ES2240270T3 - Compuestos triciclicos de amida y urea utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para el tratamiento de enfermedades proliferativas. - Google Patents
Compuestos triciclicos de amida y urea utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para el tratamiento de enfermedades proliferativas.Info
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Abstract
El uso en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células de un compuesto de Fórmula 1.0: **(Fórmula)** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: uno de a, b, c y d representa N o NR9 en donde R9 es O-, -CH3 o -(CH2)nCO2H en donde n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR1 o CR2; o cada uno de a, b, c y d se selecciona independientemente de CR1 o CR2; cada R1 y cada R2 se selecciona independientemente de H, halo, -CF3, -OR10 (por ejemplo, -OCH3), -COR10, -SR10 35 (por ejemplo, -SCH3 y -SCH2C6H5), -S(O)tR11 (en donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo -SOCH3 y -SO2CH3), -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11 (por ejemplo, -SCH2CO2CH3), -SR11N (R75)2 en donde cada R75 se selecciona independientemente de H y -C(O)OR11 (por ejemplo, -S(CH2)2NHC(O)O-t -butilo y -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltiosustituido con alquilo, tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando sustituido opcional40 mente dicho grupo alquilo o alquenilo con halo, -OR10 O-CO2R10 R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R1 y R2, o R3 y R4 tomados juntos representan un anillo C5-C7 saturado o insaturado condensado al anillo bencénico (Anillo III); R5, R6, R7 y R8 representa cada uno independientemente H, -CF3, -OR10, alquilo o arilo, estando dichos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -R(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10 o uno de R5, R6, R7 y R8 puede tomarse en combinación con R40, según se define posteriormente, para representar -(CH2)r- en donde r es 1 a 4, que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF3 o arilo, o R5 está combinado con R6 para representar =O o =S y/o R7 está combinado con R8 para representar =O o =S; R10 representa H, alquilo, arilo o aralquilo (por ejemplo, bencilo), R11 representa alquilo o arilo; X representa N, CH o C, C que puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) con el átomo de carbono 11; la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional tal que, cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R10, halo, -OR11, -OCO2R11 o -OC(O)R10; y, cuando no está presente el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representa cada uno independientemente H2, -(OR11)2; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)2, -H y y -OC(O)R10, H y -OR10, =O, arilo y H, =NOR10 o -O-(CH2)pO- en donde p es 2, 3 o 4.
Description
Compuestos tricíclicos de amida y urea útiles
para inhibir la función de la proteína G y para el tratamiento de
enfermedades proliferativas.
La Publicación Internacional Número WO92/11034,
publicada el 9 de Julio de 1992, describe un método para incrementar
la sensibilidad de un tumor a un agente antineoplástico, tumor que
es resistente al agente antineoplástico, mediante la administración
simultánea del agente antineoplástico y un agente potenciador de la
fórmula:
en la que la línea punteada
representa un doble enlace opcional, X' es hidrógeno o halo e Y' es
hidrógeno, carboxilato sustituido o sulfonilo sustituido. Por
ejemplo, Y' puede ser, entre otros, -COOOR' en donde R' es alquilo o
alquilo sustituido C1 a C6, fenilo, fenilo sustituido, aralquilo o
aralquilo sustituido C7 a C12 o 2-, 3- ó
4-piperidilo o piperidilo sustituido en N. Y'
también puede ser, entre otros, SO_{2}R' en donde R' es alquilo C1
a C6, fenilo, fenilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido C7
a C12. Ejemplos de tales agentes potenciadores incluyen
11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridinas
tales como
Loratadine.
Los oncogenes codifican frecuentemente
componentes proteínicos de rutas de transducción de señales que
conducen a la estimulación del crecimiento celular y la mitogénesis.
La expresión de oncogenes en células cultivadas conduce a la
transformación celular, caracterizada por la capacidad de las
células para crecer en agar blando y el crecimiento de células como
focos densos que carecen de la inhibición de contacto exhibida por
células no transformadas. La mutación y/o la sobreexpresión de
ciertos oncogenes está asociada frecuentemente con el cáncer
humano.
Para adquirir potencial de transformación, el
precursor de la oncoproteína Ras debe sufrir la farnesilación del
residuo de cisteína situado en un tetrapéptido
carboxilo-terminal. Los inhibidores de la enzima que
cataliza esta modificación, la farnesil proteína transferasa, se han
sugerido por lo tanto como agentes anticancerígenos para tumores en
los que Ras contribuye a la transformación. Formas oncogénicas
mutadas de ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres
humanos, lo más notablemente en más de 50% de carcinomas de colon y
pancreáticos (Kohl y otros, Science, Vol. 260, 1834 a 1837,
1993).
En vista del interés actual en los inhibidores de
farnesil proteína transferasa, una contribución bienvenida a la
industria sería compuestos útiles para la inhibición de farnesil
proteína transferasa. Tal contribución es proporcionada por esta
invención.
La inhibición de farnesil proteína transferasa
por compuestos tricíclicos de esta invención no se ha presentado
previamente. Así, esta invención proporciona un método para inhibir
farnesil proteína transferasa usando compuestos tricíclicos de esta
invención que: (i) inhiben potentemente farnesil proteína
transferasa, pero no geranilgeranil proteína transferasa I, in
vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma
de Ras transformante que es un aceptor de farnesilo pero no por una
forma de Ras transformante manipulada para ser un aceptor de
geranilgeranilo; (iii) bloquean el procesamiento intracelular de Ras
que es un aceptor de farnesilo pero no de Ras manipulado para ser un
aceptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento anormal
de células en cultivo inducido por Ras transformante. Se ha
demostrado que varios compuestos de esta invención tienen actividad
antitumoral en modelos animales.
La invención proporciona un método para inhibir
el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas,
al administrar una cantidad eficaz de un compuesto de esta
invención. Crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento
de células independiente de los mecanismos reguladores normales (por
ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el
crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan
un oncogén Ras activado; (2) células tumorales en las que la
proteína Ras se activa como resultado de la mutación oncogénica en
otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades
proliferativas en las que se produce la activación aberrante de
Ras.
Compuestos útiles en los métodos reivindicados se
representan por la Fórmula 1.0:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en
donde R^{9} es O-, -CH_{3} o
-CH_{2})_{n}CO_{2}H en donde n es 1 a 3, y
los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2};
o
cada uno de a, b, c y d se selecciona
independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona
independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo,
-OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} y
-SCH_{2}C_{6}H_{5}),
-S(O)_{t}R^{11} (en donde t es 0, 1 ó 2, por
ejemplo -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}),
-N(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11},
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo,
-SCH_{2}CO_{2}CH_{3}),
-SR^{11}N(R^{75})_{2} en donde cada R^{75} se
selecciona independientemente de H y
-C(O)OR^{11} (por ejemplo,
-S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo
y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}),
benzotriazol-1-iloxi,
tetrazol-5-iltio o
tetrazol-5-iltio sustituido (por
ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido
con alquilo, tal como
1-metil-tetrazol-5-iltio),
alquinilo, alquenilo o alquilo, estando sustituido opcionalmente
dicho grupo alquilo o alquenilo con halo, -OR^{10}
O-CO_{2}R^{10}
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada
uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes
de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan
un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado
condensado al anillo bencénico (Anillo III);
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa
cada uno independientemente H, -CF_{3}, -OR^{10}, alquilo o
arilo, estando dichos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con
-OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)tR^{11},
-NR^{10}COOR^{11}, -R(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10},
OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} puede
tomarse en combinación con R^{40}, según se define posteriormente,
para representar -(CH_{2})_{r}- en
donde r es 1 a 4, que puede estar sustituido con alquilo inferior,
alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo, o R^{5} está combinado con
R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} está combinado con
R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo o aralquilo
(por ejemplo, bencilo),
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N, CH o C, C que puede contener un
doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) con el
átomo de carbono 11;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5
y 6 representa un doble enlace opcional tal que, cuando está
presente un doble enlace, A y B representan independientemente
-R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o
-OC(O)R^{10}; y, cuando no está presente
el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representa
cada uno independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y
halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y
-OC(O)R^{10}, H
y-OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o
-O-(CH_{2})_{p}-O-
en donde p es 2, 3 o 4;
R^{44} representa:
en donde R^{25} representa
heteroarilo (por ejemplo, N-óxido de piridilo) o arilo (por ejemplo,
fenilo y fenilo sustituido); y R^{48} representa H o alquilo (por
ejemplo, metilo);
y
Z representa O o S, de modo que R puede tomarse
en combinación con R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8}, según se
definen anteriormente, o R representa R^{44}.
Ejemplos de grupos R^{25} incluyen:
en donde Y representa N o NO,
R^{28} se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C_{1} a
C_{4}, halo, hidroxi, NO_{2}, amino (-NH_{2}), -NHR^{30} y
-N(R^{30})_{2} en donde R^{30}
representa alquilo C_{1} a
C_{6}.
Compuestos tricíclicos útiles en los métodos de
esta invención se describen en los documentos (1) U.S. 5.151.423;
(2) U.S. 4.826.853; (3) U.S. 5.089.496; (4) WO 88/03138, publicado
el 5 de Mayo de 1988 (PCT/US87/02777); y (5) U.S. 5.104.876;
incorporándose las descripciones de cada uno aquí mediante
referencia a ellos. Los compuestos dentro del alcance de esta
invención que no se describen en estos documentos se describen
aquí.
Esta invención proporciona además nuevos
compuestos de Fórmula 1.0 que tienen la fórmula:
en donde todos los sustituyentes
son como se definen para la Fórmula 1.0. Preferiblemente, R^{25}
representa
heteroarilo.
Esta invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (1.0) para la fabricación de un medicamento
para inhibir el crecimiento tumoral. En particular, esta invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1.0) para la
fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento de tumores
que expresan un oncogén Ras activado. Ejemplos de tumores que pueden
inhibirse incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón (por
ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por
ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma
pancreático exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas
colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y
adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia
mielógena aguda (AML)), cáncer folicular tiroideo, síndrome
mielodisplástico (MDS), carcinoma de vejiga y carcinoma
epidérmico.
Se cree que esta invención también proporciona el
uso de un compuesto de fórmula (1.0) para la fabricación de un
medicamento para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas
como malignas, en las que las proteínas Ras se activan
aberrantemente como resultado de la mutación oncogénica en otros
genes - es decir, el propio gen Ras no se
activa mediante mutación hasta una forma oncogénica. Por ejemplo, el
trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o los tumores en
los que Ras se activa debido a la mutación o sobreexpresión de
oncogenes de tirosina quinasa (por ejemplo, neu, src, abl, lck y
fyn) pueden inhibirse mediante los compuestos tricíclicos descritos
aquí.
Los compuestos de esta invención inhiben farnesil
proteína transferasa y la farnesilación de la proteína oncogénica
Ras. Esta invención proporciona además el uso de un compuesto de
fórmula (1.0) para la fabricación de un medicamento para inhibir ras
farnesil proteína transferasa, en mamíferos, especialmente seres
humanos. La administración de los compuestos de esta invención a
pacientes, para inhibir farnesil proteína transferasa, es útil en el
tratamiento de los cánceres descritos anteriormente.
Los compuestos tricíclicos útiles en los métodos
de esta invención inhiben el crecimiento anormal de células. Sin
querer limitarse por una teoría, se cree que estos compuestos pueden
funcionar a través de la inhibición de la función de la proteína G,
tal como ras p21, al bloquear la isoprenilación de la proteína G,
haciéndolos así útiles en el tratamiento de enfermedades
proliferativas tales como crecimiento tumoral y cáncer. Sin querer
limitarse por una teoría, se cree que estos compuestos inhiben ras
farnesil proteína transferasa, y así muestran actividad
antiproliferativa contra células transformadas por ras.
Esta invención también proporciona un
procedimiento para producir compuestos sustituidos nitrados en 3
útiles como productos intermedios para compuestos de Fórmula 1.0. El
procedimiento comprende hacer reaccionar un equivalente molar de un
compuesto:
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen
para la Fórmula 1.0; y R^{65} representa H o
-OR^{66}, en donde R^{66} representa alquilo (por
ejemplo, alquilo C_{1} a C_{4}, preferiblemente etilo); con un
equivalente molar de un reactivo de nitración, preformándose (es
decir, preparándose en primer lugar) dicho reactivo de nitración al
mezclar, a temperatura fría (por ejemplo, a 0ºC) cantidades
equimolares de nitrato de tetrabutilamonio con anhídrido
trifluoroacético; teniendo lugar la reacción del reactivo de
nitración con el compuesto de Fórmula 1.0g en un disolvente aprótico
adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tolueno o
tetrahidrofurano); efectuándose dicha reacción con dicho reactivo de
nitración a una temperatura y durante un período de tiempo
suficientes para permitir que la reacción avance a una velocidad
razonable para producir el compuesto nitrado en 3 final deseado de
Fórmula 1.0h (descrita posteriormente) - es
decir, la reacción del compuesto de Fórmula 1.0g con dicho reactivo
de nitración se efectúa a una temperatura inicial de 0ºC, y
posteriormente se deja que dicha temperatura de reacción se eleve
hasta aproximadamente 25ºC durante el período de tiempo de la
reacción. La reacción avanza habitualmente durante la noche hasta la
terminación, es decir, la reacción avanza habitualmente durante
aproximadamente 16 horas. La reacción puede efectuarse dentro de una
temperatura de 0ºC a aproximadamente 25ºC durante un período de
tiempo de aproximadamente 10 a aproximadamente 24 horas.
Preferiblemente, la reacción se efectúa inicialmente a 0ºC y se deja
que la temperatura se caliente hasta 25ºC. La reacción produce el
compuesto nitrado en
3:
El compuesto de Fórmula 1.0h puede convertirse a
continuación en otros productos sustituidos en 3 mediante métodos
bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los
compuestos nitrados en 3 pueden convertirse en
3-amino, 3-halo,
3-ciano, 3-alquilo,
3-arilo, 3-tio,
3-arilalquilo, 3-hidroxilo y
3-OR^{67}, en donde R^{67} es alquilo o arilo.
Los compuestos sustituidos en 3 pueden convertirse a continuación en
productos finales (en los que R^{65} es R^{42} o R^{44})
mediante los procedimientos descritos aquí.
Esta invención también proporciona un
procedimiento para producir compuestos nitrados en 3 de la fórmula
(1.0i) útiles como productos intermedios para compuestos de fórmula
(1.0):
al producir un compuesto de Fórmula
1.0h a partir de 1.0g según se describe anteriormente; y a
continuación hidrolizar el compuesto de Fórmula 1.0h al disolver el
compuesto de Fórmula 1.0h en una cantidad suficiente de ácido
concentrado (por ejemplo, HCl o ácido sulfúrico acuoso
concentrados), y calentar la mezcla resultante hasta una temperatura
suficiente para retirar (hidrolizar) el sustituyente
-C(O)R^{65}, por ejemplo, calentando
hasta reflujo o hasta una temperatura de aproximadamente 100ºC. Este
procedimiento de hidrólisis se ejemplifica en el Ejemplo Preparativo
28.
El compuesto de Fórmula 1.0i puede convertirse a
continuación en otros compuestos sustituidos en 3 según se analiza
anteriormente para los compuestos de Fórmula 1.0h. Los compuestos de
Fórmula 1.0i pueden convertirse a continuación en compuestos de esta
invención mediante los métodos descritos aquí.
Esta invención también proporciona un
procedimiento para producir compuestos de la fórmula (1.0j) que son
útiles como productos intermedios para preparar compuestos de
Fórmula (1.0):
al hacer reaccionar un equivalente
molar de un compuesto de
fórmula:
con un equivalente molar de un
reactivo de nitración, preformándose (es decir, preparándose en
primer lugar) dicho reactivo de nitración al mezclar, a temperatura
fría (por ejemplo, a 0ºC) cantidades equimolares de nitrato de
tetrabutilamonio con anhídrido trifluoroacético; teniendo lugar la
reacción del reactivo de nitración con el compuesto de Fórmula 1.0k
en un disolvente aprótico adecuado (por ejemplo, cloruro de
metileno, cloroformo, tolueno o tetrahidrofurano); efectuándose
dicha reacción con dicho reactivo de nitración a una temperatura y
durante un período de tiempo suficientes para permitir que la
reacción avance a una velocidad razonable para producir el compuesto
nitrado en 3 final deseado de Fórmula 1.0j -
es decir, la reacción del compuesto de Fórmula 1.0k con dicho
reactivo de nitración se efectúa a una temperatura inicial de 0ºC, y
posteriormente se deja que dicha temperatura de reacción se eleve
hasta aproximadamente 25ºC durante el período de tiempo de la
reacción. La reacción avanza habitualmente durante la noche hasta la
terminación, es decir, la reacción avanza habitualmente durante
aproximadamente 16 horas. La reacción puede efectuarse dentro de una
temperatura de 0ºC a aproximadamente 25ºC durante un período de
tiempo de aproximadamente 10 a aproximadamente 24 horas.
Preferiblemente, la reacción se efectúa inicialmente a 0ºC y se deja
que la temperatura se caliente hasta 25ºC. En las Fórmulas 1.0j y
1.0k, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas
de puntos son como se definen para la Fórmula
1.0.
Los compuestos de Fórmula 1.0j pueden convertirse
en compuestos de Fórmula 1.0h mediante los métodos descritos
posteriormente. Además, según se analiza anteriormente para los
compuestos de Fórmula 1.0h, los compuestos de Fórmula 1.0j pueden
convertirse en otros compuestos sustituidos en 3 en los que los
sustituyentes son los analizados anteriormente para la Fórmula
1.0h.
Los compuestos de Fórmula 1.0j pueden convertirse
en compuestos de Fórmula 1.0m que son útiles como productos
intermedios para preparar compuestos de Fórmula (1.0):
en donde R^{68} es H o
-COOR^{a}, en donde R^{a} es un grupo alquilo C_{1}
a C_{3} (preferiblemente R^{68} es H), al reducir un compuesto
de Fórmula 1.0j con un agente reductor adecuado (tal como
borohidruro sódico) en un disolvente adecuado (tal como etanol o
metanol) a una temperatura adecuada para permitir que la reacción
avance a una velocidad razonable (por ejemplo, 0 a aproximadamente
25ºC); hacer reaccionar el producto resultante (Fórmula 1.0j en la
que el =O se ha reducido hasta un -OH) con un agente de
cloración (por ejemplo, cloruro de tionilo) en un disolvente
orgánico adecuado (por ejemplo, benceno, tolueno o piridina) a una
temperatura adecuada para permitir que la reacción avance a una
velocidad razonable (por ejemplo, aproximadamente -20 a
aproximadamente 20ºC, preferiblemente a -15ºC, véase, por
ejemplo, el Ejemplo Preparativo 7) para producir un compuesto de
Fórmula
1.0n:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y hacer reaccionar un compuesto de
Fórmula 1.0n con un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{68} es como se
definió previamente, y preferiblemente es H, en un disolvente
orgánico adecuado (tal como tetrahidrofurano o tolueno) que contiene
una base adecuada (tal como trietilamina o
N-metilmorfolina) a una temperatura adecuada para
permitir que la reacción avance a una velocidad razonable (por
ejemplo, 25 a aproximadamente
120ºC).
Los compuestos de Fórmula 1.0m pueden convertirse
en compuestos de esta invención mediante los métodos descritos aquí.
Además, según se analiza anteriormente para los compuestos de
Fórmula 1.0h, los compuestos de Fórmula 1.0m pueden convertirse en
otros compuestos sustituidos en 3 en los que los sustituyentes son
los analizados anteriormente para la Fórmula 1.0h.
Esta invención también proporciona nuevos
compuestos (producidos en los procedimientos descritos anteriormente
como productos intermedios para los compuestos de esta invención)
que tienen las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que todos los sustituyentes
son como se definen
aquí.
Preferiblemente, para los compuestos intermedios
de los procedimientos de esta invención, R^{1} y R^{2} son H;
R^{3} es halo, lo más preferiblemente Cl, en la posición
C-8; R^{4} es H; y A y B son H cuando el doble
enlace entre C-5 y C-6 está
presente, y A y B son H_{2} cuando el enlace entre
C-5 y C-6 es un enlace sencillo (lo
más preferiblemente el enlace entre C-5 y
C-6 es un enlace sencillo). Los expertos en la
técnica apreciarán que los Anillos I, II y/o III pueden estar
sustituidos adicionalmente, según se describe aquí, para producir
los compuestos deseados de la invención.
Ejemplos de tales nuevos compuestos intermedios
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según se usan aquí, los siguientes términos se
usan como se definen posteriormente a no ser que se indique otra
cosa:
M^{+} - representa el ion
molecular de la molécula en el espectro de masas;
MH^{+} - representa el
ion molecular más hidrógeno de la molécula en el espectro de
masas;
Bu - representa butilo;
Et - representa etilo;
Me - representa metilo;
Ph - representa fenilo;
benzotriazol-1-iloxi
representa
1-metiltetrazol-5-iltio
representa
alquilo -
(incluyendo las porciones alquílicas de alcoxi, alquilamino y
dialquilamino) - representa cadenas de
carbonos lineales y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de
carbono, preferiblemente uno a seis átomos de
carbono;
alcanodiilo - representa
una cadena hidrocarbúrica lineal o ramificada, divalente, que tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de
carbono, siendo los dos enlaces disponibles de los mismos átomos de
carbono o diferentes de la misma, por ejemplo, metileno, etileno,
etilideno, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CHCH_{3},
-CHCH_{2}CH_{3}, etc.;
cicloalquilo - representa
anillos carbocíclicos saturados, ramificados o no ramificados, de 3
a 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 7 átomos de carbono;
heterocicloalquilo -
representa un anillo carbocíclico ramificado o no ramificado
saturado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente
de 4 a 6 átomos de carbono, anillo carbocíclico que está
interrumpido por 1 a 3 heterogrupos seleccionados de -O-,
-S- o -NR^{10}- (incluyendo
grupos heterocicloalquilo adecuados 2- o
3-etrahidrofuranilo, 2- o
3-tetrahidrotienilo, 2-, 3- o
4-piperidinilo, 2- o
3-pirrolidinilo, 2- o
3-pipericinilo, 2- o
4-dioxanilo, etc.);
alquenilo - representa
cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un
doble enlace carbono-carbono y que contienen de 2 a
12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y
lo más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono;
alquinilo - representa
cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un
triple enlace carbono-carbono y que contienen de 2 a
12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de
carbono;
arilo (incluyendo la porción arílica de ariloxi y
aralquilo) - representa un grupo carbocíclico
que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un
anillo aromático (por ejemplo, el arilo es un anillo fenílico),
estando todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del
grupo carbocíclico opcionalmente destinados como posibles puntos de
unión, estando dicho grupo carbocíclico opcionalmente sustituido
(por ejemplo, 1 a 3) con uno o más de halo, alquilo, hidroxi,
alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino, alquilamino, dialquilamino,
-COOHR^{10} o -NO_{2}; y
halo - representa fluoro,
cloro, bromo y yodo; y
heteroarilo - representa
grupos cíclicos, opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4},
que tienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N,
interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo
carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi
deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo
preferiblemente los grupos heterocíclicos aromáticos de 2 a 14
átomos de carbono, por ejemplo, 2-, 3- ó
4-piridilo o piridilo N-óxido (opcionalmente
sustituidos con R^{3} y R^{4}), en donde el piridilo N-óxido
puede representarse como:
La referencia a la posición de los sustituyentes
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se basa en la estructura de
anillos numerada:
Por ejemplo, R^{1} puede estar en la posición
C-4 y R^{2} puede estar en la posición
C-2 o C-3. Además, por ejemplo,
R^{3} puede estar en la posición C-8 y R^{4}
puede estar en la posición C-9.
