ES2241145T3 - Dispositivo y metodo para el tratamiento de heridas. - Google Patents
Dispositivo y metodo para el tratamiento de heridas.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento y a un dispositivo para tratamiento de heridas y estimulación de la cicatrización de las heridas y regeneración del músculo. El procedimiento incluye la aplicación de una composición incluyendo unas microesferas no biodegradables con una superficie con una carga superficial sustancial sobre el sujeto. El dispositivo además incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un contenedor que contiene la composición y el portador. Las microesferas empleadas en la presente invención han demostrado estimular la cicatrización de heridas y la regeneración del músculo tanto in vivo como in vitro.
Description
Dispositivo y método para el tratamiento de
heridas.
La presente invención se refiere al tratamiento
de las heridas y, en particular, se refiere al uso de una
composición para la fabricación de un medicamento para acelerar la
cicatrización y activar la regeneración muscular con microesferas
como agente terapéutico.
La cicatrización es un proceso complejo en el que
participan factores tales como células, componentes de la matriz
extracelular (MEC) y el microentorno celular. Esencialmente, toda
cicatrización implica la reparación o sustitución de tejidos
dañados. La naturaleza precisa de tal reparación o sustitución
depende de los tejidos afectados, aunque todos estos procesos
implican determinados principios básicos. Para ilustrar estos
principios, se describirá la cicatrización cutánea o de la piel,
entendiéndose que la discusión también podría extenderse a todos los
tipos de reparación de heridas.
La piel tiene múltiples capas, incluyendo
queratina, epidermis y dermis. Si sólo está dañada la epidermis,
como en la mayoría de las lesiones menores, los queratinocitos
migran desde el borde de la herida y finalmente la cubren, volviendo
a formar la epidermis y queratina [D. R. Knighton y V. D. Fiegel,
Invest. Radiol., 26:604-611,
1991].
Si todas las capas de la piel están dañadas o
destruidas, en primer lugar tejido conjuntivo nuevo, denominado
tejido de granulación, debe rellenar el espacio de la herida. Este
tejido se forma mediante depósito de componentes de la MEC, por
fibroblastos que migran al espacio de la herida [D. R. Knighton y V.
D. Fiegel, Invest. Radiol.,
26:604-611, 1991]. Actualmente se cree que el
depósito de estos componentes de la MEC, tales como colágeno, es
importante para la cicatrización de la herida. De hecho, la técnica
anterior enseña que la fuerza de la herida cicatrizante depende en
último lugar del depósito de colágeno [Haukipuro, K., et al.,
Ann. Surg., 213:75-80, 1991]. Por
tanto, el depósito de colágeno debe estar presente a un nivel
suficientemente alto para dar a la herida cicatrizante fuerza y
soporte.
Para el éxito de la cicatrización debe
completarse todo este proceso de múltiples etapas. Si falta uno o
más de estos componentes, la cicatrización no tiene lugar, la piel
no se repara y la herida permanece abierta. Este tipo de heridas
abiertas puede infectarse con facilidad, retrasando adicionalmente
el proceso de cicatrización y conduciendo a la formación de úlceras
y llagas en la piel. En muchos pacientes, el proceso de
cicatrización se inhibe adicionalmente por la presencia de otros
estados que complican, tales como diabetes y edad avanzada. Los
pacientes con tales estados suelen tener heridas de la piel que
ulceran y no cicatrizan, o que sólo cicatrizan lentamente después de
que haya pasado un periodo prolongado de tiempo.
Se han utilizado varios tratamientos para
acelerar la velocidad a la que cicatrizan las heridas. Por ejemplo,
la patente de los EE.UU. nº 4.772.591 da a conocer un método para
acelerar la velocidad de cicatrización aplicando una combinación de
ácido ascórbico, tirosina o fenilalanina y sustancias
antiinflamatorias en la herida. De manera similar, la patente de los
EE.UU. nº 4.590.212 da a conocer un método de aplicación de
paracetamol en la herida. Muchas otras patentes se han centrado en
otros métodos para acelerar la velocidad de cicatrización. Sin
embargo, ninguno de estos métodos ha demostrado ser ampliamente
eficaz.
En un intento para mejorar los tratamiento para
las heridas, se han empleado varios vehículos farmacéuticos para
administrar agentes quimioterápicos a la herida. Tales vehículos se
necesitan particularmente para heridas de la piel, ya que se exponen
generalmente al aire o se cubren con vendajes o ropa. En cualquier
caso, el agente terapéutico puede eliminarse fácilmente mediante
roce, por ejemplo. Así, se han utilizado varias cremas, geles y
polvos como vehículos farmacéuticos, en un intento para superar este
problema.
Un grupo interesante de vehículos farmacéuticos
emplea microesferas, que son partículas pequeñas, microscópicas
fabricadas con varios materiales, incluyendo plásticos e hidratos de
carbono de cadena larga. Se conocen muchas solicitudes de la técnica
anterior con microesferas como vehículos para varios agentes
terapéuticos. Por ejemplo, la patente de los EE.UU. nº 5.264.207 da
a conocer microesferas como un vehículo para una sustancia
farmacéutica o cosmética. Se aplica por vía cutánea una composición
que contiene las microesferas y el principio activo, permitiendo las
microesferas en efecto una vía de administración para el principio
activo. Sin embargo, esta referencia no enseña o sugiere el uso de
las propias microesferas como sustancia terapéutica.
De manera similar, las solicitudes PCT nº
WO96/13164 y WO94/13333 dan a conocer ambas microesferas fabricadas
con un material que cataliza la producción o liberación de
determinadas sustancias terapéuticas. La solicitud PCT nº WO96/13164
da a conocer aductos de óxido nítrico poliméricos que liberan óxido
nítrico cuando se aplican directamente en el tejido dañado. La
solicitud PCT nº WO94/13333 da a conocer partículas que se modifican
químicamente para tener actividad de radicales libres en el entorno
de la herida. De nuevo, ninguna de las referencias enseña o sugiere
el uso de las propias microesferas como sustancia terapéutica, sin
modificación química del material de microesfera.
Sin embargo, se mostró que determinadas
propiedades de las microesferas utilizadas como vehículos
farmacéuticos influían en el efecto de la propia sustancia
terapéutica. Por ejemplo, se estudió la activación de linfocitos T
citotóxicos mediante aloantígenos de clase I inmovilizados en
microesferas de látex. Aunque el aloantígeno de clase I estaba
proporcionando claramente el propio estímulo, el grado de la
estimulación celular se aumentó usando tamaños de partícula de 4 a 5
micras [M. F. Mescher, J. Immunol.,
149:2402-2405, 1992]. Un aumento de este tipo
de la estimulación puede demostrar necesidades de contacto de
superficie para los linfocitos T citotóxicos. En otras palabras, el
tamaño de partícula óptimo puede haber aumentado el efecto del
aloantígeno de clase I proporcionando un área de superficie óptima
para el contacto celular. Sin embargo, debe recalcarse que estas
perlas seguían siendo sólo vehículos para el activo.
Ritter, V.G. et al., "The influence
of protamine sulfate
poly-N-ethyl-4-vinylpyridinium
bromide and polystyrene latex myoblast fusion in culture",
Biologicheskie Membrany, vol. 7, nº 5, 1990, páginas
521-533, describe la influencia de policationes,
sulfato de protamina, bromuro de
poli-N-etil-4-vinilpiridinio
y perlas de látex en la fusión de mioblastos esqueléticos de
embriones de polluelo in vitro.
Ritter, V.G. et al., "Substances that
intensify endocytosis sharply accelerate myoblast fusion",
Doklady Akademii Nauk SSSR, vol. 303, nº 1, 1998, páginas
239-240 describe la capacidad de fusión de bromuro
de
poli-N-etil-4-vinilpiridinio
y partículas de látex de poliestireno en un cultivo de células
musculares de embriones de polluelo.
Tawii, N. et al., "Positively charged
beads create an enhancing environment for wound healing",
Molecular Biology of the Cell, vol. 7, nº Suplemento, 1996, página
419A da a conocer que las perlas con carga positiva aumentan la
fuerza de la herida.
El documento
US-A-5 092 883 se refiere a un
método para estimular el crecimiento del tejido conjuntivo blando y
reparación en mamíferos usando perlas cargadas.
Se han realizado intentos para aprovechar la
aparente capacidad de determinadas partículas para activar la
eficacia de sustancias activas para estimular la cicatrización. Por
ejemplo, la patente de los EE.UU. nº 3.842.830 da a conocer
micropartículas de vidrio que actúan estimulando la cicatrización
cuando se aplican directamente al tejido dañado. La patente de los
EE.UU. nº 5.092.883 da a conocer perlas de dextrano con cargas
positivas, biodegradables con una capacidad similar para estimular
la osteogénesis y la curación de lesiones de tejidos blandos. Sin
embargo, ninguna de estas referencias enseña o sugiere la
estimulación de la regeneración de músculo mediante la
administración de microesferas a la herida. Además, ninguna de estas
referencias enseña microesferas que estimulan inicialmente un
metabolismo y proliferación celulares más rápidos, que tienen además
un efecto limitado, finito, de modo que el metabolismo y la
proliferación celulares rápidos no se inducen permanentemente.
