ES2243590T3 - Emplasto de sustancia activa agradable a la piel para la administracion transdermica de sustancias activas hiperemicas. - Google Patents
Emplasto de sustancia activa agradable a la piel para la administracion transdermica de sustancias activas hiperemicas.Info
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Abstract
Emplasto matriz que contiene sustancia activa para el aporte controlado a la piel de cómo mínimo un principio activo hiperémico, que comprende una capa protectora flexible y una matriz adherente insoluble en agua, que se caracteriza por que la matriz adherente está libre de aceites minerales y resinas adhesivas y se compone de: a) polímeros de estructura sintética a base de poli-isobutileno en un 25 hasta un 90% en peso, b) poli-olefina amorfa en un 5 hasta un 40% en peso, c) un material de relleno hidrófilo, insoluble con un tamaño de grano medio inferior a 100 ìm, de un 10 hasta un 60% en peso y d) el principio activo hiperémico en un porcentaje del 0, 001 hasta el 20% en peso.
Description
Emplasto de sustancia activa agradable a la piel
para la administración transdérmica de sustancias activas
hiperémicas.
La invención hace referencia a un sistema de
emplasto que contiene un producto farmacéutico a base de caucho
sintético para la liberación de cómo mínimo un producto activo
hiperémico para que se absorba a través de la piel durante un lapso
de tiempo de hasta 24 h así como a un método para su
fabricación.
Los Sistemas Terapéuticos transdérmicos (STT)
para la eliminación de sustancias activas a través de la piel se
conocen desde hace mucho tiempo. La aplicación tópica de productos
farmacéuticos a través de sistemas de emplasto que contienen un
principio activo tiene dos ventajas importantes: En primer lugar a
través de esta forma de administración se lleva a cabo una cinética
de liberación del principio activo de primer orden, por lo que
durante un periodo de tiempo muy largo puede mantenerse un nivel
constante de principio activo en el organismo. En segundo lugar, se
evita el tracto intestino-estomacal así como el
primer paso por el hígado a través de la vía de absorción de la
piel. De este modo, determinados productos farmacéuticos se
administran eficazmente en una dosis pequeña. Esta es especialmente
la ventaja si se desea conseguir una acción local del medicamento
evitando un efecto sistémico. Este es el caso por ejemplo en el
tratamiento de molestias reumáticas en las articulaciones o bien de
inflamaciones musculares.
Una forma de ejecución bien descrita en la
literatura técnica de dichos sistemas transdérmicos viene
representada por los sistemas monolíticos o sistemas matriz, en los
cuales el producto farmacéutico se incorpora directamente al
adhesivo sensible a la presión. Dicha matriz adherente, que contiene
sustancia activa en un producto listo para su uso, se ha dotado en
uno de los lados con un soporte impermeable para la sustancia
activa, mientras que en el lado opuesto se halla una lámina soporte
dotada de una capa separadora, que se retira antes de la aplicación
a la piel (pegar & impermeabilizar, nº42, 1998, pág. 26 hasta
30).
Una exigencia primordial de un STT es una buena
adherencia a la piel, que debe mantenerse durante todo el espacio de
tiempo de la dosificación prevista de sustancia activa. Un efecto
secundario observado frecuentemente es sin embargo la aparición de
irritaciones cutáneas, que se producen especialmente en una
aplicación reiterada o prolongada de un STT en una región del cuerpo
invariable. Son provocadas principalmente por las sustancias
contenidas en la matriz adherente. Frecuentemente también se observa
un despegado doloroso del emplasto que contiene sustancia activa
tras un periodo de tiempo largo.
Los usos reiterados y de larga duración de
sistemas adhesivos en las mismas zonas del cuerpo humano se
encuentran sobre todo en la región de abastecimiento del estoma.
Aquí se han empleado desde hace mucho tiempo hidrocoloides como
sustancias adhesivas y el éxito ha sido enorme. Estos constan
principalmente de una matriz polimérica adherente hidrófoba a base
de cauchos sintéticos, en la cual en esta matriz el material de
relleno hidrófilo insoluble a base de por ejemplo alginatos,
celulosa o pectinas se presenta distribuido de forma dispersa.
En el desarrollo de los hidrocoloides para el
abastecimiento o la alimentación del estoma tienen un papel
primordial las propiedades de adherencia a la piel húmeda y la
capacidad de absorción de líquidos.
Ya en 1967 se describió en US 3.339.546 un
hidrocoloide a base de poliisobutilenos que se aplicaba en la zona
de la boca. Un gran inconveniente de los sistemas antiguos reside en
la integridad carencial de matrices, es decir, en una disolución y
disgregación de la matriz adherida al recibir grandes cantidades de
líquido.