Estructuras representativas de Fórmula 1.0
incluyen, pero no se limitan a:
Preferiblemente, para los compuestos de Fórmula
1.0 (incluyendo 1.0a a 1.0d):
cada uno de a, b, c y d es C (carbono); o
uno de a, b, c y d (lo más preferiblemente a)
representa N o NO, lo más preferiblemente N, y los grupos a, b, c y
d restantes representan CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona
independientemente de H, halo (por ejemplo, Cl, Br y F), -CF_{3},
-OR^{10} (por ejemplo hidroxi y alcoxi (por ejemplo, -OCH_{3})),
alquilo (por ejemplo, metilo y t-butilo, estando
dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con halo),
benzotriazol-1-iloxi,
-S(O)_{t}R^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CH_{3}),
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por
ejemplo,-SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{10} (por ejemplo,
R^{10} representa -CH_{2}C_{6}H_{5}) y
1-metiltetrazol-5-iltio;
lo más preferiblemente R^{1} y R^{2} son independientemente H,
halo, -CF_{3}, alquilo inferior (por ejemplo, C_{1} a C_{4},
más preferiblemente metilo) o
benzotriazol-1-iloxi; más
preferiblemente R^{1} es Cl o H y R^{2} es H, Cl o Br; aún más
preferiblemente R^{1} está en la posición C-4 y
R^{2} está en la posición C-3; incluso más
preferiblemente, R^{2} es Br o H;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada
uno representa independientemente H, -CF_{3}, -OR^{10},
-COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)tR11 (en donde t es 0, 1
ó 2), -N(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11},
-CN, -NR^{10}COOR^{11}, alquinilo, alquenilo o alquilo, estando
opcionalmente sustituido dicho grupo alquilo o alquenilo con halo,
-OR^{10} o -CO_{2}R^{10}; lo más preferiblemente
R^{3} y R^{4} representan independientemente H, halo, -CF_{3},
-OR^{10} o alquilo (estando dicho grupo alquilo opcionalmente
sustituido con halo); más preferiblemente R^{3} y R^{4}
representan independientemente H o halo (por ejemplo, Cl, Br o F);
incluso más preferiblemente R^{3} está en la posición
C-8 y R^{4} está en la posición
C-9; aún más preferiblemente R^{3} es Cl y está en
la posición C-8 y R^{4} es H en la posición
C-9;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa
cada uno independientemente H, -CF_{3} o alquilo (estando dicho
alquilo opcionalmente sustituido con -OR^{10}); lo más
preferiblemente R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente H y alquilo, y más preferiblemente H;
cuando el doble enlace opcional entre los átomos
de carbono 5 y 6 está presente, A y B representan independientemente
H, -R^{10} o -OR^{10}, lo más preferiblemente H,
alquilo inferior (C_{1} a C_{4}) y alquiloxi ( es decir,
R^{10} representa alquilo), más preferiblemente H y
-OH, y aún más preferiblemente H; y cuando no está
presente doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B
representan independientemente cada uno H_{2},
-(OR^{10})_{2}, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y
-OR^{10} o =O, lo más preferiblemente H_{2}, -H y
-OH o =O, y más preferiblemente A representa H_{2} y B
representa H_{2} o =O; y
Z representa O o S, y lo más preferiblemente
O.
La invención incluye además compuestos de Fórmula
5.3 que tienen las siguientes estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de Fórmula 5.3A incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos de Fórmulas 5.3,
5.3a-5.3g, 5.3A, 5.3Aa-5.3Ag y 5.3B,
las definiciones de los sustituyentes son como se definen para la
Fórmula 1.0.
Preferiblemente, para los compuestos de Fórmulas
5.3, 5.3a-5.3g, 5.3A, 5.3Aa-5.3Ag y
5.3B, R^{25} representa fenilo, 2-piridilo,
3-piridilo o 4-piridilo, y lo más
preferiblemente 3-piridilo. Más preferiblemente,
R^{48} representa H y aún más preferiblemente H.
Compuestos representativos de la invención
incluyen:
Compuestos preferidos de esta invención se
seleccionan del grupo que consiste en los compuestos 6.4, 6.5, 6.7,
6.8, 6.9, 6.10, 6.11, 6.12, 6.13, 6.14, 6.15, 6.17, 6.19, 6.20, el
Ejemplo 354, el Ejemplo 291, el Ejemplo 292, el Ejemplo 293, el
Ejemplo 294, el Ejemplo 312, el Ejemplo 313, el Ejemplo 314, el
Ejemplo 365, el Ejemplo 366 y el Ejemplo 367.
Compuestos más preferidos de esta invención se
seleccionan del grupo que consiste en los compuestos de los
Ejemplos: 291, 292, 312, 313, 314 y 354.
Compuestos aún más preferidos de esta invención
se seleccionan de los compuestos de los Ejemplos 312 y 354.
Las líneas trazadas dentro de los sistemas de
anillo indican que el enlace indicado puede estar ligado a
cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir
en diferentes formas isómeras (por ejemplo enantiómeros y
diastereoisómeros). La invención contempla todos estos isómeros
tanto en forma pura como mezclados, incluyendo mezclas racémicas.
También se incluyen formas enólicas.
Ciertos compuesto tricíclicos serán de naturaleza
ácida, por ejemplo los compuestos que poseen un grupo carboxilo o
hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formarse sales
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales pueden incluir
sales sódicas, potásicas, cálcicas, de aluminio, de oro y de plata.
También se contemplan sales formadas con aminas farmacéuticamente
aceptables tales como amoníaco, alquil-aminas,
hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y
similares.
Ciertos compuestos tricíclicos básicos también
forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales por
adición de ácidos. Por ejemplo, los átomos de
pirido-nitrógeno pueden formar sales con un ácido
fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes
básicos, tales como grupos amino, también forman sales con ácidos
más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales
son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico,
oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico,
ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y
carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las
sales se preparan al poner en contacto la forma de base libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de
manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse al
tratar la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada tal
como hidróxido sódico, carbonato potásico, amoníaco y bicarbonato
sódico acuosos diluidos. Las formas de base libre difieren algo de
sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales
como solubilidad en disolventes polares, pero las sales con ácidos y
bases son por lo demás equivalentes a sus formas de base libre
respectivas para los propósitos de la invención.
Todas estas sales con ácidos y bases están
destinadas a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la invención y todas las sales con ácidos y bases se
consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes
compuestos para los propósitos de la invención.
Los compuestos de Fórmula 1.0 en la que R es
-N(R^{10})_{2} y los compuestos de
Fórmulas 5.3, 5.3A y 5.3B pueden prepararse al hacer reaccionar el
compuesto 405.00 (descrito posteriormente) con un isocianato
(R^{10}-N=C=O) en un disolvente tal como DMF,
diclorometano o THF de acuerdo con métodos conocidos en la
técnica.
Los siguientes procedimientos pueden emplearse
para producir compuestos y productos intermedios adecuados para
preparar compuestos de la invención. Para los propósitos de
describir los procedimientos, los compuestos se representan mediante
la Fórmula 400.00:
en la que todos los otros
sustituyentes son como se describen
aquí.
A. Un compuesto de Fórmula 405.00 puede acoplarse
con un compuesto de la fórmula RCOOH en presencia de un agente de
acoplamiento tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (DEC), N,N'-diciclohexilcarbodiimida
(DCC) o N,N'-cabonildiimidazol (CDI) para producir
compuestos de Fórmula 400.00:
La reacción se efectúa habitualmente en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, DMF o cloruro de
metileno a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y reflujo,
preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente. Cuando el
agente de acoplamiento es DCC o DEC, la reacción se realiza
preferiblemente en presencia de
1-hidroxibenzotriazol (HOBT). El Método A es el
método de elección para preparar compuestos de esta invención.
B. Un compuesto de Fórmula 405.00 también puede
hacerse reaccionar con un compuesto de Fórmula 410.00 en presencia
de base para producir compuestos de Fórmula 400.00:
\hskip3,8cm405.00 + RC(O)L
\hskip2cm
Ejemplos representativos de bases apropiadas son
piridina y trietilamina. L indica un grupo de salida adecuado, por
ejemplo, un compuesto del compuesto 410.00 puede ser un haluro de
acilo (por ejemplo, L representa halo) o un anhídrido de acilo (por
ejemplo, L es O-C(O)-R). El
grupo de salida también puede ser alcoxi, en cuyo caso los
compuestos de Fórmula 400.00 pueden producirse al someter a reflujo
un compuesto de Fórmula 405.00 con un exceso de un compuesto de
Fórmula 410.00.
Los compuestos de Fórmula 405.00 pueden
prepararse al separar el grupo COOR^{a} de los correspondientes
carbamatos 415.00, por ejemplo, a través de hidrólisis con ácido
(por ejemplo, HCl) o hidrólisis con base (por ejemplo, KOH):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R^{a} es un grupo que no
evita la reacción de separación, por ejemplo, R^{a} es un alquilo
opcionalmente sustituido, tal como
etilo.
Alternativamente, dependiendo de la naturaleza de
R^{a}, según se determina por un experto en la técnica, el
Compuesto 415.00 puede tratarse con un reactivo organometálico (por
ejemplo, CH_{3}Li), un reactivo reductor (por ejemplo, Zn en
ácido), etc., para formar compuestos de Fórmula 405.00.
El Compuesto 415.00 puede prepararse a partir del
compuesto N-alquílico mostrado como Fórmula 420.00
posteriormente, de la manera descrita en las Patentes de EE.UU
4.282.233 y 4.335.036.
También será evidente para un experto en la
técnica que hay otros métodos para convertir el Compuesto 420.00 en
el Compuesto 405.00. Por ejemplo, el tratamiento del Compuesto
420.00 con BrCN a través de condiciones de reacción de von Braun
proporcionaría el nitrilo 420.00a. La hidrólisis posterior del
nitrilo bajo condiciones acuosas básicas o ácidas produciría el
Compuesto 405.00. Este método es preferible cuando hay sustitución
en el anillo de piperidina o piperazina.
C. Los compuestos de Fórmula 400.00 en la que Z
es O o S pueden elaborarse mediante un procedimiento alternativo
usando la conversión directa del compuesto
N-alquílico 420.00 con un compuesto apropiado de
Fórmula 410.00 tal como un haluro de acilo o anhídrido de acilo.
Preferiblemente, la reacción se efectúa en presencia de un
nucleófilo apropiado (por ejemplo LiI, etc.) y un disolvente (por
ejemplo, tolueno, dioxano o xilenos). Puede añadirse una base
apropiada y puede requerirse calentamiento. Típicamente, se utiliza
una temperatura que varía de 50-150ºC
(preferiblemente 100-120ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 420.00 se prepara como se describe
en la parte B anteriormente.
Los compuestos de Fórmula 400.00, en la que X es
carbono y el enlace con el carbono 11 (C-11) es un
enlace sencillo, pueden prepararse al reducir los compuestos de
Fórmula 405.00, en la que X es carbono y el enlace con
C-11 es un doble enlace, con hidruro de litio y
aluminio en tetrahidrofurano. La conversión en productos finales
puede realizarse siguiendo el procedimiento descrito anteriormente
para la conversión de compuestos de Fórmula 405.00 en compuesto de
Fórmula 400.00.
Los compuestos de Fórmula 400.00, en la que X es
un átomo de carbono que tiene un doble enlace exocíclico con el
carbono 11, pueden prepararse a partir del compuesto 420.00 según se
describe anteriormente. Los compuestos de Fórmula 420.00 pueden
prepararse mediante los métodos descritos generalmente en la Patente
de EE.UU. 3.326.924 o alternativamente pueden prepararse mediante
una reacción de cierre de anillo, en donde el anillo de ciclohepteno
deseado se forma al tratar el compuesto 425.00 con un superácido.
Superácidos adecuados para este propósito incluyen, por ejemplo,
HF/BF_{3}, CF_{3}SO_{3}H (ácido tríflico),
CH_{3}SO_{3}H/BF_{3}, etc. La reacción puede realizarse en
ausencia de, o con, un co-disolvente inerte tal como
CH_{2}Cl_{2}. La temperatura y el tiempo de la reacción varían
con el ácido empleado. Por ejemplo, con HF/BF_{3} como el sistema
de superácido, la temperatura puede controlarse para minimizar
reacciones secundarias, tales como la adición de HF al doble enlace
exocíclico. Para este propósito, la temperatura está generalmente en
el intervalo de aproximadamente +5ºC a -50ºC. Con
CF_{3}SO_{3}H como el sistema de superácido, la reacción puede
efectuarse a temperaturas elevadas, por ejemplo de aproximadamente
25ºC a aproximadamente 150ºC, y a temperaturas inferiores, pero la
reacción entonces tarda más en completarse.
Generalmente, el superácido se emplea en exceso,
preferiblemente en cantidades de aproximadamente 1,5 a
aproximadamente 30 equivalentes.
Un compuesto cetónico de Fórmula 425.00 puede
formarse mediante la hidrólisis de 430.00, por ejemplo, tal como al
hacer reaccionar un producto intermedio de Grignard de Fórmula
430.00 con un ácido acuoso (por ejemplo, HCl acuoso). I^{a} en la
Fórmula 430.00 representa cloro, bromo o yodo.
El producto intermedio de Grignard 430.00 se
forma mediante la reacción del compuesto de ciano 435.00 con un
reactivo de Grignard apropiado 440.00 preparado a partir de
1-alquil-4-halopiperidina.
La reacción se realiza generalmente en un disolvente inerte, tal
como éter, tolueno o tetrahidrofurano, bajo condiciones de Grignard
generales, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 75ºC. Alternativamente, pueden emplearse otros
derivados organometálicos de la
1-alquil-4-halopiperidina.
El compuesto de ciano de Fórmula 435.00 se
produce al convertir la terc-butilamida de Fórmula
445.00 con un agente deshidratante adecuado, tal como POCl_{3},
SOCl_{2}, P_{2}O_{5}, cloruro de toluenosulfonilo en piridina,
cloruro de oxalilo en piridina, etc. Esta reacción puede realizarse
en ausencia de o con un co-disolvente, tal como
xileno.
El agente deshidratante, tal como POCl_{3}, se
emplea en cantidades equivalentes o mayores y preferiblemente en
cantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 equivalentes.
Pueden emplearse cualesquiera temperatura y tiempo adecuados para
realizar la reacción, pero generalmente se añade calor para acelerar
la reacción. Preferiblemente la reacción se realiza a o cerca del
reflujo.
La terc-butilamida de Fórmula
445.00 puede producirse mediante la reacción de un compuesto de
Fórmula 450.00a y 450.00b, en presencia de base, en donde G es
cloro, bromo o yodo.
El compuesto de Fórmula 450.00a puede formarse
mediante la hidrólisis del correspondiente nitrilo en donde la
cianometilpiridina apropiada, tal como
2-ciano-3-piridina,
se hace reaccionar con un compuesto de butilo terciario en ácido,
tal como ácido sulfúrico concentrado o ácido sulfúrico concentrado
en ácido acético glacial. Compuestos de butilo terciario adecuados
incluyen, pero no se limitan a, alcohol t-butílico,
cloruro de t-butilo, bromuro de
t-butilo, yoduro de t-butilo,
isobutileno o cualquier otro compuesto que bajo condiciones
hidrolíticas forme t-butilcarboxamidas con
compuestos de ciano. La temperatura de la reacción variará
dependiendo de los reaccionantes, pero generalmente la reacción se
efectúa en el intervalo de aproximadamente 50ºC a aproximadamente
100ºC con alcohol t-butílico. La reacción puede
realizarse con disolventes inertes, pero habitualmente se efectúa
pura.
Un procedimiento alternativo para la formación de
compuestos de Fórmula 400.00a puede implicar la ciclación directa
del Compuesto 455.00 según se muestra posteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La ciclación para formar el anillo de
ciclohepteno puede efectuarse con un ácido fuerte (por ejemplo,
tríflico, polifosfórico, HF/BF_{3}) y puede realizarse en un
disolvente inerte, tal como éter, tolueno o THF. La temperatura y el
tiempo pueden variar con el ácido empleado, según se describe en el
procedimiento A anteriormente.
Los compuestos de Fórmula 455.00 en la que Z = O
o S pueden prepararse al tratar un compuesto de Fórmula 425.00 con
un haluro de acilo o anhídrido de acilo apropiado de Fórmula 410.00.
Lo más preferiblemente, esta reacción se efectúa en presencia de un
buen nucleófilo, tal como LiI, en el disolvente apropiado, tal como
tolueno, dioxano o xileno, y a una temperatura que varía de
50-150ºC, preferiblemente
100-120ºC.
425.00 +
\xrightarrow{\textstyle{410.00}}
455.00
Un segundo método para preparar compuestos de
Fórmula 455.00 implica hacer reaccionar un compuesto de
piperidilideno no sustituido de Fórmula 460.00 con el haluro de
acilo o anhídrido de acilo apropiado de Fórmula 410.00 en presencia
de base, tal como piridina o trietilamina. Alternativamente, si L =
OH en el compuesto 410.00, entonces el acoplamiento del compuesto
460.00 con el compuesto 410.00 puede requerir el uso de un reactivo
de acoplamiento convencional, tal como DCC o CDI.
Los compuestos de Fórmula 460.00 pueden
producirse a partir de los correspondientes carbamatos de Fórmula
465.00, a través de hidrólisis con ácida, usando, por ejemplo, ácido
clorhídrico acuoso, o hidrólisis con base usando, por ejemplo,
hidróxido potásico. Alternativamente, algunos compuestos pueden
prepararse al tratar el carbamato, Fórmula 465.00, con un reactivo
organometálico, tal como metil-litio, o un reactivo
reductor, tal como zinc en ácido, etc., dependiendo de la naturaleza
de grupo R^{a}. Por ejemplo, si R^{a} es un grupo alquilo
simple, CO_{2}R^{a} puede separarse mediante hidrólisis alcalina
a 100ºC.
Los compuestos de carbamato de Fórmula 465.00
pueden prepararse a partir del compuesto alquílico apropiado de
Fórmula 425.00 mediante el tratamiento con un cloroformiato,
preferiblemente en un disolvente inerte, tal como tolueno, con
calentamiento hasta aproximadamente 80ºC. Otros métodos alternativos
están disponibles para la conversión de 425.00 en 455.00 según se
describe previamente (por ejemplo, condiciones de reacción de Von
Braun). Los compuestos de Fórmula 425.00 pueden prepararse como se
describe anteriormente.
Pueden usarse diversos métodos, según se describe
en el documento WO 88/03138, para proporcionar compuestos que están
sustituidos en el anillo de piridina, es decir, en las posiciones 2,
3 y/o 4 del sistema de anillos tricíclico. Por ejemplo, los métodos
de ciclación descritos en las páginas 20-30 del
documento WO 88/03138 ya pueden tener en su lugar los sustituyentes
apropiados en el anillo de piridina. Una variedad de piridinas
sustituidas se conoce en la literatura y puede emplearse en estas
síntesis. Alternativamente, la azacetona de Fórmula XIX (de la
página 27 del documento WO 88/03138)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
ambos H puede convertirse en la azacetona apropiadamente sustituida
en la que R^{1} y R^{2} son sustituyentes distintos de H. Si se
desea que tanto R^{1} como R^{2} sean sustituyentes distintos de
H, el procedimiento se
repetiría.
La azacetona se hace así reaccionar con un agente
oxidante, tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico
(MCPBA) o peróxido de hidrógeno, para producir el correspondiente
compuesto en el que el nitrógeno del anillo de piridina está como un
N-óxido:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde uno de a', b', c' o d' es
N\rightarrowO y los otros son CH o CR^{1} o CR^{2}. Esta
reacción se efectúa normalmente a temperaturas de -15ºC
a reflujo, más típicamente a aproximadamente 0ºC. La reacción se
efectúa preferiblemente en un disolvente inerte, tal como cloruro de
metileno para MCPBA o ácido acético para peróxido de
hidrógeno.
El N-óxido de azacetona de Fórmula 460.00a puede
hacerse reaccionar a continuación con un agente de cloración tal
como SO_{2}Cl_{2} o SOCl_{2} para formar un compuesto de
Fórmula 470.00b. Típicamente, esta reacción da como resultado la
monosustitución de Cl en la posición orto o para relativa al átomo
de N del anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para proporcionar los productos disustituidos, se
repiten las etapas 1 y 2 anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Típicamente, los compuestos disustituidos
resultantes tienen Cl orto y para relativo al átomo de N del anillo
de piridina.
Los compuestos mono- o
di-sustituidos de Fórmulas 470.00b y 470.00c
anteriores pueden hacerse reaccionar con diversos nucleófilos tales
como alcóxidos, aminas, tioles, etc. Esto dará como resultado
compuestos en los que uno o ambos de los sustituyentes Cl se
reemplazan por el nucleófilo para proporcionar un compuesto de
Fórmula 470.00d o un compuesto que se convierte fácilmente en la
Fórmula 470.00d.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona sustituida de Fórmula 470.00 puede
convertirse a continuación en el compuesto deseado mediante los
métodos descritos anteriormente y en el documento WO 88/03138 y en
la Patente de EE.UU. Nº 3.326.924.
La Fórmula 405.00, en la que R^{1} o R^{2}
son cloro, puede elaborarse mediante el siguiente procedimiento
alternativo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El N-óxido de Fórmula 415.00 puede tratarse con
POCl_{3} para formar un compuesto de Fórmula 415.01. Típicamente,
esta reacción da como resultado la monosustitución de Cl en la
posición orto o para relativa al átomo de N del anillo.
