, quinolinil,
isoquinolinil, benzo[1,2,5]-tiodiazolil,
benzo[b]tiofenilo, benzo[b]furanil,
imidazo[2,1-b]tiazolil y pirazolil,
más preferiblemente del grupo consistente en tienil-,
benzo[1,2,5]-tiodiazolil,
benzo[b]tiofenilo,
imidazo[2,1-b]tiazolil y
pirazolil.
Si uno o más de los residuos R^{3} y
R^{6}-R^{13} representa o comprende un grupo
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, que está
sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo
contrario, cada sustituyente puede seleccionarse independientemente
del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxi,
amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4}, alquilo
-SO-C_{1-4}, alquilo
-SO_{2}-C_{1-4}, alquilo
-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en el cual el alquilo C_{1-4} puede en cada caso
ser lineal o ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente
seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metoxi,
etoxi, CF_{3} y un grupo fenilo.
Grupos alifáticos saturados o insaturados,
lineales o ramificados, que pueden estar sustituidos por uno o más
sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo
consistente en metil, etil, n-propil, isopropil,
n-butil, iso-butil,
sec-butil, tert-butil,
n-pentil, n-hexil,
n-heptil, n-octil,
n-nonil, n-decil, vinil, etinil,
propenil, propinil, butenil y butinil.
Si cualquiera de los residuos R^{3} y
R^{6}-R^{13} comprende un grupo alquileno
lineal o ramificado, a menos que se defina lo contrario, dicho grupo
alquileno puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente
en metileno (-(CH_{2})-), etileno (-(CH_{2})_{2}-),
n-propileno (-(CH_{2})_{3}-),
isopropileno (-(C(CH_{3})_{2}-),
n-butileno (-(CH_{2})_{4}-),
n-pentileno (-(CH_{2})_{5}-),
n-hexileno (-(CH_{2})_{6}-),
n-heptileno (-(CH_{2})_{7}-),
n-octileno (-(CH_{2})_{8}-),
n-nonileno (-(CH_{2})_{9}-) y
n-decileno (-(CH_{2})_{10}-), más
preferiblemente del grupo consistente en (-(CH_{2})-), etileno
(-(CH_{2})_{2}-), n-propileno
(-(CH_{2})_{3}-), isopropileno (-(C
(CH_{3})_{2}-) y n-butileno (-(CH_{2})_{4}-).
(CH_{3})_{2}-) y n-butileno (-(CH_{2})_{4}-).
Son preferidos los compuestos de fórmula general
I indicada anteriormente, en la cual R^{1} representa un grupo
fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado(s) del grupo
consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo formilo, un
grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi,
un grupo alquilo -CO-C_{1-6}, un
grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo -CO-NR^{A}R^{B}, un grupo
-CO-NH-NR^{C}R^{D}, un grupo
alquilo S-C_{1-6}, un grupo
alquilo -SO-C_{1-6}, un grupo
alquilo -SO_{2}-C_{1-6}, un
grupo alquileno -C_{1-6} alquilo
S-C_{1-6}, un grupo alquileno
-C_{1-6}-alquilo
-SO-C_{1-6}, un grupo alquileno
-C_{1-6}- alquilo
-SO_{2}-C_{1-6}, un grupo
alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos
hidroxi y un grupo alquileno
-C_{1-6}-NR^{E}R^{F},
en el cual R^{A}, R^{B}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a
10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos
monosustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} idénticos o diferentes, y/o que puede
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del
anillo,
R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes,
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquileno
C_{1-6} -cicloalquilo C_{3-8},
un grupo alquileno C_{1-6} -alquilo
O-C_{1-6} o un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxi,
o R^{C}, R^{D} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un
sistema anular heterocíclico de 3 a 10 miembros, mono- o bicíclico,
saturado, que puede estar al menos monosustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente
en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo
-CO-C_{1-6}, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo alquilo
-CO-NH-C_{1-6}, un
grupo alquilo
-CS-NH-C_{1-6}, un
grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por
uno o más grupos hidroxi, un grupo alquileno
C_{1-6}- alquilo
O-C_{1-6} y un grupo
-CO-NH_{2} y/o que puede contener al menos un
heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente en
nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del anillo, y
en el cual R^{E}, R^{F}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a
10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos
monosustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que puede
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del
anillo,
preferiblemente R^{1} representa un grupo
fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado(s) del grupo
consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano y un
grupo carboxi,
más preferiblemente R^{1} representa un grupo
fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado(s) del grupo
consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo y
un grupo trifluorometoxi, más preferiblemente aún R^{1}
representa un grupo fenilo, que está sustituido por un átomo de
cloro en la posición 4,
y los residuos R^{2}-R^{13}
tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en
forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o uno de sus
N-óxidos correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno
de sus solvatos correspondientes.
También se prefiere los compuestos de fórmula
general I indicada anteriormente, en la cual R^{2} representa un
grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o
insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
opcionalmente al menos monosustituido, el cual puede estar
condensado con un sistema anular mono- o policíclico opcionalmente
al menos monosustituido,
preferiblemente R^{2} representa un grupo
fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado(s) del grupo
consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo formilo, un
grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi,
un grupo alquilo -CO-C_{1-6}, un
grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo -CO-NR^{A}R^{B}, un grupo
-CO-NH-NR^{C}R^{D}, un grupo
alquilo S-C_{1-6}, un grupo
alquilo -SO-C_{1-6}, un grupo
alquilo -SO_{2}-C_{1-6}, un
grupo alquileno -C_{1-6}- alquilo
S-C_{1-6}, un grupo alquileno
-C_{1-6}- alquilo
-SO-C_{1-6}, un grupo alquileno
alquilo -SO_{2}-C_{1-6}, un
grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más
grupos hidroxi y un grupo alquileno
-C_{1-6}-NR^{E}R^{F},
en el cual R^{A}, R^{B}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a
10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos
monosustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que puede
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del
anillo,
R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes,
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquileno
C_{1-6}-cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo alquileno
C_{1-6} alquilo
O-C_{1-6} o un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxi,
o R^{C}, R^{D} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un
sistema anular heterocíclico de 3 a 10 miembros, mono- o bicíclico,
saturado, que puede estar al menos monosustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente
en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo
-CO-C_{1-6}, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo alquilo
-CO-NH-C_{1-6}, un
grupo alquilo
-CS-NH-C_{1-6}, un
grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por
uno o más grupos hidroxi, un grupo alquileno
C_{1-6}- alquilo
-O-C_{1-6} y un grupo
-CO-NH_{2} y/o que puede contener al menos un
heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente en
nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del anillo, y
en el cual R^{E}, R^{F}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a
10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos
monosustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que puede
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del
anillo,
más preferiblemente R^{2} representa un grupo
fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado(s) del grupo
consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo y
un grupo trifluorometoxi,
más preferiblemente aún R^{2} representa un
grupo fenilo, que está sustituido por un átomo de cloro en la
posición 4,
y R^{1} y R^{3}-R^{13}
tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en
forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o uno de sus
N-óxidos correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno
de sus solvatos correspondientes.
También resultan preferidos los compuestos de
fórmula general I indicada anteriormente, en la cual R^{3}
representa un grupo alifático C_{1-10} lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-6} lineal o ramificado, o un
grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{3} representa un grupo
alquilo C_{1-10} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-6} lineal o ramificado, más
preferiblemente R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1-10} lineal o ramificado, no sustituido, más
preferiblemente aún R^{3} representa un grupo metilo,
y R^{1}, R^{2} y
R^{4}-R^{13} tienen la significación indicada
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier
relación de mezcla, o uno de sus N-óxidos correspondientes, una de
sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos
correspondientes.
Otros compuestos preferidos de fórmula general I
indicada anteriormente son compuestos en los cuales R^{4}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo carboxi,
un grupo alquilo C_{1-10} lineal o ramificado, o
un grupo arilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, preferiblemente R^{4} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} lineal o
ramificado, o un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, más preferiblemente R^{4} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} lineal o
ramificado, más preferiblemente aún R^{4} representa un átomo de
hidrógeno, y R^{1}-R^{3} y
R^{5}-R^{13} tienen la significación indicada
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o uno de sus N-óxidos
correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno de sus
solvatos correspondientes.
También resultan preferidos los compuestos de
fórmula general I indicada anteriormente, en la cual R^{5}
representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6}, un grupo
-NH-CO-R^{7}, un grupo -NH_{2},
un grupo -NH-SO_{2}-R^{8} o un
grupo -NR^{9}-SO_{2}-R^{10},
preferiblemente R^{5} representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6}, un grupo
-NH-SO_{2}-R^{8} o un grupo
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10}, y
R^{1}-R^{4} y R^{6}-R^{13}
tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en
forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o uno de sus
N-óxidos correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno
de sus solvatos correspondientes.
También se consideran preferentes los compuestos
de fórmula general I indicada anteriormente, en la cual R^{6}
representa un grupo alifático C_{1-10} lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} lineal o ramificado, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{6} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8} opcionalmente al menos monosustituido o un
grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, en el cual los
respectivos sustituyentes se seleccionan independientemente del
grupo consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo
de bromo, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano y un
grupo carboxi, más preferiblemente R^{6} representa un grupo
fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado(s) del grupo
consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo y
un grupo trifluorometoxi, y R^{1}-R^{5} y
R^{7}-R^{13} tienen la significación indicada
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o uno de sus N-óxidos
correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno de sus
solvatos correspondientes.
Además, resultan preferidos los compuestos de
fórmula general I indicada anteriormente, en la cual R^{7}
representa un grupo alifático C_{1-10} lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-6} lineal o ramificado, o un
grupo arito o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, el
cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente
R^{7} representa un grupo alquilo C_{1-5}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un
grupo cicloalifático C_{5-6} saturado,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo fenilo
opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente R^{7}
representa un grupo alquilo C_{1-5} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{5-6} saturado, opcionalmente al
menos monosustituido, o un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, en la cual, en cada caso, los sustituyentes se
seleccionan, independientemente unos de otros, entre el grupo
consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo y
un grupo trifluorometoxi, y R^{1}-R^{6} y
R^{8}-R^{13} tienen la significación -indicada
anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o uno de sus N-óxidos
correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno de sus
solvatos correspondientes.
También resultan preferidos los compuestos de
fórmula general I indicada anteriormente, en la cual R^{8}
representa un grupo alifático C_{1-10} lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-10} lineal o en forma de
puente y/o puede estar en forma de puente mediante un grupo
alquileno C_{1-5} lineal o ramificado, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-10} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{8} representa un grupo alquilo
C_{1-10} lineal o ramificado, un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o en forma de puente y/o puede
estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-4} lineal o ramificado, más preferiblemente
R^{8} representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo n-butilo, un
grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
bencilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo naftilo
opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-3}, un grupo tienilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
2,1,3-Benzotiadiazol opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo Benzo[b]tiofenilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo
1-H-pirazol opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo
7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
más preferiblemente aún R^{8} representa un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo naftilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3}, un grupo tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo 2,1,3-Benzotiadiazol
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Benzo[b]tiofenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo
Imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
en el cual dichos sustituyentes, si están presentes, son idénticos
o diferentes y se seleccionan del grupo formado por un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un
grupo formilo, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenoxi
sustituido por bromo en la posición 4 y un grupo metilsulfonilo, y
R^{1}-R^{7} y R^{9}-R^{13}
tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en
forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o uno de sus
N-óxidos correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno
de sus solvatos correspondientes.
También resultan preferidos los compuestos de
fórmula general I indicada anteriormente, en la cual R^{9}
representa un grupo -SO_{2}-R^{12}, un grupo
-CO-R^{13}, un grupo alifático
C_{1-10} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
que puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido,
conteniendo opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro
del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico y/o puede ser enlazado por un grupo alquileno
C_{1-6} lineal o ramificado y/o en forma de
puente mediante un grupo alquileno C_{1-6} lineal
o ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al
menos monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-6}, preferiblemente R^{9}
representa un grupo -SO_{2}-R^{12}, un grupo
alquilo C_{1-10} lineal o ramificado, o un grupo
fenilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse
vía un grupo alquileno C_{1-2}, más
preferiblemente R^{9} representa un grupo
-SO_{2}-R^{12}, un grupo alquilo
C_{1-3} lineal o ramificado, o un grupo fenilo,
que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-2} y/o estar sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado(s) del grupo
consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de
bromo, y R^{1}-R^{8} y
R^{10}-R^{13} tienen la significación indicada
anteriormente opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier
relación de mezcla, o uno de sus N-óxidos correspondientes, una de
sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos
correspondientes.