Un efecto limitado de este tipo es especialmente
importante para estimular la cicatrización, que requiere un aumento
inicial del metabolismo y proliferación celulares, seguido de un
cese de tal activación celular después de que se haya producido la
cicatrización. Sin una inducción de tal activación, no se producirá
la cicatrización. Sin embargo, si la activación celular no cesa
después de que la cicatrización esté sustancialmente completa, puede
producirse formación anómala de cicatrices, como en la formación de
queloides. Por tanto, debe existir un equilibrio entre la
estimulación y la inhibición del metabolismo y proliferación
celulares durante la cicatrización.
Por tanto, existe una necesidad médica no
satisfecha de una sustancia particulada que puede aplicarse
directamente a tejido dañado con el fin de estimular la
cicatrización, que además tenga efectos autolimitados y que sea
sustancialmente atóxica y que pueda estimular también la
regeneración muscular.
La invención es como se define en las
reivindicaciones.
Los objetos de la presente invención se describen
detalladamente en la siguiente descripción, figuras y
reivindicaciones.
La presente invención se refiere a una
composición, un dispositivo y un método para estimular la
cicatrización usando microesferas. De manera inesperada, las
microesferas del intervalo de tamaño particular descrito en el
presente documento pueden estimular la cicatrización sin la adición
o inclusión adicional de ningún fármaco u otra sustancia
terapéutica. De hecho, tal como se describe más adelante, estas
microesferas no se degradan o se someten a otra alteración química
con el fin de producir su efecto terapéutico. Así, estas
microesferas son el principio activo en las composi-
ciones de la presente invención, más que actuar simplemente como un vehículo para otro principio activo diferente.
ciones de la presente invención, más que actuar simplemente como un vehículo para otro principio activo diferente.
Según las enseñanzas de la presente invención, se
proporciona una composición, un método y dispositivo de tratamiento
de la herida de un sujeto. La composición consiste esencialmente en
un agente capaz de formar un contacto de múltiples puntos con una
membrana celular, siendo el agente sustancialmente no biodegradable
durante el periodo del tratamiento. El agente es una microesfera que
grupos superficiales cargados. Según una realización, la composición
consiste esencialmente en un agente con grupos superficiales
cargados, en los que la carga puede ser negativa o positiva.
El material de microesfera se selecciona del
grupo que consiste en poliestireno, poliestireno derivatizado,
polimetilacrilato, silicona, polilisina y bromuro de
poli-N-etil-4-vinilpiridinio.
Según realizaciones determinadas de la presente invención, los
grupos superficiales cargados se seleccionan de grupos cargados que
consisten en poliestireno, poliestireno derivatizado, sulfato,
bromuro de
poli-N-etil-4-vinilpiridinio,
protamina, sulfato de protamina, sales de protamina, polilisina y
carboxilo. También preferiblemente, la microesfera tiene un diámetro
en un intervalo de desde aproximadamente 0,01 micras hasta
aproximadamente 200 micras, más preferiblemente en un intervalo de
desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 micras y lo más
preferiblemente de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
20 micras.
Según otra realización preferida de la presente
invención, la composición también incluye un vehículo
farmacéuticamente aceptable para la microesfera. Preferiblemente, el
vehículo farmacéuticamente aceptable es una disolución acuosa.
Alternativa y preferiblemente, el vehículo farmacéuticamente
aceptable es un material formador de gel. Más preferiblemente, el
material formador de gel incluye metilcelulosa.
Según todavía otra realización preferida de la
presente invención, la microesfera está presente en una
concentración en un intervalo de desde aproximadamente el 0,0001 por
ciento hasta el 1,5 por ciento, peso por peso. Más preferiblemente,
la microesfera está presente en una concentración en un intervalo de
desde aproximadamente el 0,001 por ciento hasta el 1,0 por ciento,
peso por peso. Lo más preferiblemente, la microesfera está presente
en una concentración en un intervalo de desde aproximadamente el
0,01 por ciento hasta el 0,2 por ciento, peso por peso.
Según todavía otra realización de la presente
invención, se proporciona una composición para estimular la
regeneración muscular en un sujeto, incluyendo la composición un
agente capaz de formar un contacto de múltiples puntos con una
célula muscular; teniendo preferiblemente una microesfera un grupo
superficial con una carga sustancial que puede ser positiva o
negativa.
Según todavía otra realización de la presente
invención, se proporciona un dispositivo para tratar una herida, que
incluye: (a) una composición que incluye un agente capaz de formar
un contacto de múltiples puntos con una membrana celular y un
vehículo farmacéuticamente aceptable en el que el agente es
sustancialmente insoluble; y (b) un recipiente para contener la
composición. Como se ejemplifica, el vehículo se selecciona
preferiblemente del grupo que consiste en medio acuoso, vehículo de
aerosol, pomada y vendaje.
Según otras realizaciones preferidas de la
presente invención, el vehículo farmacéutico se selecciona del grupo
que consiste en disolución acuosa, material formador de gel,
vehículo de aerosol y pomada. Preferiblemente, el vehículo
farmacéutico es un material formador de gel. Más preferiblemente, el
material formador de gel incluye metilcelulosa. Lo más
preferiblemente, el recipiente es un tubo que se puede apretar.
Alternativa y preferiblemente, el vehículo farmacéutico es una
disolución acuosa. Más preferiblemente, el recipiente es un
recipiente sustancialmente sellado y estéril. Lo más
preferiblemente, el recipiente sustancialmente sellado y estéril es
un pulverizador de aerosol.
Según todavía otra realización de la presente
invención, se proporciona un dispositivo para estimular la
regeneración muscular, que incluye: (a) una composición que incluye
un agente que puede formar un contacto de múltiples puntos con una
membrana celular y un vehículo farmacéuticamente aceptable en el que
el agente es sustancialmente insoluble; y (b) un recipiente para
contener la composición.
El método de la presente invención también puede
utilizarse en cosmética, para prevenir el exceso de formación de
cicatrices en un corte u otra herida en la piel, como la piel de la
cara, y para tratar el acné.
La presente invención se refiere a un dispositivo
y a un método para estimular la cicatrización usando microesferas.
De manera inesperada, las microesferas del intervalo de tamaño
particular descrito en el presente documento pueden estimular la
cicatrización sin la adición o inclusión adicional de ningún fármaco
u otra sustancia terapéutica. De hecho, tal como se describe más
adelante, estas microesferas no se degradan o se someten a otra
alteración química con el fin de producir su efecto terapéutico.
La estructura de estas microesferas incluye un
núcleo y al menos un tipo de grupo superficial cargado que está
presente al menos en el exterior del núcleo de la microesfera.
Ejemplos de materiales adecuados para el núcleo incluyen polímeros
de cadena larga tal como poliestireno, poliestireno derivatizado,
polilisina, bromuro de
poli-N-etil-4-vinilpiridinio,
polimetilacrilato (PMMA) y silicona. Preferiblemente, el material se
selecciona del grupo que consiste en poliestireno y poliestireno
derivatizado.
Ejemplos de grupos superficiales incluyen, pero
no se limitan a, sulfato, bromuro de
poli-N-etil-4-vinilpiridinio,
protamina, sulfato de protamina, sales de protamina, polilisina,
carboxilo, poliestireno y poliestireno derivatizado. Más
preferiblemente, el grupo superficial se selecciona del grupo que
consiste en polilisina, poliestireno, poliestireno derivatizado y
carboxilo. Estos grupos superficiales pueden estar presentes como
parte del núcleo de la microesfera o pueden añadirse posteriormente
mediante tales procesos químicos como derivatización del polímero de
cadena larga. En lo sucesivo en el presente documento, el término
"derivatización" se refiere al proceso de alterar, modificar o
cambiar químicamente una molécula o una porción de la misma.
Por tanto, la estructura de las microesferas
incluye un "núcleo" y un "grupo superficial" que son dos
elementos distintos, incluso cuando la lista de posibles especies de
ambos elementos coincida. Por ejemplo, el poliestireno puede ser
tanto un grupo superficial como un material de núcleo de la
microesfera.
Las microesferas producidas a partir del polímero
deberían ser sustancialmente insolubles en medios acuosos, en lugar
de formar una suspensión o dispersión en tales medios.
Con el fin de aclarar adicionalmente los
parámetros de la presente invención, deben definirse varios
términos. En lo sucesivo, el término "herida" incluye cualquier
lesión en cualquier parte del organismo de un sujeto que incluye,
pero no se limita a, estados agudos como quemaduras térmicas,
quemaduras químicas, quemaduras por radiación, quemaduras producidas
por un exceso de exposición a radiación ultravioleta como quemadura
solar, daño a tejidos corporales tales como periné, como resultado
del trabajo del parto y del parto, incluyendo lesiones originadas
durante intervenciones médicas como episiotomías, lesiones inducidas
por traumatismos incluyendo cortes, aquellas lesiones originadas en
accidentes de automóvil y otros accidentes mecánicos, y aquellas
producidas por armas de fuego, armas blancas y otras armas y
lesiones posquirúrgicas, así como estados crónicos como úlceras por
presión, úlceras de decúbito, estados relacionados con diabetes y
mala circulación y todos los tipos de acné. Las áreas del organismo
que pueden tratarse con la presente invención incluyen, pero no se
limitan a, piel, músculo y órganos internos. En lo sucesivo, el
término "sujeto" se refiere a un ser humano o animal inferior
en el que se pone en práctica la presente invención.