Posteriores desarrollos aspiran por tanto a
resolver este problema y en la literatura han aparecido varios
modelos de solución.
La US 4.393.080 describe, por ejemplo, un sistema
hidrocoloidal a base de elastómeros, en el que se emplean materiales
de relleno hidrófilos de elevado peso molecular, que requieren una
cohesión del sistema inflamado. Otros documentos describen unos
modelos de solución acerca de la reticulación de la matriz de
elastómero, que puede producirse por vía física o química.
Una reticulación física puede efectuarse, por
ejemplo, mediante el empleo de polímeros de bloque separados en
fases a base de
poli(estireno-b-isopreno-b-estireno)(SIS),
poli(estireno-b-isopreno-b-estireno)(SBS)
o bien
poli(estireno-b-(etileno-stat.-butileno)-b-estireno)(SEBS).
Uno de dichos sistemas se ha descrito por ejemplo en la DE 28 22
535.
Una reticulación química puede llevarse a cabo,
por ejemplo, a través de una irradiación de electrones o una
irradiación-\gamma de la matriz hidrocoloidal. Por
lo que se presupone que en la matriz adherente existen suficientes
elementos estructurales reactivos. Esto puede realizarse tal como se
ha descrito en la US 4.477.325, a través de la mezcla con un
copolímero de etileno-acetato de vinilo.
En las invenciones previamente mencionadas se ha
descrito y resuelto ciertamente el problema técnico de la cohesión
de los hidrocoloides inflados, pero no se ha abarcado el problema de
la irritación cutánea debido al uso reiterado.
\newpage
En cambio la WO 98/01167 A1 se encarga de la
posible aparición de irritaciones cutáneas. Aquí se emplea extracto
de Aloe Vera para evitar alteraciones cutáneas inflamatorias así
como infecciones en el abastecimiento del estoma. Sin embargo, el
sistema descrito consta únicamente de un poliisobutileno de bajo
peso molecular como estructura polimérica, por lo que además existe
el problema anteriormente descrito de la cohesividad de la matriz
hidrocoloidal. Adicionalmente se emplean en la composición descrita
resinas adhesivas, cuyo potencial alérgeno es conocido.
Las informaciones respecto a la aptitud de dicho
sistema para la cesión controlada de medicamentos no se encuentran
ni en éste ni en otro de los documentos mencionados.
Los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos se
aplican en general a piel intacta, sana. Aquí es especialmente
importante no irritar o atacar la piel con un medicamento o apenas
dañarla. Una cohesividad satisfactoria es necesaria además para
poder retirar el emplasto que contiene la sustancia activa una vez
finalizada la tarea como soporte sin dejar residuos.
Los poliisobutilenos se emplean desde hace tiempo
como sustancia estructural o materia esquelética en la mezcla de las
sustancias adherentes. Frente a otros elastómeros conocidos los
polímeros sintéticos a base de isobutileno ofrecen una serie de
ventajas. Debido a su fabricación sintética están libres de
sustancias no deseadas, por su saturación completa son muy estables
a la oxidación y se caracterizan según el peso molecular por una
adherencia o pegajosidad inherente ajustable.
Por tanto sobre todo para la aplicación a la piel
se prefieren otros elastómeros. Así, por ejemplo, se conoce el
potencial alérgeno del caucho natural debido a sus impurezas
naturales. Otros cauchos sintéticos a base de estireno e isopreno o
bien butadieno son muy sensibles a la oxidación, por lo que se
necesita un aditivo costoso. Sus derivados hidrogenados a base de
poli(estireno)-b-(etileno-stat-propileno)-b-estireno)(SEPS)
o
poli(estireno-b-(etileno-stat.-butileno)-b-estireno)(SEBS)
son ciertamente estables a la oxidación, pero les falta sin embargo
una adhesividad inherente. Por este motivo para su empleo como
sustancia adhesiva es preciso la mezcla con resinas adhesivas, como
por ejemplo, las descritas en EP 0 651 635 B1. En general se trata
de mezclas de sustancias muy mal definidas y frecuentemente a base
de colofonia. Por lo que aquí no puede excluirse un potencial
alérgeno.
El empleo de poliisobutilenos para los Sistemas
Terapéuticos Transdérmicos se ha descrito en la DE 33 47278 A1 y en
la DE 33 47277 A1. Aquí en general siempre en combinación con
cauchos de dieno olefínicos o bien resinas adherentes, que de nuevo
presentan los inconvenientes anteriormente mencionados. También se
ha descrito el empleo de
poli-\alpha-olefinas como aditivo,
sin aclarar sin embargo su influencia en el sistema global. El
empleo de materiales de relleno no se menciona en esta
descripción.