También se prefieren los compuestos de fórmula
general I indicada anteriormente, en la cual R^{10} representa un
grupo alifático C_{1-10} lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o
insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía
un grupo alquileno C_{1-10} lineal o en forma de
puente y/o puede estar en forma de puente mediante un grupo
alquileno C_{1-5} lineal o ramificado, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-10} lineal o ramificado, preferiblemente
R^{10} representa un grupo alquilo C_{1-10}
lineal o ramificado, un grupo cicloalifático
C_{3-8}, que puede estar opcionalmente por lo
menos monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía
un grupo alquileno C_{1-3} lineal o en forma de
puente y/o puede estar en forma de puente mediante un grupo
alquileno C_{1-3} lineal o ramificado, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, más preferiblemente
R^{10} representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo n-butilo, un
grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
bencilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo naftilo
opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-3}, un grupo tienilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
2,1,3-Benzotiadiazol opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo Benzo[b]tiofenilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
más preferiblemente aún R^{10} representa un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo naftilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3}, un grupo tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo 2,1,3-Benzotiadiazol
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Benzo[b]tiofenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo
Imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
en el cual dichos sustituyentes, si están presentes, son idénticos
o diferentes y se seleccionan del grupo consistente en un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un
grupo formilo, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenoxi
sustituido por bromo en la posición 4 y un grupo metilsulfonilo, y
R^{1}-R^{9} y R^{11}-R^{13}
tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en
forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o uno de sus
N-óxidos correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno
de sus. solvatos correspondientes.
Además, se prefieren los compuestos de fórmula
general I indicada anteriormente, en la cual R^{11} representa un
grupo alifático C_{1-10} lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o
insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía
un grupo alquileno C_{1-10} lineal o en forma de
puente y/o puede estar en forma de puente mediante un grupo
alquileno C_{1-5} lineal o ramificado, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-10} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{11} representa un grupo alquilo
C_{1-10} lineal o ramificado, un grupo
cicloalifático C_{5-6}, saturado o insaturado,
que puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido,
conteniendo opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro
del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o en forma de puente y/o puede
estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, más preferiblemente
R^{11} representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo n-butilo, un
grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
bencilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo naftilo
opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-3}, un grupo tienilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
2,1,3-Benzotiadiazol opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo Benzo[b]tiofenilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
más preferiblemente aún R^{11} representa un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo naftilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3}, un grupo tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo 2,1,3-Benzotiadiazol
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Benzo[b]tiofenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo
Imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
en el cual dichos sustituyentes, si están presentes, son idénticos o
diferentes y se seleccionan del grupo consistente en un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo; un grupo metilo, un
grupo formilo, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenoxi
sustituido por bromo en la posición 4 y un grupo metilsulfonilo, y
los residuos R^{1}-R^{10}, R^{12} y R^{13}
tienen la significación indicada anteriormente opcionalmente en
forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o uno de sus
N-óxidos correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno
de sus solvatos correspondientes.
También resultan preferidos los compuestos de
fórmula general I indicada anteriormente, en la cual R^{12}
representa un grupo alifático C_{1-10} lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía
un grupo alquileno C_{1-10} lineal o en forma de
puente y/o puede estar en forma de puente mediante un grupo
alquileno C_{1-5} lineal o ramificado, o un grupo
arito o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-10} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{12} representa un grupo alquilo
C_{1-10} lineal o ramificado, un grupo
cicloalifático C_{5-6}, saturado o insaturado,
que puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido,
conteniendo opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro
del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o en forma de puente y/o puede
estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, más preferiblemente
R^{12} representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo n-butilo, un
grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
bencilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo naftilo
opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-3}, un grupo tienilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
2-1,3-Benzotiadiazol opcionalmente
al menos monosustituido, un grupo Benzo[b]tiofenilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
más preferiblemente aún R^{12} representa un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo naftilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3}, un grupo tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo 2,1,3-Benzotiadiazol
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Benzo[b]tiofenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo
Imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
en el cual dichos sustituyentes, si están presentes, son idénticos
o diferentes y se seleccionan del grupo consistente en un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un
grupo formilo, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenoxi
sustituido por bromo en la posición 4 y un grupo metilsulfonilo, y
los residuos R^{1}-R^{11} y R^{13} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o uno de sus
N-óxidos correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno
de sus solvatos correspondientes.
También resultan preferidos los compuestos de
fórmula general I, en la cual R^{13} representa un grupo
alifático C_{1-10} lineal o ramificado, saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-10} lineal o en forma de puente y/o puede
estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
C_{1-5} lineal o ramificado, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-10} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{13} representa un grupo alquilo
C_{1-10} lineal o ramificado, un grupo
cicloalifático C_{5-6}, saturado o insaturado,
que puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido,
conteniendo opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro
del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o en forma de puente y/o puede
estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-3} lineal o ramificado, más
preferiblemente R^{13} representa un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo naftilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3}, un grupo tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo 2,1,3-Benzotiadiazol
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Benzo[b]tiofenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo
Imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
más preferiblemente aún R^{13} representa un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo naftilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3}, un grupo tiendo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo 2,1,3-Benzotiadiazol
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Benzo[b]tiofenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo
Imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
en el cual dichos sustituyentes, si están presentes, son idénticos
o diferentes y se seleccionan del grupo consistente en un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un
grupo formilo, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenoxi
sustituido por bromo en la posición 4 y un grupo metilsulfonilo, y
R^{1}-R^{12} tienen la significación indicada
anteriormente opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma
de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier
relación de mezcla, o uno de sus N-óxidos correspondientes, una de
sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos
correspondientes.
Particularmente preferidos son compuestos de
fórmula general I,
en la
cual
R^{1} representa un grupo fenilo, que está
monosustituido por un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo
de cloro, en la posición 4 del anillo fenilo,
R^{2} representa un grupo fenilo, que está
monosustituido por un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo
de cloro, en la posición 4 del anillo fenilo,
R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, no sustituido,
preferiblemente un grupo metilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno,
R^{5} representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6}, un grupo
-NH-CO-R^{7}, un grupo -NH_{2},
un grupo -NH-SO_{2}-R^{8}, o un
grupo
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10}
R^{6} representa un anillo fenilo, que está
opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno,
preferiblemente uno o más átomos de flúor y/o uno o más átomos de
cloro,
R^{7} representa un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, que está al menos
parcialmente fluorado, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, o un grupo fenilo, que está opcionalmente
sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno o
más átomos de flúor,
R^{8} representa un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado,
un grupo fenilo, que está opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes independientemente
selecciona-
do(s) del grupo consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo fenilo no sustituido, un grupo formilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo bencilo y un grupo fenoxi, que está opcionalmente monosustituido por un átomo de bromo en su posición 4,
do(s) del grupo consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo fenilo no sustituido, un grupo formilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo bencilo y un grupo fenoxi, que está opcionalmente monosustituido por un átomo de bromo en su posición 4,
un grupo naftilo, que puede enlazarse vía un
grupo metileno o etileno,
un grupo Benzo[b]tiofeno, que está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos metil y/o uno o más
átomos de cloro,
un grupo pirazol, que está opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes independientemente
selecciona-
do(s) del grupo consistente en un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo fenilo,
do(s) del grupo consistente en un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo fenilo,
un grupo
imidazo[2,1-b]tiazol, que está
opcionalmente sustituido por uno o más átomos de cloro,
un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo
2,1,3-Benzotiadiazol, un grupo
7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
o un grupo bencilo,
R^{9} representa un grupo alquilo
C_{1-5}, preferiblemente un grupo metilo, un
grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más átomos
de flúor y/o uno o más átomos de cloro, un grupo bencilo, en el
cual el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos
de flúor y/o uno o más átomos de cloro, o un grupo
-SO_{2}-R^{12},
R^{10} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor y/o uno o
más átomos de cloro,
R^{12} representa un grupo alquilo
C_{1-5}, preferiblemente un grupo metilo, o un
grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más átomos
de flúor y/o uno o más átomos de cloro,
opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros,
su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o uno de sus N-óxidos
correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno de sus
solvatos
correspondientes.
Muy particularmente preferidos son los compuestos
azetidínicos sustituidos de fórmula general I indicada
anteriormente, seleccionados del grupo consistente en
[1] Éster del ácido
4-fluoro-bencensulfónico
1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-trans-2-metil-3-azetidinol,
[2]
N-{(2S,3R)-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-2,2,2-trifluoro-acetamida,
[3]
(2S,3R)-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-3-azetidinamina,
[4] Amida del ácido
{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}hexanoico,
[5]
N-{(2S,3R)-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-4-fluoro-bencensulfonamida,
[6] Amida del ácido {(2S,3R)-1
-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
2-tiofen sulfónico
[7] Amida del ácido
{(2S,3R)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
ciclohexancarboxílico,
[8] Amida del ácido
{(2S,3R)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}butan-1-sulfónico,
[9]
N-{(2S,3R)-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-3,5-difluoro-benzamida,
[10] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido naftalen-2-sulfónico,
[11] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido bifenil-4-sulfónico,
[12]
4-Acetil-N-{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-bencensulfonamida,
[13]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-4-(4-bromo-fenoxi)-bencensulfonamida,
[14]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-4-metilsulfonil-bencensulfonamida,
[15] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfónico,
[16] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico,
[17] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico,
[18]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-3,5-dicloro-bencensutfonamida,
[19] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
2-naftaleno-1-il-etansulfónico,
[20]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-fenilo-metilsulfonamida,
[21]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-il)-metilsulfonamida,
[22] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
naftaleno-1-sulfónico,
[23]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-4-fenoxi-bencensulfonamida,
[24] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
[25] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
benzo[b]tiofen-3-sulfónico,
[26] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-sulfónico,
[27]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-N-metil-4-fluoro-bencensulfonamida,
[28]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-N-(4-fluoro-bencil)-4-fluoro-bencensulfonamida,
[29]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-N-propil-4-fluoro-bencensulfonamida,
[30]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-4-fluoro-bencensulfonamida,
[31]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-N-bis-(4-fluoro-bencensulfonamida),
[32]
N-{(trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-4-fluoro-bencensulfonamida,
y
[33]
N-{(2R,3S)-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-4-fluoro-bencensulfonamida;
opcionalmente en forma de un
N-óxido, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
Otro aspecto de la presente invención consiste en
un procedimiento para la preparación de compuestos azetidínicos
sustituidos de fórmula general I indicada anteriormente y sus
estereoisómeros correspondientes, según el cual al menos un
compuesto de fórmula general II,
en la cual R^{1} a R^{4} tienen
la significación indicada anteriormente, reacciona con al menos un
compuesto de fórmula general
X^{1}-SO_{2}-R^{6} o
X^{2}-CO-R^{11}, en la cual
R^{6} y R^{11} tienen la significación indicada anteriormente y
X^{1} y X^{2} representan grupos salientes adecuados, en un
medio de reacción adecuado, opcionalmente en presencia de al menos
una base, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I
indicada anteriormente, en la cual R^{5} representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6} o un grupo
-O-CO-R^{11}, y opcionalmente
purificando y/u opcionalmente aislando dicho(s)
compuesto(s),
y opcionalmente al menos uno de los compuestos
mencionados anteriormente, en el cual R^{5} representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6} o un grupo
-O-CO-R^{11}, reacciona con
amoniaco, para obtener un compuesto de fórmula general I, en la
cual R^{5} representa un grupo -NH_{2}, y opcionalmente
purificando y/u opcionalmente aislando dicho(s)
compuesto(s),
y opcionalmente al menos uno de los compuestos
mencionados anteriormente, en el cual R^{5} representa un grupo
-NH_{2}, reacciona con al menos un compuesto de fórmula general
X^{3}-COR^{7},
X^{4}-SO_{2}-R^{8} o
X^{5}-SO_{2}-R^{10}, en la
cual R^{7}, R^{8} y R^{10} tienen la significación indicada
anteriormente y X^{3}, X^{4} y X^{5} son grupos salientes
adecuados, en un medio de reacción, opcionalmente en presencia de al
menos una base, para obtener un compuesto de fórmula general I
indicada anteriormente, en la cual R^{5} representa un grupo
-NH-CO-R^{7}, un grupo
-NH-SO_{2}-R^{8} o un grupo
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10} con
R^{9} representando un átomo de hidrógeno, y opcionalmente
purificando y/u opcionalmente aislando dicho(s)
compues-
to(s),
to(s),
y opcionalmente al menos un compuesto de fórmula
general I, en la cual R^{5} representa un grupo
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10} con
R^{9} representando un átomo de hidrógeno, reacciona con al menos
un compuesto de fórmula general X^{6}-R^{9}, en
la cual R^{9} tiene la significación indicada anteriormente
excepto por un átomo de hidrógeno y X^{6} es un grupo saliente,
para obtener al menos un compuesto de fórmula general I indicada
anteriormente, en la cual R^{5} representa un grupo
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10}, y
opcionalmente purificando y/u opcionalmente aislando dicho(s)
compuesto(s),
o, según el cual al menos un compuesto de fórmula
general III,
en la cual R^{4} representa un
átomo de hidrógeno y R^{1}-R^{3} tienen la
significación indicada anteriormente, se oxida para obtener al menos
un compuesto de fórmula general
IV,
en la cual
R^{1}-R^{3} tienen la significación indicada
anteriormente, que es opcionalmente purificado y/u opcionalmente
aislado, y reacciona con al menos un compuesto de fórmula general
R^{5a}H, en la cual R^{5a} representa un grupo -NH_{2} o un
grupo -NHR^{9}, en la cual R^{9} tiene la significación
indicada anteriormente, el compuesto resultante es opcionalmente
purificado y/u opcionalmente aislado y opcionalmente reacciona con
al menos un compuesto de fórmula general
X^{3}-CO-R^{7},
X^{4}-SO_{2}-R^{8} o
X^{5}-SO_{2}-R^{10}, en la
cual R^{7}, R^{8} y R^{10} tienen la significación indicada
anteriormente y X^{3}, X^{4} y X^{5} representan un grupo
saliente, en un medio de reacción, opcionalmente en presencia de al
menos una base, para obtener un compuesto de fórmula general I
indicada anteriormente, en la cual R^{5} representa un grupo
-NH_{2}, un grupo -NH-CO-R^{7},
un grupo -NH-SO_{2}-R^{8}, o un
grupo -NR^{9}-SO_{2}-R^{10},
que es opcionalmente purificado y/o aislado. Dicho proceso
inventivo se ilustra también en el siguiente esquema
1:
Esquema
1
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\newpage
Preferiblemente se realiza el paso (a) del
esquema 1 en uno o más disolventes orgánicos como medio de
reacción. Disolventes adecuados incluyen, sin limitarse a,
disolventes orgánicos halogenados, preferiblemente clorados como
diclorometano o cloroformo y éteres lineales o cíclicos, como
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o
1,1-dimetoxietano. La temperatura de reacción así
como la duración de la reacción pueden variar ampliamente. La
temperatura de reacción óptima y la duración de una reacción
determinada pueden determinarse mediante métodos convencionales
conocidos en el arte de la técnica.