Alternativamente, las azacetonas sustituidas con
Cl de Fórmula 470.00b o 470.00c anteriores pueden convertirse en los
correspondientes derivados de Fórmula 405.00 anterior en la que
R^{1} y/o R^{2} es Cl mediante métodos análogos a los descritos
anteriormente. En este punto el sustituyente o los sustituyentes Cl
pueden desplazarse mediante un nucleófilo apropiado para
proporcionar el sustituyente deseado. Nucleófilos adecuados incluyen
alcóxido, aminas, tioles, etc. Esta reacción requiere habitualmente
temperaturas superiores (por ejemplo, de aproximadamente 100º a
aproximadamente 200ºC) que la reacción de desplazamiento para
producir la cetona 470.00d anterior. También se efectúa
habitualmente en un recipiente cerrado herméticamente en un
disolvente inerte. El compuesto de Fórmula 405.00 se convierte a
continuación en un compuesto de Fórmula 400.00 según se describe
anteriormente.
También pueden añadirse diversas especies
electrófilas al anillo de piridina a partir de la piridina
sustituida con halo correspondiente (Fórmula 405.00 en la que
R^{1} es halo, preferiblemente bromo o yodo). La transmetalación
del derivado de halo usando un alquil-litio (por
ejemplo, n-BuLi) proporciona el derivado de litio,
que a continuación puede apagarse con el electrófilo apropiado (por
ejemplo, R^{1}L, etc.).
Un procedimiento alternativo para introducir
sustituyentes en la posición C-3 del Anillo I de
Fórmula 1.0 implica nitrar un compuesto de Fórmula 415.00 (excepto
cuando X es nitrógeno) o un compuesto de Fórmula 470.00d con nitrato
de tetrabutilamonio-anhídrido trifluoroacético en
cloruro de metileno a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC). El grupo nitro puede reducirse a
continuación en la amina correspondiente usando limaduras de hierro
en etanol, o zinc en polvo-ácido acético en THF acuoso. Mediante
métodos conocidos por los expertos en la técnica, el grupo amina
puede convertirse en una variedad de sustituyentes, tales como halo,
ciano, tio, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y
haloalquilo.
Cuando Z representa azufre, un compuesto de
Fórmula 400.00 en el que Z es oxígeno se hace reaccionar con
P_{2}S_{5}, reactivo de Lawesson u otro reactivo capaz de
introducir azufre en lugar de oxígeno. La reacción puede tener lugar
a temperatura elevada en piridina, tolueno u otros disolventes
adecuados. En esta y otras reacciones, son posibles numerosas
conversiones de un compuesto de Fórmula 400.00 (Z = O) en otro
compuesto de Formula 400.00 (Z = S).
Los compuestos de Fórmula 405.00 con un doble
enlace entre C-5 y C-6 pueden
prepararse al calentar un compuesto de Fórmula 470.00h en ácido
acético con SeO_{2} para producir un compuesto de Fórmula 470.00i.
Los compuestos de Fórmula 470.00i pueden convertirse en productos
finales de acuerdo con métodos ya descritos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que tienen un anillo de piperazina
unido al C-11 del núcleo tricíclico, es decir,
Fórmula 1.0 en la que X es N, se preparan mejor a través de la
alquilación del compuesto de piperazina sustituido apropiadamente de
Fórmula 700.00 con un compuesto de Fórmula 705.00. Los compuestos de
Fórmula 705.00 contienen el haluro sustituido apropiadamente (tal
como Cl, Br o I) u otro grupo de salida similar, por ejemplo,
tosiloxi o mesiloxi). La reacción se efectúa habitualmente en un
disolvente inerte, tal como THF o tolueno, opcionalmente con una
base como trietilamina o carbonato potásico, y típicamente a un
intervalo de temperaturas de ambiente a reflujo para producir un
compuesto de Fórmula 710.00.
En esta reacción R^{g} es H, CO_{2}R^{a}
(en donde R^{a} es un grupo alquilo C_{1} a C_{4}) o
C(Z)R. La preparación del compuesto 705.00 en el que L
es Cl es análoga al procedimiento descrito en el documento U.S.
3.409.621. Un experto en la técnica puede preparar otros derivados
de 705.00 (por ejemplo, L es Br, I, mesiloxi o tosiloxi). Cuando
R^{g} es H o CO_{2}R^{a}, éstos se convierten en compuestos de
la invención mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Una ruta alternativa para generar el compuesto de
Fórmula 710.00 es mediante la aminación reductiva de la azacetona
715.00 con la piperazina 700.00.
La reacción se lleva a cabo típicamente en un
disolvente polar, tal como metanol o etanol, opcionalmente en
presencia de un agente deshidratante, tal como tamices moleculares
de 3\ring{A}. La base de Schiff intermedia puede reducirse en el
compuesto de Fórmula 710.00 al emplear una variedad de agentes
reductores, tales como NaCNBH_{3}, o hidrogenación catalítica, por
ejemplo, hidrógeno sobre Pd/C.
Cuando R^{g} es C(Z)R, éstos son
los compuestos de la invención. Cuando R^{g} es H o
CO_{2}R^{a}, éstos se convierten en compuestos de la invención
según se describe aquí.
Los compuestos de Fórmulas 5.3A y 5.3B, en las
que R^{25} representa un N-óxido de piridilo, pueden producirse al
hacer reaccionar compuestos de Fórmulas 5.3A y 5.3B, en las que
R^{25} es piridilo, con un equivalente molar de un agente oxidante
(tal como oxona).
Los compuestos de Fórmulas 5.3, 5.3A y 5.3B, en
las que R^{25} representa un N-óxido de piridilo, pueden
producirse al hacer reaccionar el producto del Ejemplo Preparativo
12 con un peroxiácido (tal como ácido
m-cloroperbenzoico) para dar el producto intermedio
de N-óxido correspondiente. El producto de N-óxido deseado puede
obtenerse a partir del producto intermedio de N-óxido al seguir el
procedimiento del Ejemplo 183.
En los procedimientos anteriores, a veces es
deseable y/o necesario proteger ciertos grupos R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4}, etc., durante las reacciones. Grupos protectores
convencionales son funcionales según se describe en Greene, T.W.,
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley &
Sons, Nueva York, (1981). Por ejemplo, los grupos listados en la
columna 1 de la Tabla 1 pueden protegerse según se indica en la
columna 2 de la tabla.
También pueden usarse otros grupos protectores
bien conocidos en la técnica. Después de la reacción o las
reacciones, los grupos protectores pueden retirarse mediante
procedimientos estándar.
Compuestos útiles en esta invención se
ejemplifican mediante los siguientes ejemplos preparativos. Los
siguientes ejemplos Preparativos se proporcionan para mostrar cómo
pueden elaborarse productos intermedios para preparar compuestos de
la presente invención.
Ejemplo Preparativo
1
Suspéndase
2-ciano-3-metilpiridina
(400 g) en t-butanol (800 ml) y caliéntese hasta
70ºC. Añádase ácido sulfúrico concentrado (400 ml) gota a gota
durante 45 minutos. Manténgase la temperatura a 75ºC, hasta que la
reacción sea completa, y durante 30 minutos adicionales. Dilúyase la
mezcla con agua (400 ml), cárguese con tolueno (600 ml) y llévese
hasta pH 10 con amoníaco acuoso concentrado. Manténgase la
temperatura a 50-55ºC durante el tratamiento.
Sepárese la fase de tolueno y extráigase de nuevo la capa acuosa.
Combínense las fases de tolueno y lávense con agua. Retírese el
tolueno para dar el compuesto del epígrafe
N-(1,1-dimetiletil)-3-metil-2-piridincarboxamida,
como un aceite, en el que cristaliza el producto sólido.
(Rendimiento 97%, según se determina mediante un ensayo estándar
interno con cromatografía de gases).
Disuélvase el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 1A,
N-(1,1-dimetiletil)-3-metil-2-piridincarboxamida
(31,5 g), en tetrahidrofurano (600 ml) y enfríese la solución
resultante hasta -40ºC. Añádase
n-butil-litio (2 equivalentes) en
hexano mientras se mantiene la temperatura a -40ºC. La
solución se vuelve púrpura-rojo intenso. Añádase el
bromuro sódico (1,6 g) y agítese la mezcla. Añádase solución de
cloruro de m-clorobencilo (26,5 g, 0,174 moles) en
tetrahidrofurano (125 ml) mientras se mantiene la temperatura a
-40ºC. Agítese la mezcla de reacción hasta que la
reacción sea completa según se determina mediante cromatografía en
capa fina. Añádase agua a la reacción hasta que se disipa el color.
Extráigase la mezcla de reacción con acetato de etilo, lávese con
agua y concéntrese hasta un residuo que es el compuesto del
epígrafe. (Rendimiento 92% según se muestra mediante
cromatografía).
Caliéntese una solución del compuesto del
epígrafe del Ejemplo Preparativo 1B,
3-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(1,1-dimetiletil)-2-piridincaboxamida
(175 g, 0,554 moles) en oxicloruro de fósforo (525 ml, 863 g, 5,63
moles) y sométase a reflujo durante 3 horas. Determínese la
terminación de la reacción mediante cromatografía en capa fina.
Retírese cualquier oxicloruro de fósforo en exceso mediante
destilación a presión reducida y apáguese la reacción en una mezcla
de agua e isopropanol. Llévese hasta pH 5-7 al
añadir solución acuosa de hidróxido sódico al 50% mientras se
mantiene la temperatura por debajo de 30ºC. Fíltrese la suspensión
cristalina de producto en bruto y lávese con agua. Purifíquese el
producto en bruto al suspender la torta húmeda en isopropanol
caliente, y enfríese hasta 0-5ºC. Fíltrese el
producto, lávese con hexano y séquese a una temperatura por debajo
de 50ºC para dar el compuesto del epígrafe. (Rendimiento: 118 g
(pureza por HPLC 95,7%), p.f. 72ºC-73ºC, 89,4% de la
teoría).
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Disuélvase el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 1C (118 g, 0,487 moles) en tetrahidrofurano seco (1,2 l)
y añádase cloruro de
N-metil-piperidil-magnesio
(395 ml, 2,48 moles/litro, 0,585 moles, 1,2 equivalentes) durante 15
minutos. Manténgase la temperatura a 40ºC-50ºC al
enfriar con agua según sea necesario, durante 30 minutos.
Determínese la terminación de la reacción por cromatografía en capa
fina. Apáguese la reacción al reducir el pH hasta por debajo de 2
con HCl 2N y agítese la solución resultante durante 1 hora. Retírese
el grueso del tetrahidrofurano mediante destilación y ajústese la
solución resultante hasta pH 3,5 mediante la adición de hidróxido
sódico acuoso. Enfríese hasta 0 a 5ºC y sepárese por filtración el
producto de sal de hidrocloruro cristalina. Lávese con agua enfriada
con hielo y séquese hasta peso constante a 60ºC para dar el
compuesto del epígrafe. (Rendimiento: 168,2 g (pureza por HPLC 94%),
p.f. 183º-185ºC, 89% de la teoría).
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Disuélvase el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 1D anterior (59 g, 0,15 moles) en ácido fluorhídrico
(120 ml, 120 g, 6,0 moles) a -35ºC y añádase trifluoruro
de boro (44,3 g, 0,55 moles) durante 1 hora. Determínese la
terminación de la reacción mediante cromatografía en capa fina.
Apáguese la reacción usando hielo, agua e hidróxido potásico
llevando la solución hasta un pH final de 10. Extráigase el producto
con tolueno y lávese con agua y salmuera. Concéntrese la solución de
tolueno hasta un residuo y disuélvase en hexano caliente. Retírense
las materias insolubles mediante filtración y concéntrese el
filtrado para dar el compuesto del epígrafe como un polvo
blanquecino. (Rendimiento: 45,7 g (pureza por HPLC: 95%), 92% de la
teoría).
\newpage
Etapa E
Alternativa
Hágase reaccionar el compuesto del epígrafe del
Ejemplo Preparativo 1D anterior (177 g, 0,49 moles) en ácido
trifluorometanosulfónico (480 ml, 814,1 g, 5,31 moles) a
90-95ºC durante 18 horas bajo nitrógeno. Determínese
la terminación de la reacción mediante cromatografía en capa fina.
Enfríese la reacción y apáguese la reacción con agua de hielo y
ajústese el pH hasta 6 con carbonato de bario. Extráigase el
producto con cloruro de metileno y concéntrese bajo presión reducida
hasta aproximadamente 1 litro. Lávese con agua y extráigase el
producto en HCl 1N que se trata con 30 g de carbón vegetal activado,
y fíltrese a través de celita. Ajústese el pH del filtrado hasta 10
con hidróxido sódico acuoso (50%), extráigase el producto en cloruro
de metileno y retírese bajo presión reducida para formar un residuo.
Disuélvase el residuo en heptano caliente y fíltrese para retirar
los materiales insolubles. Concéntrese el filtrado para dar el
compuesto del epígrafe como un polvo beige. (Rendimiento: 126 g
(pureza por HPLC 80%), 65% de la teoría).
Disuélvase el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 1E anterior (45,6 g, 0,141 moles) en tolueno (320 ml) a
80ºC y añádase a esto gradualmente cloroformiato de etilo (40,4 ml,
45,9 g, 0,423 moles). Después de la adición completa, manténgase la
temperatura a 80ºC durante 1 hora, y a continuación añádase
diisopropiletilamina (2,7 ml, 2,00 g, 0,016 moles) y cloroformiato
de etilo adicional (4,1 ml, 4,65 g, 0,0429 moles). Contrólese la
terminación de la reacción mediante cromatografía en capa fina. Al
terminar, enfríese la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente
y lávese la solución de tolueno con agua. Concéntrese la capa
orgánica hasta un residuo y disuélvase en acetonitrilo caliente (320
ml). Decolórese la solución con 14 g de carbón vegetal activado.
Retírese el carbón vegetal activado mediante filtración y
concéntrese el filtrado hasta una suspensión cristalina. Enfríese la
mezcla hasta 0-5ºC y aíslese el producto mediante
filtración. Lávese con acetonitrilo caliente y séquese el producto a
menos de 70ºC para dar el compuesto del epígrafe. (Rendimiento: 42,4
g (pureza por HPLC 97,4%), 80% de la teoría).
Hidrolícese el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 1F,
8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
(39 g, 0,101 moles) con KOH (50 g) en etanol (305 moles) y agua (270
ml) a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 64 horas. Sepárese
por destilación parcial el etanol y dilúyase el residuo con
salmuera, y extráigase con acetato de etilo (3 veces). Lávense las
fases orgánicas combinadas con agua y séquense con Na_{2}SO_{4}.
Retírese el disolvente para dar un sólido que puede recristalizarse
en tolueno para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
(Rendimiento: 24,5 g, 77%, punto de fusión
154-155ºC).
H. Al sustituir en la etapa 1B
anterior el cloruro de meta-clorobencilo por el
haluro
bencílico:
y emplear básicamente los mismos
métodos que las etapas C a G, se prepara el
compuesto
El compuesto diclorado (I) se recristaliza en
tolueno y tiene un punto de fusión de 150-152ºC. Los
tiempos de reacción se determinan mediante TLC o HPLC. En algunos
casos, es necesaria la purificación del producto mediante
cromatografía.
Ejemplo Preparativo
2
Enfríese una solución de
N-(1,1-dimetietil)-3-metil-2-piridincarboxamida
(38,4 g, 0,2 moles) en THF seco (250 ml) hasta -40ºC y
añádase n-butil-litio (185 ml, 0,44
moles). Añádase bromuro sódico (1,9 g, 18 milimoles) y agítese
durante 15 minutos. Añádase cloruro de
4-fluorobencilo (31,8 g, 0,22 moles) y agítese
durante 2,5 horas mientras se calienta hasta -5ºC.
Apáguese la reacción con agua y extráigase el producto dos veces con
acetato de etilo, a continuación lávese con salmuera (2 veces).
Séquese la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, fíltrese y retírese
el disolvente para dar el compuesto del epígrafe (60,0 g,
rendimiento 99%, p.f. 59-61ºC).
Caliéntese el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 2A anterior (60,0 g, 0,2 moles) en POCl_{3} (200 ml)
hasta 110ºC bajo una atmósfera de argón durante 3,5 horas. Viértase
la mezcla de reacción sobre hielo y basifíquese con solución de NaOH
(50%). Extráigase la mezcla con acetato de etilo (3 veces) y lávese
con agua. Lávese con salmuera y séquese sobre Na_{2}SO_{4}.
Retírese el disolvente y hágase pasar el residuo a través de una
columna de SiO_{2} grueso (malla 60-200) para dar
el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (40 g, Rendimiento
88%, p.f. 48-49ºC).
Cíclese el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 2B anterior (31,5 g, 139 milimoles) en ácido
polifosfórico (1,24 kg) a 200ºC durante 5,5 horas. Viértase sobre
hielo y basifíquese con solución de NaOH (50%). Extráigase el
producto con cloroformo (3 veces) y lávese con salmuera. Séquese la
fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, fíltrese y retírese el
disolvente para dar el compuesto del epígrafe (20,4 g, rendimiento
64%, p.f. 78-81ºC, después de la recristalización en
éter diisopropílico).
Disuélvase el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 2C anterior (10,0 g, 44 milimoles) en THF (10 ml) y
añádase lentamente a una solución enfriada (-40ºC) del reactivo de
Grignard preparado a partir de
N-metil-4-cloropiperidina
(57,9 ml, 88 milimoles) y magnesio en THF (70 ml). Agítese la mezcla
durante aproximadamente 1 hora mientras se calienta hasta 0ºC.
Apáguese la reacción con solución de NH_{4}Cl y extráigase con
acetato de etilo (2 veces). Lávese la fase orgánica con salmuera y
séquese sobre Na_{2}SO_{4}, fíltrese y retírese el disolvente.
Purifíquese el residuo con cromatografía de desarrollo rápido y
elúyase con metanol (5%) en CHCl_{3} para dar el compuesto del
epígrafe como cristales granulares blancos. (10,1 g, rendimiento
70%, p.f. 126-127ºC después de la recristalización
en éter diisopropílico).
Añádase el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 2D anterior (7,3 g, 22,3 milimoles) a una mezcla de
H_{2}SO_{4} y CF_{3}SO_{3}H (1:1) enfriados (146 ml).
Agítese la mezcla de reacción durante 0,5 horas a la temperatura del
baño de hielo y a continuación a temperatura ambiente durante 1,5
horas. Viértase la mezcla de reacción sobre hielo y basifíquese con
solución de NaOH (50%). Extráigase el producto con acetato de etilo
(3 veces) y lávese con salmuera. Séquese la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, fíltrese y retírese el disolvente para dar un
aceite en bruto. Trátese con carbón vegetal el aceite y
recristalícese en acetato de etilo y éter isopropílico para dar el
compuesto del epígrafe (5,6 g, rendimiento 82%, p.f.
134,5-135,5ºC).
Agítese una solución del compuesto del epígrafe
del Ejemplo Preparativo 2E anterior (5,0 g, 16,2 milimoles) y
trietilamina (2,6 g, 26 milimoles) en tolueno seco (60 ml) a 0ºC
bajo una atmósfera de argón, y añádase cloroformiato de etilo (9,8
g, 90 milimoles) a través de una jeringa. Agítese la reacción a esta
temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1
hora. Fíltrese la reacción y retírese el disolvente. Hágase pasar el
residuo a través de una columna de SiO_{2} grueso (malla
60-200) y elúyase con CHCl_{3} para dar el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (4,5 g, rendimiento
76%, p.f. 112-114ºC después de la trituración con
pentano).
Sométase a reflujo el compuesto del epígrafe del
Ejemplo Preparativo 2F anterior (3,83 g, 10,4 milimoles) con KOH
(4,6 g) en 50 ml de etanol/H_{2}O (1:1) durante 4 horas bajo una
atmósfera de argón. Viértase la mezcla de reacción en una solución
de salmuera y extráigase con acetato de etilo (2 veces), séquese
sobre Na_{2}SO_{4} y fíltrese. Retírese el disolvente para dar
el compuesto del epígrafe (2,86 g, rendimiento 90%, p.f.
138-140ºC).
H. Al emplear el haluro de
bencilo
en lugar de cloruro de
4-fluorobencilo en la etapa 2A anterior, se prepara
el
producto
(p.f. 138-140ºC,
triturado con pentano) al emplear básicamente el mismo procedimiento
que se describe en las etapas 2A-2G. El tiempo de
tratamiento se determina mediante PLC o HPLC. En algunos casos es
necesaria la purificación del producto mediante
cromatografía.
Ejemplo Preparativo
3
Una solución de 285 ml (1,31 moles) de ácido
peracético al 35% se añadió lentamente a una solución agitada de 149
g (1,39 moles) de 3,5-dimetilpiridina, durante lo
cual la temperatura ascendía hasta 85ºC y se mantenía a esta
temperatura durante la adición. Después de que la temperatura de la
mezcla cayera hasta aproximadamente 35ºC, la reacción se almacenó a
5ºC durante la noche.
Después de la retirada parcial de 185 ml de ácido
acético a través de destilación bajo vacío, la reacción se lavó con
solución de NaHSO_{4} y a continuación se neutralizó con solución
de NaOH al 10% hasta un pH de aproximadamente 7. El producto se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del epígrafe como
un sólido blanco (rendimiento 142 g, 83%).
Se añadió lentamente sulfato de dimetilo (42,0 g,
0,33 moles) a 41,0 g (0,33 moles) de
3,5-dimetilpiridinio N-óxido con agitación mecánica.
La mezcla se calentó a continuación sobre un baño de vapor de agua
durante 1 h. A continuación se aplicó vacío mientras se enfriaba
para dar un sólido pardusco del compuesto del epígrafe con un
rendimiento cuantitativo.
A una solución enfriada (0ºC) de cianuro sódico
(49,0 g, 0,999 moles, 3,0 equivalentes) en 135 ml de agua (libre de
aire) se añadió gota a gota metilsulfato de
1-metoxi-3,5-dimetilpiridinio
(83,0 g, 0,33 moles) en 100 ml de agua (libre de aire) en 1,25 h,
manteniendo la temperatura por debajo de 3ºC. La mezcla de reacción
se almacenó a aproximadamente 3ºC durante la noche. La mezcla se
filtró y se lavó con agua para dar 40 g del compuesto del epígrafe.
Una muestra analítica se recristalizó en éter isopropílico y pentano
(4:1) (p.f.: 61-62ºC).
A una solución agitada de 20,3 g (0,153 moles) de
2-ciano-3,5-dimetilpiridina
en 100 ml de agua se añadieron 20 ml de ácido sulfúrico concentrado
en 10 minutos, seguido por 20 ml de t-butanol
durante 15 minutos adicionales. La solución se calentó a 75ºC
durante 30 minutos, después de lo cual se enfrió hasta temperatura
ambiente y se basificó con NaOH al 25%. El producto se extrajo 3
veces con EtOAc (600 ml), que se combinó y se lavó una vez con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a
vacío para dar el compuesto del epígrafe (31,26 g) como un aceite
amarillento.