El empleo de PIB para los Sistemas Transdérmicos
sin aditivo de resinas adherentes se ha descrito en la US 4.559.222.
Sin embargo aquí es necesario el empleo de cantidades más grandes de
aceite mineral, en las que la relación de aceite mineral al PIB sea
como mínimo de 1 según la invención. Además el sistema está limitado
a los principios activos que son moderadamente solubles en aceite
mineral. Con esto se ejerce adicionalmente un efecto plastificante
en la matriz. Como materiales de relleno se emplearán al menos un 6%
en peso de sílice coloidal. Respecto a este contenido se sabe que el
comportamiento antiadhesivo de una lámina que se separa puede verse
alterado de forma significativa por el empleo de sílices.
La WO 96/22083 A1 describe un sistema para la
administración transdérmica de nicotina, que funciona a base de
poliisobutileno sin añadir un aceite mineral. La pegajosidad
necesaria de la composición adhesiva se consigue aquí mediante el
empleo de resinas adhesivas. Estas poseen los inconvenientes
mencionados antes respecto a la tolerancia cutánea. Un efecto
plastificante, que influye positivamente en el comportamiento
adhesivo de la matriz se consigue a través de la sustancia activa
soluble en la matriz PIB. Este principio de la mezcla limita sin
embargo mucho la elección de principios activos que se administran a
través de esta matriz.
La US 5.508.038 describe un sistema para la
administración transdérmica de productos farmacéuticos a base de
poliisobutilenos que no utiliza ni resinas adhesivas ni aceite
mineral. El componente central para conseguir unas propiedades
suficientemente adhesivas es en este caso el principio activo que
debe ser soluble en aceite y en la matriz no polar. Esto equivale a
una limitación muy intensa, de manera que bajo este aspecto debe
excluirse al empleo de sustancias activas hiperémicas. El sistema
descrito está libre de material de relleno inorgánico o bien
orgánico.
La US 5.508.038 aborda el problema de la
irritación cutánea como exclusivo de los compuestos mencionados,
mediante la posible utilización de resinas adhesivas.
El empleo de
poli-\alpha-olefinas amorfas en
sustancias adhesivas en general es conocido en la literatura. La US
4.186.258 es uno de los primeros documentos que menciona el empleo
de esta clase de sustancias en el ámbito de las sustancias adhesivas
fusionables. En este documento no se menciona un campo de aplicación
especial.
La US 5.262.216 describe el empleo de estos
materiales junto con las resinas adhesivas para las sustancias
adhesivas fusionables dirigido al campo de aplicación de las
etiquetas autoadhesivas. Se alaba aquí especialmente la notoria
resistencia a los rayos UV y al envejecimiento de esta clase de
polímeros. El campo de aplicación en el hombre no se menciona.
La WO 98/54268 A1, por el contrario, describe el
empleo de poli-\alpha-olefinas
amorfas para las aplicaciones en la piel humana. Adicionalmente se
emplean aquí poli-\alpha-olefinas
amorfas en combinación con materiales de relleno. En general, se
describe especialmente el campo de aplicación del recubrimiento de
heridas. Las poli-\alpha-olefinas
amorfas se caracterizan en este campo de aplicación por su
resistencia destacada a la radiación, de manera que se pueden
fabricar productos bien esterilizables para el cuidado de las
heridas. Además aquí se emplean
poli-\alpha-olefinas amorfas en
combinación con resinas adhesivas. El aspecto de la irritación
cutánea reducida no se menciona. Además la WO 98/54268 A1 no
contiene ningún punto de apoyo o de referencia de manera que un
sistema de ese tipo es apropiado para la cesión de productos
farmacéuticos a la piel humana. El campo de aplicación del Sistema
Terapéutico Transdérmico queda completamente abarcado en este
documento.
Los sistemas descritos hasta el momento para la
administración transdérmica de un principio activo no contienen
ningún material de relleno orgánico. Sin embargo, estas sustancias
de relleno son especialmente responsables de la buena disposición
cutánea de las sustancias adhesivas anteriormente descritas para el
abastecimiento del estoma. La humedad liberada por la piel puede ser
muy bien absorbida por ellas durante el periodo de aplicación del
emplasto. El clima formado bajo el emplasto conduce a una
disminución clara de la aparición de maceraciones cutáneas.
La EP 0 186 019 A1 describe una invención de un
emplasto a base de principios activos en el que se emplean
materiales de relleno capaces de inflarse en agua. Aquí sin embargo,
se describe la influencia positiva del material de relleno orgánico
sobre la velocidad de liberación del principio activo. La proporción
de material de relleno según la invención está limitada al 30% en
peso. No se aborda el tema del aspecto de la disminución de las
irritaciones cutáneas. Además los sistemas descritos se llevan a
cabo empleando resinas adhesivas.