Temperaturas de reacción preferidas son
0-30°C, preferiblemente 15-25°C. Los
tiempos de reacción adecuados pueden variar de aproximadamente 10
minutos a 3 días.
Bases adecuadas para su uso en el paso (a)
incluyen bases orgánicas como trietilamina o piridina así como
bases inorgánicas como hidróxido sódico o hidróxido potásico.
También pueden utilizarse mezclas de una o más bases orgánicas y/o
una o más bases inorgánicas.
Los grupos salientes X^{1} y X^{2} pueden ser
de cualquier tipo conocido en el arte de la técnica para este tipo
de reacción. Preferiblemente el grupo saliente es un átomo de
halógeno, más preferiblemente un átomo de cloro o bromo.
Medios de reacción adecuados para la reacción con
amoniaco según el paso (b) del esquema 1 incluyen, por ejemplo,
alcoholes como metanol, etanol, isopropanol o mezclas de al menos
dos de estos alcoholes. El amoniaco se añade preferiblemente como
una solución concentrada, preferiblemente acuosa.
La temperatura de reacción, la presión así como
la duración de la reacción pueden variar ampliamente. Las
condiciones óptimas pueden determinarse mediante métodos
convencionales conocidos en el arte de la técnica. Temperaturas de
reacción preferidas oscilan entre temperatura ambiente, es decir,
aproximadamente 15-25°C, al punto de ebullición del
medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar,
por ejemplo de aproximadamente 10 minutos a 3 días. Obviamente, la
reacción también puede llevarse a cabo en un reactor a temperaturas
y presión elevadas. En el paso (b) se utilizan preferiblemente
compuestos de fórmula general I, en la cual R^{5} representa un
grupo -O-SO_{2}-R^{6} con
R^{6} representando un grupo metilo.
Los pasos de reacción (c) y (d) del esquema 1
también pueden realizarse en condiciones convencionales conocidas
por los especialistas en la técnica. Un medio de reacción adecuado
utilizado en estos pasos de reacción comprende preferiblemente uno
o más disolventes orgánicos.
Los disolventes adecuados incluyen, sin limitarse
a ellos, los disolventes orgánicos halogenados, preferiblemente
dorados como diclorometano o cloroformo y éteres lineales o
cíclicos, como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o
1,1-dimetoxietano. La temperatura de reacción así
como la duración de la reacción puede variar ampliamente. Las
condiciones óptimas para una reacción determinada pueden
determinarse mediante métodos convencionales conocidos por los
expertos en la técnica. Temperaturas de reacción preferidas son
0-30°C, preferiblemente 15-25°C.
Los tiempos de reacción adecuados varían, por ej. de
aproximadamente 10 minutos a 3 días.
Bases adecuadas que pueden estar presentes
durante los pasos de reacción (c) y (d) incluyen bases orgánicas
como trietilamina o piridina así como bases inorgánicas como
hidróxido sódico o hidróxido potásico. También pueden utilizarse
mezclas de una o más bases orgánicas y/o una o más bases
inorgánicas.
Los grupos salientes X^{3}, X^{4}, X^{5} y
X^{6} pueden ser de cualquier tipo conocido en el arte de la
técnica para este tipo de reacción. Preferiblemente el grupo
saliente es un átomo de halógeno, más preferiblemente un átomo de
cloro o bromo.
La preparación de compuestos de fórmula general
IV según el paso (e) del esquema 1 puede realizarse preferiblemente
según las publicaciones bibliográficas de Katritzky et al.,
J. Heterocycl. Chem., 1994, 271-275; P.R. Dave et
al., J. Org. Chem., 1996, 61(16), 5453, Synlett. 1991,
(11), 783-784 y Axenrod et al., Tetrahedron
Lett., 1993, 6677-6680. Las respectivas
descripciones bibliográficas se incorporan como referencia y son
parte de esta descripción.
Los respectivos compuestos de fórmula general
R^{5a}H, en la cual R^{5a} representa un resto -NH_{2} o un
grupo -NHR^{9}, en la cual R^{9} tiene la significación
indicada anteriormente, son asequibles comercialmente o pueden ser
preparados según métodos estándar conocidos por los expertos en la
técnica.
Preferiblemente, el paso (f) del esquema 1 se
realiza en uno o más disolventes orgánicos como medio de reacción,
como disolventes orgánicos clorados tales como diclorometano o
cloroformo, y preferiblemente en presencia de triacetoxiborohidruro
sódico y ácido acético, o en presencia de H_{2} y un alcohol como
metanol y/o etanol como medio de reacción.
La temperatura de reacción así como la duración
de la reacción pueden variar ampliamente. La temperatura de
reacción óptima y la duración de una reacción determinada pueden
determinarse mediante métodos convencionales conocidos por los
expertos en la técnica. Temperaturas de reacción preferidas son
0-30°C, preferiblemente
15-25°C.
Los compuestos 3-azetidinol
sustituidos de fórmula general III pueden prepararse según el
Esquema 2 presentado a continuación:
Esquema
2
En el Esquema 2 los sustituyentes
R^{1}-R^{4} tienen la significación indicada
anteriormente y X representa un átomo de halógeno, preferiblemente
un átomo de bromo o de cloro.
Los compuestos
hidroxi-alquenileno sustituidos utilizados como
material de partida para los pasos de reacción A y Al según el
Esquema 2 son asequibles comercialmente y/o pueden prepararse
mediante métodos convencionales conocidos por los especialistas en
la técnica, por ej. por reducción del correspondiente compuesto
carbonilo con un agente reductor adecuado como hidruro de litio
aluminio, borohidruro sódico o hidrogenación catalítica como se
describe, por ejemplo, en Catalysis Letters, 1999,
62(2-4), 175-177;
Tetrahedron, 1984, 40(7), 1195-1198; J. Org.
Chem., 1999, 64(7), 2582-2589; J. Am. Chem.
Soc., 2001, 12168-12175; Synlett.
1763-65 (1999); Bull. Soc. Chim. France,
132(5-6), 522-30 (1995);
Tetrahedron Lett., 43(49), páginas 8893-8896
(2002) y J. Natural Products, 65(6), 902-908
(2002). Las respectivas descripciones bibliográficas se incorporan
como referencia y son parte de esta revelación.
Los compuestos alquenilenos halogenados
utilizados como material de partida para los pasos de reacción B y
B1 están disponibles comercialmente y/o pueden prepararse a partir
de los correspondientes compuestos
hidroxi-alquenilenos utilizando un agente de
halogenación adecuado como cloruro de tionilo, trifenilo
fosfin/carbontetracloruro, bromo, ácido hidrobrómico, trifenilo
fosfin/carbontetrabromuro, tribromuro fosfórico y otros descritos en
la literatura, por ejemplo, en Chem. Ber. 123(12),
2387-94, 1990; J. Am. Chem. Soc., 111(9),
3363-3368, 1989; J. Org. Chem., 63(25),
9565-68, 1998; Heterocycles 32(5),
965-73, 1991; Farmaco, 44(12),
1167-91, 1989; Synthesis, 8,
598-603, 1989; y J. Med. Chem., 33(3),
908-18, 1990. Las respectivas descripciones
bibliográficas se incorporan como referencia y son parte de esta
descripción.
Los pasos de reacción A, B y B1 pueden realizarse
según la descripción de Higgins et al., J. Heterocycic
Chem., 1971, 8, 1059-1062 y en US 5,073,646. Las
respectivas descripciones bibliográficas se incorporan como
referencia y son parte de esta revelación.
El paso de reacción A se realiza preferiblemente
en un disolvente orgánico como diclorometano, cloroformo,
carbontetracloruro o mezclas correspondientes como medio de
reacción.
La temperatura de reacción así como la duración
de la reacción puede variar ampliamente. Las condiciones óptimas
para una reacción determinada pueden determinarse mediante métodos
convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Temperaturas de reacción preferidas son de -10°C a +30°C,
preferiblemente de 0°C a 25°C, más preferiblemente de 0ºC a 10°C.
Los tiempos de reacción adecuados varían de unos pocos minutos a
varias horas, preferiblemente de 3 a 8 horas.
El paso de reacción B se realiza preferiblemente
disolviendo el compuesto en un medio de reacción adecuado,
preferiblemente un éter lineal como éter dietílico, o un éter
cíclico, como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o
1,1-dimetoxietano, yen presencia de una solución
acuosa de una base, preferiblemente seleccionada del grupo
consistente en un metal alcalino como litio, sodio o potasio,
agitando vigorosamente.
La temperatura de reacción así como la duración
de la reacción puede variar ampliamente. Las condiciones de
reacción óptimas para una reacción determinada pueden determinarse
mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Temperaturas de reacción preferidas varían de 10°C al punto de
ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente de 15°C a 25°C.
Los tiempos de reacción adecuados varían de unos pocos minutos a
varias horas, preferiblemente de 3 a 8 horas.
El paso de reacción B1 se realiza preferiblemente
en presencia de un agente oxidante como ácido peracético, ácido
m-cloro perbenzoico,
N-Bromsuccinimida o similares.
El compuesto 3-azetidinol se
obtiene realizado el paso de reacción (c) según los métodos
descritos en las publicaciones de M.E. Jung, J. Org. Chem., 1991,
56(24), 6729-6730; V.R. Gaertner, J. Org.
Chem., 1967, 32, 2972, Katrizky et al., J. Heterocycl. Chem.
1994, 271-275, P.R. Dave et al, J. Org.
Chem., 1996, 61(16), 5453 y US 5,073,646. Las respectivas
descripciones bibliográficas se incorporan como referencia y son
parte de esta descripción.
Las correspondientes aminas de fórmula general
C(H)(R^{1})(R^{2})-NH_{2} están
disponibles comercialmente y/o pueden obtenerse según el Esquema 3
presentado a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
Los pasos de reacción A2, B2, C2a y C2b pueden
realizarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de
la técnica. El paso A2 está por ejemplo descrito en Hajipour et
al., Synth. Commun. 1999, 29(10),
1697-1701, A. Sasse et al., Arch. Pharm.,
2001, 334(2), 45-52. El paso B2 está por
ejemplo descrito en la publicación de Fernandez et al.,
Synthesis 2001, (2), 239-242; Baruah et al.,
Synlett, 1999, (4), 409-410. Los pasos C2a y C2b
están, por ejemplo, descritos en las publicaciones de M. Grisar
et al., J. Med. Chem., 1973, 885 o Dejaegher et al.,
Synlett. 2002, 113-115. Las respectivas
descripciones bibliográficas se incorporan como referencia y son
parte de esta descripción.
Otro aspecto de la presente invención consiste en
un proceso para la preparación de compuestos azetidínicos
sustituidos de fórmula general I indicada anteriormente y sus
estereoisómeros correspondientes según el cual al menos un
compuesto de fórmula general V
en la cual R^{1} y R^{2} tienen
la significación indicada anteriormente e Y representa un átomo de
halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de bromo,
reacciona con al menos un compuesto de fórmula general
VI,
opcionalmente en forma de una sal,
en la cual R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen la significación
indicada anteriormente, en un medio de reacción adecuado,
opcionalmente en presencia de una base, y el (los)
compuesto(s) azetidínico(s) resultante(s)
es/son opcionalmente purificado(s) y/u opcionalmente
aislado(s).
Los compuestos de fórmula general V pueden
obtenerse mediante métodos convencionales conocidos por los
expertos en la técnica. Algunos ejemplos de métodos se ilustran en
el Esquema 4 presentado a continuación:
Esquema
4
Los compuestos de fórmula general (Va) pueden,
por ejemplo, obtenerse según el paso A3 del esquema 4 por reducción
de un compuesto cetónico con un agente reductor adecuado como
borohidruro sódico en un medio de reacción adecuado como alcohol,
preferiblemente metanol, en el cual la temperatura de reacción se
mantiene preferiblemente en el rango de 0°C y el punto de ebullición
del medio de reacción.