Al sustituir en la etapa 1B anterior la
N-(1,1-dimetiletil)-3-metil-2-piridincarboxamida
por
N-(1,1-dimetiletil)-3,5-dimetil-2-piridincarboxamida
y emplear básicamente los mismos métodos que las etapas B a G del
Ejemplo Preparativo 1, se obtiene
8-cloro-3-metil-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina.
Los tiempos de reacción se determinan mediante TLC o HPLC.
Ejemplo Preparativo
4
Al sustituir la
3,5-dimetilpiridina por
en el Ejemplo Preparativo 3
anterior y seguir básicamente el mismo procedimiento (etapas
A-E), pueden prepararse los
compuestos
respectivamente. Nótese que la
adición del grupo nitrilo a la piridina en la Etapa C del Ejemplo
Preparativo 3 puede dar como resultado la formación de otros
isómeros indeseables que pueden retirarse a través de cromatografía
de desarrollo
rápido.
Ejemplo Preparativo
5
A una mezcla de 25,1 gramos (0,103 moles) de
8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
en 175 ml de cloruro de metileno seco a 0ºC bajo una atmósfera de
argón se añadió gota a gota durante 60 minutos una solución de 24,12
gramos de ácido 3-cloroperoxibenzoico en 150 ml de
cloruro de metileno. Después de la adición, la solución se agitó
durante 1/2 horas después de lo cual se retiró el baño de hielo.
Después de dos días la reacción se vertió en hidróxido sódico acuoso
1,0 N y se extrajo con cloruro de metileno. Las porciones orgánicas
se combinaron, se lavaron una vez con agua, se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto
resultante se trituró con éter isopropílico y se filtró para
proporcionar 25,8 gramos (96%) de rendimiento del compuesto del
epígrafe.
A una mezcla de 29,13 gramos (112,2 milimoles)
del compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 2A anterior, en
40 ml de cloruro de metileno seco a 0ºC y bajo atmósfera de argón,
se añadieron 500 ml de SO_{2}Cl_{2} 1,5 M gota a gota durante 1
hora. El baño de hielo se retiró a continuación y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se sometió
a reflujo durante siete horas. La mezcla se vertió en NaOH acuoso
1,0 N y se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las porciones
orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron a vacío para dar un producto que se purificó y se
separó a través de cromatografía de desarrollo rápido para dar los
dos compuestos del epígrafe.
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Al seguir esencialmente el mismo procedimiento
que se describe en las partes D-G del Ejemplo
Preparativo 2 anterior, los productos diclorado en 2,8 y diclorado
en 4,8 del Ejemplo Preparativo 5B anterior se convirtieron en los
correspondientes compuestos del epígrafe.
Ejemplo Preparativo
6
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A una mezcla de 20,05 gramos (82,28 milimoles) de
8-cloro-5,6-dihidro-11H-enzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
en 400 ml de tetrahidrofurano seco a -72ºC y bajo una
atmósfera de nitrógeno se añadieron gota a gota durante 40 minutos
66,0 ml de cloruro de t-butilmagnesio 2,7 M en
tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se
vertió a continuación en cloruro amónico acuoso al 10% y se extrajo
cuatro veces con cloruro de metileno. Las porciones orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se
concentraron a vacío para dar el compuesto del epígrafe, junto con
8-cloro-11-(1,1-dimetil-1-etil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ol.
Estos compuestos se separaron a través de cromatografía de
desarrollo rápido para dar el compuesto del epígrafe, que se
recristalizó en éter isopropílico para dar 4,73 gramos (18%) del
compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
Al usar el compuesto del epígrafe de la Parte A
anterior y aplicar esencialmente el mismo procedimiento descrito en
las Partes B-G del Ejemplo Preparativo 2 anterior,
puede obtenerse el compuesto del epígrafe.
Ejemplo Preparativo
7
A una mezcla de 25,03 g (103 milimoles) de
8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
en 200 ml de metanol a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de
nitrógeno se añadieron en porciones durante un período de
aproximadamente 1 hora 4,82 g (124 milimoles) de borohidruro sódico.
El enfriamiento ocasional con un baño de hielo era necesario a veces
durante la adición para evitar el reflujo excesivo. Después de 1,6
horas la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y a
continuación se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las
porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El
residuo se recristalizó en éter isopropílico caliente. El filtrado
restante se purificó a través de cromatografía de desarrollo rápido
(acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar más producto que se
solidificaba al reposar. Ambas partidas se combinaron para dar 20,41
g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
A una mezcla de 13,3 g (54 milimoles) de
8-cloro-6,11-dihidro-11-hidroxi-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
en 290 ml de tolueno a -15ºC y bajo una atmósfera de
nitrógeno se añadieron a través de una bomba de jeringa durante un
período de 1 hora 6,20 ml (85,7 milimoles) de cloruro de tionilo. La
extensión de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo
al 50% en hexanos). Cuando se completaba, la mezcla se vertió en 300
ml de hidróxido sódico acuoso 1,0 N y se extrajo con acetato de
etilo (5 veces). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se
filtró rápidamente a través de alúmina básica y se concentró de
nuevo para dar un producto que se trituró con pentano para dar 10,22
g del compuesto del epígrafe como un sólido de color canela.
A una mezcla de 10,0 g (37,9 milimoles) de
8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
y 1,0 ml de trietilamina en 200 de tetrahidrofurano seco a
temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron
33,0 g de piperazina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 22,5 horas y a continuación se sometió a reflujo durante 5,5
horas. A continuación se enfrió hasta temperatura ambiente, se
vertió en 250 ml de hidróxido sódico acuoso al 5% y se extrajo con
cloruro de metileno (3 veces). Las porciones orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó a través
de cromatografía de desarrollo rápido (metanol 2\rightarrow5%
saturado con amoníaco en cloruro de metileno) para dar el compuesto
del epígrafe como un cristal.
Ejemplo Preparativo
8
Se disolvió ácido
etil-3-piridilacético (10 gramos)
(60,6 milimoles) en diclorometano seco (120 ml) y la solución se
agitó a -18ºC durante 30 minutos. Se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (31,34 gramos) (181,6 milimoles)
y la mezcla se agitó a -18ºC durante 1 hora y a
continuación a 25ºC durante 87 horas. La mezcla de reacción se
diluyó en diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado y a continuación agua. El diclorometano se secó a
continuación (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó hasta
sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
diclorometano al 3% (hidróxido amónico concentrado al 10% en
metanol) como el eluyente para dar el compuesto del epígrafe
(Rendimiento: 8,45 gramos, 77%, MH^{+} 182).
Se disolvió ácido
3-piridilacético (0,2747 gramos) (1,5 milimoles) en
etanol (anhidro) (1,22 ml) y se añadió una solución una solución 1M
de hidróxido de litio en agua (3,64 ml) (3,0 milimoles) y la mezcla
se agitó a 25ºC durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1N
(4,28 ml) y la mezcla se bombeó hasta sequedad en un evaporador
giratorio para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 0,2931
gramos, 100%).
Ejemplo Preparativo
9
A ácido
etil-3-piridilacético (10,86 gramos)
(65,7 milimoles) se añadió una solución 2,0M de diisopropilamida de
litio en THF/heptano/etilbenceno (32,87 ml) (65,8 milimoles) a
-30ºC. La mezcla semisólida se agitó y se sometió a
ultrasonidos durante 1 hora. Se dejó que la mezcla permaneciera a
25ºC durante 1 hora, después de lo cual se añadió yoduro de metilo
(4,09 ml) (65,7 milimoles). Después de 1 hora a 25ºC la mezcla se
recogió en diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado y agua. El diclorometano se secó (sulfato magnésico), se
filtró y se evaporo hasta sequedad. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano como el
eluyente para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 3,48
gramos, 30%, MH^{+} 180).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
9A anterior (2,16 gramos) (12,05 milimoles) se disolvió en etanol
(10 ml) y se añadió hidróxido de litio 1,0 M en agua (29,15 ml)
(29,2 milimoles). La mezcla se agitó a 25ºC durante 4 horas, después
de lo cual se añadió ácido clorhídrico 1N (34,27 ml) (34,2
milimoles) y la solución se evaporó hasta sequedad para dar el
compuesto del epígrafe (Rendimiento 2,33 gramos, 100%).
Ejemplo Preparativo
10
Se disolvió en etanol (11,1 ml)
\alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacetato
de etilo (descrito en la Solicitud de PE 0 288.279, publicada el 26
de Octubre de 1988) (2,67 gramos, 13,8 milimoles) y se añadió
hidróxido de litio 1,0M en agua (33,3 ml) (33,4 milimoles). La
mezcla se agitó a 25ºC durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico
1N (38,73 ml) y después de 5 minutos la mezcla se evaporó hasta
sequedad para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 100%).
Ejemplo Preparativo
11
A una mezcla de
8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
(5 gramos) (20,6 milimoles) en diclorometano seco (35 ml) se añadió
gota a gota ácido 3-cloroperbenzoico (4,7 gramos)
(27,3 milimoles) en diclorometano seco (75 ml) a
0-25ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con
diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y
agua. El diclorometano se secó (sulfato magnésico), se filtró y se
evaporó hasta sequedad). El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice usando diclorometano al 1% (hidróxido amónico saturado al 10%
en metanol) como el eluyente para dar el compuesto del epígrafe
(Rendimiento: 2,81 gramos, 53%, MH^{+} 260).
Al usar el compuesto del epígrafe (8,6 gramos)
del Ejemplo Preparativo 11A y reducirlo mediante el procedimiento
descrito en el Ejemplo Preparativo 7A anterior, se obtuvo el alcohol
del epígrafe (Rendimiento: 7,03 gramos, 81%, MH^{+} 262).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
11B (6,2 gramos) (23,7 milimoles) se hizo reaccionar con cloruro de
tionilo como se describe en el Ejemplo Preparativo 7B para dar el
compuesto del epígrafe.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
11C anterior se hizo reaccionar con piperazina (9,9 gramos) (115,0
milimoles) según se describe en el Ejemplo Preparativo 7C para dar
el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 6,78 gramos, 87%, MH^{+}
330).
Ejemplo Preparativo
12
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 4-aminopiridina
(17,34 gramos) (184,3 milimoles) en piridina seca (217 ml) y se
enfrió hasta 0ºC durante 30 minutos. Se añadió cloroformiato de
etilo (17,2 ml) (180,7 milimoles) y la solución se agitó a 0ºC
durante 1 hora y a continuación a 25ºC durante 40 horas. La mezcla
se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado y agua. El diclorometano se secó (sulfato magnésico), se
filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice usando (hidróxido amónico saturado al 10% en
metanol)-diclorometano al 2% para dar el compuesto
del epígrafe (Rendimiento: 10 gramos, 33%, M^{+} 166).
Al usar esencialmente el mismo procedimiento, con
la excepción de que se usó
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en lugar de
4-aminopiridina, se obtuvo el
compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
respectivamente.
\newpage
Ejemplo Preparativo
13
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en metanol (100 ml) ácido
isonipecótico (10 gramos) (77,5 milimoles) y anhídrido acético (23,7
gramos) (232,5 milimoles) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 24
horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se
azeotropizó con tolueno para dar el compuesto del epígrafe
(Rendimiento: 12,8 gramos, 97%, MH^{+} 172).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido isonipecótico (20 gramos)
(155,0 milimoles) en THF-agua (1:1) (400 ml) y se
añadieron hidróxido sódico (6,2 gramos) (155,0 milimoles) y
dicarbonato de di-terc-butilo (37,2
gramos) (170,5 milimoles). La mezcla se agitó a 25ºC durante 72
horas. La solución se eluyó a continuación a través de un lecho de
BioRad 50WX4 (resina de RSO_{3}H) lavada (lecho de 150 ml) y la
resina se eluyó con una mezcla 1:1 de THF y agua. El eluato se
evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del epígrafe
(Rendimiento: 33,78 gramos, 90%).
Ejemplo Preparativo
14
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\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar ácido nipecótico (3,87 gramos)
(30,0 milimoles) con anhídrido acético (9,17 gramos) (90 milimoles)
según se describe en el Ejemplo Preparativo 13A para dar el
compuesto del epígrafe (Rendimiento: 5,0 gramos, 97%, MH^{+}
172).
\newpage
Ejemplo Preparativo
15
Se hidrogenó hidrocloruro de arecaidina (4
gramos) (22,6 milimoles) en agua (100 ml) usando Pd al 10%-C a 2,9
kg/cm^{2} a 25ºC durante 24 horas. El catalizador se separó por
filtración y se lavó con agua. La solución acuosa se removió con
resina BioRad AG1X8 (forma OH^{-}) (lecho de 23 ml) y después de 5
minutos la resina se separó por filtración y se lavó con agua. La
solución acuosa se evaporó para dar el compuesto del epígrafe
(Rendimiento: 2,95 gramos, 92%).
Ejemplo Preparativo
16
Se hicieron reaccionar ácido
D,L-pipecolínico (10 gramos) (77,5 milimoles) y
anhídrido acético (23,7 gramos) (232,5 milimoles) como se describe
en el Ejemplo Preparativo 13A anterior para dar el compuesto del
epígrafe (Rendimiento: 12,94 gramos, 98%, MH^{+} 172).
Ejemplo Preparativo
17
Se hidrogenó ácido
4-piridinacético (7 gramos) (40,4 milimoles) como se
describe en el Ejemplo Preparativo 15 para dar el compuesto del
epígrafe (Rendimiento: 5,2 gramos, 90%, MH^{+} 144).
Se hizo reaccionar ácido
4-piperidinilacético (5 gramos) (35,0 milimoles) con
anhídrido acético (10,7 gramos) (105,0 milimoles) según se describe
en el Ejemplo Preparativo 13A para dar el compuesto del epígrafe
(Rendimiento: 6,4 gramos, 99%, MH^{+} 185).
Se disolvió en agua (50 ml) ácido
4-piperidinilacético (4 gramos) (28,0 milimoles) del
Ejemplo Preparativo 17A y se añadió formalina al 37% (2,72 ml) (33,6
milimoles). La mezcla se hidrogenó sobre Pd al 10%-C a 3,9
kg/cm^{2} a 25ºC durante 68 horas. El catalizador se separó por
filtración y se lavó con agua. Los filtrados combinados se
evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del epígrafe
(MH^{+} 158).
Se hizo reaccionar ácido
4-piperidinilacético (41,24 gramos) (288,4
milimoles) del Ejemplo Preparativo 17A con dicarbonato de
di-terc-butilo (69,14 gramos) (317,3
milimoles) e hidróxido sódico (11,52 gramos) (288,4 milimoles) según
se describe en el Ejemplo Preparativo 13B para dar el compuesto del
epígrafe (Rendimiento 53,0 gramos, 76%).
\newpage
Ejemplo Preparativo
18
Se hidrogenó hidrocloruro de ácido
3-piridilacético (13 gramos) (74,9 milimoles) como
se describe en el Ejemplo Preparativo 15 para dar una mezcla de
ácido 3-piridilacético sin reaccionar y el compuesto
del epígrafe (76:24) (8,63 gramos, MH^{+} 144).
La mezcla de compuestos del Ejemplo Preparativo
18A (8,56 gramos) se hizo reaccionar con anhídrido acético (8,56
gramos) como se describe en el Ejemplo Preparativo 13A y la mezcla
en bruto de productos se recogió en metanol (60 ml) y se hizo pasar
sobre un lecho de resina BioRad AG50WX4 (RSO_{3}H) y la última se
eluyó con metanol. Los eluatos se evaporaron hasta sequedad para dar
el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 1,23 gramos, MH^{+}
186).
La mezcla de compuestos del Ejemplo Preparativo
18A (4 gramos) y formalina al 37% (2,72 ml) se hidrogenó como se
describe en el Ejemplo Preparativo 17C para dar el compuesto del
epígrafe (MH^{+} 158).
Ejemplo Preparativo
19
La
8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
racémica preparada en el Ejemplo Preparativo 7C anterior se resolvió
mediante el método descrito en el Ejemplo Preparativo 15
A-C, páginas 116-118, del documento
WO 92/00293, publicado el 9 de Enero de 1992, para dar los
diastereoisómeros R(+) y S(-):
Ejemplo Preparativo
20
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\vskip1.000000\baselineskip
Cíclese
3-[2-(3-clorofenil)etil]-4-bromo-2-piridin-carbonitrilo
(10,7 g, 32,8 milimoles) en ácido tríflico (82 ml) a 70ºC durante 2
horas y a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas.
Añádanse 80 ml de HCl 5N cuidadosamente, a continuación sométase a
reflujo en un baño de aceite (120ºC) durante 30 minutos. Enfríese la
solución y viértase en hielo y basifíquese con solución de NaOH al
25%. Extráigase el producto con CH_{2}Cl_{2} y lávese con
salmuera. Séquese la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, fíltrese y
retírese el disolvente para dar producto en bruto (10,4 g).
Purifíquese el producto en bruto con cromatografía de desarrollo
rápido sobre gel de sílice y elúyase con acetato de etilo al
15%-hexano para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco
(9 g, 27,95 milimoles, Rendimiento 85,2%, MH^{+} 322).
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Disuélvase el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 20A (2,37 g, 7,4 milimoles) en metanol seco y añádase
sodio metálico (3,37 g, 180 milimoles). La reacción se agita durante
la noche a temperatura ambiente. Sométase a reflujo la reacción
durante 3 horas, enfríese hasta temperatura ambiente y extráigase
con diclorometano-agua. Séquese la fracción de
CH_{2}Cl_{2} y cromatografíese sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc al 50%-hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un
sólido amarillo claro (1,5 g, Rendimiento 72%, MH^{+} 274).
Al sustituir en el Ejemplo Preparativo 2, etapa
D, la
9-fluoro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]pirdin-11-ona
por
8-cloro-3-metoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
y emplear básicamente los mismos métodos que las etapas D a H del
Ejemplo Preparativo 2, se obtiene
8-cloro-3-metoxi-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
como un sólido blanco (MH^{+} 340).
Ejemplo Preparativo
25
Se añadió diisopropilamina (5,05 g, 48 milimoles,
7 ml) y a continuación n-butil-litio
a THF seco a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 0,5 h y a continuación se añadió ácido
etil-4-piridilacético (7,85 g, 46
milimoles) y, después de agitar durante 0,5 h a esos
-78ºC, la temperatura de reacción se elevó hasta
temperatura ambiente. Se añadió DMF (20 ml) y la mezcla de reacción
se enfrió hasta -78ºC de nuevo. Se añadió yoduro de
metilo (7,07 g, 50,2 milimoles, 3,15 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a esa temperatura durante 1 h y a continuación a temperatura
ambiente durante la noche. Todas las materias volátiles se separaron
por arrastre a continuación y la mezcla de reacción se sometió a
reparto entre agua-CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa
se lavó dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases de
CH_{2}Cl_{2} combinadas se secaron y se evaporaron. El producto
en bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo al 80%-hexano para dar el compuesto del epígrafe (7,88 g,
MH^{+} 179).
El compuesto del Ejemplo Preparativo 25A se
hidrolizó de una manera similar al Ejemplo Preparativo 9B para dar
el compuesto del epígrafe (MH^{+} 152).
Ejemplo Preparativo
26
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo Preparativo 10A-B, pero
usando ácido
etil-\alpha-metil-4-piridilacético
(del Ejemplo Preparativo 25) en vez de ácido etilpiridilacético, se
obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite (MH^{+} 166).
Ejemplo Preparativo
27
A oxicloruro de fósforo (256 ml) agitado a
reflujo se añadió gota a gota una solución del compuesto del
epígrafe (109 gramos) del Ejemplo 231A disuelto en cloroformo (850
ml). Después de agitar la solución resultante durante 20 minutos
adicionales a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y el cloroformo se retiró a vacío. La solución
resultante se enfrió en un baño de hielo-agua y a
esto se añadió lentamente hidróxido sódico acuoso 1N (850 ml)
seguido por hidróxido sódico acuoso al 50% hasta que la mezcla
resultante era ligeramente básica. La extracción del acetato de
etilo, el secado de la fase orgánica sobre sulfato magnésico
anhidro, la concentración a vacío y la purificación mediante
cromatografía en columna de desarrollo rápido proporcionaban el
producto diclorado en 4,8 (27 gramos, 23% de rendimiento, pf
141,6-145,6ºC) y el producto diclorado en 2,8 (9
gramos, 8% de rendimiento, 176,5-177,9ºC).
Ejemplo Preparativo
28
Una solución del compuesto diclorado en 4,8 del
Ejemplo Preparativo 27 (2,6 gramos) disuelto en etanol absoluto (50
ml) y ácido clorhídrico concentrado (100 ml) se agitó a reflujo
durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de
hielo-agua y se hizo básica mediante la adición de
hidróxido potásico sólido. La concentración a vacío proporcionaba un
sólido que se diluyó con diclorometano y agua. La fase orgánica se
secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del epígrafe (2,0 gramos, 93% de
rendimiento, pf = 181,1-183,2ºC).
Ejemplo Preparativo
29
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto
diclorado en 4,8 del Ejemplo Preparativo 27 (9,5 gramos) disuelto en
diclorometano (300 ml) bajo N_{2} se añadió gota a gota una
solución de ácido meta-cloroperoxibenzoico (6,8
gramos) disuelto en acetato de etilo (200 ml). La mezcla resultante
se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (gel de
sílice) usando acetato de etilo al 100% y a continuación metanol al
10%-diclorometano para proporcionar el compuesto del epígrafe (4,9
gramos, 50%, MH^{+} 433).
Ejemplo Preparativo
30
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 29 (0,53 gramos), hidrocloruro de
2-aminoetanotiol (0,74 gramos) y etanol absoluto (15
ml) se agitó a reflujo durante 48 horas. La mezcla se enfrió hasta
25ºC, se diluyó con diclorometano y se lavó con hidróxido sódico
acuoso 1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro
y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe
(0,5 gramos, 88%, MH^{+} 458).
Ejemplo Preparativo
31
Al compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
30 (0,33 gramos) disuelto en diclorometano (60 ml) se añadió
dicarbonato de di-terc-butilo (0,17
gramos). La solución se agitó a 25ºC bajo N_{2} durante la noche.
Se añadieron 0,1 gramos adicionales de bicarbonato de
di-terc-butilo y, después de 4
horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó
con hidróxido sódico acuoso 1N y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del epígrafe (0,5 gramos, 100%, MH^{+}
558).