En lo sucesivo, el término "estimular"
incluye acelerar y activar. En lo sucesivo, "reducir la
cicatrización patológica" incluye prevenir o disminuir el exceso
de formación de cicatrices tales como queloides y cicatrices
hipertróficas, así como disminuir la extensión de la formación de
tejido cicatricial, tanto externamente tal como en la piel del
sujeto, como internamente tal como las adherencias. Finalmente, debe
observarse que el método de la presente invención también puede
utilizarse en cosmética, para prevenir el exceso de formación de
cicatrices en un corte u otra herida de la piel tal como la piel de
la cara y para tratar el acné. En un sentido cosmético, el término
"exceso de formación de cicatrices" incluye cualquier
cicatrización patológica que no se desea o es inaceptable desde el
punto de vista cosmético.
Aunque la discusión de más adelante se refiere a
tipos específicos de microesferas, debería observarse que esto no
pretende ser limitante en ningún sentido. Aquellos expertos en la
técnica apreciarán que estas microesferas, más generalmente
descritas como "agentes", pueden ser perlas, partículas o
glóbulos que son sólidos o huecos. En realizaciones preferidas de la
presente invención, estos agentes se dispersan en un medio de
vehículo farmacéuticamente aceptable en el que los agentes son
sustancialmente insolubles, como una suspensión en medio acuoso por
ejemplo, o en un medio no acuoso tal como una pomada o un
pulverizador de aerosol. La forma de los agentes puede ser regular,
tal como esférica o elíptica, o formas regulares no esféricas; o la
forma de las partículas puede ser irregular, de modo que la
superficie no es una curva continua única o de modo que la
superficie no es lisa.
Además, los agentes pueden ser una mezcla de
diferentes polímeros y también pueden ser una mezcla de diferentes
partículas, perlas o glóbulos de diferentes tamaños. Los agentes
también pueden tener poros de diferentes tamaños.
A modo de ejemplo, el polímero de cadena larga
que forma los agentes puede estar reticulado, lo que favorece
particularmente la forma esférica de un microesfera, aunque una
forma de este tipo puede obtenerse sin reticulación.
Alternativamente, las partículas pueden tener
formas irregulares caóticas, particularmente si el polímero no está
reticulado. La partícula puede tener cualquier forma, tal como
enrollada, globular, extendida y de espiral aleatoria.
Preferiblemente, el polímero no debe ser bioquímicamente reactivo y
debe ser no biodegradable. Lo más preferiblemente, el polímero es no
biodegradable sustancialmente durante el periodo de tratamiento, de
modo que permanecerá sin degradarse durante el periodo necesario
para la cicatrización de la herida. En lo sucesivo, el término "no
biodegradable" se refiere a agentes que no son biodegradables
durante el periodo de tratamiento, que es el periodo necesario para
el tratamiento de la herida.
Como mínimo, los agentes deben tener las
siguientes propiedades:
- 1.
- Deben poder formar contactos de múltiples puntos con células o partes de células de las mismas, como la membrana celular exterior y moléculas en esta membrana;
- 2.
- Deben poder estimular la cicatrización sin alteración o degradación química importante; y
- 3.
- Deben ser sustancialmente insolubles en medios acuosos tales como líquidos corporales y en su lugar, deben formar una suspensión.
Estas características son importantes porque,
como se tratará además a continuación, el efecto de los agentes de
la presente invención parece estar directamente relacionado con la
formación de contactos de múltiples puntos entre el material de los
agentes y una parte de la célula como la membrana celular exterior,
formando de esta manera una superficie adherente para que las
células se unan. Tales contactos de múltiples puntos son posibles
con muchos polímeros diferentes que permiten que los grupos cargados
estén accesibles para la interacción con moléculas y partes de la
membrana celular exterior. Por tanto, aunque la descripción de más
adelante se centra en un tipo de agente, las microesferas, se
entiende que la presente invención cubre cualquier material que
pueda formar tales contactos de múltiples puntos.
Como se ha indicado anteriormente, la microesfera
tiene preferiblemente un diámetro en un intervalo de desde
aproximadamente 0,01 micras hasta aproximadamente 200 micras, más
preferiblemente en un intervalo de desde aproximadamente 0,1 micras
hasta aproximadamente 100 micras, y lo más preferiblemente desde
aproximadamente 0,1 micras hasta aproximadamente 20 micras. Sin
desear estar limitado por ningún mecanismo, debe observarse que
estos intervalos preferidos son el mejor tamaño para permitir la
captación de las microesferas por los macrófagos que infiltran el
área de la herida. Parece que las microesferas atraen realmente y
activan los macrófagos mediante el contacto con al menos una parte
de los macrófagos, probablemente las moléculas de la membrana
celular exterior del macrófago. Los efectos antiinflamatorios y
antibacterianos observados para las microesferas son, por tanto,
efectos presuntamente indirectos, obtenidos a través de la
activación de los macrófagos o de otras célu-
las.
las.
Otra propiedad importante de las microesferas es
la carga de los grupos superficiales. La carga total llevada por
determinados ejemplos preferidos de microesferas se midió como un
potencial Z o zeta mediante movilidad electroforética (milivoltios)
con un Zetamaster (Malvern Instruments, Reino Unido). El intervalo
de los potenciales Z medidos en determinadas realizaciones
ejemplificadas en el presente documento fue de desde -29,58 mV hasta
-79,76 mV. En lo sucesivo, el término "cargado" se refiere a un
potencial Z con un valor absoluto de al menos aproximadamente 1 mV,
y preferiblemente de al menos aproximadamente 10 mV, ya sea negativo
o positivo.
En las microesferas en las suspensiones probadas
no se observó agregación, coalescencia, agrupación ni experimentaron
endurecimiento irreversible. Aunque las microesferas sedimentaron
algo con el tiempo, se resuspendían fácilmente con agitación
suave.
La invención se describe en el presente documento
por medio de ejemplos sólo, con referencia a los dibujos adjuntos,
en los que:
La figura 1 es un gráfico que muestra la
capacidad de las microesferas de la presente invención para aumentar
la actividad creatina fosfocinasa;
la figura 2 es un diagrama que ilustra el efecto
de las microesferas de la presente invención sobre la síntesis de
colágeno;
las figuras 3A-3C ilustran el
efecto de las microesferas de la presente invención sobre la forma
de los mioblastos;
las figuras 4A-4D ilustran la
capacidad de las microesferas de estimular la cicatrización en
ratas;
la figura 5 es un gráfico de la velocidad a la
que el área de la herida de la figura 4 disminuye;
las figuras 6A y 6B comparan el efecto de las
microesferas de la presente invención sobre la cicatrización con
medios de cultivo tisular y solución salina en ratas;
las figuras 7A-7D demuestran la
capacidad de las microesferas de la presente invención de estimular
la cicatrización en un primer estudio de casos humanos;
las figuras 8A y 8B demuestran adicionalmente la
eficacia de la presente invención en el estudio de casos humanos de
las figuras 7A-7D;
las figuras 9A y 9B demuestran la eficacia de la
presente invención en un segundo estudio de casos humanos;
las figuras 10A-10D muestran el
efecto de la presente invención en un tercer estudio de casos
humanos;
figuras 11A y 11B muestran la eficacia de la
presente invención en un cuarto estudio de casos humanos; y
la figura 12 muestra la eficacia de una
formulación en gel de la presente invención.
La presente invención se ejemplifica en el
presente documento mediante el uso de microesferas que pueden
utilizarse para estimular la cicatrización en general, así como la
regeneración muscular. La cicatrización y la regeneración muscular
implican ambas la reparación de tejido dañado y la sustitución del
tejido que falta. La migración y proliferación de tipos específicos
de células debe producirse de una manera ordenada y estructurada,
que puede diferenciarse fácilmente del crecimiento incontrolado de
tejidos malignos tales como tumores sólidos. En particular, las
células implicadas en la cicatrización y reparación muscular deben
activarse en primer lugar con el fin de llevar a cabo sus papeles
necesarios en el proceso de cicatrización. Aunque se desconoce el
mecanismo exacto, el crecimiento celular ordenado, estructurado en
proliferación que se produce en la cicatrización demuestra
claramente la presencia de un proceso regulador sumamente
organizado.
Tal como se demuestra en los ejemplos facilitados
a continuación, las microesferas de la presente invención no parecen
interferir con este proceso complejo, organizado y estructurado, ya
que estas microesferas sólo aceleran claramente el ritmo del proceso
de cicatrización general, así como de las etapas específicas dentro
de este proceso. Sin embargo, de manera inesperada, las microesferas
de la presente invención no hacen que las células presenten un
estado de activación metabólica continua, incontrolada, lo que
indica que no se afectan los procesos reguladores normales. Por
tanto, las microesferas de la presente invención no provocan una
activación celular incontrolada.