Los compuestos de fórmula general (Va) pueden,
por ejemplo, obtenerse también según el paso B3 del esquema 4
mediante reacción de Grignard en un medio de reacción inerte
adecuado como éter dietílico o tetrahidrofurano, en el cual la
temperatura de reacción se mantiene preferiblemente en el rango de
0°C y el punto de ebullición del medio de reacción.
Los correspondientes materiales de partida para
las reacciones según los pasos A3 y B3 del esquema 4 están
disponibles comercialmente y/o pueden prepararse mediante métodos
convencionales conocidos por los especialistas en la técnica.
El paso de reacción C3 del esquema 4, donde X
representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro
o bromo, puede realizarse utilizando un agente halogenante adecuado
como ácido bromhídrico, bromuro tionílico, cloruro tionílico,
bromuro de acetilo, en un medio de reacción adecuado como ácido
acético, benceno, tolueno, diclorometano o cloroformo, en el cual la
temperatura de reacción se mantiene preferiblemente en el rango de
0°C al punto de ebullición del medio de reacción.
La reacción de al menos un compuesto de fórmula
general V indicada anteriormente con al menos un compuesto de
fórmula general VI puede realizarse preferiblemente en un medio de
reacción inerte, en el cual se prefieren acetonitrilo,
tetrahidrofurano o mezclas correspondientes. Bases adecuadas
incluyen bases orgánicas como trietilamina y bases inorgánicas como
carbonatos de metales alcalinos, preferiblemente carbonato
potásico, o yoduro potásico. La temperatura de reacción se halla
preferiblemente en el rango de temperatura ambiente al punto de
ebullición del radio de acción. Los tiempos de reacción puede variar
ampliamente.
Los compuestos de fórmula general VI pueden
prepararse a partir de los correspondientes compuestos
benzohidrilazetidínicos de fórmula general VII,
por hidrogenolisis, preferiblemente
en presencia de paladio metal sobre carbono, en un medio de
reacción tal como un alcohol como metanol. Preferiblemente dicha
hidrogenolisis se realiza a temperatura ambiente, es decir, a
aproximadamente 15-25°C. Una vez completada la
hidrogenolisis, los compuestos de fórmula general VI son aislados
preferiblemente en forma de una sal correspondiente como
clorhidrato o
bromhidrato.
Los compuestos de fórmula general VII pueden
prepararse según los métodos descritos, por ejemplo, en US
5,073,646 y J. Frigola, J. Med. Chem., 1993, 36,
801-810. Los compuestos de fórmula general VI suelen
obtenerse en forma de una mezcla de diastereoisómeros. Los
respectivos enantiómeros pueden obtenerse por resolución del
racémico con HPLC mediante columnas quirales o por cristalización
con derivados quirales obtenidos a partir de la reacción del
racemato correspondiente con agentes quirales, según se describe en
la publicación de J. Frigola, J. Med. Chem. 1994, 37,
4195-4210 y J. Frigola, J. Med. Chem., 1995, 38,
1203-1215. Los correspondientes enantiómeros también
pueden obtenerse por epoxidación asimétrica en una reacción
correspondiente como la descrita en el Esquema 2, que se lleva a
cabo según el método descrito en la publicación de Sharpless et
al., J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 5974-5976; J.
A. Marshall et al., Org. Lett., 2000 2(18),
2897-2900 usando tert.-Butil hidroperóxido en
presencia de isopropóxido de titanio y tartrato dietílico o
diisopropílico como oxidante.
Las respectivas descripciones bibliográficas se
incorporan como referencia y son parte de esta descripción.
Durante los procesos descritos anteriormente
puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o
los reactivos. La introducción de grupos protectores convencionales
así como su eliminación pueden efectuarse mediante métodos
conocidos por los especialistas en la técnica.
Si los propios compuestos azetidínicos
sustituidos de fórmula general (I) se obtienen en forma de una
mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o
diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante
procedimientos convencionales conocidos en el arte de la técnica,
por ej. métodos cromatográficos o cristalización fraccionada con
agentes quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros
vía síntesis estereoselectiva.
Compuestos azetidínicos sustituidos de fórmula
general I, que comprenden anillos saturados, insaturados o
aromáticos que contienen átomos de nitrógeno, también pueden
obtenerse en forma de sus N-óxidos mediante métodos convencionales
conocidos por los expertos en la técnica.
Otro aspecto de la presente invención consiste en
un proceso para la preparación de sales de compuestos azetidínicos
sustituidos de fórmula general (I), sus estereoisómeros o sus
N-óxidos, en el cual al menos un compuesto de fórmula general (I)
que tenga al menos un grupo básico reacciona con al menos un ácido
mineral y/u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de
reacción adecuado. Medios de reacción adecuados son, por ejemplo,
cualquiera de los indicados anteriormente. Ácidos minerales
adecuados son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
sulfúrico, nítrico; ácidos orgánicos adecuados son los ácidos
cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico o camforsulfónico.
Otro aspecto de la presente invención también
consiste en un proceso para la preparación de sales de compuestos
azetidínicos sustituidos de fórmula general (I), sus
estereoisómeros o sus N-óxidos, en el cual al menos un compuesto de
fórmula general (I) que tenga al menos un grupo ácido reacciona con
al menos una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de
un medio de reacción adecuado. Bases adecuadas son por ej.
hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes
adecuados, derivados por ej. de metales alcalinos, metales de
tierras alcalinas o cationes orgánicos, por ej.
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el cual n es
0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado. Medios de reacción
adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los indicados
anteriormente.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los
compuestos azetidínicos sustituidos de fórmula general (I), de los
correspondientes estereoisómeros, de sus correspondientes N-óxidos,
o de sus correspondientes sales pueden también obtenerse mediante
métodos convencionales conocidos por los especialistas en la
técnica.
La purificación y aislamiento de los compuestos
azetidínicos sustituidos de fórmula general (I) objeto de la
presente invención, o de un correspondiente estereoisómero, o sal,
o solvato o cualquiera de sus productos intermedios puede, en caso
necesario, efectuarse mediante métodos convencionales conocidos por
los expertos en la técnica, por ej. métodos cromatográficos o
recristalización.
Los compuestos azetidínicos sustituidos de
fórmula general (I), sus N-óxidos, sus estereoisómeros, sus sales y
solvatos correspondientes son toxicológicamente aceptables y por
tanto adecuados como principios activos farmacéuticos para la
preparación de medicamentos.
Sorprendentemente, se ha observado que los
compuestos sustituidos de fórmula general I indicada anteriormente,
sus estereoisómeros, sus N-óxidos, sus sales y solvatos
correspondientes presentan una alta afinidad por los receptores
cannabinoides, particularmente los receptores cannabinoides 1
(CB_{1}), es decir, que actúan como antagonistas sobre estos
receptores.
Así pues, otro aspecto de la presente invención
es un medicamento que comprende al menos un compuesto azetidínico
sustituido de fórmula general I indicada anteriormente incluyendo
los compuestos no reivindicados anteriormente, opcionalmente en
forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o uno de sus
N-óxidos correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno
de sus solvatos correspondientes, y opcionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Dicho medicamento puede comprender cualquier
combinación de uno o más de los compuestos azetidínicos sustituidos
de fórmula general I indicada anteriormente, sus estereoisómeros,
sus N-óxidos, sus sales fisiológicamente aceptables o sus solvatos
fisiológicamente aceptables.
Preferiblemente dicho medicamento es adecuado
para la modulación (regulación) de los receptores cannabinoides
preferiblemente receptores-cannabinoides 1
(CB_{1}), para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunológico,
trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema
endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del
tracto gastrointestinal o trastornos de la reproducción.
Más preferiblemente, dicho medicamento es
adecuado para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más trastornos
seleccionados del grupo consistente en psicosis, esquizofrenia,
ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos,
trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos
cognitivos, trauma craneal, ataques de pánico, neuropatía
periférica, inflamación, glaucoma, migraña, Morbus Parkinson,
Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, enfermedad de Raynaud,
temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos
tímicos, discinesia oral tardía, trastornos bipolares, cáncer,
trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, shock
endotoxémico, shock hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos
inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma,
disfunciones alimentarias, preferiblemente bulimia, anorexia,
caquexia, obesidad, diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus
no insulino-dependiente), trastornos de la memoria,
prurito, alcoholismo, drogadicción, toxicomanía medicamentosa,
preferiblemente abuso de uno o más de los medicamentos seleccionados
del grupo consistente en opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína,
anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas, dolor, o
para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos
narcóticos y no narcóticos, o para influir sobre el tránsito
intestinal.
Preferiblemente, de manera particular, el
medicamento de la presente invención resulta adecuado para la
profilaxis y/o tratamiento del dolor, de las disfunciones en la
ingesta de comida, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia,
obesidad o diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente diabetes,
psicosis, alcoholismo, drogadicción y/o toxicomanía medicamentosa,
preferiblemente drogadicción, diarrea y/o prurito.
Más preferiblemente aún, el medicamento de la
presente invención es adecuado para la profilaxis y/o tratamiento
de uno o más trastornos seleccionados del grupo consistente en
obesidad, psicosis y/o drogadicción.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un compuesto azetidínico sustituido de fórmula general
I, incluidos los compuestos no reivindicados anteriores,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma
de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier
relación de mezcla, o uno de sus N-óxidos correspondientes, una de
sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes,
y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la modulación de los
receptores cannabinoides, preferiblemente receptores cannabinoides 1
(CB_{1}), para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunológico,
trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema
endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del
tracto gastrointestinal o trastornos de la reproducción.
Particularmente preferido es el uso de al menos
un compuesto azetidínico sustituido de fórmula general I, incluidos
los compuestos no reivindicados anteriores, opcionalmente en forma
de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o uno de sus
N-óxidos correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno
de sus solvatos correspondientes, y opcionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más
trastornos seleccionados del grupo consistente en psicosis,
esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos
neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos
espinocerebelosos, trastornos cognitivos, trauma craneal, ataques de
pánico, neuropatía periférica, glaucoma, migraña, Morbus Parkinson,
Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, Enfermedad de Raynaud,
temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos
tímicos, discinesia oral tardía, trastornos bipolares, cáncer,
trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, shock
endotoxémico, shock hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos
inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma,
disfunciones alimentarias, preferiblemente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, aumento o reducción del peso
corporal, bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus
de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), trastornos de la memoria,
alcoholismo, prurito, drogadicción, toxicomanía medicamentosa,
preferiblemente abuso de uno o más de los medicamentos
seleccionados del grupo consistente en opioides, barbitúricos,
cannabis, cocaína, anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y
benzodiazepinas, dolor, o para la potenciación del efecto
analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para
influir sobre el tránsito intestinal.
El medicamento según la presente invención puede
estar en cualquier forma adecuada para la aplicación en humanos y/o
animales, preferiblemente humanos incluidos recién nacidos, niños y
adultos y puede obtenerse mediante procedimientos convencionales
conocidos en el arte de la técnica. La composición del medicamento
puede variar según la vía de administración.
El medicamento de la presente invención puede por
ejemplo administrarse parenteralmente en combinación con
excipientes líquidos inyectables convencionales, como agua o
alcoholes adecuados. En estas composiciones inyectables pueden
incluirse excipientes farmacéuticos convencionales para inyección,
como estabilizantes, solubilizantes y tampones. Estos edicamentos se
inyectan preferiblemente por vía intramuscular, intraperitoneal o
intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden formularse en composiciones para administración oral
que contengan uno o más excipientes fisiológicamente compatibles,
en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener
ingredientes convencionales como aglutinantes, rellenos,
lubricantes y humectantes aceptables. Las composiciones pueden
adoptar cualquier forma conveniente, como comprimidos, pellets,
cápsulas, pastillas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones,
emulsiones o polvo seco para reconstitución con agua u otro medio
líquido adecuado antes de su uso, para liberación inmediata o
controlada.
Las formas orales líquidas para administración
también pueden contener ciertos aditivos como edulcorantes,
aromatizantes, conservantes y emulsificantes. También pueden
formularse composiciones líquidas no acuosas para administración
oral, que contengan aceites comestibles. Estas composiciones
líquidas pueden encapsularse convenientemente, por ejemplo en
cápsulas de gelatina para dosificación unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse tópicamente o mediante
supositorio.
La dosificación diaria en humanos y animales
puede variar según factores basados en las respectivas especies u
otros factores como edad, sexo, peso, grado de enfermedad, etc. La
dosificación diaria en humanos puede hallarse preferiblemente en el
rango de 1 a 2000, preferiblemente 1 a 1500, más preferiblemente
aún 1 a 1000 miligramos como principio activo a administrar en una
o varias tomas al día.
La determinación in-vitro
de la afinidad de los. compuestos azetidínicos sustituidos de la
presente invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se llevó a
cabo según describe la publicación de Ruth A. Ross, Heather C.