Tal como se ha indicado, la fabricación de
sistemas adhesivos libres de aceite mineral y de resina adhesiva
para la administración transdérmica de principios activos a base de
poliisobutileno únicamente se ha descrito para aquellos productos
farmacéuticos que poseen una consistencia oleosa a temperatura
ambiente o bien son solubles en la matriz. Por tanto no es posible
el empleo de principios activos hiperémicos como, por ejemplo,
Nonivamida, la capsaicina natural, debido a sus propiedades físicas.
Ninguna de las composiciones libres de resinas adhesivas descritas
contiene un material de relleno hidrófilo.
Además se demuestra la tecnología siguiente:
La EP0846463 informa sobre el emplasto que
contiene principio activo, que consta de un material soporte y de
una sustancia autoadhesiva que funde en caliente aplicada al mismo.
La sustancia autoadhesiva que funde en caliente contiene un
principio activo hiperémico (Nonivamida, pimentón picante,
derivados de ácido nicotínico, nicotinato de benzilo, nicotinato de
propilo), 10-90% en peso de copolímeros de bloque
(fase A de poliestireno, fase B de tileno, propileno, butileno,
butadieno, isopreno), 5-80% en peso de agente
adherente (aceites, ceras, resinas), menos de un 60% de
plastificante.
En la WO0045797 A se describe un sistema
terapéutico transdérmico, cuya matriz contiene un principio activo,
una mezcla de poliisobutileno de alto y bajo peso molecular así como
de celulosa microcristalina, etilcelulosa, metilcelulosa. El
principio activo puede elegirse del grupo de compuestos
antirreumáticos e inhibidores de la inflamación. Pueden añadirse
plastificantes o bien adhesivos que presenten algún aceite
mineral.
En la EP0664119, la matriz de material adhesivo
consta de poliisobutileno, el material de relleno de
carboximetilcelulosa. El principio activo puede equivaler a un
analgésico que impida la inflamación como la indometacina, el
diclofenaco, el ácido salicílico, el salicilato de metilo,
1-mentol, alcanfor.
La composición adhesiva sensible a la presión de
WO9854268 está compuesta de una matriz con
polialfa-olefinas amorfas. Además contienen
hidrocoloides que incluyen derivados de celulosa como, por ejemplo,
la carboximetilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa.
La EP1120115 no se ha publicado. Examina un
emplasto matriz que contiene principio activo para la cesión
controlada de antirreumáticos no esteroideos a la piel, que consta
de una capa protectora flexible y de una matriz adhesiva insoluble
en agua que contiene principio activo y cuya matriz está libre de
aceites minerales y de resinas adhesivas. Posee los componentes
siguientes:
a) Polímeros de estructura sintética a base de un
25-90% en peso de poliisobutileno
b) poli-alfa olefina amorfa de un
5-40% en peso
c) material de relleno hidrófilo, insoluble
(tamaño de grano medio inferior a 100 micrómetros,
10-60% en peso)
d) producto farmacéutico del 0,001 al 20% en
peso.
Los productos farmacéuticos se extraen de la
clase de antirreumáticos no esteroideos (Ibuprofeno, cetoprofeno,
peroxicam o diclofenaco).
\newpage
El objetivo de la presente invención es
desarrollar un sistema hidrocoloidal para la cesión controlada de un
producto farmacéutico del grupo de los principios activos
hiperémicos, que posea tanto una cohesividad destacada como también
que este integrado por unos componentes especialmente aptos y
agradables para la piel o bien pueda ser fabricado renunciando
totalmente a componentes que ataquen la piel, como por ejemplo las
resinas adhesivas. Además se ha planificado un proceso de
fabricación que pueda llevarse a cabo sin usar disolventes, en el
que puedan evitarse los efectos secundarios mencionados de una
sustancia adhesiva para los sistemas transdérmicos, es decir las
irritaciones cutáneas y el despegado doloroso, lo que proporciona al
paciente un claro incremento de su comodidad a la hora de
llevarlo.
Debe poderse disponer de un sistema de matriz a
base de poliisobutileno, que pueda fabricarse sin las habituales
resinas adhesivas y aceites minerales en un proceso de fabricación
sin disolvente.
Este cometido se resuelve mediante un emplasto
matriz que contiene sustancia activa según la reivindicación
principal. El objeto de las subreivindicaciones son las formas de
ejecución preferidas del emplasto conforme a la invención. Además la
invención abarca el método para la fabricación de este tipo de
emplastos.