Sin limitar la presente invención a un mecanismo
particular, la adición de microesferas con grupos cargados
negativamente puede tener un efecto terapéutico sobre la
cicatrización al servir como una superficie adicional para la unión
y la siembra de las células. Una hipótesis para la eficacia de las
microesferas de la presente invención es que los grupos cargados
negativamente permiten la creación de múltiples enlaces entre la
superficie sólida de la microesfera y las membranas celulares, lo
que representa contactos de múltiples puntos entre el material de la
microesfera y la membrana celular. La formación de estos enlaces
produce cambios en la distribución y el estado de los ligandos de
membrana, reorganización citoesquelética, activación de transducción
de las señales intracelulares y otros cambios bioquímicos, que
conducen finalmente a la activación de la célula. La activación
celular conduce entonces a la proliferación celular y a la
producción de factores de crecimiento y de colágeno y otros
componentes de la matriz extracelular. Debe observarse que la
presente invención no necesita basarse en ningún mecanismo
particular, ya que como se demuestra más adelante, estas
microesferas tenían claramente un efecto beneficioso para el
tratamiento de las heridas y la cicatrización in vivo.
En los ejemplos de a continuación se probaron
varios tipos diferentes de microesferas. Estas microesferas estaban
hechas de poliestireno, con grupos superficiales carboxilo o amino o
sin grupos superficiales adicionales. Los diámetros de las
microesferas oscilaron desde aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 20 micras. También se probó el potencial zeta de
determinadas microesferas y se demostró que el tamaño de la esfera y
el tipo de grupos superficiales tenía claramente un efecto sobre la
cantidad de carga total transportada por cada microesfera, que
podría tener un efecto importante sobre la capacidad de la
microesfera para estimular la cicatrización.
Aunque se ilustran determinados tipos específicos
de microesferas, se entiende que podrían utilizarse muchos otros
tipos relacionados de microesferas si se cumplen las siguientes
características.
- 1.
- Deben poder formar contactos de múltiples puntos con células o partes de células de las mismas;
- 2.
- Su mecanismo de acción no debe requerir alteración o degradación química; y
- 3.
- Deben ser sustancialmente insolubles en medios acuosos tales como líquidos corporales y en su lugar, deben formar una suspensión.
Otros atributos preferibles incluyen lo
siguiente. En primer lugar, las microesferas deben fabricarse
preferiblemente a partir de material que es no biodegradable durante
el periodo de tratamiento, lo más preferiblemente de poliestireno.
En segundo lugar, las microesferas deben llevar preferiblemente una
carga sustancial, más preferiblemente una carga total negativa.
Aunque el tamaño de las microesferas es menos crítico,
preferiblemente las microesferas deberán tener desde aproximadamente
0,1 hasta aproximadamente 20 micras de diámetro. Preferiblemente,
las microesferas deben estar derivatizadas con grupos superficiales
carboxilo, aunque también pueden utilizarse otros grupos cargados
negativamente. Por tanto, estos tipos de microesferas se facilitan
con fines ilustrativos sólo y no pretenden ser limitantes de ninguna
forma.
Los principios y operación de las microesferas
según la presente invención pueden entenderse mejor con referencia a
los ejemplos, dibujos y la descripción adjuntas.
Las microesferas de la presente invención
indujeron claramente un aumento inicial de la actividad creatina
fosfocinasa (CPK) de mioblastos cultivados, tal como se muestra en
la figura 1. Sin embargo, tras ocho días, tanto las células no
tratadas como las tratadas demostraron el mismo nivel de actividad
CPK, lo que indica que la inducción de aumento de la actividad CPK
por las microesferas de la presente invención es temporal. El método
experimental fue el siguiente.
Se preparó un cultivo primario de músculo
esquelético de embrión de rata tal como describe Freshney [R. J.
Freshney, Culture of Animal Cells, Willey, 1986, págs. 117,
170-172]. Brevemente, se disecaron los músculos
liberándolos de piel y hueso y se disgregaron mediante
tripsinización caliente (0,25% de tripsina a 36,5ºC). Se redujo la
contaminación por fibroblastos mediante cultivo en placa previo de
células durante 1 hora en una incubadora con el 5% de CO_{2},
37ºC, ya que los fibroblastos se adhieren en primer lugar a las
placas de cultivo tisular. Los mioblastos se sembraron después en
placas Petri de 35 mm a una concentración de 50.000 células por ml
con 2 ml de medio (medio Eagle modificado por Dulbecco: medio 199 a
una razón 1:4), enriquecido con antibióticos, 10% vol/vol de suero
equino y 4% vol/vol de extracto embrionario de polluelo. El extracto
embrionario de polluelo se preparó a partir de embriones de polluelo
de 10 días de edad según R. J. Freshney, Culture of Animal
Cells, Willey, 1986. Los antibióticos incluyeron anfotericina y
gentamicina, diluidos 1:1000 con respecto a la concentración inicial
patrón de 2,5 mg/ml. Tras 24 horas, se decantó el medio y se
sustituyó con medio nuevo que contenía el 20% vol/vol de suero
equino fetal y el 1% vol/vol de extracto embrionario de
polluelo.
Las células cultivadas se trataron entonces con
microesferas, empezando en el momento del cultivo en placas, en
medios durante 4-8 días o sólo con medios. Las
microesferas eran o bien de poliestireno carboxilado de 1, 2 o 4,5
micras de diámetro o bien sólo poliestireno de 4,5 micras de
diámetro. La concentración de las microesferas fue de 10^{6} o
10^{7} por ml de medio, obteniéndose resultados similares para
ambas concentraciones (no mostrados). Tras 4, 5, 6, 7 u 8 días de
tratamiento, se midió la actividad creatina fosfocinasa mediante un
ensayo estándar ("Creatine Kinase", Worthington Enzyme
Manual, Worthington Biochemical Corporation, Freehold, N.J.,
EE.UU., 1972, págs. 54-55). Los resultados se
muestran en la figura 1, como unidades de actividad CPK por mg de
proteína celular total.
La figura 1 demuestra claramente la capacidad de
las microesferas de la presente invención de inducir un aumento
inicial de la actividad creatina fosfocinasa, comparada con las
células control. Tras 4 días de tratamiento, las células tratadas
con microesferas muestran un aumento inicial de la actividad CPK, en
comparación con las células control. Este aumento es particularmente
pronunciado en los días 5 y 6 de tratamiento. Sin embargo, el día 7,
la actividad CPK en las células control empieza a conseguir la
paridad con la de las células tratadas con microesferas. El día 8,
tanto las células control como las tratadas con microesferas
muestran niveles similares de actividad. Claramente, las
microesferas estimularon un aumento inicial de actividad CPK en
mioblastos, que se estabilizó tras 8 días de tratamiento. Tal
aumento de la actividad CPK se correlaciona con la maduración
bioquímica de las células miogénicas. Por tanto, las microesferas
estimularon la maduración bioquímica de los mioblastos
cultivados.
Se demostró que las microesferas de la presente
invención inducen un aumento inicial tanto de la proliferación
celular como de la fusión de mioblastos, si se compara con las
células control (no tratadas), tal como se muestra a
continuación.
Los cultivos primarios de mioblastos de rata se
prepararon tal como se describe en el ejemplo 1 anterior, excepto
porque las células se hicieron crecer sobre cubreobjetos. Las
células tratadas se incubaron con microesferas en medios, tal como
se describe adicionalmente más adelante, mientras que a las células
control sólo se les añadió medio.
Para determinar la extensión de la proliferación
celular, se fijaron las células en etanol/ácido acético (3:1) y
después se tiñeron con hematoxilina-eosina. Las
células teñidas se contaron después en un microscopio óptico. Se
calculó el índice mitótico como la proporción de células en mitosis
contadas por 1000 células.
Para el examen de la proliferación celular, se
utilizaron microesferas de poliestireno que tenían grupos
superficiales de sulfato, con un diámetro de 0,18 micras y una
concentración de 10^{7} microesferas/ml de medio. Se observó un
aumento de 20 veces en el índice mitótico tras el tratamiento
durante 24 horas con microesferas en comparación con las células
control. Específicamente, el índice mitótico de las células control
fue del 1,25 \pm 0,7%, mientras que el de las células tratadas con
microesferas fue del 24,6 \pm 1,0%. Por tanto, las microesferas
estimularon claramente un gran aumento del índice mitótico de los
mioblastos.
También se examinó el efecto de las microesferas
sobre la fusión de los mioblastos. Los resultados se facilitan en la
tabla 1. Generalmente, las células tratadas con microesferas
mostraron aproximadamente una tasa de fusión del 150% en comparación
con los controles. Sin embargo, el grado de este efecto dependía del
tipo de las microesferas y de la duración del tratamiento.
Los tipos de microesferas probadas se facilitan
en la tabla 1. El diámetro de las microesferas se facilita en micras
en "diámetro". Los grupos superficiales sobre las perlas de
poliestireno se facilitan en "grupo superficial". Las perlas de
poliestireno sin ninguna derivatización adicional son
"poliestireno". Las perlas derivatizadas con grupos
superficiales carboxilo o amino se describen como "carboxilo" y
"amino", respectivamente. La concentración de perlas se
facilita como número de perlas por ml de medio en "conc.".