Brockie et al., "Agonist-inverse agonist
characterization at CB_{1} y CB_{2} cannabinoid receptora of
L-759633, L759656 y AM630", British Journal of
Pharmacology, 126, 665-672, (1999). Las respectivas
partes de las descripciones bibliográficas se incorporan como
referencia y son parte de esta descripción. Los receptores humanos
CB_{1} y CB_{2} transfectados se han obtenido de Receptor
Biology, Inc. El radioligando utilizado con ambos receptores es
[^{3}H]-CP55940.
Las sustancias con afinidad por los receptores
cannabinoides son conocidas por producir una amplia gama de efectos
farmacológicos. Se sabe igualmente que la administración
intravenosa de una sustancia con afinidad por los receptores
cannabinoides en ratón produce analgesia, hipotermia, sedación y
catalepsia. Individualmente, ninguno de estos efectos puede ser
considerado como prueba de que una sustancia probada tenga afinidad
por los receptores cannabinoides, ya que todos estos efectos son
comunes a varias clases de agentes con actividad central. Sin
embargo, las sustancias que muestran todos estos efectos, es decir,
las sustancias que son activas en este modelo de tétrada, son
consideradas como poseedoras de afinidad por los receptores
cannabinoides. También se ha demostrado que los antagonistas de los
receptores cannabinoides son altamente eficaces en el bloqueo de
los efectos de un agonista cannabinoide en el modelo de tétrada en
ratón.
El modelo de tétrada se describe, por ejemplo, en
la publicación de A. C. Howlett et al, International Union
of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors,
Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David R. Compton
et al., "In-vivo Characterization
of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A):
Inhibition of Tetrahidrocannabinol- induced Responses and Apparent
Agonist Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2,
586-594, 1996. Las partes correspondientes de la
descripción se incorporan como referencia.
En los siguientes experimentos se utilizaron
ratones RMNI macho con pesos de 20-30 g (Harlan,
Barcelona, España).
Los ratones fueron aclimatados al entorno de
experimentación antes de aplicar los procedimientos de
comportamiento mencionados a continuación. Se determinaron valores
de control pre-tratamiento de latencia de analgesia
en placa caliente (en segundos), temperatura rectal, sedación y
catalepsia.
Para determinar la actividad agonista de la
sustancia probada, los ratones fueron inyectados intravenosamente
con la sustancia probada o el vehículo solo. 15 minutos después de
la inyección se midió la latencia de la analgesia en placa
caliente.
20 minutos después de la inyección se midieron
temperatura rectal, sedación y catalepsia.
Para determinar la actividad antagonista se
utilizó el mismo procedimiento que en la determinación de los
efectos agonistas, con la diferencia de que la sustancia en la que
se evaluó la actividad antagonista fue inyectada 5 minutos antes de
la inyección intravenosa de 1.25 mg/kg de
Win-55,212, un agonista conocido de los receptores
cannabinoides.
La analgesia en placa caliente se determina según
el método descrito en Woolfe D. et al. "The evaluation of
analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)", J.
Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307,1944. La
respectiva descripción bibliográfica se incorpora como referencia y
forma parte de la revelación.
Los ratones se colocan en una placa caliente
(Analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0.5ºC hasta que muestran una
sensación dolorosa lamiéndose las patas o saltando, registrándose
el tiempo hasta que aparecen estas sensaciones. Esta lectura se
considera valor basal (B). En ausencia de respuesta dolorosa, el
tiempo máximo que se permite a los ratones permanecer en la placa
caliente es de 40 segundos para evitar lesiones cutáneas. Este
periodo se denomina tiempo umbral (PC).
Quince minutos después de la administración de la
sustancia probada, vuelve a colocarse a los ratones en la placa
caliente y se repite el procedimiento descrito anteriormente. Este
periodo se denomina lectura post-tratamiento
(PT).
El grado de analgesia se determina a partir de la
fórmula:
% MEF de
analgesia = (PT-B) / (PC-B) x
100
MEF = Máximo efecto posible.
Sedación y ataxia se determinan según el método
descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive
properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats y Mice",
Arzneim. - Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La respectiva descripción
bibliográfica se incorpora como referencia y forma parte de la
descripción.
El sistema de puntuación escogido es
0: sin ataxia;
1: dudoso;
2: manifiesta calma y tranquilidad;
3: ataxia pronunciada;
tanto antes como después del
tratamiento.
El porcentaje de sedación se determina a partir
de la fórmula:
% de sedación =
media aritmética / 3 X
100
La hipotermia se determina según el método
descrito en David R. Compton et al.
"In-vivo Characterization of a Specific
Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of
Tetrahidrocannabinol- induced Responses and Apparent Agonist
Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2,
586-594, 1996. La respectiva descripción
bibliográfica se incorpora como referencia y forma parte de la
descripción.
Las temperaturas rectales basales se determinan
con un termómetro (Yellow Springs Instruments Co., Panlabs) y una
sonda termistor insertada a 25mm antes de administrar la sustancia
probada. La temperatura rectal vuelve a medirse 20 minutos después
de la administración de la sustancia probada. Se calcula la
diferencia de temperaturas en cada animal, considerándose que
diferencias \geq-2ºC representan actividad.
La catalepsia se determina según el método
descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological effets
of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev. Res. 25,
267-282, 1992. La respectiva descripción
bibliográfica se incorpora como referencia y forma parte de la
descripción.
El efecto cataléptico de la sustancia probada se
evalúa en base a la duración de la catalepsia, colocándose a los
animales cabeza abajo con las patas traseras sobre la parte
superior del bloque de madera.
El sistema de puntuación escogido es:
Catalepsia durante:
Más de 60 segundos = 6; 50 -60 segundos = 5,
40-50 segundos = 4, 30-40 segundos
= 3, 20-30 segundos = 2, 5-10
segundos = 1, y menos de 5 segundos =0.
El porcentaje de catalepsia se determina a partir
de la fórmula siguiente:
% Catalepsia =
media aritmética / 6 X
100
La presente invención se ilustra a continuación
mediante ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan exclusivamente
a título de ejemplos y no limitan en modo alguno el espíritu
general de la presente invención.
Los siguientes ejemplos (a)-(i) muestran la
preparación de compuestos intermedios seleccionados utilizados en
la síntesis de los compuestos azetidínicos de la presente
invención.
A una solución de 20.4 g (0.284 mol) de
trans-2-buten-1-ol
en 60 ml de cloroformo se le añadió BR_{2} gota a gota hasta que
la solución tomó una ligera coloración (cantidad teórica de
BR_{2}: 45,4 g, 0.284 mol). A continuación se añadió alcohol
crotílico gota a gota hasta que la solución volvió a ser
transparente. Esta mezcla de reacción se mantuvo a temperatura
ambiente (aproximadamente 25ºC) durante 15 minutos, se dejó evaporar
el disolvente y se obtuvo un residuo líquido oscuro. Este
2,3-dibromo-1-butanol
crudo se disolvió en 140 ml de éter dietílico y a la solución
resultante se le añadieron 16 g (0.284 mol) de hidróxido de potasio
en 170 ml de agua. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente, se separaron las dos capas y se lavó la capa orgánica con
agua. Se dejó evaporar el disolvente y el residuo destilado al
vacío para obtener 24 g (56% del teórico) de
treo-3-bromo-1,2-epoxibutano
con un punto de ebullición de 55-60°C a 25 mm
Hg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1.68 (d, 3H ,
J=7 Hz); 2.69 (dd, 1H, J=5 y 2,5 Hz); 2.88 (dd, 1H, J=5 y 4 Hz);
3.18 (ddd. 1H, J=7,4 y 2,5 Hz ); 3.86 (q. 1H, J=7 Hz)
Una solución de
treo-3-bromo-1,2-epoxibutano
(9.8 g, 64.90 mmol) y aminodifenilmetano (11.8 g, 64.5 mmol) en 70
ml de metanol se mantuvo en agitación durante 80 horas a
temperatura ambiente y 72 horas a reflujo. A continuación la mezcla
de reacción se evaporó a sequedad y el residuo viscoso se trató con
éter dietílico y agua. La capa acuosa se alcalinizó con carbonato
potásico y se extrajo con éter dietílico para obtener 9.4 g (61%
del teórico) de
trans-1-difenilmetil-3-hidroxi-2-metilazetidina.
La sal de clorhidrato correspondiente se obtuvo disolviendo una
solución del compuesto en una solución de etanol saturada con gas
HCl y con posterior eliminación del disolvente al vacío.
Punto de fusión de clorhidrato:
100-103°C,
IR (film, cm^{-1}): 3400, 1450, 1156, 749,
702,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0.75 (d, J=6
Hz); 2.40 (b, 1H); 2.56 (t, 1H, J=6 Hz); 3.02 (q. 1H, J=6 Hz); 3.64
(t, 1H, J=6 Hz); 3.87 (quint., 1H, J=6 Hz); 4.34 (s, 1H);
7.27 (m. 10 H).
A una solución de 77.33 g (0.329 mol)
trans-1-difenilmetil-3-hidroxi-2-metilazetidina
en 600 ml de diclorometano se le añadieron 50 g (0.495 mol) de
trietilamina y la mezcla resultante se enfrió hasta 0°C. Se mantuvo
la temperatura, se añadió gota a gota una solución de 50 g (0.437
mol) de cloruro de mesilo y la mezcla resultante se dejó en
agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución
resultante se lavó dos veces con agua (300 ml), se secó con sulfato
sódico anhidro y se evaporó para obtener un aceite que, al
cristalizar con éter de petróleo, rindió 104.6 g (96% del teórico)
de
trans-1-difenilmetil-2-metil-3-metilsulfoniloxiazetidina
con un punto de fusión de 68-71°C.
IR (film, cm^{-1}): 1361, 1339, 1178, 1152,
708,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0.63 (d, 3H,
J=7 Hz); 2.85 (t. 1H, J=6 Hz); 2.96 (s, 3H); 3,62 (t, 2H, J=6 Hz),
4.39 (s. 1H); 4.55 (quint., 1H, J=6 Hz); 7.23 (m, 10H).
En una mezcla de 150 ml de isopropanol y 100 ml
de solución acuosa de amoniaco al 30% (peso/peso) se disolvieron 31
g (93.65 mmol) de
trans-1-difenilmetil-2-metil-3-metilsulfoniloxiazetidina.
La solución resultante se calentó a 70°C durante
2-3 horas mientras se controlaba la reacción por
cromatografía de capa fina. Una vez completada la reacción, se dejó
evaporar la mezcla de reacción hasta eliminar totalmente el
isopropanol (aproximadamente 1/3 del volumen), extrayéndose el
residuo con éter dietílico y agua. La capa acuosa se alcalinizó y
se extrajo con diclorometano para obtener 10 g del compuesto
deseado. La capa etérica de la primera extracción se acidificó con
ácido acético diluido al 5% (volumen/volumen), la capa ácida se
alcalinizó con hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano,
para obtener 6.3 g del compuesto, dando un total de 16.3 g (70% del
teórico) de
trans-3-amino-1-difenilmetil-2-metilazetidina
con un punto de fusión de 68-69°C.
P.f. del correspondiente diclorhidrato:
150-153°C,
IR (film, cm^{-1}): 3270, 1450, 702,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0.64 (d, 3H,
J=7 Hz), 2.20 (q, 1H, J=7 Hz); 2.63 (t, 1H, J=7 Hz); 2.90 (quinl.,
1H, J=7 Hz), 3.50 (t, 1H, J=7 Hz), 4.20 (s, 1H); 7.20 (m, 10H).
El enantiómero
(2S,3R)-1-difenilmetil-2-metil-3-metilsulfoniloxiazetidina
se obtuvo mediante el mismo procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del trans-racemato, pero
utilizando
(2S,3R)-1-difenilmetil-3-hidroxi-2-metilazetidina.
El compuesto
(2S,3R)-1-difenilmetil-3-hidroxi-2-metilazetidina
se obtuvo a través de la resolución óptica de
trans-1-difenilmetil-3-hidroxi-2-metilazetidina
con (+)-(1S)-ácido camforsulfónico, según se describe en la
publicación de J. Frigola et al., J. Med. Chem., 1995, 38,
1203-1215.
El compuesto
(2S,3R)-3-amino-1-difenilmetil-2-metilazetidina
se obtuvo como se describe anteriormente en (d), utilizando
(2S,3R)-1-difenilmetil-2-metil-3-metilsulfoniloxiazetidina.
A una solución de
(2S,3R)-3-amino-1-difenilmetil-2-metilazetidina
(16,6 g, 65,9 mmoles) en diclorometano (90 ml) se le añadió, gota a
gota, con agitación y enfriamiento a aproximadamente 0ºC, una
solución de anhídrido trifluoracético (18,3 ml, 131,7 mmoles) en 25
ml de diclorometano.
Una vez completada la adición, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se
añadió agua helada y se separaron las diferentes fases. La fase
orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico al 10%
(peso/peso), seguido por una solución saturada de cloruro sódico, se
secó y evaporó a sequedad bajo presión reducida para obtener 23.35
g (rendimiento 92% del teórico) de
(2S,3R)-N-(1-Benzhidril-2-metil-azetidin-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida
en forma de aceite.
IR (film, cm^{-1}): 3260, 1710, 1660, 1230.