Por tanto la invención se refiere a un emplasto
matriz que contiene sustancia activa para la cesión controlada de
principios activos hiperémicos a la piel, que consta de una capa
protectora flexible y de una matriz adherente, insoluble en agua,
que contiene sustancias activas, en el que la matriz adherente está
libre de aceites minerales y resinas adhesivas y está formada de
- a)
- polímeros de estructura sintética a base de poliisobutileno en un porcentaje del 25 hasta el 90% en peso,
- b)
- poli-\alpha-olefina amorfa en un 5 hasta un 40%
- c)
- un material de relleno hidrófilo, insoluble con un tamaño de grano medio inferior a 100 \mum, en una proporción de un 10 hasta un 60% en peso y
- d)
- el principio activo hiperémico en una proporción del 0,001 hasta el 20% en peso.
En una primera forma de ejecución preferida del
emplasto matriz que contiene sustancia activa, el poliisobutileno se
compone de PIB de alto peso molecular en una proporción del 5 hasta
del 30% en peso y de PIB de bajo peso molecular en una proporción de
un 20 hasta un 60% en peso.
Una sustancia adhesiva típica conforme a la
invención consta por tanto de los componentes siguientes:
| PIB de alto peso molecular | 5-30% en peso | Preferible 10-20% en peso |
| PIN de bajo peso molecular | 20-60% en peso | Preferible 30-50% en peso |
| Poli-\alpha-olefina amorfa | 5-30% en peso | Preferible 5-20% en peso |
| Sustancia de relleno hidrófila | 20-60% en peso | Preferible 30-50% en peso |
| Principio activo | 0,001-20% en peso | Preferible 1,0-5,0% en peso |
De manera opcional se puede añadir hasta un 20%
en peso de un material auxiliar que active la permeación.
Los componentes de la fórmula mencionados se
definen más exactamente tal como sigue:
Poliisobutileno con un peso molecular medio
(M_{w}) de 500.000 hasta 1.100.000, preferiblemente entre 650.000
y 850.000. Dichos polímeros se obtienen en el comercio por ejemplo
bajo los nombres comerciales de Oppanol B100 (BASF) ó Vistanex
MM-L80 (Exxon).
Poliisobutileno con un peso molecular medio
(M_{w}) de 40.000 hasta 120.000, preferiblemente entre 60.000 y
100.000. Dichos polímeros se obtienen en el comercio bajo los
nombres comerciales Oppanol B15 (BASF) ó Vistanex LMMH (Exxon).
Copolímeros amorfos a base de etileno, propileno,
butileno o 1-hexeno. El peso molecular medio
preferido (M_{w}) equivale a 5.000 hasta 100.000, preferiblemente
entre 10.000 y 30.000. Dichos polímeros se obtienen en el comercio
bajo los nombres comerciales de Eastoflex®(Eastman) o Vestoplast®
(Hüls).
En la matriz polimérica mencionada, la partícula
hidrófila, insoluble a base de celulosa. Se prefiere un tamaño de
partícula medio \leq 100 \mum con una superficie a ser posible
homogénea. Dichos materiales se obtienen en el comercio, por
ejemplo, bajo el nombre comercial de Avicel (FMC) y
Elcema(Degussa-Hüls).
En una forma de ejecución preferida de la
invención la matriz contiene un 0,1 hasta un 20% en peso,
preferiblemente un 2 hasta un 10% en peso de principio activo
hiperémico, en particular de principio activo natural de pimentón
picante, de principio activo sintético como el Novinamida, de
derivados de ácido nicotínico, preferiblemente de nicotinato de
benzilo o de nicotinato de propilo.
Por ejemplo se mencionan la Capsaicina
(8-metil-trans-6-nonénico-(4-hidroxi-3-metoxibenzilamida)
Nonivamida
Ester de benzilo del ácido nicotínico
Nicotinato de
benzilo
Preferiblemente se lleva a cabo la fabricación de
una matriz que contiene sustancia activa en un método, en el cual
todos los componentes de la matriz adherente son homogeneizados
renunciando a la adición de disolvente a la masa fundida. Todos los
componentes son tratados preferiblemente en un proceso continuo o
discontinuo a una temperatura inferior a los 100ºC.
La matriz se caracteriza por unas propiedades de
adherencia a la piel destacadas, por una capacidad de despegado
fácil y nada dolorosa así como sobre todo por un potencial
extremadamente bajo a la hora de provocar irritaciones cutáneas. El
proceso de fabricación transcurre renunciando totalmente a la
presencia de disolventes.
Si se diera el caso, el lado adhesivo expuesto
que va a aplicarse a la piel puede cubrirse de una capa protectora
despegable.
En la elección de los materiales de relleno se ha
descubierto sorprendentemente que especialmente los materiales de
relleno a base de celulosa son los apropiados ya que poseen una
configuración isótropa y en el contacto con el agua no tienden a
inflarse. Por tanto son especialmente apropiados los materiales de
relleno con un tamaño de partícula \leq 100 \mum.