Las células se prepararon, se fijaron y se
tiñeron como para determinar la velocidad de proliferación de los
mioblastos, descrita anteriormente. Inicialmente las células se
cultivaron en placa en la densidad facilitada en la tabla 1 como
células por ml de medio, en la columna "células iniciales". Las
mediciones de la fusión de mioblastos se hicieron tras el número de
días dado tras el tratamiento en "días tras el
tratamiento".
El grado de fusión se calcula como la proporción
de núcleos dentro de células multinucleares o miosimplastos, en
relación con la cantidad total de núcleos dentro del campo
microscópico, facilitado como "proporción de fusión" para las
células tratadas con microesferas y "fusión control" para las
células control, no tratadas. Se contaron al menos 400 núcleos para
cada condición experimental. La razón del grado de fusión en las
células tratadas con microesferas y las células control, no
tratadas, se facilita como "efecto relativo". Si no se facilita
ningún valor para una casilla particular en la tabla 1, el valor es
el mismo que el de la fila superior.
Como puede observarse en la tabla 1, todos los
diferentes tipos de microesferas estimularon la fusión celular de
mioblastos, aunque el grado del efecto dependió del diámetro de la
microesfera, el grupo superficial sobre la microesfera, el número de
días tras el tratamiento y la concentración. La fusión de mioblastos
se produce cuando el tejido muscular se forma durante la
embriogénesis y también es una etapa muy importante en la
regeneración muscular y reparación de tejido muscular dañado. Por
tanto, la capacidad de las microesferas de estimular tal fusión
indica claramente el potencial de estas microesferas de estimular la
regeneración muscular, como se demuestra en el ejemplo 5 de más
adelante.
Como se indicó en la sección de antecedentes, la
síntesis y depósito de colágeno es una etapa importante en el
proceso de cicatrización. Además, la cantidad de colágeno depositado
en la herida en un determinante importante de la fuerza de la
herida. Por tanto, aunque las microesferas de la presente invención
tienen claramente una variedad de efectos sobre diferentes tipos
celulares, como se ha demostrado en los ejemplos anteriores y
siguientes, un determinante importante de la capacidad de una
composición de estimular la cicatrización es claramente su efecto
sobre la síntesis y depósito de colágeno.
Tal como se muestra en las figuras 2A y 2B, las
microesferas de la presente invención estimulan claramente la
síntesis de colágeno mediante fibroblastos cultivados. El mayor
efecto se observa con las microesferas de tipo I y tipo II. Las
microesferas de tipo I tenían un diámetro de 4,5 micras, se
fabricaron con poliestireno carboxilado y tenían un potencial Z de
aproximadamente -26,96 mV. Las microesferas de tipo II tenían un
diámetro de 0,49 micras, se fabricaron con poliestireno sólo y
tenían un potencial Z de aproximadamente -34,5 mV. Las microesferas
de tipo III tenían un diámetro de 1,0 micras, se fabricaron con
poliestireno carboxilado y tenían un potencial Z de aproximadamente
-53,34 mV. El método experimental fue el siguiente.
Se hicieron crecer cultivos de fibroblastos de
prepucio en 75 cm^{2} de matraces de plástico (Corning Glass
Works, Corning, N.Y.) en medio de Eagle modificado por Dulbecco
(DMEM) que contenía 4,5 mg/ml de glucosa complementada con el 10%
vol/vol de suero bovino fetal, L-glutamina 2 mM, 50
\mug/ml de sulfato de gentamicina y 2,5 mg/ml de anfotericina B.
Los cultivos se incubaron a 37ºC en el 5% de CO_{2} hasta la
confluencia. Se recogieron los fibroblastos usando disolución de
0,25% de tripsina/0,05% de EDTA y se subcultivaron en placas de 2
pocillos con una densidad de 200.000 células/pocillo con el mismo
medio durante 24 horas, tiempo en el que las células tratadas se
incubaron con microesferas de tipo I, II o III. Las células control
se incubaron sólo con medio.
Se midió la síntesis de colágeno tal como sigue.
Los fibroblastos cultivados se incubaron previamente en DMEM
complementado con el 0,5% de suero bovino fetal dializado durante 24
horas. Las células se marcaron con disolución de 3 \muCi
2,3^{-3}H-prolina o
3,4^{-3}H-prolina que contenía fumarato de
\beta-aminopropionitrilo (BAPN) a una
concentración final de 100 \muM, en presencia (figura 2A) o
ausencia (figura 2B) de 10 \muM de ácido ascórbico como se indica.
El ácido ascórbico promueve la síntesis de colágeno en los
fibroblastos y es un factor de estimulación importante.
Tras 24 horas de incubación, la reacción se
terminó y se extrajo el colágeno de cada pocillo mediante la adición
de 30 \mul de ácido acético helado (0,5 M) que contenía pepsina
(concentración final de 0,5 mg/ml), seguido de agitación suave a
temperatura ambiente durante 4 horas. Tras la centrifugación, se
descartó el residuo celular y se añadieron 80 \mul de disolución
de colágeno en ácido acético 0,5 M en cada sobrenadante, con una
concentración final de colágeno de aproximadamente 200 mg/ml. Se
hizo precipitar el colágeno de cada sobrenadante mediante la adición
de 0,4 ml de disolución de NaCl 5,2 M en ácido acético 0,5 M. Tras
dejar reposar durante 2 horas, se separó el colágeno precipitado
mediante centrifugación durante 15 minutos a 15000 rpm. Después, el
sedimento se resuspendió en 750 \mul de tampón TRIS 10 mM, pH 7,4
que contenía NaCl 1 M. Se hizo precipitar el colágeno mediante la
adición de 750 \mul de tampón TRIS, pH 7,4 que contenía NaCl 5 M.
Tras 2 horas, se separó el colágeno mediante centrifugación, se
volvió a disolver en ácido acético 0,5 M y se midió cada muestra en
un contador de centelleo. Los resultados se muestran en las figuras
2A y 2B, facilitados como cpm por pocillo. Los datos representados
son un promedio de muestras cuadruplicadas.
Tanto las microesferas de tipo I como de tipo II
pudieron estimular la síntesis de colágeno por encima del nivel
observado en los fibroblastos control (no tratados), tanto en
presencia (figura 2A) como en ausencia (figura 2B) de ácido
ascórbico. Las microesferas de tipo I tuvieron un mayor efecto en
relación con las microesferas de tipo II en presencia de ácido
ascórbico, aunque ambos tipos tuvieron un efecto similar en ausencia
de ácido ascórbico. Las microesferas de tipo III no tuvieron efecto
detectable sobre la síntesis de colágeno, ni en presencia ni en
ausencia de ácido ascórbico.
Un hallazgo particularmente interesante es que
tanto las microesferas de tipo I como de tipo II tuvieron un efecto,
mientras que las microesferas de tipo III no lo tuvieron, lo que
indica que el tamaño específico y el material de las microesferas es
importante. Además, tanto las microesferas de tipo I como las de
tipo II provocaron un efecto incluso en ausencia de ácido ascórbico,
lo que indica que estos dos tipos de microesferas pueden potenciar
la síntesis de colágeno incluso en ausencia de otros factores de
estimulación. Por tanto, tanto las microesferas de tipo I como las
de tipo II tienen claramente un efecto de estimulación sobre la
síntesis de colágeno.
Los cultivos celulares primarios de mioblastos de
rata se prepararon como se describe en el ejemplo 1 anterior.
Después se incubaron las células con (células tratadas) o sin
(células control) microesferas de poliestireno durante 48 horas.
Después se fijaron las células en glutaraldehído al 1% en solución
salina tamponada con fosfato durante 1-4 días y se
aclararon en PBS. Después se transfirieron las células a una
disolución de ácido tánico al 1% y guanidina HCl al 1% (razón 1:1)
en PBS durante 1 hora. Las muestras se fijaron posteriormente en
OsO_{4} al 1% durante 1 hora y se deshidrataron en etanol graduado
y freón 113 a temperatura ambiente. Las muestras se montaron después
sobre portaobjetos, se recubrieron con oro y se examinaron en un
microscopio electrónico de barrido JEOL T-300 a 2
kV.
Las figuras 3A-3C ilustran el
efecto de las microesferas de la presente invención sobre la forma
de los mioblastos. La célula en la figura 3A ha crecido sobre la
microesfera, de modo que parte de la superficie celular es convexa
más que plana. Las figuras 3B y 3C muestran células que extienden
pseudopodos desde una parte de la célula sobre la que descansa la
microesfera. El pseudopodo de la célula en la figura 3C es
particularmente sobresaliente, lo que muestra que las microesferas
influyen claramente en la forma de los mioblastos. Además, la
formación y extensión de un pseudopodo requiere claramente cambios
en la estructura citoesquelética, lo que demuestra que las
microesferas también afectan al citoesqueleto de la célula. La
formación de tales pseudopodos puede ser importante para la
migración de las células en el área de la herida. Por tanto, la
estimulación de tales pseudopodos por las microesferas indica su
capacidad para estimular otra etapa importante en el proceso de
cicatrización.