Dicho producto se disolvió en etanol seco y se
añadió una solución de ácido clorhídrico gas en éter dietílico,
evaporándose a sequedad la solución resultante. El clorhidrato
correspondiente se obtuvo en forma de sólido blanco con un punto de
fusión de 208 - 212ºC.
IR del clorhidrato (KBr, cm^{-1}): 3319, 1700,
1562, 1213, 1187, 700.
21,9 g (57 mmoles) de clorhidrato de
(2S,3R)-N-(1-Benzhidril-2-metil-azetidin-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida
se disolvieron en 300 ml de metanol, se añadió
Pd(OH)_{2}/C (20%, 4,4 g, humedad 50%), y la mezcla
resultante se trató con H_{2} a temperatura ambiente bajo presión
de 150 psi durante 15 minutos. Se filtró la mezcla de reacción, se
dejó evaporar el disolvente y se lavó el residuo con tolueno para
obtener 12.3 g (rendimiento 99%) de
(2S,3R)-2,2,2-Trifluoro-N-(2-metil-azetidin-3-il)-acetamida
con un punto de fusión de 219 - 221ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3244, 2895, 1727, 1563,
1213, 1177
Una solución de
4,4'-diclorobenzhidrol (5g, 19,8 mmoles) y bromuro
de acetilo (6 ml, 80 mmoles) en benceno (40 ml) se calentó a
reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción se evaporó a
sequedad, y el sólido resultante (6.2 g, rendimiento 100%) se usa
directamente para la posterior síntesis sin purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 6,2 (s, 1H),
7,3 (d, J=8,7Hz, 4H), 7,36 (d, J=8,7Hz, 4H).
A una solución de la sal clorhidrato de
trans-1-benzhidril-2-metil-azetidin-3-ol
(3,73 g, 12,8 mmoles) preparada según el ejemplo (b) indicado
anteriormente en 80 ml de piridina, se le añadieron 4,4 ml de
trietilamina y la mezcla se enfrió hasta aproximadamente 0ºC. A
continuación, se añadió una solución de 2,4 ml (19,2 mmoles) de
cloruro de trimetilacetilo (cloruro de pivaloilo), y la mezcla de
reacción se calentó a aproximadamente 70ºC bajo atmósfera de gas
inerte durante ocho horas. Se dejó evaporar el disolvente, y el
residuo se disolvió en éter dietílico, se lavó con agua, y se
evaporó el éter para obtener la base libre.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,8 (d, J=6,3
Hz, 3H), 1,2 (s, 9H), 2,6 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,7 (dd, J=7,0 y
7,5 Hz, 1H), 4,3 (s, 1H); 4,6 (dd, J=6,0, 6,6 y 12,6 Hz), 7,25 (m,
6H), 7,4 (m, 4H).
El crudo se disolvió en 15 ml de etanol,
añadiéndose una solución de ácido clorhídrico gas en etanol para
precipitar la sal de clorhidrato, que se filtró y lavó con éter
dietílico para obtener 3.95 g (rendimiento 85% del teórico) de la
sal del clorhidrato, con un punto de fusión de 163 - 166ºC.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO,
\delta): 1,15 (s+d, 12H), 3,8 (m, 1H), 4,2 (m,1H), 4,6 (m,1H),
4,9 (m,1H), 5,8 (d, J=10 Hz, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,75 (m,4H), 12,2 (s,
1H).
2,2-dimetil-ácido propiónico
2-metil-azetidin-3-il
éster clorhidrato se obtuvo a partir del compuesto obtenido según
el paso (la) tras el tratamiento descrito en el ejemplo (h)
indicado anteriormente (rendimiento 94% del teórico).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,2 (s, 9H),
1,7 (d, J=6,9 Hz, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,9
(m, 1H), 9,8-10,1 (b, 2H).
Dicho compuesto se obtuvo según el método
descrito en el ejemplo 2 presentado a continuación utilizando
bromuro de bis-(4-clorofenil)metilo,
preparado según el ejemplo (i) indicado anteriormente (rendimiento
95% del teóri-
co).
co).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,8 (d, J=6,5
Hz, 3H), 1,2 (s, 9H), 2,6 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,3
(s, 1H), 4,6 (m, 1H), 7,2-7,35 (m, 8H)
Este compuesto se obtuvo por hidrólisis del éster
preparado según el paso (1c) indicado anteriormente, disolviéndose
en etanol que contenía 10% en peso de hidróxido sódico. La mezcla
de reacción se mantuvo a temperatura ambiente (aproximadamente
25ºC) durante toda la noche. Se obtuvo
1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-ol
con un rendimiento de 89%.
^{1}H RMN(CDCl_{3}, \delta): 0,8 (d,
J=6,2 Hz, 3H), 2,5 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,9 (m, 1H),
4,3 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 8H)
Dicho compuesto se obtuvo según el método
descrito en el ejemplo 5 presentado a continuación.
Punto de fusión = 105-107°C,
IR (KBr, cm^{-1}): 1494, 1370, 1187, 1159,
1089, 1015,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,7 (d, J=6,2
Hz, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,4
(m, 1H), 7,2 (m, 10H), 7,9 (m, 2H).
Una mezcla de bromuro de
bis-(4-clorofenil)metilo (4 g, 12,6 mmoles),
clorhidrato de
(2R,3S)-2-metil-3-trifluoroacetilamino
azetidina (2,3 g, 10,5 mmoles) y carbonato potásico (16,5 g, 120
mmoles) en 400 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo durante 24
horas. La mezcla de reacción se filtró y la solución transparente
resultante se evaporó a sequedad. El crudo se cristalizó de acetato
de etilo para obtener 2.9 g del producto. Otros 0,4 g del producto
se obtuvieron por tratamiento de las aguas madres. El rendimiento
global del compuesto
(2R,3S)-N-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-2,2,2-trifluoro-acetamida
fue 3,3 g (rendimiento 67% del teóri-
co).
co).
IR (KBr, cm^{-1}): 3262, 3080, 1678, 1495,
1200, 1080, 799,
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO + TFA,
\delta): 1,0 (d, J=5,6Hz, 3H). 3,95, dd, J=6,8 y 17,9Hz, 1H), 4,3
(2dd, 2H), 4,6 (dd, J=6,8 y 13,2Hz, 1H), 5,7 (s, 1H),
7,4-7,5 (m, 8H), 9,8 (d, J=5,3Hz, 1H).
(2R,3S)-N-{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-2,2,2-trifluoro-acetamida
(2,8 g, 6,7 mmoles) se suspendió en una solución de hidróxido
sódico (25 ml, \approx 60 mmoles) y 60 ml de etanol y se agitó a
temperatura ambiente (aproximadamente 25°C), observándose la
disolución gradual hasta obtener una solución transparente. Al cabo
de tres horas, se evaporó el disolvente a presión reducida y se
extrajo la solución básica resultante con acetato de etilo, se lavó
con agua, se secó con sulfato sódico y se evaporó a sequedad. Se
obtuvo
(2R,3S)-1-[Bis-(4-clorofenilo)metil]-2-metil-azetidin-3-il
amina en forma de aceite (1.95 g, rendimiento 91% del teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3369, 1495, 1110, 1030,
790,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,75 (d,
J=5,8Hz, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),
4,2, (s, 1H ), 9, 7,2-7,3 (m, 8H).
El producto se disolvió en una solución etanólica
saturada con ácido clorhídrico gas y a continuación el disolvente
se evaporó para obtener la correspondiente sal de
diclorhidrato.
IR (KBr, cm^{-1}): 3380, 1488, 1094, 1014
[\alpha]_{D} -35,5 (c 1,0, MeOH)
Se disolvió
(2R,3S)-1-[bis-(4-clorofenilo)metil]-2-metil-azetidin-3-il
amina (0,15 g, 0,47 mmoles) y trietilamina (84 \mul, 0,59 mmoles)
en tetrahidrofurano anhidro (6 ml). La mezcla se enfrió en baño de
hielo a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de cloruro de
4-bencen-sulfonilo (0,11 g, 0,54
mmoles) en THF (4 ml). Se retiró el baño de enfriamiento, se dejó
que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) y se agitó hasta el día siguiente. Se
extrajo el disolvente a presión reducida y el residuo se redisolvió
en acetato de etilo y agua. La solución orgánica se lavó con una
solución saturada de bicarbonato sódico, agua, se secó con sulfato
sódico y se evaporó a sequedad. Se obtuvo 0.16 g de
(2R,3S)-1-N-{1-[bis-(4-clorofenilo)metil]-2-metilazetidin-3-il}-4-fluorobencensulfonamida
(rendimiento 75% del teórico) con un punto de fusión de 154-
157ºC.
157ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3255, 1592, 1492, 1155,
1090, 802.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,6 (d,
J=5,8Hz, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,2 (s, 1H),
4,8 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 10H), 7,8 (m,
2H).
[\alpha]_{D} -61,5 (c 1,0, MeOH).
En la tabla 1 siguiente se muestran los
compuestos preparados según los ejemplos 1, 2, 3 y 5 indicados
anteriormente. También se incluyen los ejemplos de los compuestos 4
y 6-31, preparados mediante métodos análogos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La afinidad de los compuestos azetidínicos
sustituidos por los receptores CB_{1}/CB_{2} se determina según
se ha descrito anteriormente. En la tabla II siguiente se muestran
algunos de los valores obtenidos:
La determinación in-vivo
de la actividad cannabinoide se realizó según se ha descrito
anteriormente. En la tabla III siguiente se muestran algunos de los
valores obtenidos:
| i.v. intravenoso | |
| A: Test en placa caliente | |
| B: Hipotermia | |
| C: Catalepsia | |
| D: Sedación |
Como muestran los valores de la tabla III, los
compuestos azetidínicos de la presente invención actúan como
antagonistas de los receptores cannabinoides, particularmente de
los receptores CB_{1}.
Claims (29)
1. Compuestos azetidínicos sustituidos de fórmula
general I,
en la
cual
R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{2} representa un grupo cicloalifático,
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, o un grupo arito o heteroarilo opcionalmente al
menos monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{3} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o
ramificado, o un grupo arito o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno
lineal o ramificado, con la condición de que R^{3} se enlace con
el anillo azetidínico a través de un átomo de carbono,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alquilo lineal o
ramificado, o un grupo arilo opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{5} representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6}, un grupo
-NH-CO-R^{7}, un grupo -NH_{2},
un grupo -NH-SO_{2}-R^{8}, un
grupo -NR^{9}-SO_{2}-R^{10} o
un grupo O-CO-R^{11},
R^{6} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o
ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, el cual se puede condensar con un sistema anular
mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o
ramificado,
R^{7} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o
ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno
lineal o ramificado,
R^{8} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o en forma
de puente, y/o estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
lineal o ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
al menos monosustituido, el cual se puede condensar con un sistema
anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno
lineal o ramificado,
R^{9} representa un grupo
-SO_{2}-R^{12}, un grupo
-CO-R^{13}, un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede ser enlazado por un grupo alquileno lineal o
ramificado y/o estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
lineal o ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al
menos monosustituido, el cual puede estar condensado con un
sistema anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo
alquileno,
R^{10} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado,
que puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido,
conteniendo opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro
del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o
puente, y/o estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
lineal o ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente
al menos monosustituido, el cual puede estar condensado con un
sistema anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo
alquileno lineal o ramificado,
R^{11} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o puente,
y/o estar en forma de puente mediante un grupo alquileno lineal o
ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o
ramificado,
R^{12} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o puente,
y/o estar en forma de puente mediante un grupo alquileno lineal o
ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno
lineal o ramificado,
R^{13} representa un grupo alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno lineal o puente,
y/o estar en forma de puente mediante un grupo alquileno lineal o
ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o enlazarse vía un grupo alquileno
lineal o ramificado,
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o uno de sus N-óxidos
correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno de sus
solvatos correspondientes,
con la condición de que los
compuestos de fórmula general I, donde R^{1} y R^{2}
representan cada uno un grupo fenilo no sustituido, R^{5}
representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6} y R^{6}
representa un grupo metilo, sean
excluidos.
2. Compuestos, de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados en que R^{1} representa un grupo
fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado(s) del grupo
consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxi
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo formilo, un
grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi,
un grupo alquilo -CO-C_{1-6}, un
grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo -CO-NR^{A}R^{B}-, un grupo
-CO-NH-NR^{C}R^{D}, un grupo
alquilo S-C_{1-6}, un grupo
alquilo -SO-C_{1-6}, un grupo
alquilo -SO_{2}-C_{1-6}, un
grupo alquileno -C_{1-6}- alquilo
S-C_{1-6}, un grupo alquileno
-C_{1-6} alquilo
-SO-C_{1-6}, un grupo alquileno
-C_{1-6}- alquilo
-SO_{2}-C_{1-6}, un grupo
alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos
hidroxilo y un grupo alquileno
-C_{1-6}-NR^{E}R^{F},
en el cual R^{A}, R^{B}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a
10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos
monosustituido por uno o más, grupos alquilo
C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que puede
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del
anillo,
R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alquilo
-CO-
O-C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquileno C_{1-6}- cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquileno C_{1-6} alquilo -O-
C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxi, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a 10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos monosustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-O-C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-NH-C_{1-6}, un grupo alquilo -CS-NH-C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquileno C_{1-6}- alquilo -O-C_{1-6} y un grupo -CO-NH_{2} y/o que puede contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del anillo, y
O-C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquileno C_{1-6}- cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alquileno C_{1-6} alquilo -O-
C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxi, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a 10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos monosustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-O-C_{1-6}, un grupo alquilo -CO-NH-C_{1-6}, un grupo alquilo -CS-NH-C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquileno C_{1-6}- alquilo -O-C_{1-6} y un grupo -CO-NH_{2} y/o que puede contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del anillo, y
en el cual R^{E}, R^{F}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a
10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos
monosustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que puede
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del
anillo,
preferiblemente R^{1} representa
un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado(s) del grupo
consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxilo, un grupo
trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano y un
grupo carboxi, más preferiblemente R^{1} representa un grupo
fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado(s) del grupo
consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo y
un grupo trifluorometoxi, más preferiblemente aún R^{1}
representa un grupo fenilo, que está sustituido por un átomo de
cloro en la posición
4.