El empleo de materiales de relleno hidrófilos en
una matriz apolar se conoce en la literatura. Se han descrito en la
EP 0 186 019 A1, explícitamente para el empleo en sistemas
terapéuticos transdérmicos. En general, meramente hasta una
concentración del 3 hasta del 30% en peso, sin mencionar detalles
respecto a estos materiales de relleno. La experiencia demuestra que
los sistemas con un contenido en material de relleno superior al 30%
en peso pierden claramente en adherencia y son duros y quebradizos.
Por ello pierden el requisito básico de un sistema terapéutico
transdérmico.
En el ámbito de la presente invención se podría
demostrar, sin embargo, que los materiales de relleno a base de
celulosa microcristalina o amorfa pueden emplearse en
concentraciones fundamentalmente altas sin influir negativamente en
las propiedades técnicas de adherencia, cuando poseen una
configuración isótropa con un tamaño de partícula no superior a 100
\mum. Contenidos elevados de materiales de relleno son deseables
para mejorar las propiedades del soporte, en particular en el uso
reiterado y duradero.
Los materiales de relleno hidrófilos conocidos a
base de materiales para el abastecimiento del estoma están
integrados en la matriz conforme a la invención, lo que sirve para
respaldar la tolerancia cutánea.
El objetivo - la aplicación tópica de productos
farmacéuticos del grupo de principios activos hiperémicos, que son
apoyados si fuera preciso mediante el empleo de aditivos tolerables
por la piel - puede ser respaldado en el ámbito de la presente
invención por la adición de sustancias auxiliares que requieren
permeación como, por ejemplo, los ésteres de los ácidos grasos.
De un modo sorprendente se han podido llevar a
cabo las mencionadas exigencias en particular mediante un sistema
que además de poliisobutilenos contiene
poli-\alpha-olefinas amorfas en
combinación con celulosa amorfa o microcristalina. Este sistema
sencillo contiene como base polimérica exclusivamente sustancias
sintéticas, cuya cualidad puede ser muy bien controlada. De este
modo pueden excluirse las reacciones alérgenas. La renuncia completa
a sustancias mal definidas como, por ejemplo, caucho natural o
resinas adherentes conduce por tanto a unas matrices especialmente
agradables en el contacto con la piel. Las propiedades técnicas de
adherencia de la fórmula conforme a la invención son además muy
ajustables. Puede prescindirse con ello de la adición de aditivos al
sistema para su estabilización.
Tal como se ha indicado, los sistemas
especialmente agradables a la piel para la aplicación tópica de
principios activos hiperémicos a base de poliisobutilenos se ponen
en práctica empleando
poli-\alpha-olefinas amorfas así
como partículas de celulosa como material de relleno.
La ventaja especial de esta base de materia prima
consiste en la utilización de elastómeros exclusivamente sintéticos
totalmente saturados. Estos se han definido y caracterizado muy
bien, de manera que puede prescindirse de la purificación con
sustancias alergénicas. Debido al elevado grado de saturación estos
polímeros son muy estables a la oxidación. Por tanto puede
prescindirse de una adición suplementaria de antioxidantes y
diversos estabilizadores. Dicha adición, como la que es necesaria al
emplear caucho natural o bien cauchos sintéticos insaturados,
implica siempre el peligro de un intolerancia cutánea debido a la
estructura química de los aditivos empleados. Además representa un
coste adicional.
Todos los elastómeros empleados poseen además,
según la magnitud del peso molecular, una adherencia inherente. De
este modo puede prescindirse adicionalmente del empleo de resinas
adhesivas. Las resinas adhesivas son frecuentemente mezclas
preparadas a base de colofonia, que se han definido de forma
incorrecta. En los casos más raros puede hablarse de una fórmula
estructural aislada. Esto dificulta el empleo de resinas adhesivas
como materia prima en los medicamentos que deben ser autorizados,
como en el presente caso de los sistemas terapéuticos
transdérmicos.
Debido a la capacidad de adherencia a la piel
dependiente del peso molecular tanto de los poliisobutilenos como de
las poli-\alpha-olefinas amorfas,
las propiedades técnicas de adherencia del sistema conforme a la
invención pueden ajustarse en un campo muy amplio, sin tener que
modificar la química de los componentes básicos. Frecuentemente es
suficiente una variación mínima de las relaciones porcentuales de
los componentes básicos, para obtener las propiedades deseadas del
producto.
Este aspecto es muy importante sobre todo en el
desarrollo o evolución de los productos farmacéuticos. La selección
cuidadosa de materias primas inofensivas, toleradas por la piel
conduce a un coste económico y de tiempo muy elevado. Por tanto se
desea poder ajustar las propiedades del producto, de forma
intencionada, a través de la variación de la composición porcentual
de las materias primas conocidas. Se evitará con ello el intercambio
de toda la materia prima que requiere mucho tiempo.