La siguiente descripción es un dispositivo
general y método para la aplicación de los agentes para la
cicatrización. Los agentes, tales como microesferas, se aplican
preferiblemente de manera repetida sobre la herida que debe
tratarse. La frecuencia de aplicación, y la concentración aplicada,
dependen de la gravedad de los síntomas y de la respuesta del sujeto
al tratamiento. Las personas expertas en la técnica pueden
determinar fácilmente las concentraciones óptimas, metodologías de
dosificación y tasas de repetición. En el presente estudio, las
microesferas se aplicaron a la herida que debe tratarse
aproximadamente una vez al día, aunque son posibles naturalmente
otras tasas de aplicación.
El método incluye la etapa de administrar los
agentes tales como microesferas, en un vehículo farmacéuticamente
aceptable en el que los agentes son sustancialmente insolubles, a un
sujeto que debe tratarse. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente
aceptables incluyen medios acuosos para una suspensión de agentes,
medios no acuosos tales como pomadas, cremas y material que forma un
aerosol, así como vendajes embebidos en, o que contienen de otro
modo, medios con los agentes. Tal como se describe en más detalle
más adelante y en el ejemplo 9, un vehículo farmacéuticamente
aceptable particularmente preferido es un material que forma un gel,
tal como metilcelulosa, de manera que las microesferas estén en
forma de gel. Aunque la metilcelulosa es un ejemplo particularmente
preferido de tal material que forma un gel, se entiende que también
podrían utilizarse otros materiales que forman gel, especialmente si
estos materiales que forman gel eran fisiológicamente inertes de
manera sustancial. Los vendajes pueden ser oclusivos o no oclusivos.
En cualquier caso, los agentes que están en un vehículo
farmacéuticamente aceptable pueden describirse como una dispersión
de agentes.
Los agentes se administran según una metodología
de dosificación eficaz, preferiblemente hasta que se alcanza un
criterio de valoración predefinido, tal como la ausencia de síntomas
clínicos en el sujeto. El cierre de la herida que va a tratarse es
un ejemplo de este tipo de criterio de valoración.
El dispositivo de la presente invención incluye
una composición con uno o más agentes y un vehículo
farmacéuticamente aceptable para los agentes y un recipiente para
contener la composición. Preferiblemente, el recipiente es un
recipiente estéril, sustancialmente sellado, tal como una bomba de
dispersión de aerosoles y botes de pulverización. Alternativa y
preferiblemente, el recipiente es un vendaje sustancialmente
estéril. También alternativa y preferiblemente, el recipiente es un
tubo que se puede apretar o una bomba de dispersión de gel. Un
experto en la técnica podría seleccionar fácilmente recipientes
adecuados para la composición, dependiendo de las propiedades del
vehículo preferido.
Aunque las microesferas de la presente invención
pueden incluso utilizarse sin un vehículo, simplemente colocándose
directamente sobre la herida, la concentraciones extremadamente
bajas de microesferas que son eficaces para la cicatrización son
mucho más fáciles de aplicar cuando están presentes en un vehículo
farmacéutico. Preferiblemente, las microesferas están presentes en
una concentración en un intervalo de desde aproximadamente el 0,0001
por ciento al 1,5 por ciento, peso por peso. Más preferiblemente,
las microesferas están presentes en una concentración en un
intervalo de desde aproximadamente el 0,001 por ciento al 1,0 por
ciento, peso por peso. Lo más preferiblemente, las microesferas
están presentes en una concentración en un intervalo de desde
aproximadamente el 0,01 por ciento al 0,2 por ciento, peso por peso.
Tales concentraciones muy bajas son más eficaces de almacenar,
transportar y especialmente aplicar, cuando están contenidas en un
vehículo farmacéutico adecuado dentro de un recipiente
adecua-
do.
do.
Un ejemplo de combinación de vehículo y
recipiente preferida es una suspensión acuosa u otro líquido
contenido dentro de una bomba de dispersión de aerosol. Otro ejemplo
de una combinación particularmente preferida de un vehículo y un
recipiente es un material formador de gel, tal como metilcelulosa o
cualquier otra sustancia formadora de gel adecuada, contenida dentro
de un tubo que puede apretarse. La forma en gel se prefiere
particularmente porque aumenta la retención de las microesferas
dentro del área de la herida, permitiendo de esta forma una menor
cantidad de la formulación en gel para ejercer el mismo efecto de
cicatrización. Un efecto de este tipo se demuestra en el ejemplo 9
de más adelante. Por tanto, combinaciones preferidas particulares de
un vehículo y un recipiente son claramente eficaces y convenientes
para el transporte, almacenamiento y aplicación de las composiciones
de la presente invención, especialmente a estas concentraciones
preferidas muy bajas de microesferas.
Con independencia del dispositivo particular
utilizado, los agentes, tales como microesferas, se aplican
preferiblemente en un procedimiento de dos etapas. En primer lugar
se aplican las microesferas en una dispersión a la herida, goteando,
pulverizando, pintando, lavando o mediante cualquier otro método
adecuado de aplicación tópica. Preferiblemente, se dejan pasar de 30
segundos a 2 minutos antes de la segunda etapa para permitir que las
microesferas formen un contacto inicial con la herida.
Preferiblemente, la segunda etapa incluye aplicar un vendaje
oclusivo o no oclusivo, u otro recubrimiento adecuado embebido en la
suspensión líquida que contiene las microesferas, a la herida. Esto
reduce o elimina sustancialmente la absorción de las microesferas
mediante el vendaje o recubrimiento. Este método se utilizó tanto en
ratas como en seres humanos para la cicatrización, como se describe
en los ejemplos de a continuación.
Las microesferas en la suspensión no
experimentaron agregación, coalescencia, agrupamiento o
endurecimiento irreversible. Aunque las microesferas sedimentaron
algo con el tiempo, se resuspendieron fácilmente con agitación
suave.
Como se indicó anteriormente en los ejemplos
1-4, las microesferas de la presente invención
estimulan varios procesos celulares in vitro que son
importantes para la cicatrización. Sin embargo, los efectos in
vitro e in vivo no siempre se correlacionan. Por tanto,
se llevaron a cabo experimentos in vivo para valorar la
capacidad de las microesferas de estimular la cicatrización en
ratas. Tal como se muestra en las figuras 4A-4D, las
microesferas de la presente invención estimulan claramente la
cicatrización en las ratas. La figura 5 es un gráfico de la
velocidad a la que disminuye el área de la herida, mostrando que las
microesferas de la presente invención aumentan la velocidad a la que
se produce tal disminución. Finalmente la tabla 2, muestra que las
microesferas estimulan la regeneración muscular en ratas, El método
experimental fue el siguiente.
Se anestesiaron ratas machos Wistar que pesaban
entre 300 y 400 g, mediante nembutal (5 mg/kg de peso corporal). Se
realizó una lesión de escisión en las zonas laterales del músculo
tibial anterior de la siguiente manera. En primer lugar, se realizó
una incisión longitudinal en la piel para exponer el músculo tibial
anterior. Después, se realizó la escisión parcial de este músculo
mediante un corte transversal de las fibras musculares, a lo largo
de aproximadamente la mitad de la anchura del músculo. La pieza
escindida se cortó entonces del músculo, dejando un espacio de
aproximadamente 5 mm por 5 mm en el músculo. En todas las ratas, se
extrajo la misma cantidad de tejido escindido (80 \pm 10 mg) desde
precisamente la misma localización en el músculo. El área de la
herida se cubrió entonces con 2 micras de microesferas de
poliestireno en solución salina para las ratas tratadas y sólo
solución salina para las ratas control. El área de la herida se
midió entre los días 3 y 15 tras la lesión.
Las figuras 4A-4D muestran fotos
de las áreas de herida preparadas tal como se ha descrito
anteriormente. La figura 4A muestra la herida de la rata control
inmediatamente después de la lesión, mientras que la figura 4B
muestra la herida equivalente de la rata que va a tratarse. Las
figuras 4C y 4D muestran las mismas ratas cinco días tras la lesión.
La herida de la rata control se trató sólo con solución salina y
todavía no ha cicatrizado completamente. Por el contrario, la herida
de la rata tratada, tratada con microesferas, ha cicatrizado
completamente. Por tanto, las microesferas de la presente invención
estimulan claramente más rápido la cicatrización.
La figura 5 ilustra además la estimulación de la
cicatrización por las microesferas de la presente invención. Las
heridas de las ratas control cicatrizan, pero a una velocidad mucho
más lenta que las heridas de las ratas tratadas. Por tanto, las
microesferas aumentan claramente la velocidad a la que disminuye el
área de la herida y cicatriza la herida.
Se prepararon portaobjetos para análisis
histológico realizando una punción para biopsia del área de la
herida. Se sacrificaron las ratas en los días 4, 5, 6, 7, 8, 9, 13 ó
14 tras la lesión y se realizaron biopsias para examen histológico.
Se contó el número de células miogénicas especializadas en las
fibras musculares nuevamente formadas o reparadas mediante
determinación del número de núcleos "nuevos", que representan
las células miogénicas activadas. Los núcleos de estas células son
grandes, núcleos basófilos con cromatina dispersa y pueden
diferenciarse fácilmente de los núcleos de los mioblastos
existentes. Los resultados se facilitan en la tabla 2.