3. Compuestos, de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, caracterizados en que R^{2} representa un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo
o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
independientemente seleccionado(s) del grupo consistente en
un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un grupo alcoxi C_{1-6}
lineal o ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo alquilo
-CO-C_{1-6}, un grupo ciano, un
grupo carboxi, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo -CO-NR^{A}R^{B}, un grupo
-CO-NH-NR^{C}R^{D}, un grupo
alquilo S-C_{1-6}, un grupo
alquilo -SO-C_{1-6}, un grupo
alquilo -SO_{2}-C_{1-6}, un
grupo alquileno -C_{1-6}- alquilo
S-C_{1-6}, un grupo alquileno -
alquilo
C_{1-6}-SO-C_{1-6},
un grupo alquileno -C_{1-6} alquilo
-SO_{2}-C_{1-6}, un grupo
alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos
hidroxi y un grupo alquileno
-C_{1-6}-NR^{E}R^{F},
en el cual R^{A}, R^{B}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a
10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos
monosustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que puede
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del
anillo,
R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes,
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo cicloalquilo C{3-8}, un grupo alquileno
C_{1-6} -cicloalquilo C_{3-8},
un grupo alquileno C_{1-6} - alquilo
O-C_{1-6} o un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxi,
o R^{C}, R^{D} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un
sistema anular heterocíclico de 3 a 10 miembros, mono- o bicíclico,
saturado, que puede estar al menos monosustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
alquilo -CO-C_{1-6}, un grupo
alquilo
-CO-O-C_{1-6}, un
grupo alquilo
-CO-NH-C_{1-6}, un
grupo alquilo
-CS-NH-C_{1-6}, un
grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido
por uno o más grupos hidroxi, un grupo alquileno
C_{1-6} alquilo
-O-C_{1-6} y un grupo
-CO-NH_{2} y/o que puede contener al menos un
heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente en
nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del anillo, y
en el cual R^{E}, R^{F}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo
puente de nitrógeno forman un sistema anular heterocíclico de 3 a
10 miembros, mono- o bicíclico, saturado, que puede estar al menos
monosustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} idénticos o diferentes y/o que puede
contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y sulfuro como miembro del
anillo,
más preferiblemente R^{2} representa un grupo
fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado(s) del grupo
consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo y
un grupo trifluorometoxi, más preferiblemente aún R^{2}
representa un grupo fenilo, que está sustituido por un átomo de
cloro en la posición 4.
4. Compuestos, de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-3, caracterizados en que
R^{3} representa un grupo alifático C_{1-10}
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-6} lineal o ramificado, o un
grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1-10} lineal o ramificado, opcionalmente al
menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros, opcionalmente al menos monosustituido, el cual puede
estar condensado con un sistema anular mono- o policíclico y/o
puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6}
lineal o ramificado, más preferiblemente R^{3} representa un grupo
alquilo C_{1-10} lineal o ramificado, no
sustituido, más preferiblemente aún R^{3} representa un grupo
metilo.
5. Compuestos, de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-4, caracterizados en que
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo
carboxi, un grupo alquilo C_{1-10} lineal o
ramificado, o un grupo arilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al
menos monosustituido, preferiblemente R^{4} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} lineal o
ramificado, o un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, más preferiblemente R^{4} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} lineal o
ramificado, más preferiblemente aún R^{4} representa un átomo de
hidrógeno.
6. Compuestos, de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-5, caracterizados en que
R^{5} representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6}, un grupo
-NH-CO-R^{7}, un grupo -NH_{2},
un grupo -NH-SO_{2}-R^{8} o un
grupo -NR^{9}-SO_{2}-R^{10},
preferiblemente R^{5} representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6}, un grupo
-NH-SO_{2}-R^{8} o un grupo
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10}.
7. Compuestos, de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-6, caracterizados en que
R^{6} representa un grupo alifático C_{1-10}
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-6} lineal o ramificado, o un
grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-4} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{6} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8} opcionalmente al menos monosustituido o
un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, en el cual
los respectivos sustituyentes se seleccionan independientemente del
grupo formado por un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxi C_{1-4} lineal o
ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxi, un grupo
trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano y un
grupo carboxi, más preferiblemente R^{6} representa un grupo
fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado(s) del grupo
consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo y
un grupo trifluorometoxi.
8. Compuestos, de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-7, caracterizados en que
R^{7} representa un grupo alifático C_{1-10}
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-6} lineal o ramificado, o un
grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, el
cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente
R^{7} representa un grupo alquilo C_{1-5}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un
grupo cicloalifático C_{5-6} saturado,
opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo fenilo
opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente R^{7}
representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{5-6} saturado, opcionalmente al
menos monosustituido, o un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual en cada caso los sustituyentes se
seleccionan, independientemente unos de otros, del grupo
consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo y
un grupo trifluorometoxi.
9. Compuestos, de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-8, caracterizados en que
R^{8} representa un grupo alifático C_{1-10}
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía
un grupo alquileno C_{1-10} lineal o en forma de
puente y/o puede estar en forma de puente mediante un grupo
alquileno C_{1-5} lineal o ramificado, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-10} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{8} representa un grupo alquilo
C_{1-10} lineal o ramificado, un grupo
cicloalifático C_{5-6}, saturado o insaturado,
que puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido,
conteniendo opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro
del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o en forma de puente y/o puede
estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, más preferiblemente
R^{8} representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo n-butilo, un
grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
bencilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo naftilo
opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-3}, un grupo tienilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
2,1,3-Benzotiadiazol opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo Benzo[b]tiofenilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-Dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
más preferiblemente aún R^{8} representa un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo naftilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3}, un grupo tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo 2,1,3-Benzotiadiazol
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Benzo[b]tiofenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo
imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
en el cual dichos sustituyentes, si están presentes, son idénticos
o diferentes y se seleccionan del grupo consistente en un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un
grupo formilo, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenoxi
sustituido por bromo en la posición 4 y un grupo metilsulfonilo.
10. Compuestos, de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-9, caracterizados en que
R^{9} representa un grupo -SO_{2}-R^{12}, un
grupo -CO-R^{13}, un grupo alifático
C_{1-10} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
que puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido,
conteniendo opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro
del anillo, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico y/o puede estar enlazado por un grupo alquileno
C_{1-6} lineal o ramificado y/o en forma de
puente mediante un grupo alquileno C_{1-6} lineal
o ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-6}, preferiblemente R^{9}
representa un grupo -SO_{2}-R^{12}, un grupo
alquilo C_{1-10} lineal o ramificado, o un grupo
fenilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse
vía un grupo alquileno C_{1-2}, más
preferiblemente R^{9} representa un grupo
-SO_{2}-R^{12}, un grupo alquilo
C_{1-3} lineal o ramificado, o un grupo fenilo,
que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-2}
y/o estar sustituido por uno o más sustituyentes independientemente
seleccionado(s) del grupo consistente en un átomo de flúor,
un átomo de cloro y un átomo de bromo.
11. Compuestos, de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-10, caracterizados en que
R^{10} representa un grupo alifático C_{1-10}
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-10} lineal o en forma de
puente y/o puede estar en forma de puente mediante un grupo
alquileno C_{1-5} lineal o ramificado, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-10} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{10} representa un grupo alquilo
C_{1-10} lineal o ramificado, un grupo
cicloalifático C_{5-6}, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o en forma de puente y/o puede
estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificados más preferiblemente
R^{10} representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo n-butilo, un
grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
bencilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo naftilo
opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-3}, un grupo tienilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
2,1,3-Benzotiadiazol opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo Benzo[b]tiofenilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
más preferiblemente aún R^{10} representa un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo naftilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3}, un grupo tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo 2,1,3-Benzotiadiazol
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
benzo[b]tiofenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo
imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
en el cual dichos sustituyentes, si están presentes, son idénticos
o diferentes y se seleccionan del grupo consistente en un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un
grupo formilo, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenoxi
sustituido por bromo en la posición 4 y un grupo metilsulfonilo.
12. Compuestos, de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-11, caracterizados en que
R^{11} representa un grupo alifático C_{1-10}
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-10} lineal o en forma de
puente y/o puede estar en forma de puente mediante un grupo
alquileno C_{1-5} lineal o ramificado, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-10} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{11} representa un grupo alquilo
C_{1-10} lineal o ramificado, un grupo
cicloalifático C_{5-6}, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o en forma de puente y/o puede
estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, más preferiblemente
R^{11} representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-
propilo, un grupo n-butilo, un grupo fenilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo bencilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo naftilo
opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-3}, un grupo tienilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
2,1,3-Benzotiadiazol opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo benzo[b]tiofenilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
más preferiblemente aún R^{11} representa un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo naftilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3}, un grupo tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo 2,1,3-benzotiadiazol
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
Benzo[b]tiofenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo
imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
en el cual dichos sustituyentes, si están presentes, son idénticos
o diferentes y se seleccionan del grupo consistente en un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un
grupo formilo, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenoxi
sustituido por bromo en la posición 4 y un grupo metilsulfonilo.
13. Compuestos, de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-12, caracterizados en que
R^{12} representa un grupo alifático C_{1-10}
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-10} lineal o en forma de
puente y/o puede estar en forma de puente mediante un grupo
alquileno C_{1-5} lineal o ramificado, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-10} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{12} representa un grupo alquilo
C_{1-10} lineal o ramificado, un grupo
cicloalifático C_{5-6}, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o en forma de puente y/o puede
estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-3} lineal o ramificado, más
preferiblemente R^{12} representa un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo naftilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3}, un grupo tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo 2,1,3-benzotiadiazol
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
benzo[b]tiofenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo
imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
más preferiblemente aún R^{12} representa un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo naftilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3}, un grupo tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo 2,1,3-benzotiadiazol
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
benzo[b]tiofenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo
imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
en el cual dichos sustituyentes, si están presentes, son idénticos
o diferentes y se seleccionan del grupo consistente en un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un
grupo formilo, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenoxi
sustituido por bromo en la posición 4 y un grupo metilsulfonilo.
14. Compuestos, de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-13, caracterizados en que
R^{13} representa un grupo alifático C_{1-10}
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente por lo menos
monosustituido, conteniendo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual puede estar condensado
con un sistema anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-10} lineal o en forma de
puente y/o puede estar en forma de puente mediante un grupo
alquileno C_{1-5} lineal o ramificado, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema
anular mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo
alquileno C_{1-10} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{13} representa un grupo alquilo
C_{1-10} lineal o ramificado, un grupo
cicloalifático C_{5-6}, saturado o insaturado, que
puede estar opcionalmente por lo menos monosustituido, conteniendo
opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo,
el cual puede estar condensado con un sistema anular mono- o
policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o en forma de puente y/o puede
estar en forma de puente mediante un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, o un grupo arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos
monosustituido, el cual puede estar condensado con un sistema anular
mono- o policíclico y/o puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3} lineal o ramificado, más preferiblemente
R^{13} representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo n-butilo, un
grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo bencilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo naftilo
opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1-3}, un grupo tienilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
2,1,3-benzotiadiazol opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo benzo[b]tiofenilo
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
más preferiblemente aún R^{13} representa un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
n-butilo, un grupo fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo bencilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo naftilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1-3}, un grupo tienilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo 2,1,3-benzotiadiazol
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
benzo[b]tiofenilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo
imidazo[2.1-b]tiazol opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo 1H-pirazol
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo
7,7-dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
en el cual dichos sustituyentes, si están presentes, son idénticos
o diferentes y se seleccionan del grupo consistente en un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un
grupo formilo, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenoxi
sustituido por bromo en la posición 4 y un grupo metilsulfonilo.