Ejemplo Preparativo
32
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Al compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
31 (0,22 gramos) disuelto en etanol absoluto (5 ml) se añadió agua
(5 ml) e hidróxido potásico sólido (0,33 gramos). La solución se
agitó a reflujo durante 4 días, a continuación se enfrió hasta 25ºC,
se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se
concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de desarrollo rápido (gel de sílice) usando metanol al
5%-diclorometano saturado con hidróxido amónico para proporcionar el
compuesto del epígrafe (0,04 gramos, 19%, MH^{+}
486).
486).
Ejemplo Preparativo
33
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Una solución de 1,93 g de fosgeno en tolueno
(20%) (584 ml) se diluyó con diclorometano seco (1 l) y la mezcla se
agitó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de
3-aminopiridina (21,1 gramos) y piridina seca (19
ml) disuelta en diclorometano seco (600 ml) se añadió gota a gota a
la solución agitada a 0ºC durante un período de 5,5 horas. La mezcla
se agitó a 0-25ºC durante 48 horas adicionales. Una
corriente de nitrógeno se hizo pasar a través de la solución para
retirar la mayoría del fosgeno y la solución se evaporó a
continuación hasta que casi todo el disolvente se retiraba para dar
el compuesto del epígrafe que se recogió en piridina seca (850 ml)
para dar una solución de reserva del compuesto del epígrafe.
\newpage
Ejemplo Preparativo
34
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
1F anterior (51,15 gramos, 0,1336 moles) se disolvió en ácido
trifluorometanosulfónico (170 ml). La mezcla oscura se calentó hasta
reflujo durante 70 h. La solución se enfrió hasta temperatura
ambiente y se vertió a continuación en 800 ml de una suspensión de
hielo/agua y la mezcla resultante se agitó. Se añadió a la mezcla
solución de hidróxido amónico concentrada (175 ml) en pequeñas
porciones de modo que la temperatura de la mezcla estuviera por
debajo de 20ºC. La mezcla básica resultante se extrajo con
diclorometano. El extracto de diclorometano se lavó con salmuera y a
continuación se evaporó para dar un residuo marrón. El residuo se
disolvió en diclorometano (750 ml) y la solución se enfrió hasta
0ºC. Se añadió cloroformiato de etilo (14,8 gramos, 0,136 moles)
durante 5 minutos y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15
minutos. Se añadió solución saturada de bicarbonato sódico (150 ml)
y el baño de enfriamiento se retiró. La mezcla trifásica resultante
se agitó rápidamente durante 3 h. Las capas se separaron y la capa
de diclorometano se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se
evaporó hasta sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice usando un gradiente de
hexano-diclorometano-acetona
16:2,5:1,5 hasta
hexano-diclorometano-acetona
28:7,5:4,5 como eluyente para dar el compuesto A del epígrafe (25,02
g, 49%, MH^{+} 383) y el compuesto B del epígrafe (4,85 g, 9%,
MH^{+} 411).
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Hidrolícese el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 34A al disolver en ácido sulfúrico acuoso al 50% (v/v) y
calentar hasta 90º a 100ºC durante 16 h. La mezcla ácida enfriada se
neutralizó con solución de hidróxido sódico al 25% (p/v). La mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto de acetato
de etilo se secó con sulfato sódico . La filtración y la evaporación
del acetato de etilo proporcionaban el compuesto del epígrafe
(MH^{+} 311).
Ejemplo Preparativo
35
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Hidrolícese el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 34B siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
Preparativo 34C para proporcionar el compuesto del epígrafe. Se
descompone entre 205,7-215,4ºC, calentando
2-3ºC por minuto.
\newpage
Ejemplo Preparativo
36
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
34A anterior (20,23 gramos, 52,84 milimoles) se disolvió en
diclorometano (250 ml). Se añadió en una porción ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,25 equivalentes) y esta
solución se agitó durante 45 minutos. Se añadió solución de
bisulfito sódico (20% p/v) y la mezcla bifásica se agitó rápidamente
durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se
lavó con solución saturada de carbonato sódico y se secó con sulfato
sódico. La filtración y la evaporación proporcionaban el compuesto
del epígrafe (21 g, 99%, pf 78,6-89,4ºC, MH^{+}
399).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
36A (21 gramos, 53 milimoles) anterior se disolvió en dicloroetano
anhidro (250 ml) y la solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a
gota POCl_{3} (49,4 gramos, 0,322 moles) a la solución de
dicloroetano durante 15 minutos. Después de que se añadiera el
POCl_{3}, la mezcla de reacción se calentó hasta
45-50ºC y se agitó durante 18 h. Se añadió
POCl_{3} adicional (8,2 gramos) y la mezcla se calentó hasta
reflujo durante 9 h. La mezcla se enfrió y se añadió a una solución
de hidróxido sódico (15% p/v) agitada y enfriada con hielo. La
mezcla bifásica resultante se agitó rápidamente durante 18 h. Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguido por
salmuera y se secaron (sulfato sódico). La mezcla se filtró y se
evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando un
gradiente de acetato de etilo al 25% en hexano hasta acetato de
etilo al 45% en hexano como eluyente. El compuesto A del epígrafe se
obtuvo como un sólido amarillo (5,98 g, M^{+} 417) y el compuesto
B del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo (1,0 g, pf
84,4-90,6ºC).
El compuesto A del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 36B se hidrolizó bajo las condiciones descritas en el
Ejemplo Preparativo 34C para dar el compuesto del epígrafe (M^{+}
345).
Ejemplo Preparativo
37
La preparación del material de partida para esta
reacción se describió en The Journal of Organic Chemistry,
1990, 55, pp. 3341-3350 de Piwinski,
J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. y Ganguly, A.K. Al
sustituir en el Ejemplo Preparativo 2 la
9-fluoro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
por
8-cloro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
y emplear básicamente los mismos métodos que las etapas D a F del
Ejemplo Preparativo 2, se obtiene el compuesto del epígrafe (pf
154,5-155,5ºC).
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\vskip1.000000\baselineskip
Hidrolícese el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 37A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
Preparativo 34C (pf 168,5-171,2ºC,
descomposición).
Ejemplo Preparativo
38
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\vskip1.000000\baselineskip
La preparación del material de partida para esta
reacción se describió en The Journal of Organic Chemistry,
1990, 55, pp. 3341-3350 de Piwinski,
J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. y Ganguly, A.K. Al
sustituir en el Ejemplo Preparativo 7A la
8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-ona
por
8-cloro-11H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-ona
(11,53 g) (47,71 milimoles) y emplear básicamente los mismos métodos
que las etapas A a C del Ejemplo Preparativo 7, se obtienen 11,53 g
(36%) del compuesto del epígrafe (MH^{+} 312).
\newpage
Ejemplo Preparativo
39
Al sustituir en el Ejemplo Preparativo 8A el
ácido etil-3-piridilacético por
ácido
etil-\alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacético
(4,0 g, 20,7 milimoles) y usar el mismo método que se describe en el
Ejemplo Preparativo 8A, se obtiene el compuesto del epígrafe (3,2 g,
75%, MH^{+} 210).
Al sustituir en el Ejemplo Preparativo 8B el
ácido etil-3-piridilacético N-óxido
por ácido
etil-\alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacético
N-óxido (0,142 g, 0,68 milimoles) (Ejemplo Preparativo 3A) y usar el
mismo método que se describe en el Ejemplo Preparativo 8B, se
obtiene el compuesto del epígrafe.
Ejemplo Preparativo
40
\vskip1.000000\baselineskip
Al sustituir en el Ejemplo Preparativo 7A la
8-cloro-5,6-dihidro-11-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
por
4-bromo-8-cloro-11-(1-piperazinil)-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta(1,2-b)piridin-11-ona
(1,5 g, 4,65 milimoles) (Ejemplo Preparativo 20A) y usar los mismos
métodos que se describen en las etapas A a C del Ejemplo Preparativo
7, se obtiene el compuesto del epígrafe (1,31 g, 72%, MH^{+}
392).
Ejemplo Preparativo
41
Al sustituir en el Ejemplo Preparativo 7A la
8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
por
4,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta(1,2-b)-pirdin-11-ona
(6,64 g, 28,37 milimoles) (Ejemplo Preparativo 5B y usar los mismos
métodos que se describen en las etapas A a C del Ejemplo Preparativo
7, se obtiene el compuesto del epígrafe (2,59 g, 26%, MH^{+}
348).
Ejemplo Preparativo
42
A una solución del compuesto diclorado en 4,8 del
Ejemplo Preparativo 27 (1,5 gramos) en dimetilformamida seca (20 ml)
se añadió 1-hidroxibenzotriazol (1,5 gramos).
Después de agitar durante 14 días a 25ºC, se añadió hidruro sódico
(0,84 gramos, 60% en aceite mineral) y, después de 24 horas
adicionales, la mezcla se vertió en agua. La filtración
proporcionaba el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 1,7 gramos,
89%, pf = 181,5-183,9ºC, MH^{+} 516).
Ejemplo Preparativo
43
A una solución del compuesto del epígrafe del
Ejemplo Preparativo 42 (0,15 gramos) y ácido acético glacial (5 ml)
se añadió polvo de zinc (0,2 gramos). Después de agitar a 25ºC
durante 1 hora, la mezcla se filtró a través de celita y el filtrado
se concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa
orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a
vacío para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 0,11 gramos,
95%, MH^{+} 399).
Ejemplo Preparativo
44
A una solución del compuesto del epígrafe del
Ejemplo Preparativo 43 (1,3 gramos) y ácido acético glacial (5 ml)
se añadió una solución de bromo 0,7 M-ácido acético (4 ml) a 25ºC
bajo N_{2}. La solución se vertió en los 200 ml de agua y el
sólido resultante se filtró y a continuación se lavó con agua. El
sólido se secó bajo vacío durante la noche para proporcionar el
compuesto del epígrafe (Rendimiento: 1,2 gramos, 81%, MH^{+}
477).
Ejemplo Preparativo
45
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 44 (5,1 gramos), oxicloruro de fósforo (20 ml) y
cloroformo (40 ml) se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de
reacción se hizo básica mediante la adición lenta de hidróxido
sódico acuoso 1N, y la mezcla resultante se diluyó con
diclorometano. La mezcla se removió bien y, después de la separación
de las fases, la fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso
1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se concentró a vacío para proporcionar un sólido que se
mezcló con metanol y se filtró. La concentración del filtrado
proporcionaba el compuesto del epígrafe como un sólido (Rendimiento:
5,7 gramos, MH^{+} 497).
Ejemplo Preparativo
46
Una solución del compuesto del epígrafe del
Ejemplo Preparativo 45 (5,7 gramos) disuelto en etanol absoluto (100
ml) y ácido clorhídrico concentrado (200 ml) se agitó a reflujo
durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de
hielo-agua y se hizo básica mediante la adición de
hidróxido potásico sólido. La extracción con diclorometano y la
concentración de la fase orgánica a vacío proporcionaban el
compuesto del epígrafe como un sólido (1,7 gramos, 3% de
rendimiento, MH^{+} 425).
\newpage
Ejemplo Preparativo
47
Se disolvió nitrato de tetrabutilamonio (4,98 g,
16,3 milimoles) en diclorometano (20 ml) y a continuación se añadió
anhídrido trifluoroacético (3,12 g, 14,9 milimoles, 2,1 ml). La
solución se enfrió hasta 0ºC y a continuación se añadió (mediante
canulación) a una solución de éster etílico de ácido
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico
(5,69 g, 14,9 milimoles) en cloruro de metileno (35 ml) también
enfriada hasta 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h
y a continuación se dejó llegar hasta temperatura ambiente (25ºC)
durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo a continuación
con bicarbonato sódico saturado (60 ml), se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró para dar un material semisólido que se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo en primer lugar con
acetato de etilo al 10% y a continuación al 20%-hexano. La retirada
de los disolventes orgánicos daba el compuesto del epígrafe con un
rendimiento de 44% como un sólido amarillo claro. PF =
90,4-91,0ºC, MH^{+} 428.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
47A (5,99 g, 14 milimoles) se disolvió en etanol acuoso al 85%. Se
añadieron a esta solución limaduras de hierro (7,01 g, 125,57
milimoles) y cloruro cálcico (0,69 g, 6,29 milimoles) y la mezcla de
reacción se sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se
filtró a través de un lecho de celita mientras estaba caliente y la
celita se lavó con etanol caliente (700 ml). La solución de etanol
se decoloró a continuación con carbón vegetal activado (2,4 g) y a
continuación se filtró a través de celita. El etanol se evaporó a
continuación en un evaporador giratorio para dar el compuesto del
epígrafe con un rendimiento de 100% como un sólido blanquecino. PF =
102,4-103,1ºC, MH^{+} 398.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
47B (3,00 g, 7,60 milimoles) se disolvió en ácido bromhídrico (48%,
30 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta -5ºC (baño
de hielo-etilenglicol) y se añadió bromo (2 ml) gota
a gota. La mezcla de reacción se agitó a -5ºC durante 15
minutos. Se añadió lentamente a la mezcla de reacción nitrito sódico
(1,57 g, 22,8 milimoles) disuelto en agua (15 ml). La mezcla de
reacción se agitó a continuación durante 45 minutos y a continuación
se apagó con NaOH al 40% hasta pH \sim10. La fase acuosa se
extrajo a continuación con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las
fracciones de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato
sódico y a continuación se concentraron para dar el compuesto del
epígrafe con un rendimiento de 83% como un sólido marrón claro. PF =
146-148ºC, MH^{+} 463.
Los siguientes ejemplos ilustran métodos mediante
los cuales pueden elaborarse compuestos de la invención así como
productos intermedios adecuados para preparar los compuestos de la
invención. Los ejemplos marcados con un asterisco (*) no están
dentro del alcance de la invención y se proporcionan a modo de
ilustración de procedimientos análogos mediante los cuales pueden
elaborarse compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 528 mg (1,7 milimoles) de
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina
(producto del Ejemplo Preparativo 1, Etapa G), 274 mg (1,7
milimoles) de ácido 4-piridilacético hidrocloruro y
242 mg (1,8 milimoles) de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol en 5 ml de cloruro de metileno
seco a -15ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno se
añadieron gota a gota 0,17 ml (1,5 milimoles) de trietilamina
seguido por una solución de 363 mg (1,9 milimoles) de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (DEC) en 5 ml de cloruro de metileno seco. Se dejó que
la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura
ambiente. Después de 4 horas la mezcla se vertió en agua y se
extrajo varias veces con cloruro de metileno. Las porciones
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío para dar un producto que se purificó a través
de cromatografía de desarrollo rápido (metanol al 3% saturado con
amoníaco en cloruro de metileno). Se obtuvieron 155 mg de
1-(4-piridilacetil)-4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina
como un sólido: pf 153-155ºC.
Esencialmente mediante el mismo procedimiento
indicado en el Ejemplo 1, pero usando los ácidos carboxílicos
indicados en la columna 1 de la Tabla 2 posterior, en lugar de ácido
4-piridilacético, pueden obtenerse los compuestos
listados en la columna 2 de la Tabla 2. Los compuestos listados en
la Tabla 2 se refieren a compuestos de Fórmula 500.00:
en la que R es el sustituyente de
la Columna
2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,0 mg (3,22 milimoles) de
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina
y 0,29 ml de piridina en 20 ml de cloruro de metileno seco a 0ºC y
bajo una atmósfera de argón se añadieron gota a gota 0,438 ml (3,55
milimoles) de cloruro de 2-tiofenoacetilo. Después
de 30 minutos la mezcla se calentó con hidróxido sódico acuoso 1,0 N
y a continuación salmuera. La porción orgánica se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un
residuo que se purificó a través de cromatografía de desarrollo
rápido (metanol al 3% en cloruro de metileno) y se trató con carbono
activado para proporcionar el compuesto del epígrafe como un
cristal.
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 50, pero usando los cloruros de ácido
indicados en la Columna 1, en la Tabla 3 posterior, en lugar de
cloruro de 2-tiofenoacetilo, pueden obtenerse los
compuestos listados en la Columna 2 de la Tabla 3. Los compuestos
listados en la Tabla 3 se refieren a compuestos de Fórmula
500.00:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es el sustituyente de
la Columna
2
Esencialmente mediante los mismos procedimientos
que se indican en el Ejemplo 50 anteriormente o el Ejemplo 4 del
documento US 5.089.496, pero usando
en lugar de
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)piperidina,
puede obtenerse el
compuesto
como un sólido
blanco.
A una mezcla de 8,5 g (27,2 milimoles) de
8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina
(Ejemplo Preparativo 7) en 256 ml de dimetilformamida anhidra a
temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón se añadieron 2,98
g (27,2 milimoles) de 4-metilmorfolina, 7,81 g (27,2
milimoles) de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro, 3,68 g (27,2 milimoles) de
1-hidroxibenzotriazol y 3,72 g (27,2 milimoles) de
ácido 4-piridilacético. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se vertió en 3300
ml de cloruro de metileno y se lavó con 500 ml de agua. La capa
acuosa se extrajo con 500 ml de cloruro de metileno. Las porciones
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando una solución de
cloruro de metileno al 1,5% (hidróxido amónico al 10% en metanol).
El producto se obtuvo como un sólido amorfo blanco, E.M. (Espectro
de Masas) M^{+} = 433.
Esencialmente mediante los mismos procedimientos
que se indican en el Ejemplo 75 anterior, pero usando los compuestos
indicados en la Columna 1, Tabla 4 posterior, en lugar de ácido
4-piridilacético, pueden obtenerse compuestos de la
fórmula
en la que R es como se lista en la
Columna 2 de la Tabla
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Disuélvanse 0,1 g (0,32 milimoles) de
8-cloro-11-4-piperidil-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
(del Ejemplo 233), 0,06 g (0,32 milimoles) de ácido
4-piridilacético, 0,092 g (0,48 milimoles) de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro, 0,065 g (0,48 milimoles) de
N-hidroxibenzotriazol y 0,048 g (0,50 milimoles) de
N-metilmorfolina en 5 ml de dimetilformamida y
agítense a temperatura ambiente durante 18 horas bajo nitrógeno.
Concéntrese bajo vacío y sométase a reparto entre 100 ml de cada uno
de acetato de etilo y agua. Séquese la capa orgánica sobre sulfato
sódico y concéntrese bajo vacío. El residuo resultante se
cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano al 98% y
metanol al 2%, saturado con amoníaco como el disolvente, dando el
producto como un sólido ceroso blanco, espectro de masas M^{+} =
431.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 82, pero usando ácido
3-piridilacético en lugar de ácido
4-piridilacético, se obtiene el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (M^{+} = 431, pf =
81,7-82ºC).
Disuélvanse 0,40 g (0,9 milimoles) de
8-cloro-11-[1-(2-hidroxi-1-feniletilcarbonil)-4-piperidiliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
(Ejemplo 41 de la Tabla 2) en 10 ml de piridina y agítese bajo
nitrógeno. Añádanse 0,15 g (1,3 milimoles) de cloruro de
metanosulfonilo y agítese durante 20 minutos. Concéntrese bajo vacío
y tritúrese el residuo con éter. Purifíquese el sólido resultante
mediante cromatografía en gel de sílice usando metanol al 2%
saturado con amoníaco, y diclorometano al 98% como el disolvente. El
producto se obtiene como un sólido blanco, pf =
110,7-111,6ºC.
Disuélvanse 0,3 g (0,56 milimoles) de
8-cloro-11-[1-(2-metanosulfoniloxi-1-feniletilcarbonil)-4-piperidiliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
(Fórmula 5.6 del Ejemplo 83) en 5 ml de dimetilformamida y añádanse
0,2 g (0,6 milimoles) de triacetato de cesio (preparación descrita
en Synthetic Communications, 13, 553, 1983). Agítese la
reacción a 80ºC durante veinte horas y a continuación concéntrese
bajo vacío. Purifíquese el residuo mediante cromatografía en gel de
sílice usando acetato de etilo al 70% y hexano al 30% como el
disolvente. El producto se obtiene como un sólido marrón claro, pf =
92,7-93ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Disuélvanse 0,46 g (1,7 milimoles) de
8-cloro-11-[1-(2-hidroxietilcarbonil)-4-piperidiliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6-]ciclohepta-[1,2,b]piridina
(Ejemplo 49a de la Tabla 2) en 30 ml de dimetilformamida y agítese a
0ºC bajo nitrógeno. Añádanse 0,55 g (2,1 milimoles) de
trifenilfosfina y 0,36 g (2,1 milimoles) de azodicarboxilato de
dietilo. Agítese la mezcla de reacción a 70ºC durante 3 días y a
continuación concéntrese bajo vacío. El residuo se disolvió en 50 ml
de ácido clorhídrico 1 N y se lavó con 100 ml de acetato de etilo.
La capa acuosa se neutralizó con hidróxido sódico 1 N y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 90% y
hexano al 10% como el disolvente, dando el producto como un sólido
blanco, espectro de masas M+ = 534.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Disuélvanse 0,50 g (0,12 milimoles) de
8-cloro-11-[1-(3-piridil)metilcarbonil)-4-piperidiliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6-]ciclohepta-[1,2,b]piridina
(Ejemplo 2 de la Tabla 2) y 0,5 g (0,12 milimoles) de
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
(Reactivo de Lawesson) en 15 ml de tolueno y agítese durante 12
horas a temperatura ambiente y 18 horas a 80ºC, bajo nitrógeno.
Fíltrese la mezcla de reacción y concéntrese bajo vacío. Disuélvase
el residuo en 50 ml de ácido clorhídrico 1 N y extráigase con 200 ml
de diclorometano. La capa acuosa se neutralizó con carbonato sódico
y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico y se concentró bajo vacío dando el producto como
un sólido blanco, pf = 92-93ºC.
Disuélvanse 0,15 g (0,6 milimoles) de
10,11-dihidro-5-(4-piperidiliden)-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno,
0,096 g (0,55 milimoles) de ácido 4-piridilacético
hidrocloruro, 0,16 g (0,83 milimoles) de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro y 0,75 g (0,55 milimoles) de
N-hidroxibenzotriazol en 5 ml de dimetilformamida y
agítese a temperatura ambiente durante 18 horas bajo nitrógeno.
Concéntrese bajo vacío y sométase a reparto entre 100 ml de cada uno
de acetato de etilo e hidrogenofosfato sódico acuoso al 10%. Séquese
la capa orgánica sobre sulfato magnésico y concéntrese bajo vacío.
El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice usando
diclorometano al 98% y metanol al 2%, saturados con amoníaco, como
el disolvente, dando el producto como un sólido ceroso blanco, pf =
162,8-163,4ºC.