Tal como se muestra en la tabla 2, las
microesferas de la presente invención estimulan claramente la
regeneración muscular, medida como el número de núcleos
"nuevos" o incorporados en las fibras musculares. El hecho de
que las mediciones se hicieran en muestras histológicas tomadas de
ratas tratadas in vivo también indica que las microesferas
estimulan la regeneración muscular in vivo, así como in
vitro.
Finalmente, la figura 6 compara el efecto de las
microesferas de la presente invención sobre la cicatrización con
medios de cultivo tisular y solución salina en ratas. Las heridas se
indujeron en ratas tal como se describió anteriormente y se trataron
las ratas con solución salina sólo (figura 6A, \aleph), medios de
cultivo tisular sólo (figura 6B, \aleph), solución salina más
microesferas (figura 6A, \Im) o medios de cultivo tisular más
microesferas (figura 6B, \Im). Entonces, se fotografiaron las
ratas 4 días después de producirse la herida. Como puede observarse
en las figuras 6A y 6B, las microesferas pudieron inducir una
velocidad mucho mayor de cicatrización con independencia de si el
vehículo era solución salina o medios de cultivo tisular. Por tanto,
el medio de cultivo tisular no fue responsable de ningún modo del
efecto de las microesferas de la presente invención sobre la
cicatrización.
No se observó ningún efecto tóxico de una
preparación que contenía microesferas. El examen preliminar de las
ratas tratadas a los 65 y 180 días después de la lesión mostró que
ninguno de los siguientes órganos presentaba signos de cambios
patológicos: corazón, hígado, pulmones, riñones, vasos sanguíneos,
estómago, ganglios linfáticos y cerebro. Los experimentos con
microesferas marcadas con fluorescencia mostraron que no se
observaban signos de patología en las ratas tratadas. Además, las
microesferas no penetraron en ninguno de los órganos anteriormente
mencionados. No se detectó ningún crecimiento nuevo en los órganos
anteriormente mencionados. Finalmente, las microesferas se
dispersaron dentro del área de la herida pero no penetraron en las
fibras musculares en regeneración.
Los experimentos in vivo descritos en el
ejemplo 6 anterior demuestran claramente que las microesferas de la
presente invención pueden estimular la cicatrización y la
regeneración muscular en ratas. Además, los resultados de los
estudios de toxicidad en ratas descritos en el ejemplo 7 muestran
que las microesferas son sustancialmente atóxicas. Por tanto, los
estudios se llevaron a cabo para determinar el efecto de las
microesferas de la presente invención sobre la cicatrización en
seres humanos. Tal como se describe más adelante en detalle, los
estudios de casos demostraron que las microesferas estimularon
claramente la cicatrización en seres humanos. Preferiblemente, la
concentración de microesferas en un intervalo de desde
aproximadamente el 0,0001 por ciento hasta aproximadamente el 1,5
por ciento, peso por peso, se utilizó en una solución salina acuosa.
Más preferiblemente, la concentración estaba en el intervalo de
desde aproximadamente el 0,001 por ciento hasta aproximadamente el
1,0 por ciento peso por peso. Lo más preferiblemente, la
concentración estaba en un intervalo de desde aproximadamente el
0,01 por ciento hasta aproximadamente el 0,2 por ciento peso por
peso.
El primer estudio de casos fue el de una mujer de
66 años de edad con úlceras en la pierna izquierda que no
cicatrizaban. La paciente también tenía celulitis de la pierna
izquierda y venas varicosas en ambas piernas. Las úlceras en la zona
interna del muslo de la paciente se trataron con Milton al 2% que es
una sal de cloro corrosiva en agua. Las úlceras de la zona externa
del muslo de la paciente se trataron con microesferas de la presente
invención de 4,5 micras hechas de poliestireno en medio de cultivo
tisular. La figura 7A muestra la herida control el día 0, mientras
que la figura 7B muestra la herida control tras 4 meses de
tratamiento. La figura 7C muestra la herida tratada el día 0,
mientras que la figura 7D muestra la herida tratada tras 4 meses de
tratamiento.
Tanto las heridas tratadas con las microesferas
de la presente invención como aquellas tratadas con Milton mostraron
signos de infección y otras dificultades de cicatrización durante
los siguientes cuatro meses. Sin embargo, al final del periodo de
tratamiento, las heridas tratadas con microesferas mostraron una
mejora significativa. El tamaño de la herida había disminuido y las
heridas estaban limpias, sin signos de infección. Por tanto, incluso
para heridas que tenían dificultad de cicatrización, debido a
complicaciones tales como infección, las microesferas de la presente
invención mostraron una eficacia mayor para estimular la
cicatrización que los tratamientos actualmente
disponibles.
disponibles.
Como una prueba adicional, la herida que había
servido como control para la figura 7 anterior (figuras 7A y 7B) se
trató con las mismas microesferas que las utilizadas para tratar la
herida de las figuras 7C y 7D. Los resultados se muestran en las
figuras 8A y 8B. La figura 8A muestra la herida el día 0 de
tratamiento con microesferas, mientras que la figura 8B muestra la
herida después de 21 días de tratamiento. La extensión de la herida
había disminuido claramente, incluso después de un periodo de tiempo
tan corto. Además, la herida era superficial y estaba limpia, y no
producía más exudaciones.
El segundo estudio de casos fue el de una mujer
de 52 años de edad que tenía una herida infectada durante dos años
en la cara frontal del muslo izquierdo. La herida se trató con
Milton al 1% durante una semana, se desbridó y después se trató con
las microesferas de las figuras 7 y 8 durante 10 días. La figura 9A
muestra la herida el día 0 de tratamiento, mientras que la figura 9B
muestra la herida después de 10 días de tratamiento.
Después de 10 días, la herida mostró una mejora
significativa. Había disminuido su extensión hasta un tamaño
pequeño, estaba limpia y no producía más exudaciones, como puede
observarse en la figura 9B. Aunque la herida no cerró completamente
durante el periodo de tratamiento relativamente corto, sus efectos
habían mejorado de manera significativa.
El tercer estudio de casos fue el de un hombre de
19 años que se había lesionado con un vertido químico en un
accidente laboral en una empresa. Los productos químicos en
cuestión, sulfuros, produjeron quemaduras graves y formación de
vesículas en la cara derecha de su cuello y en la mano derecha.
Durante los primeros dos días, todas las heridas se trataron con
Silverol, un hidrogel con fuertes propiedades de absorción. Después,
las heridas del antebrazo derecho se trataron con las microesferas
de los estudios de casos 1 y 2, mientras que el resto de las heridas
se trató con Silverol. Los resultados se muestran en las figuras 10A
y 10B (herida control en el día 0 y día 5, respectivamente) y en las
figuras 10C y 10D (herida tratada el día 0 y día 5,
respectivamente).
Después de 5 días de tratamiento con
microesferas, el estado de la herida tratada en el antebrazo había
mejorado de manera significativa con respecto al resto de las
heridas, que no se trataron con microesferas. La herida en el
antebrazo había cicatrizado completamente después de 5 días de
tratamiento con microesferas. Por el contrario, el resto de las
heridas que se había tratado con Silverol no habían cicatrizado
completamente. Por tanto, las microesferas estimularon claramente la
cicatrización, lo que demuestra una mayor eficacia que los
tratamiento actualmente disponibles.
El cuatro estudio de casos fue una mujer de 52
años de edad que tenía quemaduras de segundo grado de larga duración
en las nalgas producidas por un baño caliente. Las heridas en la
nalga izquierda se trataron con Silverol, mientras que las de la
nalga derecha se trataron con microesferas de los estudios de casos
anteriores. Los resultados se muestran sólo para las heridas
tratadas con microesferas, en las figuras 11A (día 0) y 11B (día 7)
de tratamiento.
Siete días después de empezar el tratamiento, las
heridas de la nalga derecha que se habían tratado con microesferas,
habían cicatrizado completamente con buen crecimiento epitelial. Por
el contrario, las heridas de la nalga izquierda que se habían
tratado con Silverol no había cicatrizado completamente y estaban
cerrándose de manera relativamente lenta. Por tanto, las
microesferas podían estimular la cicatrización a una velocidad mucho
más rápida que los tratamientos convencionales.
El quinto estudio de casos fue una mujer de 28
años de edad que había sufrido quemaduras solares graves y extensas
(datos no mostrados). Se trató con las microesferas de los estudios
de casos anteriores. La paciente informó de una reducción importante
del malestar y rápida cicatrización de la quemadura solar. Por
tanto, las microesferas utilizadas en el método y dispositivo de la
presente invención pueden tanto aliviar el malestar como estimular
la cicatrización, aunque debería indicarse que el alivio del
malestar es probablemente un efecto sumamente indirecto de las
microesferas más que de la analgesia directa.