Sorprendentemente el sistema conforme a la
invención presenta además (ver ejemplo 19; contenido en principio
activo: 0,125% en peso) junto a estos puntos de vista una liberación
de principio activo de 3,71 \mug/(cm^{2} 24 h), que equivale por
tanto a cuatro veces la liberación del producto ABC Wärmepflaster®
que se encuentra en el mercado (contenido en principio activo:
0,137% en peso; liberación: 0,91 \mug/(cm^{2} 24 h).
Ejemplos 1 hasta
17
Para examinar la influencia de las distintas
sustancias de la matriz adherente con respecto a la capacidad de
adherencia a la piel se han preparado 17 fórmulas comparativas en
una planificación estadística. El comportamiento de adherencia a la
piel del sistema de composiciones se examinaba en una prueba
mediante 6 voluntarios. Por este motivo, inicialmente se prescindía
de la incorporación del producto farmacéutico. Se han evaluado las
muestras siguiendo un sistema de notas escolares en una escala de 1
hasta 6, en la que 1 es la mejor valoración y 6 la peor.
Las muestras del laboratorio se han fabricado
según el método general siguiente:
En un amasador de laboratorio equipado con
paletas Duplex se colocaba a una temperatura de 100ºC la cantidad
indicada de Vistanex MM L80 y se amasaba durante una hora hasta que
el material estaba en estado granulado A continuación se añadían una
tras otra las cantidades indicadas de Vistanex LM MH, resina
adhesiva y poli-\alpha-olefina
amorfa y se amasaba durante otra hora, hasta que material era
homogéneo. Seguidamente se añadía el material de relleno en la
cantidad indicada y se amasaba durante una hora. El material se
retiraba del amasador después de su enfriamiento.
A continuación se comprimía la masa entre papel
siliconizado con ayuda de una prensa en caliente a aproximadamente
120ºC con un grosor de 500 \mum. Estas muestras se laminaban por
un lado con una capa de polipropileno y el lado dirigido a esta capa
se recubría con una lámina de poliéster siliconizado.
De esta estructura se recortaban muestras de
aproximadamente 2,0 x 6,0 cm^{2}, que poseían la forma de las
tiras de emplasto habituales en el comercio.
Las muestras así fabricadas se adherían al lado
interior del brazo de los voluntarios y se dejaban durante un
periodo de tiempo de 6h. Se evaluaban la pegajosidad inicial de las
muestras a la piel así como la capacidad de adherencia de las
muestras durante un periodo de tiempo de 6 h. La tabla 1 contiene
las fórmulas ejemplo 1 hasta 17 preparadas según este modo de
proceder.
Se empleaban las materias primas siguientes:
PIB I: Poliisobutileno, Vistanex MM L80, Exxon
Chemical
PIB II: Poliisobutileno, Vistanex LM MH, Exxon
Chemical
I: Resina de hidrocarburo alifático /aromático,
Escorez 2101, Exxon Chemical
II: Resina de policiclopentadieno hidrogenada,
Escorez 5300 I, Exxon Chemical
III: Adhesivo hotmelt, Duro Tack H 1540, National
Starch
IV:
Poli-\alpha-olefina amorfa,
Eastoflex E 1003, Eastmann
I: Fibras de celulosa, Just Fiber, International
Filler of Belgium
II: Celulosa microcristalina, Avicel PH 1011,
FMC
III: Sílice coloidal, HiSil, Industrias PPG.
Las propiedades técnicas adhesivas a la piel de
la muestra así preparada se evaluaban según un sistema de notas
escolar de 1 hasta 6. En el que 1 representa la mejor nota que se
puede dar y 6 la peor nota. Los resultados de este ensayo se resumen
en la tabla 2 así como se representan gráficamente en la figura
1.
\vskip1.000000\baselineskip
De la figura se deduce claramente que el tipo y
la cantidad de material de relleno dominan el modo de adherencia del
sistema. Por debajo de una cantidad de aproximadamente un
20-25% en peso todos los sistemas,
independientemente del material de relleno empleado, presentan un
modo de adherencia evaluado como mínimamente "bueno"(2,0). Esto
cambia drásticamente cuando la cantidad de material de relleno se
eleva a más de un 30% en peso.
Por encima de una cantidad de material de relleno
del 30% en peso dichos sistemas presentan un modo de adherencia muy
bueno, en los cuales se emplean celulosas según la invención con un
tamaño de partícula medio de 50 \mum.