Disuélvanse 0,18 g (0,51 milimoles) de
3,8-dicloro-11-(1-acetil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina,
0,088 g (0,51 milimoles) de ácido 4-piridilacético,
0,117 g (0,61 milimoles) de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro, 0,082 g (0,61 milimoles) de
N-hidroxibenzotriazol y 0,071 g (0,71 milimoles) de
N-metilmorfolina en 5 ml de dimetilformamida y
agítese durante 18 horas bajo nitrógeno. Concéntrese bajo vacío y
sométase a reparto entre acetato de etilo y agua. Séquese la capa
orgánica sobre sulfato sódico y concéntrese a vacío. El residuo
resultante se cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano
al 95% y metanol al 5%, saturados con amoníaco, como el disolvente.
El producto se obtiene como un sólido blanco, pf =
113-114ºC.
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 180, pero usando
8-bromo-11-(1-acetil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina
en lugar de
3,8-dicloro-11-(1-acetil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina,
se obtuvo el compuesto 5.48 como un sólido blanquecino, pf =
94,3-94,7ºC.
Se añadió gota a gota durante 20 minutos una
solución de
8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1.2-b]piperidina
(1,27 milimoles) en 5 ml de cloruro de metileno anhidro a una
solución agitada de isocianato de fenilo (1,27 mol) en 15 ml de
cloruro de metileno anhidro a temperatura ambiente y bajo una
atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 20 horas. La mezcla se vertió en 700 ml de cloruro de
metileno y se lavó con 100 ml de bicarbonato sódico saturado. La
porción orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice usando una solución (hidróxido amónico al 10% en
metanol) al 1,0% en cloruro de metileno. El producto se obtuvo como
un sólido amorfo blanco, E.M. (Espectroscopía de Masas) M+ =
433.
Se añadieron
8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1.2-b]piperidina
(1,0 milimoles) y
N-etoxicarbonil-4-aminopiridina
(0,99 milimoles) a un vial de reacción de 5,0 ml. El vial se tapó y
se puso en un baño de aceite a 170ºC y se agitó durante 5 horas. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando
una solución de (hidróxido amónico al 10% en metanol) al 3,0% en
cloruro de metileno. El producto se obtuvo como un sólido amorfo,
E.M. (Espectroscopía de Masas) M+ = 434.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
11D (0,5 gramos) (1,5 milimoles) se hizo reaccionar con ácido
3-piridilacético (0,208 gramos) (1,5 milimoles) bajo
las condiciones descritas en el Ejemplo 75 para dar el compuesto del
epígrafe (Rendimiento: 0,439 gramos, 95%, MH^{+} 449).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
11D (0,5 gramos) (1,5 milimoles) se hizo reaccionar con el compuesto
del epígrafe del Ejemplo Preparativo 8 (0,232 gramos) (1,5
milimoles) bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 75, para dar
el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 0,6454 gramos, 92%, MH^{+}
465,2).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 75 se hizo
reaccionar con isocianato de bencilo bajo las condiciones descritas
en el Ejemplo 182 anteriormente para dar el compuesto del epígrafe
(Rendimiento: 79%, MH+ 447).
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
el del Ejemplo 183, con la excepción de que se usa
3-etoxicarbonilaminopiridina o
2-etoxicarbonilaminopiridina (Ejemplo Preparativo
12) en lugar de usar 4-etoxicarbonilaminopiridina,
se obtuvo el compuesto
respectivamente.
El compuesto 6.7 del Ejemplo 187 (10 gramos)
(23,1 milimoles) en DMSO (376 ml) se añadió a una solución de
hidróxido potásico en polvo (2,62 gramos) (23,1 milimoles) en DMSO
(25 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 3 minutos. Se añadió
yodometano (1,4518 ml) (23,1 milimoles) y la mezcla se agitó a 25ºC
durante 15 minutos. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con
diclorometano. Lo último se secó (sulfato magnésico), se filtró y se
evaporó hasta sequedad. El producto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice usando (hidróxido amónico
concentrado al 10% en metanol) al 3-5%-diclorometano
como el eluyente para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento:
6,28 gramos, 61%, MH^{+} 448).
Ejemplos
189-218
Esencialmente mediante los mismos procedimientos
que se indican en el Ejemplo 75 anterior, pero usando los compuestos
indicados en la Columna 1, Tabla 5 posterior, en lugar de ácido
4-piridilacético, pueden obtenerse compuestos de la
fórmula
en la que R es como se lista en la
Columna 2 de la Tabla
5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
219-222
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 1, pero usando los ácidos indicados en la
Columna 1 de la Tabla 6 posterior en lugar de ácido
4-piridilacético, se obtienen los compuestos
listados en la Columna 2 de la Tabla 6. Los compuestos listados en
la Tabla 6 se refieren a compuestos de Fórmula 500.00:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es el sustituyente de
la Columna
2.
\vskip1.000000\baselineskip
El diastereoisómero R(+) del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 19 se hizo reaccionar con ácido
3-piridilacético bajo las mismas condiciones que se
describen en el Ejemplo 75 para dar el compuesto del epígrafe
(Rendimiento: 88%, MH^{+} 433).
El diastereoisómero S(-) del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 19 anterior se hizo reaccionar con ácido
3-piridilacético bajo las mismas condiciones que se
describen en el Ejemplo 75, para dar el compuesto del epígrafe
(Rendimiento: 96%, MH^{+} 433).
El diastereoisómero R(+) del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 19 se hizo reaccionar con
3-etoxicarbonilaminopiridina bajo las mismas
condiciones que se describen en el Ejemplo 75 para dar el compuesto
del epígrafe (Rendimiento: 81%, MH^{+} 434).
El diastereoisómero S(-) del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 19 se hizo reaccionar con
3-etoxicarbonilaminopiridina bajo las mismas
condiciones que se describen en el Ejemplo 75 para dar el compuesto
del epígrafe (Rendimiento: 80%, MH^{+} 434).
El diastereoisómero R(+) del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 19 anterior se hizo reaccionar con ácido
1-N-acetilpiperidinil-3-acético
bajo las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 75, para
dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 52%, MH^{+} 481).
El diastereoisómero S(-) del Ejemplo Preparativo
19 anterior se hizo reaccionar con ácido
1-N-acetilpiperidinil-3-acético
bajo las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 75, para
dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 53%, MH^{+} 481).
El diastereoisómero R(+) del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 19 se hizo reaccionar con ácido
1-N-acetilisonipecótico bajo las
mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 75 para dar el
compuesto del epígrafe (Rendimiento: 90%, MH^{+} 467).
El diastereoisómero S(-) del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 19 se hizo reaccionar con ácido
1-N-acetilisonipecótico bajo las
mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 75 para dar el
compuesto del epígrafe (Rendimiento: 93%, MH^{+} 467).
A una mezcla de 0,933 g (3 milimoles) de
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-piperidina
(producto del Ejemplo Preparativo 1, etapa G), 0,46 g (3 milimoles)
de ácido 4-piridilacético N-óxido (preparado como se
describe en el Ejemplo Preparativo 8),
1-hidroxibenzotriazol (0,40 g, 3 milimoles) en 20 ml
de DMF a \sim4ºC y bajo atmósfera de nitrógeno se añadió
N-metilmorfolina (1,65 ml, 15 milimoles) seguido por
sal de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(DEC), una reacción agitada durante la noche a temperatura ambiente.
Las materias volátiles se separaron por arrastre y el semisólido
resultante se sometió a reparto entre agua y acetato de etilo. La
fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fracciones
de acetato de etilo combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentraron. El producto en bruto se purificó a través de
cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo en
primer lugar con metanol al 3% y a continuación al 5%, saturado con
amoníaco en cloruro de metileno) para dar el compuesto del epígrafe
como un sólido marrón claro (0,2 g, pf 128-130ºC
MH^{+} 446).
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 227, pero usando ácido
3-piridilacético N-óxido (Ejemplo Preparativo 9) en
lugar de ácido 4-piridilacético N-óxido, se obtuvo
el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf =
120-121ºC, MH^{+} = 466).
4-(8-Cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-[(3-piridinil)acetil]-piperidina
(1,0 g, 2,33 milimoles) se disolvió en cloruro de metileno seco (50
ml) a -10ºC. Se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (80-85% de
pureza, 1,1 g, 5,13 milimoles) y la reacción se agitó a esa
temperatura durante 95 minutos. La mezcla de reacción se lavó con
bisulfito sódico y a continuación con NaOH al 10%. La fase orgánica
se secó sobre sulfato magnésico y a continuación se concentró. La
purificación sobre gel de sílice eluyendo en primer lugar con
metanol al 4%, 6% y a continuación al 10% en cloruro de metileno
daba lugar al compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,2 g,
0,77 milimoles, MH^{+} = 446).
Esencialmente mediante los mismos procedimientos
que se indican en el Ejemplo 19 anterior, pero usando
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-[(4-piridinil)acetil]-piperidina
en lugar de
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-[(3-piridinil)acetil]-piperidina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino
(MH^{+} = 446).
Se disolvió
8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina
(5 g, 13,06 milimoles) en cloruro de metileno a -10ºC. Se
añadió a continuación ácido 3-clorobenzoico (4,9 g,
15,67 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 95
minutos. La mezcla de reacción se recogió en cloruro de metileno y
se extrajo con bisulfito sódico, hidróxido sódico al 10%. El
producto de reacción en bruto se purificó sobre gel de sílice
eluyendo en primer lugar con metanol al 1% y a continuación al 2% en
cloruro de metileno para dar el compuesto del epígrafe (2,7 g,
MH^{+} 399).
Esencialmente mediante los mismos procedimientos
que se indican en el Ejemplo Preparativo 1, etapa G, pero usando
8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
N-óxido en lugar de
8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe y se usó para la siguiente
reacción sin purificación adicional (MH^{+} 327).
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 227, pero usando ácido
3-piridilacético N-óxido (Ejemplo Preparativo 9) en
lugar de ácido 4-piridilacético N-óxido y
8-cloro-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina-N-óxido
en lugar de
8-cloro-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf =
105-107ºC, MH^{+} = 462).
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 227, pero usando
8-cloro-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina
N-óxido en lugar de
8-cloro-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido marrón claro
(MH^{+} = 462).
A una solución de 66,27 g (0,21 moles) de
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-piperidina
(producto del Ejemplo Preparativo 1, etapa G) en THF (1 l) se añadió
hidruro de litio y aluminio (24,32 g, 0,64 moles) y la mezcla de
reacción se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla de
reacción se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente y se
añadieron \sim3 l de éter dietílico seguido por la adición gota a
gota de sulfato sódico saturado hasta que se formaba un precipitado
gris blanquecino. Se añadió a continuación sulfato magnésico a la
capa orgánica separada y se agitó durante 30 minutos. Todas las
materias volátiles se retiraron a continuación y la mezcla en bruto
resultante se cromatografió sobre una columna de gel de sílice
eluyendo con metanol al 10% saturado con amoníaco en cloruro de
metileno. El material obtenido contenía tanto el compuesto deseado
como el compuesto desclorado. La separación con HPLC usando una
columna en fase inversa y eluyendo con metanol al 40%-agua
proporcionaba los compuestos deseados como sólidos blancos (pf del
Producto A = 95,2-96,1ºC, pf del Producto B =
145,1-145,7ºC).
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 227, pero usando ácido
3-piridilacético N-óxido (Ejemplo Preparativo 9) en
lugar de ácido 4-piridilacético N-óxido y
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
(producto del Ejemplo 233A) en lugar de
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf =
117-118ºC, MH^{+} = 414).
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 227, pero usando
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
(producto del Ejemplo 233A) en lugar de
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina
(producto del Ejemplo Preparativo 1, etapa G), se obtuvo el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf =
125-126ºC, MH^{+} = 414).
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
(producto del Ejemplo 233A) (4,18 g, 13 milimoles) se disolvió en
tolueno (175 ml). Se añadió a continuación cloroformiato de etilo
(11,6 g, 110 milimoles, 10,2 ml) y la mezcla de reacción se calentó
hasta \sim120ºC durante la noche. Todas las materias volátiles se
separaron por arrastre y el producto en bruto se purificó sobre una
columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al
50%-hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco
(MH^{+} 385).
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 231, pero usando
4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidin-carboxilato
de etilo (producto del Ejemplo 235A) en lugar de
8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf =
81,7-82,5ºC, MH^{+} = 400).
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Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo Preparativo 1, etapa G, pero usando
4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidincarboxilato
de etilo N1-óxido (producto del Ejemplo 235B) en lugar de
8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido (MH^{+} =
329).
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Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 227, pero usando ácido
3-piridilacético en lugar de ácido
4-piridilacético N-óxido y
4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidina
N-óxido (producto del Ejemplo 235C) en lugar de
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)piperidina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf =
61,8-62,3ºC, MH^{+} = 448).
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 227, pero usando ácido
4-piridilacético en lugar de ácido
4-piridilacético N-óxido y
4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidina
N-óxido (producto del Ejemplo 235C) en lugar de
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)piperidina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf =
116,7-117,6ºC, MH^{+} = 448).
4-(8-Cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina,
del Ejemplo 82A, (0,5 g, 1,2 milimoles) se disolvió en cloruro de
metileno a aproximadamente -18ºC. Se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (0,62 g, 3,6 milimoles) y la
reacción se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
extrajo con bisulfito sódico al 10%, hidróxido sódico al 10% y a
continuación se secó con sulfato magnésico, se filtró y se
concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice
eluyendo con metanol al 7% saturado con amoníaco en cloruro de
metileno para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco
(0,51 g, 91% de rendimiento, MH^{+} 464).
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Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 237, pero usando
4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-[(4-piridinil)acetil]piperidina
(producto del Ejemplo 82) en lugar de
4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf =
85-85,6ºC, MH^{+} = 464).
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 180, pero usando
8-cloro-3-metoxi-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina
(Ejemplo Preparativo 20) en lugar de
3,8-dihidro-11-(1-acetil-4-pipieridiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (MH^{+}
460).
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Se disolvió
4-(8-cloro-3-metoxi-5,6-dihidro-11-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina
(0,24 g, 0,54 milimoles) (Ejemplo 239) en cloruro de metileno a 0ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tribromuro de bromo (0,9
g, 3,6 milimoles, 3,6 ml) y la reacción se efectuó a temperatura
ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice eluyendo con
metanol al 3% saturado con amoníaco en cloruro de metileno para dar
un sólido de sal de borato blanquecino (0,14 g, 61% de rendimiento,
MH^{+} 446).
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\vskip1.000000\baselineskip
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 180, pero usando
4-(3-bromo-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-piperidina
en lugar de
4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)piperidina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido vítreo (MH^{+}
508).
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 180, pero usando
4-(3-bromo-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-piperidina
en lugar de
4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)piperidina
y ácido 3-piridilacético en lugar de ácido
4-piridilacético, se obtuvo el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (pf = 92-93ºC,
MH^{+} 508).
Una solución del compuesto del epígrafe del
Ejemplo 230 (1,7 gramos) y oxicloruro de fósforo (21 ml) disuelto en
cloroformo (12 ml) se agitó a reflujo durante 1 hora. La
concentración a vacío proporcionaba un residuo que se diluyó con
diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro,
se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna
de desarrollo rápido (gel de sílice) usando metanol al
2%-diclorometano para proporcionar el compuesto diclorado en 4,8 del
epígrafe (0,34 gramos, 20% de rendimiento, pf
84-91ºC, MH^{+} 464) y el compuesto diclorado en
2,8 del epígrafe (0,18 gramos, 11% de rendimiento, pf
163,8-164,6ºC, MH^{+} 464).
Una mezcla del compuesto diclorado en 4,8 del
Ejemplo 248 (0,5 gramos), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,4 gramos) y
dimetilformamida anhidra (20 ml) se agitó a 25ºC bajo N_{2}
durante 5 días. La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con
diclorometano y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N. La fase
orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a
vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo
rápido (gel de sílice) usando metanol al
3-5%-diclorometano para dar el compuesto del
epígrafe (0,58 gramos, 96%, pf 98,6-101,6ºC,
MH^{+} 563).
Una mezcla del producto diclorado en 4,8 del
Ejemplo Preparativo 28 (1,91 gramos), ácido
3-piridilacético hidrocloruro (2,1 gramos),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (1,6 gramos), 4-metilmorfolina (1,4 ml)
y dimetilformamida anhidra (100 ml) se agitó a 25ºC durante la
noche. La concentración a vacío proporcionaba un residuo que se
diluyó con diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para proporcionar
el compuesto del epígrafe (2,2 gramos, 87%, pf
59,8-63,5ºC, MH^{+} 464).
El compuesto diclorado en 4,8 del Ejemplo 250
(0,8 gramos) se añadió a una solución de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (1,2 gramos) e hidruro sódico
(0,14 gramos, 60% en aceite mineral) en dimetilformamida anhidra (60
ml). La solución resultante se irradió con una bombilla de 200 W
mientras se agitaba a 25ºC durante 60 horas. La solución se vertió
en hidróxido sódico acuoso 1N mientras se agitaba y se añadieron 400
ml adicionales de agua a la mezcla resultante. La filtración
proporcionaba un sólido que se lavó con agua varias veces. El sólido
se disolvió en diclorometano-acetona, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para proporcionar
el compuesto del epígrafe (0,87 gramos, 90%, pf =
120-122ºC, MH^{+} 563).
Se añadió polvo de zinc (0,4 gramos) a una
solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 251 (0,8 gramos) y
ácido acético glacial (30 ml). Después de agitar a 25ºC durante 18
horas, la mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se
concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa
orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a
vacío para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento 0,346 gramos,
58%, MH^{+} 446).
Se añadió una solución de bromo 0,7 M-ácido
acético (0,7 ml) a 25ºC bajo N_{2} a una solución del compuesto
del epígrafe del Ejemplo 252 (0,19 gramos) y ácido acético glacial
(4 ml). Después de 10 minutos, se añadió agua y el sólido resultante
se filtró y se lavó con agua varias veces y se secó para dar el
compuesto del epígrafe (0,18 gramos, 71%, MH^{+} 526).
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo
250 (0,26 gramos), metiltiolato sódico (0,06 gramos) y
dimetilformamida anhidra (10 ml) se agitó mientras que se irradiaba
con una lámpara de 200 W durante 1 hora. Después de agitar 12 horas
adicionales a temperatura ambiente sin irradiación, la mezcla se
concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y se lavó con
hidróxido sódico acuoso 1N y salmuera. La fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del epígrafe como una espuma blanca (0,3
gramos, 100%, MH^{+} 476).
Se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (3
ml) al compuesto del epígrafe del Ejemplo 255 (0,18 gramos) disuelto
en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y la solución resultante se
agitó durante 12 horas a 73ºC. La solución se concentró a vacío, se
diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se
secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del epígrafe después de cromatografía
preparativa en placa (gel de sílice) usando metanol al
3%-diclorometano (0,04 gramos, 26%, MH^{+} 492).
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo
250 (0,26 gramos), hidruro sódico (0,08 gramos, 60% en aceite
mineral), tioglicolato de metilo (0,19 ml) y dimetilformamida
anhidra (15 ml) se agitó mientras que se irradiaba con una lámpara
de 200 W durante 16 horas. La mezcla se diluyó con metanol, se
concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y agua y se lavó con
hidróxido sódico acuoso 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío y el residuo
se purificó mediante cromatografía preparativa en placa (gel de
sílice) usando metanol al 3%-diclorometano para proporcionar el
compuesto del epígrafe (0,05 gramos, 15%, MH^{+} 534).
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo
250 (0,25 gramos), hidruro sódico (0,11 gramos, 60% en aceite
mineral), bencilmercaptano (0,13 ml) y dimetilformamida anhidra (15
ml) se agitó mientras que se irradiaba con una lámpara de 200 W
durante 10 días. El aislamiento y la purificación como en el Ejemplo
257 proporcionaban el compuesto del epígrafe (0,02 gramos, 8%,
MH^{+} 552).
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo
250 (0,24 gramos), sal sódica de
5-mercapto-1-metiltetrazol
(0,6 gramos) y dimetilformamida anhidra (10 ml) se agitó mientras
que se irradiaba con una lámpara de 200 W durante 10 días. El
aislamiento y la purificación como en el Ejemplo 257 proporcionaban
el compuesto del epígrafe (0,2 gramos, 68%, MH^{+} 54).
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 32 (0,032 gramos), ácido
3-piridilacético hidrocloruro (0,05 gramos),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (0,03 gramos), trietilamina (0,08 ml) y
dimetilformamida anhidra (4 ml) se agitó a 25ºC durante 48 horas. La
concentración a vacío proporcionaba un residuo que se diluyó con
diclorometano y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N. La fase
orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a
vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,02 gramos, 50%,
pf 59,8-63,5ºC, MH^{+} 605).
Una porción de la solución de reserva de
3-isocianato de piridilo (32 ml) preparada como se
describe en el Ejemplo Preparativo 33 se añadió al producto
diclorado en 4,8 del Ejemplo Preparativo 28 (1,37 gramos) y la
mezcla se agitó a 25ºC durante 4 días. La mezcla se evaporó hasta
sequedad y el residuo se recogió en diclorometano y se lavó con
bicarbonato sódico acuoso saturado y a continuación agua. La
solución orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de desarrollo rápido (gel de sílice) usando
metanol al 2%-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del
epígrafe (Rendimiento 1,25 gramos, 70%, MH^{+} 465).
Se añadieron
1-hidroxibenzotriazol (1,4 gramos), hidruro sódico
(0,2 gramos, 60% en aceite mineral) y agua destilada (0,5 ml) a una
solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 261 (1,0 gramos) en
dimetilformamida seca (60 ml). La solución se agitó a 25ºC bajo
nitrógeno mientras que se irradiaba con una lámpara de 200 vatios
durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se
diluyó con diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado y,
después de 2 horas, la fase orgánica se separó, se secó sobre
sulfato magnésico y se concentró. La purificación mediante
cromatografía en columna de desarrollo rápido (gel de sílice) usando
metanol al 3-5%-diclorometano proporcionaba el
compuesto del epígrafe (Rendimiento 1,1 gramos, 87%, MH^{+}
564).
Se añadió polvo de zinc (0,5 gramos) a una
solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 262 (0,86 gramos) y
ácido acético glacial (20 ml). Después de agitar a 25ºC durante 15,
horas, la mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se
concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de desarrollo rápido (gel de sílice) usando metanol al
5-10%-diclorometano saturado con hidróxido amónico
para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento 0,47 gramos, 69%,
MH^{+} 448).