De hecho, cabe mencionar que puede suponerse que
el informe de la paciente anterior incluye la reducción aparente de
la sensación de malestar por la quemadura solar. Tal disminución del
malestar probablemente no demuestra ninguna capacidad por parte de
las microesferas para tener un efecto directo sobre la transmisión
de los impulsos nerviosos o incluso de alterar directamente
cualquier de los muchos factores que conducen a la sensación de
malestar. En su lugar, este efecto es probablemente sumamente
indirecto y se produce como resultado de la activación de los
macrófagos que, a su vez, tiene efectos antiinflamatorios que
conducen a la disminución de la sensación de malestar de la
paciente.
El sexto estudio de casos fue un hombre de 64
años de edad con diabetes mellitus y una herida posquirúrgica en la
pierna izquierda que no había cicatrizado con el tratamiento
convencional en los ocho meses después de la cirugía. Se aplicaron
las microesferas de los estudios de casos previos dos veces al día
durante 17 días. Antes del tratamiento con microesferas, la herida
posquirúrgica era de 7,5 cm por 8 cm y tenía 6 cm de profundidad,
que es la profundidad en la que se localiza el hueso en esa zona de
la pierna y estaba ensuciada con gangrena de los tejidos blandos y
del hueso. Tras tres días de tratamiento con las microesferas, la
gangrena había mejorado y se eliminó completamente tras ocho días
(datos no mostrados). El tejido de granulación apareció en el
músculo y hueso tras tres días de tratamiento. La regeneración ósea
fue completa tras diez días de tratamiento. El día 14, la herida no
estaba cerrada pero estaba cubierta con tejido de granulación con un
color sano. La profundidad de la herida se redujo a casi 0,5 cm y el
paciente afirmó estar dispuesto para cirugía de injerto de piel. El
dolor también se alivió casi inmediatamente una vez empezado el
tratamiento, pero como se ha indicado para el quinto estudio de
casos, tal disminución del malestar fue probablemente un efecto
sumamente indirecto, en vez de deberse a una acción directa de las
microesferas. Por tanto, las microesferas pudieron estimular
claramente, con éxito, la cicatrización después de que el
tratamiento convencional fallara, incluso en presencia de factores
de complicación tales como mala circulación asociada a la diabetes
mellitus.
De estas seis historias de casos, junto con la
amplia evidencia obtenida a partir de los estudios en ratas, se ha
demostrado claramente que el uso de los agentes, tales como
microesferas, según la presente invención tiene una eficacia mayor
para la estimulación de la cicatrización y regeneración muscular que
los tratamiento de la técnica anterior, disponibles actualmente. El
método y dispositivo estimula, acelera y activa la cicatrización,
así como disminuye la sensación de malestar en el sujeto.
Con respecto a la disminución del malestar,
debería indicarse que los pacientes en los estudios de casos
anteriores también informaron de reducción local del dolor y
malestar procedentes de las heridas tratadas, particularmente el
paciente que sufre quemadura solar, probablemente un efecto
indirecto de las microesferas a través de su acción antiinflamatoria
(también indirecta).
Finalmente, aunque no se muestren los datos,
también se observó un efecto bacteriostático indirecto frente a las
infecciones de las heridas por especies de Pseudomonas en
seres humanos. El mecanismo tanto para la acción antiinflamatoria
indirecta como el efecto bacteriostático indirecto no está claro,
pero es probablemente un resultado de un efecto celular que implica
la atracción y activación de macrófagos. Con independencia del
mecanismo exacto, el uso de las microesferas según la presente
invención representa claramente una mejora importante en el
tratamiento de las heridas.
Además de estas aplicaciones probadas, se
considera que las microesferas de la presente invención serían
sumamente adecuadas para muchas aplicaciones cosméticas diferentes.
Por ejemplo, además de la quemadura solar, las microesferas de la
presente invención se consideran útiles para mejorar o incluso
completar sustancialmente la cura del acné. Las microesferas de la
presente invención también podrían incorporarse a cremas o geles de
afeitado para el tratamiento de daños cutáneos menores, tales como
pequeños arañazos o cortes asociados con el afeitado. Las
microesferas de la presente invención también se consideran útiles
para mejorar o incluso completar sustancialmente la cura de
sustancialmente cualquier tipo de daño cutáneo.
Las microesferas de la presente invención se
consideran adicionalmente útiles para la mejora o incluso la cura
sustancialmente completa de hemorroides y de úlceras intestinales,
tales como úlceras gástricas, úlceras asociadas con colitis ulcerosa
y úlceras asociadas con Helicobacter pylori.
La suspensión líquida de microesferas en una
disolución acuosa, como se probó en el ejemplo 8 anterior, se
convirtió en una forma de gel mediante la adición de metilcelulosa
(Hoechst A.G., Alemania), una sustancia de otro modo inerte. La
metilcelulosa se utilizó en una concentración en un intervalo de
desde aproximadamente el 0,1 por ciento hasta aproximadamente el 5
por ciento peso por peso. Se encontró que las microesferas en
formato de gel eran sumamente eficaces para la cicatrización,
incluso cantidades menores de la formulación en gel podían ejercer
todavía el mismo efecto cicatrizante porque la formulación en gel
ayudaba a retener las microesferas en el área de la herida. El
método experimental fue el siguiente.
En este estudio se utilizaron cobayas albinos
derivados de Hartley que pesaban 300-400 gramos.
Todas las intervenciones quirúrgicas se llevaron a cabo con
anestesia general tras administración de ketamina HCl (150 mg/kg,
Parke-Davis, EE.UU.). Tras la anestesia, se
disecaron cuatro segmentos de piel en todo su espesor,
bilateralmente simétricos, que medían 2 cm por 2 cm, del dorso de
cada animal, dos de la región escapular y dos de la región
lumbar.
Las microesferas en forma de gel se aplicaron en
las heridas después de la cirugía. Se aplicaron entonces vendajes a
las heridas. Los apósitos se cambiaron cada 48 horas con anestesia
general, momento en el que todas las heridas se lavaron con solución
salina caliente para eliminar cualquier residuo y cualquier resto de
gel dentro de la herida. Se midieron entonces todas las heridas y se
fotografiaron. Las microesferas en forma de gel se aplicaron
entonces de nuevo a las heridas y se aplicaron vendajes limpios. La
formulación en gel también se colocó en los vendajes. Las cuatro
heridas de cada animal se trataron con la misma concentración de
microesferas en forma de gel. La concentración de las microesferas
fue del 0,0027 por ciento en peso en 2,5% de metilcelulosa. Las
propias microesferas eran poliestireno y tenían 4,3 micras de
diámetro. Como control, las heridas de algunos animales se trataron
con la misma concentración de las mismas microesferas en una
suspensión líquida, que también se colocó en los vendajes. En ambos
casos, las microesferas en la suspensión líquida o en la formulación
en gel se aplicaron en un volumen suficiente para rellenar
sustancialmente el área de la herida, de modo que se aplicó una
menor cantidad de formulación en gel que de suspensión líquida.
Las fotografías se analizaron con el programa de
software ImageMeasure^{MR} (Pheonix Corp., Seattle, Washington,
EE.UU.). Los resultados se pusieron en un gráfico como la variación
de tiempo en el área fraccional de la herida, o la velocidad de
cierre, frente a los controles, y se muestran en la figura 12. La
variación de tiempo en el área fraccional de la herida se calculó
como A_{0}-A_{i}/A_{0}, en la que A_{0} era
el área de la herida el día 0 y A_{i} era el área de la herida el
día i. Tanto las heridas tratadas con la suspensión líquida de
microesferas como la tratada con la formulación en gel de
microesferas cicatrizaron claramente a una velocidad sustancialmente
similar, aunque se aplicó a las heridas un volumen menor de
formulación en gel en comparación con la suspensión líquida.
Claims (8)
1. Uso de una composición para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de una herida de un sujeto,
consistiendo la composición esencialmente en una microesfera que
puede formar un contacto de múltiples puntos con una membrana
celular, siendo dicha microesfera sustancialmente no biodegradable
durante el periodo de tratamiento, estando hecha dicha microesfera
de un material seleccionado del grupo que consiste en poliestireno,
poliestireno derivatizado con un resto seleccionado del grupo que
consiste en amino y carboxilo, polilisina, bromuro de
poli-N-etil-4-vinilpiridinio,
polimetilacrilato y silicona, y presentando dicho material de dicha
microesfera un grupo superficial con una carga.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho
grupo superficial se selecciona del grupo que consiste en sulfato,
protamina, sulfato de protamina, sales de protamina y carboxilo.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que dicho
grupo superficial es carboxilo.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha
microesfera tiene un diámetro en un intervalo de desde
aproximadamente 0,01 \mum (micras) hasta aproximadamente 200
\mum (micras).
5. Uso según la reivindicación 4, en el que dicha
microesfera tiene un diámetro en un intervalo de desde
aproximadamente 0,1 \mum (micras) hasta aproximadamente 100 \mum
(micras).
6. Uso según la reivindicación 1, en el que la
composición comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable
para dicha microesfera, siendo dicha microesfera sustancialmente
insoluble en dicho vehículo.
7. Uso según la reivindicación 1, en el que la
herida se selecciona del grupo que consiste en quemadura,
traumatismo, posquirúrgico, posparto y crónico.
8. Uso según la reivindicación 1, en el que la
herida se localiza en una parte del organismo del sujeto
seleccionada del grupo que consiste en piel y músculo.
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