Ejemplos 18 hasta
20
Para verificar la liberación de sustancia activa
de un sistema conforme a la invención se preparan tres muestras de
laboratorio basadas en las fórmulas siguientes según la descripción
general de preparación.
| Vistanex LM MH | 32,0% en peso |
| Vistanex MM L80 | 16,1% en peso |
| Eastoflex PLS E 1003D | 16,9% en peso |
| Avicel PH 101 | 35,0% en peso |
La dosis de sustancia activa da lugar, por
ejemplo, con un extracto natural de Capsicum a tres
concentraciones distintas, respecto a la fórmula global:
| Ejemplo 18 | 0,250% en peso |
| Ejemplo 19 | 0,125% en peso |
| Ejemplo 20 | 0,050% en peso |
De las muestras del laboratorio se punzonaban 5
muestras con un diámetro de 1,80 cm y se examinaba su capacidad de
liberación sobre piel de cerdo.
Para ello se aplicaba una muestra a un trozo de
piel de cerdo, que se colocaba en un recipiente de liberación según
Franz. El recipiente de liberación está lleno de una fase de
receptor, que se lleva a una temperatura de 3,5ºC y se agita de
forma constante. Al cabo de 24 h, se determina de forma cuantitativa
el contenido en capsaicinoides en la piel y en la fase
receptora.
| Resultados: | |||
| Contenido en Capsaicinoides | Ejemplo 18 | Ejemplo 19 | Ejemplo 20 |
| (\mug/cm^{2}) | |||
| Piel | 4,37 | 3,48 | 1,53 |
| Fase receptora | 0,21 | 0,23 | 0,04 |
| Suma | 4,58 | 3,71 | 1,57 |
Claims (9)
1. Emplasto matriz que contiene sustancia activa
para el aporte controlado a la piel de cómo mínimo un principio
activo hiperémico, que comprende una capa protectora flexible y una
matriz adherente insoluble en agua, que se caracteriza porque
la matriz adherente está libre de aceites minerales y resinas
adhesivas y se compone de
- a)
- polímeros de estructura sintética a base de poliisobutileno en un 25 hasta un 90% en peso,
- b)
- poli-\alpha-olefina amorfa en un 5 hasta un 40% en peso,
- c)
- un material de relleno hidrófilo, insoluble con un tamaño de grano medio inferior a 100 \mum, de un 10 hasta un 60% en peso y
- d)
- el principio activo hiperémico en un porcentaje del 0,001 hasta el 20% en peso.
2. Emplasto matriz que contiene sustancia activa
conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque,
contiene la matriz
poli-\alpha-olefina en una
concentración del 5 hasta el 20% en peso.
3. Emplasto matriz que contiene sustancia activa
conforme a las reivindicaciones 1 y 2, que se caracteriza
porque el poliisobutileno se compone de
PIB de alto peso molecular en un 5 hasta un 30%
en peso y
PIB de bajo peso molecular en un 20 hasta un 60%
en peso.
4. Emplasto matriz que contiene sustancia activa
conforme a las reivindicaciones 1 hasta 3, que se caracteriza
porque el material de relleno se basa en celulosa así como en sus
derivados.
5. Emplasto matriz que contiene sustancia activa
conforme a las reivindicaciones 1 hasta 4, que se caracteriza
porque la matriz contiene preferiblemente un material de relleno
hidrófilo a base de celulosa así como de sus derivados, cuyo tamaño
de partícula medio se sitúa entre 20 y 60 \mum.
6. Emplasto matriz que contiene sustancia activa
conforme a las reivindicaciones 1 hasta 5, que se caracteriza
porque la matriz contiene preferiblemente 0,1 hasta un 20% en peso,
preferiblemente un 2 hasta un 10% en peso de una sustancia activa
hiperémica, en particular sustancias activas naturales de pimentón
picante, sustancias activas sintéticas como la Novinamida, derivados
del ácido nicotínico, preferiblemente el nicotinato de benzilo o el
nicotinato de propilo.
7. Emplasto matriz que contiene sustancia activa
conforme a las reivindicaciones 1 hasta 6, que se caracteriza
porque se añaden sustancias que promueven la permeación en una
concentración del 1,0 hasta el 30% en peso, preferiblemente del 10
hasta del 25% en peso.
8. Método para la fabricación de un emplasto
matriz que contiene sustancia activa conforme a las reivindicaciones
1 hasta 7, que se caracteriza porque todos los componentes de
la matriz adherente se homogenizan en la masa fundida prescindiendo
de añadir disolvente.
9. Método para la fabricación de un emplasto
matriz que contiene sustancia activa conforme a la reivindicación 8,
que se caracteriza porque todos los componentes se tratan en
un proceso continuo o discontinuo a una temperatura inferior a
100ºC.
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