Se añadió una solución de bromo 0,7 M-ácido
acético (4 ml) a 25ºC bajo N_{2} a una solución del compuesto del
epígrafe del Ejemplo 263 (0,34 gramos) y ácido acético glacial (10
ml). Después de 10 minutos, se añadió agua y el sólido resultante se
filtró y se lavó con agua varias veces y se secó para dar el
compuesto del epígrafe (Rendimiento 0,31 gramos, 67%, MH^{+}
527).
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
34C (2,0 g, 6,4 milimoles) se disolvió en dimetilformamida anhidra
(70 ml) y la solución se enfrió con un baño de hielo durante 30
minutos. Se añadieron a la solución fría
4-metilmorfolina (3,3 g, 32 milimoles),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimda
hidrocloruro (1,8 g, 9,7 milimoles) y
1-hidroxibenzotriazol (0,87 g, 64 milimoles). Se
añadió ácido 3-piridilacético (0,88 g, 6,4
milimoles) y el baño de enfriamiento se retiró. Agítese la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
evaporó hasta sequedad y el residuo se diluyó con agua (50 ml). La
mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice usando un gradiente de diclorometano al 97%/metanol al 3%
saturado con amoníaco hasta diclorometano al 93%/metanol al 7%
saturado con amoníaco como eluyente para dar el compuesto del
epígrafe (0,87 g, MH^{+} 430).
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
34C se trató con 3-isocianato de piridilo, de forma
similar al procedimiento del Ejemplo 261, para proporcionar el
compuesto del epígrafe (MH^{+} 431).
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
34C se trató como se describe en el Ejemplo 226, usando ácido
\alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacético
(descrito en el Ejemplo Preparativo 10B) en lugar de ácido
3-piridilacético, para proporcionar el compuesto del
epígrafe (M^{+} 458).
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
34C anterior se trató como se describe en el Ejemplo 266, usando
ácido 4-piridilacético en lugar de ácido
3-piridilacético, para dar el compuesto del epígrafe
(M^{+} 430).
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
2A se trató como se describe en el Ejemplo 266 para dar el compuesto
del epígrafe (M^{+} = 458, pf = 67,2-69,8ºC).
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
36C se trató como se describe en el Ejemplo 266 para dar el
compuesto del epígrafe (pf 100,1-103,4ºC).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
36C (0,75 g, 2,17 milimoles) se trató con una solución en piridina
de 3-isocianato de piridilo (del Ejemplo Preparativo
33). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se
disolvió en diclorometano. Esta solución se lavó con solución de
bicarbonato sódico saturada y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó para dar un jarabe oscuro. El jarabe se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de
diclorometano al 97%/metanol al 3% saturado con amoníaco hasta
diclorometano al 93%/metanol al 7% saturado con amoníaco. El
compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo (0,13 g,
13%, M^{+} 465).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
37B se trató como se describe en el Ejemplo 266 para dar el
compuesto del epígrafe (MH^{+} 428).
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
37B anterior se trató como se describe en el Ejemplo 261 anterior
para dar el compuesto del epígrafe (pf
95,9-97,6ºC).
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
37B se trató como se describe en el Ejemplo 266 usando ácido
\alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacético
(descrito en el Ejemplo Preparativo 10B) en lugar de ácido
3-piridilacético, para dar el compuesto del epígrafe
(M^{+} 456).
La preparación del material de partida para esta
reacción se describió en The Journal of Organic Chemistry,
1990, 55, pp. 3341-3350 de Piwinski,
J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. y Ganguly, A.K. El
procedimiento descrito en el Ejemplo 266 se siguió usando
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiniliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona
para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 443).
La preparación del material de partida para esta
reacción se describió en The Journal of Organic Chemistry,
1990, 55, pp. 3341-3350 de Piwinski,
J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. y Ganguly, A.K. Se siguió
el procedimiento descrito en el Ejemplo 266 usando
8-cloro-6,11-dihidro-5-hidroxi-11-(4-piperidiniliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 446).
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 279, con
la excepción de que se usó ácido 4-piridilacético en
lugar de ácido 3-piridilacético para dar el
compuesto del epígrafe (MH^{+} 444).
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 280, con
la excepción de que se usó ácido 4-piridilacético en
lugar de ácido 3-piridilacético para dar el
compuesto del epígrafe (MH^{+} 446).
La preparación del material de partida para esta
reacción se describió en The Journal of Organic Chemistry,
1990, 55, pp. 3341-3350 de Piwinski,
J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. y Ganguly, A.K. Se siguió
el procedimiento descrito en el Ejemplo 266 usando
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiniliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-6-ona
para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 444).
La preparación del material de partida para esta
reacción se describió en The Journal of Organic Chemistry,
1990, 55, pp. 3341-3350 de Piwinski,
J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. y Ganguly, A.K. Se siguió
el procedimiento descrito en el Ejemplo 266 anterior usando
8-cloro-6,11-dihidro-6-hidroxi-11-(4-piperidiniliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 446).
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 283, con
la excepción de que se usó ácido 4-piridilacético en
lugar de ácido 3-piridilacético para dar el
compuesto del epígrafe (M^{+} 444).
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 284, con
la excepción de que se usó ácido 4-piridilacético en
lugar de ácido 3-piridilacético para dar el
compuesto del epígrafe (M^{+} 446).
Ejemplos 287*, 289* y
290*
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 1, pero usando ácido
(R)-(+)-\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)-fenilacético
(Ejemplo 290), ácido
(S)-(-)-\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)-fenilacético
(Ejemplo 287) o ácido
\alpha,\alpha-dimetilfenilacético (Ejemplo 289),
se obtuvieron los compuestos del Ejemplo 290, 287 y 289. Las
estructuras para estos compuestos están en la Tabla 7. Los datos
para estos compuestos son: el compuesto del Ejemplo 290, sólido
blanco, MH^{+} 527; el compuesto del Ejemplo 287, sólido blanco,
MH^{+} 527; y el compuesto del Ejemplo 289; sólido blanco, M^{+}
457.
Ejemplos 291, 292, 294, 313 y
314
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
el del Ejemplo 183 y usando 4-, 3- ó
2-etoxicarbonilaminopiridina y
4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina
u
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
(producto del Ejemplo 233A), se obtuvieron los compuestos de los
Ejemplos 291, 292, 294, 313 y 314. Las estructuras para los
compuestos de los Ejemplos 291, 292 y 294 se dan en la Tabla 7. Las
estructuras para los compuestos de los Ejemplos 313 y 314 se dan en
la Tabla 10. Los datos son: el compuesto del Ejemplo 291 era un
sólido amarillo (MH^{+} 431), el compuesto del Ejemplo 292 era un
sólido blanquecino (MH^{+} 431), el compuesto del Ejemplo 294 era
un sólido blanquecino (MH^{+} 431), el compuesto del Ejemplo 313
era un sólido blanco (MH^{+} 433) y el compuesto del Ejemplo 314
era un sólido blanco (MH^{+} 433).
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 180, pero usando
4-(8-cloro-3-metil-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
(del Ejemplo Preparativo 3E) en vez de
4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino,
MH^{+} 444.
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 180, pero usando
4-(8-cloro-3-metil-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
(del Ejemplo Preparativo 3E) en vez de
4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina
y ácido 3-piridilacético en vez de ácido
4-piridilacético, se obtuvo el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco, MH^{+} 444.
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 1, usando el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 37B y ácido 4-piridilacético, se obtuvo
el compuesto del Ejemplo 307, identificado en la Tabla 8, MH^{+}
428.
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 180, pero usando
4-(8-cloro-2-metil-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina
(del Ejemplo Preparativo 3E) en vez de
4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina
y ácido 3-piridilacético en vez de ácido
4-piridilacético, se obtuvo el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco, MH^{+} 444.
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 180, pero usando
4-(8,9-dicloro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina
(del Ejemplo Preparativo 1H) en vez de
4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina
y ácido 3-piridilacético en vez de ácido
4-piridilacético, se obtuvo el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco, MH^{+} 464.
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 182, con la excepción de que se usa
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
en lugar de
8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina,
se obtuvo el compuesto del Ejemplo 312 como un sólido blanco
(MH^{+} 432). La estructura para este compuesto se da en la Tabla
10.
Al sustituir en el Ejemplo 75 la
8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]-piridina
por 0,4 g (1,28 milimoles) de
8-cloro-11-(1-piperazinil)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
(Ejemplo Preparativo 38) y el ácido 4-piridilacético
por 0,1765 g (1,28 milimoles) de ácido
3-piridilacético y usar el mismo método que se
describe en el Ejemplo 75, se obtiene el compuesto del epígrafe
(0,513 g, 93%, MH^{+} 431).
Al sustituir en el Ejemplo 75 la
8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina
por
3-bromo-8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina
(0,32 g, 0,81 milimoles) (Ejemplo Preparativo 40) y el ácido
4-piridilacético por ácido
3-piridilacético (0,117 g, 0,86 milimoles) y usar el
método descrito en el Ejemplo 50, se obtiene el compuesto del
epígrafe (0,3942 g, 95%, MH^{+} 511).
Ejemplos
352*-353*
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 351, pero usando
en lugar de ácido
3-piridilacético, se obtienen compuestos de las
fórmulas
respectivamente. El compuesto del
Ejemplo 352 es un sólido amorfo blanco, rendimiento 65%, Espectro de
Masas MH^{+} 555. El compuesto del Ejemplo 353 es un sólido amorfo
blanco, rendimiento 59%, Espectro de Masas MH^{+}
539.
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo
40 (0,37 g, 0,94 milimoles) se hizo reaccionar con
3-etoxicarbonilaminopiridina (Ejemplo Preparativo
12) (0,123 g, 0,94 milimoles) esencialmente bajo las mismas
condiciones que se describen en el Ejemplo 183, para dar el
compuesto del epígrafe (0,3164 g, 66%, MH^{+} 512).
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Al sustituir en el Ejemplo 75 la
8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina
por
4,8-dicloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
(0,3 g, 0,86 milimoles) (Ejemplo Preparativo 41) y el ácido
4-piridilacético por ácido
3-piridilacético (0,1181 g, 0,86 milimoles) y usar
el método descrito en el Ejemplo 50, se obtiene el compuesto del
epígrafe (0,357 g, 88%, MH^{+} 467).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 46 (0,68 gramos), ácido 4-piridilacético
hidrocloruro (0,60 gramos),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro (0,65 gramos), 4-metilmorfolina (0,6
ml) y dimetilformamida anhidra (20 ml) se agitó a 25ºC durante 48
horas. La concentración a vacío proporcionaba un residuo que se
diluyó con diclorometano y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N y
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y
se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se purificó
mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (gel de
sílice) usando metanol al 2-5%-diclorometano
saturado con hidróxido amónico para proporcionar el compuesto del
epígrafe (0,06 gramos, 7%, MH^{+} 544).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrolícese el compuesto del epígrafe del Ejemplo
Preparativo 47A (10,0 g) disolviendo en HCl concentrado (250 ml) y
calentar hasta 100ºC durante 16 h. La mezcla ácida enfriada se
neutralizó con NaOH 1M (950 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de
metileno. Lo último se secó sobre sulfato magnésico. La filtración y
la concentración proporcionaban el compuesto del epígrafe con 99% de
rendimiento como un sólido. MH^{+} 358.
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que
se indica en el Ejemplo 180, pero usando
4-(8-cloro-3-nitro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
en lugar de
4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. Pf =
111,3-112,2ºC, MH^{+} 475.
Tanto la farnesil proteína transferasa (FPT) como
la geranilgeranil proteína transferasa (GGPT) I se purificaron
parcialmente de cerebro de rata mediante fraccionación con sulfato
amónico seguida por cromatografía de intercambio aniónico con
Q-Sepharose (Pharmacia, Inc.) esencialmente como se
describe por Yokoyama y otros (Yokoyama, K. y otros (1991), A
protein geranylgeranyltransferase from bovine brain: Implications
for protein prenylation specificity, Proc. Natl. Acad. Sci
USA 88: 5302-5306, cuya
descripción se incorpora aquí mediante referencia a ella). La
farnesil proteína transferasa humana también se expresión en E.
coli, usando clones de cDNA que codifican las subunidades tanto
\alpha como \beta. Los métodos usados eran similares a los
publicados (Omer, C. y otros (1993), Characterization of recombinant
human farnesyl protein transferase: Cloning, expression, farnesyl
diphosphate binding, and functional homology with yeast
prenyl-protein transferases, Biochemistry
32:5167-5176). La farnesil proteína transferasa
humana se purificó parcialmente de la fracción de proteína soluble
de E. coli según se describe anteriormente. Los inhibidores
de farnesil proteína transferasa tricíclicos descritos aquí inhibían
la enzima tanto de ser humano como de rata con potencias similares.
Se prepararon dos formas de proteína
val^{12}-Ha-Ras como sustratos
para estas enzimas, que diferían en su secuencia carboxiterminal.
Una forma terminaba en
cisteína-valina-leucina-serina
(Ras-CVLS), la otra en
cisteína-valina-leucina-leucina
(Ras-CVLL). Ras-CVLS es un sustrato
para la farnesil proteína transferasa mientras que
Ras-CVLL es un sustrato para la geranilgeranil
proteína transferasa I. Los cDNAs que codifican estas proteínas se
construyeron de modo que las proteínas contuvieran una extensión
amino-terminal de 6 residuos de histidina. Ambas
proteínas se expresaron en Escherichia coli y se purificaron
usando cromatografía de afinidad a quelatos metálicos. Los sustratos
de pirofosfato de isoprenilo, pirofosfato de
[^{3}H]farnesilo y pirofosfato de
[^{3}H]geranilgeranilo radiomarcados se adquirieron de
DuPont/New England Nuclear.
Se han descrito varios métodos para medir la
actividad de farnesil proteína transferasa (Reiss y otros, 1990,
Cell 62: 81; Schaber y otros, 1990, J. Biol.
Chem. 265: 14701; Manne y otros, 1990, PNAS
87: 7541; y Barbacid y Manne, 1993, Patente de EE.UU. Nº
5.185.248). La actividad se ensayó al medir la transferencia de
[^{3}H]farnesilo desde pirofosfato de
[^{3}H]farnesilo hasta Ras-CVLS usando
condiciones similares a las descritas por Reiss y otros, 1990
(Cell 62: 81). La mezcla de reacción contenía Hepes 40
mM, pH 7,5; cloruro magnésico 20 mM; ditiotreitol 5 mM; pirofosfato
de [^{3}H]farnesilo 0,25 \muM; 10 \mul de farnesil
proteína transferasa purificada con Q-Sepharose; la
concentración indicada de compuesto tricíclico o control de vehículo
de dimetilsulfóxido (DMSO) (5% de DMSO final); y
Ras-CVLS 5 \muM en un volumen total de 100 \mul.
Se dejó que la reacción avanzara durante 30 minutos a temperatura
ambiente y a continuación se detuvo con 0,5 ml de dodecilsulfato
sódico (SDS) al 4% seguido por 0,5 ml de ácido trifluoroacético
(TCA) al 30% frío. Se dejó que las muestras se asentaran sobre hielo
durante 45 minutos y la proteína Ras precipitada se recogió a
continuación sobre hojas de papel de filtro GF/C usando un recogedor
de células Brandel. Las hojas filtrantes se lavaron una vez con TCA
al 6%, SDS al 2% y la radiactividad se midió en un contador de
centelleo de líquidos Wallac 1204 Betaplate BS. El porcentaje de
inhibición se calculó con relación al control de vehículo de
DMSO.
En ensayo de geranilgeranil proteína transferasa
I es esencialmente idéntico al ensayo de farnesil proteína
transferasa descrito anteriormente, con dos excepciones: El
pirofosfato de [^{3}H]geranilgeranilo reemplazaba al
pirofosfato de farnesilo como el donante isoprenoide y
Ras-CVLL era el aceptor de proteínas. Esto es
similar al ensayo presentado por Casey y otros (Casey, P.J. y otros
(1991), Enzymatic modification of proteins with a
geranylgeranyl isoprenoid, Proc. Natl. Acad. Sci, USA
88: 8631-8635, cuya descripción se
incorpora aquí mediante referencia a él.
Expresión transitoria de
val^{12}-Ha-Ras-CVLS
y
val^{12}-Ha-Ras-CVLL
en células de riñón de mono COS: efecto de inhibidores de farnesil
proteína transferasa sobre el procesamiento de Ras y sobre el
crecimiento celular desordenado inducido por Ras transformante.
Se transfectaron células de riñón de mono COS
mediante electroporación con el plásmido pSV-SPORT
(Gibco/BRL) que contenía un inserto de cDNA que codifica
Ras-CVLS o Ras-CVLL, conduciendo a
la sobreexpresión transitoria de un sustrato de Ras para farnesil
proteína transferasa o geranilgeranil proteína transferasa I,
respectivamente (véase anteriormente).
Después de la electroporación, las células se
cultivaron en placas en cápsulas de cultivo tisular de 6 pocillos
que contenían 1,5 ml de medio de Eagle modificado de Dulbecco
(GIBCO, Inc.) complementado con suero de ternero fetal al 10% y los
inhibidores de farnesil proteína transferasa apropiados. Después de
24 horas, el medio se retiró y volvió a añadirse medio reciente que
contenía los fármacos apropiados.
48 horas después de la electroporación, las
células se examinaron bajo el microscopio para controlar el
crecimiento celular desordenado inducido por Ras transformante. Las
células que expresan Ras transformante se hacían más redondeadas y
retráctiles y crecían por encima de la monocapa, reminiscente del
fenotipo transformado. A continuación, las células se fotografiaron,
se lavaron dos veces con 1 ml de solución salina tamponada con
fosfato (PBS) fría y se retiraron de la cápsula rascando con una
varilla de vidrio con punta de caucho en 1 ml de un tampón que
contenía Tris 25 mM, pH 8,0; ácido etilendiaminotetraacético 1 mM;
fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM; leupeptina 50 \muM; y
pepstatina 0,1 \muM. Las células se sometieron a lisis mediante
homogeneización y el residuo celular se retiró mediante
centrifugación a 2000 x g durante 10 min.
La proteína celular se precipitó mediante la
adición de ácido trifluoroacético enfriado con hielo y se redisolvió
en 100 \mul de tampón de muestra de
SDS-electroforesis. Las muestras
(5-10 \mul) se cargaron sobre minigeles de
poliacrilamida al 14% (Novex, Inc.) y se sometieron a electroforesis
hasta que el colorante de seguimiento se aproximaba a la parte
inferior del gel. Las proteínas resueltas sobre los geles se
sometieron a electrotransferencia sobre membranas de nitrocelulosa
para inmunodetección.
Las membranas se bloquearon mediante incubación
durante la noche a 4ºC en PBS que contenía leche deshidratada al
2,5% y Tween-20 al 0,5% y a continuación se
incubaron con un anticuerpo monoclonal específico para Ras,
Y13-259 (Furth, M.E. y otros (1982), Monoclonal
antibodies to the p21 products of the transforming gene of Harvey
murine sarcome virus and of the cellular ras gene family,
J. Virol. 43: 294-304), en PBS
que contenía suero de ternero fetal al 1%, durante una hora a
temperatura ambiente. Después de lavar, las membranas se incubaron
durante una hora a temperatura ambiente con una dilución 1:5000 de
anticuerpo secundario, anti-(IgG de rata) de conejo conjugado a
peroxidasa de rábano picante, en PBS que contiene suero de ternero
fetal al 1%. La presencia de Ras-CVLS o
Ras-CVLL procesado o no procesado se detectó usando
un reactivo de peroxidasa colorimétrico
(4-cloro-1-naftol)
según se describe por el fabricante (Bio-Rad).
Fibroblastos HEPM humanos normales se cultivaron
en placas en cápsulas de 3,5 cm a una densidad de 5 x 10^{4}
células/cápsula en 2 ml de medio de crecimiento, y se incubaron
durante 3-5 d para alcanzar la confluencia. El medio
se aspiró de cada cápsula y las células tumorales indicadoras,
células de carcinoma de vejiga humano T24-BAG4 que
expresan un gen H-ras activado, se plantaron en la
parte superior de la monocapa de fibroblastos con una densidad de 2
x 10^{3} células/cápsula en 2 ml de medio de crecimiento, y se
dejó que se unieran durante la noche. La inhibición de colonias
inducida por compuestos se ensayó mediante la adición de diluciones
en serie de compuesto directamente al medio de crecimiento 24 h
después de plantar las células tumorales, e incubando las células
durante 14 d adicionales para permitir la formación de colonias. Los
ensayos se terminaron al enjuagar las monocapas dos veces con
solución salina tamponada con fosfato (PBS), fijar las monocapas con
una solución de glutaraldehído al 1% en PBS y a continuación
visualizar las células tumorales tiñéndolas con
X-Gal (Price, J. y otros, Lineage analysis in the
vertebrate nervous system by retrovirus-mediated
gene transfer, Proc. Natl. Acad. Sci. 84,
156-160 (1987)). En el ensayo de inhibición de
colonias, los compuestos se evaluaron sobre la base de dos valores
de IC_{50}: la concentración de fármaco requerida para evitar el
incremento en el número de células tumorales en 50% (tIC_{50}) y
la concentración de fármaco requerida para reducir la densidad de
células que comprenden la célula mat en 50% (mIC_{50}). Ambos
valores de IC_{50} se obtuvieron al determinar la densidad de
células tumorales y células mat mediante infección visual y
enumeración de células por colonia y el número de colonias bajo el
microscopio. El índice terapéutico del compuesto se expresó
cuantitativamente como la relación de mIC_{50}/tIC_{50}, con los
valores mayores que uno indicativos de las especificidad para la
diana tumoral.
\newpage
Los compuestos listados en la Tabla 7 se refieren
a compuestos de Fórmula 500.00:
Los compuestos listados en la Tabla 8 se refieren
a compuestos de Fórmula 505.00:
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 9 lista resultados de IC_{50} de FPT
para compuestos adicionales.
Los compuestos listados en la Tabla 10 se
refieren a compuestos de Fórmula 510.00:
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 11 lista resultados de IC_{50} de FPT
para compuestos adicionales.
Los compuestos listados en la Tabla 12 se
refieren a compuestos de Fórmula 525.00:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos listados en la Tabla 13 se
refieren a compuestos de Fórmula 515.00:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 15, los números entre paréntesis en
la columna de Ejemplo se refieren al número de la fórmula para el
compuesto usado en el ejemplo indicado. Además, el compuesto del
Ejemplo 157 es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Inhibición del crecimiento de
células tumorales
Ensayo
MAT
En la Tabla 16, los números entre paréntesis en
la columna de Ejemplo se refieren al número de la fórmula para el
compuesto usado en el ejemplo indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos demuestran que los compuestos de la
invención son inhibidores de la farnesilación de
Ras-CVLS por farnesil proteína transferasa (FPT) de
cerebro de rata parcialmente purificada. Los datos también muestran
que hay compuestos de la invención que pueden considerarse
inhibidores potentes (IC_{50} < 10 \muM) de la farnesilación
de Ras-CVLS mediante FTP de cerebro de rata
parcialmente purificada.