15. Compuestos de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-14 de fórmula general I,
en la
cual
R^{1} representa un grupo fenilo, que está
monosustituido por un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo
de cloro, en la posición 4 del anillo fenilo,
R^{2} representa un grupo fenilo, que está
monosustituido por un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo
de cloro, en la posición 4 del anillo fenilo,
R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1-6}lineal o ramificado, no sustituido,
preferiblemente un grupo metilo,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno,
R^{5} representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6}, un grupo
-NH-CO-R^{7}, un grupo -NH_{2},
un grupo -NH-SO_{2}-R^{8}, o un
grupo
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10}
R^{6} representa un anillo fenilo, que está
opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno,
preferiblemente uno o más átomos de flúor y/o uno o más átomos de
cloro,
R^{7} representa un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, que está al menos
parcialmente fluorado, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, o un grupo fenilo, que está opcionalmente
sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno o
más átomos de flúor,
R^{8} representa un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado,
un grupo fenilo, que está opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes independientemente
selecciona-
do(s) del grupo consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo fenilo no sustituido, un grupo formilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo bencilo y un grupo fenoxi, que está opcionalmente monosustituido por un átomo de bromo en su posición 4, un grupo naftilo, que puede enlazarse vía un grupo metileno o etileno,
do(s) del grupo consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo fenilo no sustituido, un grupo formilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo bencilo y un grupo fenoxi, que está opcionalmente monosustituido por un átomo de bromo en su posición 4, un grupo naftilo, que puede enlazarse vía un grupo metileno o etileno,
un grupo benzo[b]tiofeno, que está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo y/o uno o más
átomos de cloro,
un grupo pirazol, que está opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes independientemente
selecciona-
do(s) del grupo consistente en un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo fenilo,
do(s) del grupo consistente en un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo fenilo,
un grupo
imidazo[2,1-b]tiazol, que está
opcionalmente sustituido por uno o más átomos de cloro,
un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo
2,1,3-benzotiadiazol, un grupo
7,7-dimetil-2-oxo-biciclo-[2.2.1]-hept-1-il,
o un grupo bencilo,
R^{9} representa un grupo alquilo
C_{1-5}, preferiblemente un grupo metilo, un
grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más átomos
de flúor y/o uno o más átomos de cloro, un grupo bencilo, en el
cual el anillo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos
de flúor y/o uno o más átomos de cloro, o un grupo
-SO_{2}-R^{12},
R^{10} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor y/o uno o
más átomos de cloro,
R^{12} representa un grupo alquilo
C_{1-5}, preferiblemente un grupo metilo, o un
grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más átomos
de flúor y/o uno o más átomos de cloro,
opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros,
su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o uno de sus N-óxidos
correspondientes, una de sus sales correspondientes, o uno de sus
solvatos
correspondientes.
16. Compuestos de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-15, seleccionados del grupo
consistente en
[1] Éster del ácido
4-fluoro-bencensulfónico
1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-trans-2-metil-3-azetidinol,
[2]
N-{(2S,3R)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-2,2,2-trifluoro-acetamida,
[3]
(2S,3R)-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-3-aminoazetidina,
[4] Amida
{1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido hexanoico,
[5]
N-{(2S,3R)-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-4-fluoro-bencensulfonamida,
[6] Amida
{(2S,3R)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido 2-tiofen sulfónico
[7] Amida
{(2S,3R)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido ciclohexancarboxílico,
[8] Amida
{(2S,3R)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido butan-1-sulfónico,
[9]
N-{(2S,3R)-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-3,5-difluoro-benzamida,
[10] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido naftalen-2-sulfónico,
[11] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido bifenil-4-sulfónico,
[12]
4-Acetil-N-{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-bencensulfonamida,
[13]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-4-(4-bromo-fenoxi)-bencensulfonamida,
[14]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-4-metilsulfonil-bencensulfonamida,
[15] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfónico,
[16] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-1
del ácido
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfónico,
[17] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónico,
[18]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-3,5-dicloro-bencensulfonamida,
[19] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
2-naftaleno-1-il-
etansulfónico,
[20]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-fenilo-metilsulfonamida,
[21]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-(7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]hept-1-il)-metilsulfonamida,
[22] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
naftaleno-1-sulfónico,
[23]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-4-fenoxi-bencensulfonamida,
[24] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
[25] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
benzo[b]tiofen-3-sulfónico,
[26] Amida
{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}
del ácido
5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-sulfónico,
[27]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-N-metil-4-fluoro-bencensulfonamida,
[28]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-N-(4-fluoro-bencil)-4-fluoro-bencensulfonamida,
[29]
N-{trans-1-[Bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-N-propil-4-fluoro-bencensulfonamida,
[30]
N-{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-4-fluoro-bencensulfonamida,
[31]
N-{trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-N-bis-(4-fluoro-bencensulfonamida),
[32]
N-{(trans-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-4-fluoro-bencensulfonamida,
y
[33]
N-{(2R,3S)-1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-2-metil-azetidin-3-il}-4-fluoro-bencensulfonamida
opcionalmente en forma de un
N-óxido, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
17. Procedimiento para la preparación de
compuestos azetidínicos sustituidos de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-16, caracterizado en que
al menos un compuesto de fórmula general II
en la cual R^{1} a R^{4} tienen
la significación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-16, reacciona con al menos un compuesto de fórmula
general X^{1}-SO_{2}-R^{6} o
X^{2}-CO-R^{11}, en la cual
R^{6} y R^{11} tienen la significación de acuerdo con una o más
de las reivindicaciones 1-16 y X^{1} y X^{2}
son grupos salientes, en un medio de reacción, opcionalmente en
presencia de al menos una base, para obtener al menos un compuesto
de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual
R^{5} representa un grupo
-O-SO_{2}-R^{6} o un grupo
-O-CO-R^{11}, y opcionalmente
purificando y/u opcionalmente aislando dicho(s)
compuesto(s),
y opcionalmente al menos uno de los compuestos
mencionados anteriormente, en el cual R^{5} representa un
grupo
-O-SO_{2}-R^{6} o un grupo -O-CO-R^{11}, reacciona con amoniaco para obtener un compuesto de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual R^{5} representa un grupo -NH_{2}, y opcionalmente purificando y/u opcionalmente aislando dicho(s) compuesto(s),
-O-SO_{2}-R^{6} o un grupo -O-CO-R^{11}, reacciona con amoniaco para obtener un compuesto de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual R^{5} representa un grupo -NH_{2}, y opcionalmente purificando y/u opcionalmente aislando dicho(s) compuesto(s),
y opcionalmente al menos uno de los compuestos
mencionados anteriormente, en el cual R^{5} representa un grupo
-NH_{2}, reacciona con al menos un compuesto de fórmula general
X^{3}-COR^{7},
X^{4}-SO_{2}-R^{8} o
X^{5}-SO_{2}-R^{10}, en la
cual R^{7}, R^{8} y R^{10} tienen la significación de acuerdo
con una o más de las reivindicaciones 1-15 y
X^{3}, X^{4} y X^{5} representan grupos salientes, en un medio
de reacción, opcionalmente en presencia de al menos una base, para
obtener un compuesto de fórmula general I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual R^{5} representa un grupo
-NH-CO-R^{7}, un grupo
-NH-SO_{2}-R^{8}, o un grupo
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10} con
R^{9} representando un átomo de hidrógeno, y opcionalmente
purificando y/u opcionalmente aislando dicho(s)
compuesto(s),
y opcionalmente al menos un compuesto de fórmula
general I, en la cual R^{5} representa un grupo
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10} con
R^{9} representando un átomo de hidrógeno, reacciona con al menos
un compuesto de fórmula general X^{6}-R^{9}, en
la cual R^{9} tiene la significación de acuerdo con una o más de
las reivindicaciones 1-16 con la excepción de un
átomo de hidrógeno, y X^{6} representa un grupo saliente, para
obtener al menos un compuesto de fórmula general I de acuerdo con
la reivindicación 1, en el cual R^{5} representa un grupo
-NR^{9}-SO_{2}-R^{10}, y
opcionalmente purificando y/u opcionalmente aislando
dicho(s) compuesto(s),
o bien, que al menos un compuesto de fórmula
general III,
en la cual
R^{1}-R^{3} tienen la significación de acuerdo
con una o más de las reivindicaciones 1-16, se
oxida para obtener al menos un compuesto de fórmula general
IV,
en la cual
R^{1}-R^{3} tienen la significación de acuerdo
con una o más de las reivindicaciones 1-16, que es
opcionalmente purificada y/u opcionalmente aislada, y reacciona con
al menos un compuesto de fórmula general R^{5a}H, en el cual
R^{5a} representa un grupo -NH_{2} o un grupo -NHR^{9}, en el
cual R^{9} tiene la significación indicada anteriormente, el
compuesto resultante es opcionalmente purificado y/u opcionalmente
aislado y opcionalmente reacciona con al menos un compuesto de
fórmula general X^{3}-CO-R^{7},
X^{4}-SO_{2}-R^{8} o
X^{5}-SO_{2}-R^{10}, en el
cual R^{7}, R^{8} y R^{10} tienen la significación indicada
anteriormente y X^{3}, X^{4} y X^{5} representan grupos
salientes, en un medio de reacción, opcionalmente en presencia de
al menos una base, para obtener un compuesto de fórmula general I
de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-16, en el cual R^{5} representa un grupo
-NH_{2}, un grupo -NH-CO-R^{7},
un grupo -NH-SO_{2}-R^{8}, o un
grupo -NR^{9}-SO_{2}-R^{10},
que es opcionalmente purificado y/o
aislado.
18. Procedimiento para la preparación de
compuestos azetidínicos sustituidos de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-16, caracterizado en que
al menos un compuesto de fórmula general V,
en el cual Y representan un átomo
de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de bromo,
y R^{1} y R^{2} tienen la significación de acuerdo con una o
más de las reivindicaciones 1-16, reacciona con al
menos un compuesto de fórmula general
VI,
opcionalmente en forma de una sal,
en el cual R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen la significación de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-16,
en un medio de reacción adecuado, opcionalmente en presencia de una
base, y el (los) compuesto(s) azetidínico(s)
resultante(s) es/son opcionalmente purificado(s) y/u
opcionalmente
aislado(s).
19. Medicamento que comprende al menos un
compuesto azetidínico sustituido de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-16 incluidos los compuestos no
reivindicados y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
20. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
19 para la modulación de los receptores cannabinoides,
preferiblemente receptores cannabinoides 1 (CB_{1}), para la
profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, trastornos del sistema inmunológico, trastornos del
sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino,
trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto
gastrointestinal o trastornos de la reproducción.
21. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
19 ó 20 para la profilaxis y/o tratamiento de las disfunciones de
la ingesta alimentaria, preferiblemente seleccionadas del grupo
consistente en bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y diabetes
mellitus de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), más preferiblemente
obesidad.
22. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
19 ó 20 para la profilaxis y/o tratamiento de psicosis.
23. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
19 ó 20 para la profilaxis y/o tratamiento del abuso y/o adicción
de alcohol, abuso y/o adicción de nicotina, abuso y/o adicción de
drogas y/o abuso y/o adicción de medicamentos, preferiblemente el
abuso y/o adicción de drogas.
24. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
19 o 20 para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más trastornos
seleccionados del grupo consistente en esquizofrenia, ansiedad
depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos
cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos,
trauma craneal, ataques de pánico, neuropatía periférica, glaucoma,
migraña, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer,
Enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia
senil, trastornos tímicos, discinesia oral tardía, trastornos
bipolares, cáncer, trastornos de movimiento inducidos por
medicamentos, distonía, shock endotoxémico, shock hemorrágico,
hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas
escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria,
prurito, dolor o para la potenciación del efecto analgésico de
analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir sobre el
tránsito intestinal.
25. Uso de al menos un compuesto azetidínico
sustituido de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-16 incluidos los compuestos no reivindicados y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la modulación de los
receptores cannabinoides, preferiblemente receptores cannabinoides
1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunológico,
trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema
endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del
tracto gastrointestinal o trastornos de la reproducción.
26. Uso de al menos un compuesto azetidínico
sustituido de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-16 incluidos los compuestos no reivindicados y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o
tratamiento de disfunciones de la ingesta alimentaria,
preferiblemente seleccionadas del grupo consistente en bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad y diabetes mellitus de tipo II
(diabetes mellitus no insulino-dependiente), más
preferiblemente obesidad.
27.Uso de al menos un compuesto azetidínico
sustituido de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-16 incluidos los compuestos no reivindicados y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o
tratamiento de psicosis.
28. Uso de al menos un compuesto azetidínico
sustituido de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-16 incluidos los compuestos no reivindicados y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o
tratamiento del abuso y/o adicción de alcohol, abuso y/o adicción
de nicotina, abuso y/o adicción de drogas y/o abuso y/o adicción de
medicamentos, preferiblemente el abuso y/o adicción de drogas.
29. Uso de al menos un compuesto azetidínico
sustituido de acuerdo con una o más de las reivindicaciones
1-16 incluidos los compuestos no reivindicados y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o
tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo
consistente en esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia,
trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos
espinocerebelosos, trastornos cognitivos, trauma craneal, ataques de
pánico, neuropatía periférica, glaucoma, migraña, Morbus Parkinson,
Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, Enfermedad de Raynaud,
temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos
tímicos, discinesia oral tardía, trastornos bipolares, cáncer,
trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía,
shock endotoxémico, shock hemorrágico, hipotensión, insomnio,
trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea,
asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la
potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no
narcóticos, o para influir sobre el tránsito intestinal.
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