Los datos también demuestran que los compuestos
de la invención son inhibidores más pobres de geranilgeranil
proteína transferasa (GGPT) ensayada usando Ras-CVLL
como aceptor isoprenoide. Generalmente, los compuestos de la
invención son inactivos o débilmente activos como inhibidores de
geranilgeranil transferasa en 20 \mug/ml. Por ejemplo, con
referencia a la Tabla 14, el compuesto del Ejemplo 1 inhibe GGPT 24%
a 46 \muM y es al menos 184 veces más selectivo para la inhibición
de FPT. El compuesto del Ejemplo 2, por ejemplo, inhibe la GGPT 25%
a 46 \muM y es al menos 98 veces más selectivo para la inhibición
de FPT. Para otro ejemplo, el compuesto del Ejemplo 3 inhibe la GPPT
3% a 39 \muM y es al menos 59 veces más selectivo para la FPT.
Esta selectividad es importante para el potencial terapéutico de los
compuestos usados en los métodos de esta invención, e incrementa el
potencial en el que los compuestos tendrán propiedades inhibidoras
del crecimiento selectivas contra células transformadas por
Ras.
Ras.
El análisis por transferencia Western de la
proteína Ras expresada en células COS transfectadas con Ras después
del tratamiento con los inhibidores de farnesil proteína transferasa
tricíclicos de esta invención indicaba que inhibían el procesamiento
de Ras-CVLS, provocando la acumulación de Ras no
procesada (véase la Tabla 15). El compuesto del Ejemplo 1, por
ejemplo, inhibía el procesamiento de Ras-CVLS con un
valor de IC_{50} de 0,01-10 \muM, pero no
bloqueaba la geranilgeranilación de Ras-CVLL en
concentraciones de hasta 20 \mug/ml. El examen microscópico y
fotográfico de las células COS transfectadas con Ras después del
tratamiento con dos de los inhibidores de farnesil transferasa
tricíclicos de esta invención indicaba que también bloqueaban
cambios fenotípicos inducidos por la expresión de Ras oncogénica.
Las células que expresaban Ras-CVLS o
Ras-CVLL oncogénicas crecían por encima de la
monocapa y formaban focos densos de células. Los compuestos del
Ejemplo 1 inhibían los cambios morfológicos inducidos por
Ras-CVLS de una manera dependiente de la dosis a lo
largo del intervalo de concentración de 2 a 20 \mug/ml. El
compuesto del Ejemplo 1 tenía poco efecto a 0,2 ó 0,5 \mug/ml. De
forma importante, 20 \mug/ml del compuesto del Ejemplo 1 no
impedían los cambios morfológicos inducidos por
Ras-CVLL.
\newpage
Estos resultados proporcionan la evidencia de la
inhibición específica de farnesil proteína transferasa, pero no
geranilgeranil transferasa I, por los compuestos de esta invención
en células intactas e indican su potencial para bloquear la
transformación celular por oncogenes Ras activados.
Los inhibidores de farnesil proteína transferasa
tricíclicos de esta invención también inhibían el crecimiento de
células tumorales transformadas por Ras en el ensayo Mat sin
presentar actividad citotóxica contra la monocapa normal.
Se inoculan subcutáneamente células tumorales (5
x 10^{5} a 8 x 10^{6} de M27 (carcinoma pulmonar de Lewis de
ratón), A431 (carcinoma epidérmico humano) o SW620 (adenocarcinoma
de colon humano [metástasis de nódulos linfáticos])) en el costado
de ratones hembra nu/nu atímicos de 5-6 semanas de
edad. Para el modelo de tumor C-f-1
(fibroblasto de ratón transformado con el oncogén
c-fos), se trasplantan subcutáneamente fragmentos de
tumor de 2 mm^{3} en el costado de ratones hembra nu/nu atímicos
de 5-6 semanas de edad. Se seleccionan animales que
tienen tumores y se aleatorizan cuando se establecen los tumores.
Los animales se tratan con vehículo (ciclodextrano beta para i.p. o
aceite de maíz para p.o.) solo o compuestos en vehículo dos veces al
día (DVD) durante 5 (1-5), 6 (1-6) ó
7 (1-7) días a la semana durante 2 (x2) ó 4 (x4)
semanas. El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral con
relación a controles de vehículo se determina mediante medidas de
los tumores. Los resultados se presentan en la Tabla 18.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Resultados antitumorales in vivo
adicionales se presentan en la Tabla 19. En la Tabla 23, LOX es una
línea celular de melanoma humano, y el esquema "10/sem, x4",
por ejemplo, significa 10 veces a la semana (dos veces al día de
lunes a viernes) durante 4 semanas.
El compuesto del Ejemplo 342 (Tabla 19) es:
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos en esta invención, los
excipientes farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos
o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, cachets y supositorios.
Los polvos y las tabletas pueden estar comprendidos por de
aproximadamente 5 a aproximadamente 70 por ciento de ingrediente
activo. Los excipientes sólidos adecuados son conocidos en la
técnica, por ejemplo, carbonato magnésico, estearato magnésico,
talco, azúcar, lactosa. Las tabletas, los polvos, los cachets y las
cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas
para la administración oral.
Para preparar los supositorios, una cera de bajo
punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos
o mantequilla de cacao, se funde en primer lugar, y el ingrediente
activo se dispersa homogéneamente en él, por ejemplo mediante
agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en
moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo se
solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden
mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol
para la inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también pueden
incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un excipiente farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
También se incluyen preparaciones en forma sólida
que están destinadas a convertirse, poco antes de usar, en
preparaciones en forma líquida para la administración oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
aportarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden
tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y
pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o
depósito como son convencionales en la técnica para este
propósito.
Preferiblemente, el compuesto se administra
oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está
en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del
componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para alcanzar el
propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de
aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación
particular.
La dosificación real empleada puede variarse
dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad del
estado que se trata. La determinación de la dosificación apropiada
para una situación particular está dentro de la experiencia de la
técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones
más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto.
Posteriormente, la dosificación se incrementa mediante pequeños
incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las
circunstancias. Por comodidad, la dosificación diaria total puede
dividirse y administrarse en porciones durante el día si se
desea.
La cantidad y frecuencia de administración de los
compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables
se regularán de acuerdo con el juicio del médico asistente
considerando factores tales como la edad, el estado y la talla del
paciente así como la gravedad de los síntomas que se tratan. Un
régimen de dosificación recomendado típico es la administración oral
de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente de 10 a 1000 mg/día en dos a
cuatro dosis divididas para bloquear el crecimiento tumoral. Los
compuestos son atóxicos cuando se administran dentro de este
intervalo de dosificación.
Los siguientes son ejemplos de formas de
dosificación farmacéuticas que contienen un compuesto de la
invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición
farmacéutica no está limitado por los ejemplos proporcionados.
Mézclense los Artículos Nº 1 y 2 en un mezclador
adecuado durante 10-15 minutos. Granúlese la mezcla
con el Artículo Nº 3. Muélanse los gránulos húmedos a través de un
tamiz grueso (por ejemplo, 0,63 cm) si es necesario. Séquense los
gránulos húmedos. Tamícense los gránulos secados si es necesario y
mézclense con el Artículo Nº 4 y mézclese durante
10-15 minutos. Añádase el Artículo Nº 5 y mézclese
durante 1-3 minutos. Comprímase la mezcla hasta un
tamaño y un peso apropiados en una máquina para formar tabletas
adecuada.
Mézclense los Artículos Nº 1, 2 y 3 en un
combinador adecuado durante 10-15 minutos. Añádase
el Artículo Nº 4 y mézclese durante 1-3 minutos.
Cárguese la mezcla en cápsulas de gelatina dura de dos piezas
adecuadas en una máquina de encapsulación adecuada.
Claims (32)
1. El uso en la fabricación de una composición
farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células de un
compuesto de Fórmula 1.0:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en
donde R^{9} es O-, -CH_{3} o
-(CH_{2})_{n}CO_{2}H en donde n es 1 a 3, y
los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2};
o
cada uno de a, b, c y d se selecciona
independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona
independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo,
-OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} y
-SCH_{2}C_{6}H_{5}),
-S(O)_{t}R^{11} (en donde t es 0, 1 ó 2, por
ejemplo -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}),
-N(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11},
-SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo,
-SCH_{2}CO_{2}CH_{3}),
-SR^{11}N(R^{75})_{2} en donde cada R^{75} se
selecciona independientemente de H y
-C(O)OR^{11} (por ejemplo,
-S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo
y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}),
benzotriazol-1-iloxi,
tetrazol-5-iltio o
tetrazol-5-iltio sustituido (por
ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido
con alquilo, tal como
1-metil-tetrazol-5-iltio),
alquinilo, alquenilo o alquilo, estando sustituido opcionalmente
dicho grupo alquilo o alquenilo con halo, -OR^{10}
O-CO_{2}R^{10}
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada
uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes
de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan
un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado
condensado al anillo bencénico (Anillo III);
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa
cada uno independientemente H, -CF_{3}, -OR^{10}, alquilo o
arilo, estando dichos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con
-OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)tR^{11},
-NR^{10}COOR^{11}, -R(R^{10})_{2},
-NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11},
-CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} puede tomarse en combinación con R^{40}, según
se define posteriormente, para representar
-(CH_{2})_{r}- en donde r es 1 a 4, que puede
estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o
arilo, o R^{5} está combinado con R^{6} para representar =O o =S
y/o R^{7} está combinado con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo o aralquilo
(por ejemplo, bencilo),
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N, CH o C, C que puede contener un
doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) con el
átomo de carbono 11;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5
y 6 representa un doble enlace opcional tal que, cuando está
presente un doble enlace, A y B representan independientemente
-R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o
-OC(O)R^{10}; y, cuando no está presente
el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representa
cada uno independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y
halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y
-OC(O)R^{10}, H y -OR^{10},
=O, arilo y H, =NOR^{10} o
-O-(CH_{2})_{p}-O-
en donde p es 2, 3 o 4;
R^{44} representa:
en donde R^{25} representa
heteroarilo (por ejemplo, N-óxido de piridilo) o arilo (por ejemplo,
fenilo y fenilo sustituido); y R^{48} representa H o alquilo (por
ejemplo, metilo);
y
Z representa O o S;
en donde, a no ser que se indique otra cosa, los
términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo",
"arilo", "halo" y "heteroarilo" tienen los siguientes
significados:
alquilo - (incluyendo las
porciones alquílicas de alcoxi, alquilamino y dialquilamino)
- representa cadenas de carbonos lineales y
ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono,
preferiblemente uno a seis átomos de carbono;
alquenilo - representa
cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un
doble enlace carbono-carbono y que contienen de 2 a
12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y
lo más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono;
alquinilo - representa
cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un
triple enlace carbono-carbono y que contienen de 2 a
12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de
carbono;
arilo (incluyendo la porción arílica de ariloxi y
aralquilo) - representa un grupo carbocíclico
que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un
anillo aromático (por ejemplo, el arilo es un anillo fenílico),
estando todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del
grupo carbocíclico opcionalmente destinados como posibles puntos de
unión, estando dicho grupo carbocíclico opcionalmente sustituido
(por ejemplo, 1 a 3) con uno o más de halo, alquilo, hidroxi,
alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino, alquilamino, dialquilamino,
-COOHR^{10} o -NO_{2}; y
halo - representa fluoro,
cloro, bromo y yodo; y
heteroarilo - representa
grupos cíclicos, opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4},
que tienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N,
interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo
carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi
deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo
preferiblemente los grupos heterocíclicos aromáticos de 2 a 14
átomos de carbono, por ejemplo, 2-, 3- ó
4-piridilo o piridilo N-óxido (opcionalmente
sustituidos con R^{3} y R^{4}), en donde el piridilo N-óxido
puede representarse como:
Z representa O o S, de modo que R puede tomarse
en combinación con R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} según se
definen anteriormente, o R representa R^{44}.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que uno de a, b, c y d representa N o NO y los restantes grupos a,
b, c y d representan CR^{1} o CR^{2}.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que a representa N y b, c y d representan CR^{1} o CR^{2}.
4. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en el que cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona
independientemente de H, halo, -CF_{3}, alquilo inferior o
benzotriazol-1-iloxi.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el
que R^{1} es Cl o H y R^{2} es H, Cl o Br.
6. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{1} está en la posición
C-4 y R^{2} está en la posición
C-3.
\newpage
7. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno representa independientemente H, halo, -CF_{3},
-OR^{10} o alquilo.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el
que R^{3} y R^{4} representan independientemente H o halo.
9. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{3} está en la posición
C-8 y R^{4} está en la posición
C-9.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el
que R^{3} es Cl en la posición C-8 y R^{4} es H
en la posición C-9.
11. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa
cada uno independientemente H.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que a es N y b, c y d son carbono; R^{1} y R^{2} son iguales
o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de H, halo,
-CF_{3}, alquilo inferior o
benzotriazol-1-iloxi, y R^{1} está
en la posición C-4 y R^{2} está en la posición
C-3; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno se selecciona independientemente de H o halo, y R^{3}
está en la posición C-8 y R^{4} está en la
posición C-9; cuando el doble enlace entre los
átomos de carbono 5 y 6 está presente, A y B representan
independientemente H, alquilo inferior o alquiloxi; y cuando el
doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6 está ausente, A y B
representan independientemente H_{2}, (-H y -OH) o =O;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son H; Z es O; y R representa
R^{44} y el R^{25} representa piridilo o fenilo.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que R^{25} representa 3-piridilo o fenilo;
R^{3} es Cl; R^{4} es H; R^{48} representa H o metilo; y
R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente de H,
benzotriazol-1-iloxi, alquilo
C_{1} a C_{4} o halo.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente de H, Br,
Cl, metilo o
benzotriazol-1-iloxi.
15. El uso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que las células inhibidas son
células tumorales que expresan un oncogén ras activado.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en el que las células inhibidas son células tumorales pancreáticas,
células cancerosas pulmonares, células tumorales de leucemia
mieloide, células tumorales foliculares tiroideas, células tumorales
mielodisplásticas, células tumorales de carcinoma epidérmico,
células tumorales de carcinoma de vejiga urinaria o células
tumorales de colon.
17. El uso de acuerdo con cualquier
reivindicación 1, en el que la inhibición del crecimiento anormal de
células se produce mediante la inhibición de ras farnesil proteína
transferasa.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la inhibición es de células tumorales en las que la
proteína Ras se activa como resultado de un mutación oncogénica en
genes distintos al gen Ras.
19. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
1, en el que el compuesto se selecciona de las siguientes
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto seleccionado de un compuesto de
la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en donde todos los sustituyentes son
como se definen en la reivindicación
1.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
20, en el que a es N y b, c y d son carbono; R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de
H, halo, -CF_{3}, alquilo inferior o
benzotriazol-1-iloxi, y R^{1} está
en la posición C-4 y R^{2} está en la posición
C-3; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno se selecciona independientemente de H o halo, y R^{3}
está en la posición C-8 y R^{4} está en la
posición C-9; cuando el doble enlace entre los
átomos de carbono 5 y 6 está presente, A y B representan
independientemente H, alquilo inferior o alquiloxi; y cuando el
doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6 está ausente, A y B
representan independientemente H_{2}, (-H y -OH) o =O;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son H; Z es O; y R^{25}
representa fenilo, 3-piridilo,
3-piridilo N-óxido, 4-piridilo,
4-piridilo N-óxido,
3-N-metilpiperidinilo,
4-N-metilpiperidinilo,
3-N-acetilpiperidinilo o
4-N-acetilpiperidinilo.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
21, en el que R^{25} representa fenilo,
3-piridilo, 3-piridilo N-óxido,
4-piridilo, 4-piridilo N-óxido,
3-N-metilpiperidinilo o
4-N-metilpiperidinilo; R^{3} es
Cl; R^{4} es H; R^{48} representa H o metilo; y R^{1} y
R^{2} se seleccionan individualmente de H,
benzotriazol-1-iloxi, alquilo
C_{1} a C_{4} o halo.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
22, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente de H,
Br, Cl, metilo o
benzotriazol-1-iloxi.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
20, seleccionado de las siguientes fórmulas:
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25. Una composición farmacéutica para inhibir el
crecimiento anormal de células, que comprende una cantidad eficaz de
compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en combinación con un
portador farmacéuticamente aceptable.
26. Un procedimiento para producir compuestos
sustituidos nitrados en 3 de Fórmula 1.0h como productos intermedios
para los compuestos de Fórmula (1.0)
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen
para la Fórmula 1.0 en la reivindicación 1, y R^{65} representa H
o -OR^{66} en donde R^{66} representa alquilo,
comprendiendo dicho
procedimiento:
hacer reaccionar un equivalente molar de un
compuesto de Fórmula 1.0g:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se
definen para la Fórmula 1.0 en la reivindicación 1, y R^{65}
representa H o -OR^{66} en donde R^{66} representa
alquilo;
con un equivalente molar de un reactivo nitrante,
preformándose dicho reactivo nitrante al mezclar, a temperatura
fría, cantidades equimolares de nitrato de tetrabutilamonio con
anhídrido trifluoroacético;
teniendo lugar la reacción de dicho reactivo
nitrante con dicho compuesto de Fórmula 1.0g en un disolvente
aprótico adecuado; y
efectuándose dicha reacción con dicho reactivo
nitrante a una temperatura y durante un período de tiempo
suficientes para permitir que la reacción avance a una velocidad
razonable para producir el compuesto nitrado en 3 de Fórmula
1.0h.
27. Un procedimiento para producir compuestos
nitrados en 3 de Fórmula 1.0i como productos intermedios para los
compuestos de Fórmula (1.0)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen
para la Fórmula 1.0 en la reivindicación 1, comprendiendo dicho
procedimiento:
hacer reaccionar un equivalente molar de un
compuesto de Fórmula 1.0g:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se
definen para la Fórmula 1.0 en la reivindicación 1, y R^{65}
representa H o -OR^{66} en donde R^{66} representa
alquilo;
con un equivalente molar de un reactivo nitrante,
preformándose dicho reactivo nitrante al mezclar, a temperatura
fría, cantidades equimolares de nitrato de tetrabutilamonio con
anhídrido trifluoroacético;
teniendo lugar la reacción de dicho reactivo
nitrante con dicho compuesto de Fórmula 1.0g en un disolvente
aprótico adecuado; y
efectuándose dicha reacción con dicho reactivo
nitrante a una temperatura y durante un período de tiempo
suficientes para permitir que la reacción avance a una velocidad
razonable para producir el compuesto nitrado en 3 de Fórmula
1.0h.
hidrolizar el compuesto de Fórmula
1.0h al disolver el compuesto de Fórmula 1.0h en una cantidad
suficiente de ácido concentrado, y calentar la mezcla resultante
hasta una temperatura suficiente para retirar el sustituyente
-C(O)R^{65} para producir el compuesto de
Fórmula
1.0i.
28. Un procedimiento para producir compuestos de
la Fórmula 1.0j como productos intermedios para los compuestos de
Fórmula (1.0)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen
para la Fórmula 1.0 en la reivindicación 1, comprendiendo dicho
procedimiento:
hacer reaccionar un equivalente molar de un
compuesto de fórmula:
con un equivalente molar de un
reactivo
nitrante;
preformándose dicho reactivo nitrante al mezclar
a una temperatura fría cantidades equimolares de nitrato de
tetrabutilamonio con anhídrido trifluoroacético;
teniendo lugar la reacción de dicho reactivo
nitrante con el compuesto de Fórmula 1.0k en un disolvente aprótico
adecuado; y
efectuándose dicha reacción con dicho reactivo
nitrante a una temperatura y durante un período de tiempo
suficientes para permitir que la reacción avance a una velocidad
razonable para producir el compuesto nitrado en 3 de Fórmula
1.0j.
29. Un procedimiento para producir un compuesto
de Fórmula 1.0m como un producto intermedio para los compuestos de
Fórmula (1.0)
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen
para la Fórmula 1.0 en la reivindicación 1, y en donde R^{68} es H
o -COOR^{a} en donde R^{a} es un grupo alquilo
C_{1} a C_{3}, comprendiendo dicho
procedimiento:
hacer reaccionar un equivalente molar de un
compuesto de fórmula:
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con un equivalente molar de un
reactivo
nitrante;,
preformándose dicho reactivo nitrante al mezclar
a una temperatura fría cantidades equimolares de nitrato de
tetrabutilamonio con anhídrido trifluoroacético;
teniendo lugar la reacción de dicho reactivo
nitrante con el compuesto de Fórmula 1.0k en un disolvente aprótico
adecuado;
efectuándose dicha reacción con dicho reactivo
nitrante a una temperatura y durante un período de tiempo
suficientes para permitir que la reacción avance a una velocidad
razonable para producir el compuesto nitrado en 3 de Fórmula
1.0j:
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- reducir dicho compuesto de Fórmula 1.0j con un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado a una temperatura adecuada para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable;
hacer reaccionar el producto hidroxilado
resultante con un agente de cloración en un disolvente orgánico
adecuado a una temperatura adecuada para permitir que la reacción
avance a una velocidad razonable para producir un compuesto de
Fórmula 1.0n:
hacer reaccionar dicho compuesto de
Fórmula 1.0n con un compuesto de la
fórmula:
en la que R^{68} es como se
define previamente, en un disolvente orgánico adecuado que contiene
una base adecuada a una temperatura adecuada para permitir que la
reacción avance a una velocidad razonable para producir los
compuestos de Fórmula
1.0m.
30. Un producto intermedio para la preparación de
un compuesto de Fórmula (1.0) seleccionado de un compuesto de la
fórmula:
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, A, B, a, b, d y R^{65} son como se definen para la
Fórmula 1.0h en la reivindicación
26;
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, A, B, a, b y d son como se definen para la Fórmula 1.0i en
la reivindicación
27;
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, A, B, a, b y d son como se definen para la Fórmula 1.0j en
la reivindicación
28;
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, A, B, a, b, d y R^{68} son como se definen para la
Fórmula 1.0m en la reivindicación
29;
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, A, B, a, b y d son como se definen para la Fórmula 1.0j en
la reivindicación 28;
o
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, A, B, a, b y d son como se definen para la Fórmula 1.0j en
la reivindicación
28.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
30, seleccionado de un compuesto de la fórmula:
32. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 20, para la fabricación de un medicamento para usar
en la inhibición del crecimiento anormal de células.
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