ES2239384T3 - Composiciones a base de silicio biologicamente activo. - Google Patents
Composiciones a base de silicio biologicamente activo.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE ACTUAN POR INHIBICION DE LAS SERINAS PROTEASAS. COMPRENDEN, JUNTO CON UN EXCIPIENTE ADECUADO, AL MENOS UN COMPONENTE DE FORMULA GENERAL (I) SIGUIENTE: EN LA CUAL: R 1 Y R 2 REP RESENTAN, CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE, UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO; R 3 REPRESENTA UN GRUPO HIDROXILO O UN GRUPO ALCOXI O UN GRUPO ALQUILO; R 4 Y R 5 REPRESENTAN, CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE, UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO HIDROXILO, UN GRUPO ALQUILO O UNA FUNCION ACIDA CARBOXILICA; R 6 Y R 7 REPRESENTAN, CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE, UN GRUPO ALCOXI; N ES UN ENTERO SUPERIOR O IGUAL A 0 E INFERIOR O IGUAL A 4, M ES UN ENTERO ESTRICTAMENTE SUPERIOR A 0 E INFERIOR O IGUAL A 3.
Description
Composiciones a base de silicio biológicamente
activo.
La presente invención trata sobre nuevas
composiciones farmacéuticas que actúan por inhibición de las
serinas proteasas e incluyen al menos un compuesto a base de
silicio biológicamente activo.
Los compuestos a base de silicio biológicamente
activos son compuestos organo-silícicos y presentan
más especialmente numerosas funciones Si-OH. Los
silanoles son descritos en el estado de la técnica, como
constituyendo una forma de silicio asimilable por el organismo, a
la condición de poseer la propiedad de existir en solución acuosa
bajo la forma de oligómeros solubles de bajo peso molecular
(EP-0 289 366).
Numerosos complejos de silanoles con propiedades
terapéuticas interesantes fueron ya descritos en el pasado. La
patente especial de medicamento Nº 6.871 M depositada el 23 de
Diciembre de 1966 describe un complejo
organo-silícico útil como medicamento contra todos
los fenómenos inflamatorios.
FR-A-2725207
describe precursores de silanoles que son compuestos a base de
silicio con enlaces biológicamente hidrolizables particularmente al
contacto de los tejidos vivos y permitiendo la liberación de
oligómeros con funciones Si-OH biológicamente
activos.
Los silanoles así obtenidos in vivo son
útiles en terapéutica, particularmente para el tratamiento de la
artrosis, para la reestructuración de los microvasos, el
tratamiento de las tendinitis de los deportistas, para el
tratamiento de la astonia, para el tratamiento de la catarata, para
el tratamiento de las arteriopatias tal como particularmente la
arteriosclerosis y más generalmente por su actividad
anti-inflamatoria, anti-edematosa,
anti-glicación, anti-radicalar,
analgésica, regeneradora y reparadora.
Los silanoles del arte anterior son administrados
por vía general, oral o parenteral, y actúan de una manera no
específica.
Para particularmente remediar a este
inconveniente, el objetivo principal de la presente invención es de
proponer una composición farmacéutica actuando por inibición de
serinas proteasas, incluyendo un compuesto a base de silicio
biológicamente activo capaz de alcanzar en el organismo un tejido o
un órgano específico, particularmente los tejidos cartilaginosos y
expresar dentro de estos tejidos una actividad farmacológica.
La composición farmacéutica según la invención
incluye, en asociación con todo excipiente apropiado, al menos un
compuesto de formula general (I) siguiente:
(I)R_{6}R_{7}P(O)-(CHR_{5})_{m}-(CHR_{4})_{n}-Si(OR_{1})(OR_{2})(R_{3})
en la
cual
- R_{1} y R_{2} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
- R_{3} representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi o un grupo alquilo,
- R_{4} y R_{5} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo, un grupo alquilo o una función ácido carboxílico,
- R_{6} y R_{7} cada uno independientemente representan un grupo alcoxi,
- n es un entero superior o igual a 0, e inferior o igual a 4,
- m es un entero estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 3.
Ventajosamente, la composición farmacéutica según
la invención incluye un compuesto de acuerdo a la fórmula (I)
en la
cual
- R_{1} y R_{2} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
- R_{3} representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi o un grupo alquilo,
- R_{4} y R_{5} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidróxilo,
- R_{6} y R_{7} cada uno independientemente representan un grupo alcoxi,
- n es un entero superior o igual a 0, e inferior o igual a 4,
- m es un entero estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 3,
- y la suma (m + n) es estrictamente inferior a 6.
Dentro de estos compuestos, se prefieran los
compuestos de fórmula (I) en la cual:
- R_{1} y R_{2} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo C_{1-4} alquilo,
- R_{3} representa un grupo hidróxilo o un grupo C_{1-4} alcoxi o un grupo C_{1-4} alquilo,
- R_{4} y R_{5} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidróxilo,
- R_{6} y R_{7} cada uno independientemente representan un grupo C_{1-4} alcoxi,
- n es un entero superior o igual a 0, e inferior o igual a 4,
- m es un entero estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 3,
- y la suma (m + n) es igual a 2.
Según un modo ventajoso de realización de la
invención, el compuesto de la fórmula (I) en la composición
farmacéutica según la invención es el
dietilfosfatoetiltrietoxisilano.
Ventajosamente, la composición farmacéutica según
la invención se administra por vía oral, rectal o tópica.
Según un modo de realización particular, la
composición farmacéutica según la invención es bajo forma
sólida.
Según un otro modo de realización particular, el
excipiente incluye numerosas funciones hidroxilos. Ventajosamente,
el excipiente es la lactosa.
El objetivo de la invención es proponer un
medicamento para el tratamiento de la artrosis, o de la
poliartritis crónica evolutiva, actuando por inibición de serinas
proteasas, que incluyen la composición farmacéutica descrita
anteriormente.
La invención se ilustra por la descripción
detallada y los ejemplos que siguen:
La composición según la invención incluye
entonces un compuesto de formula (I) que es una molécula incluyendo
dos grupos principales: de una parte un grupo fosfonato y de otra
parte un grupo silanol o precursor de silanol. Este compuesto es
tal como el enlace P-C no es hidrolizable in
vivo y el enlace Si-C no es hidrolizable
in vivo.
Una verdadera sinergia entre los dos grupos se
comprueba, y conduce a obtener una orientación muy específica del
compuesto según la invención y una eficacia aumentada de la función
silanol a nivel del órgano a alcanzar.
El grupo fosfonato contribuye a dirigir el
compuesto según la invención a nivel de los tejidos particularmente
ricos en fosfatos, particularmente el hueso y el cartílago, y el
grupo silanol va entonces actuar en las metaloproteasas presentes
en la matriz extracelular.
Una otra función del grupo fosfonato es de actuar
como un agente "buffer" a nivel del blanco.
Por otro lado, dado que el enlace
P-C no es hidrolizable in vivo, el grupo fosfonato
no es liberado a nivel del tejido. Entonces, no se puede incorporar
al organismo en la matriz ósea y no se acumula en el hueso.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención son entonces particularmente apreciadas por su capacidad
a alcanzar un órgano específico, sitio de una patología, y para
distribuirse de manera a no dispersarse a nivel de la matriz
extra-celular.
Según una variante ventajosa de la invención, las
composiciones farmacéuticas incluyen un compuesto de fórmula
general (I) en la cual R_{4} y R_{5} son ambos
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidróxilo, y la
suma (m + n) es estrictamente inferior a 6. Fue comprobado que una
larga cadena central puede representar un factor estérico
susceptible de disminuir la accesibilidad del compuesto según la
invención en el sitio de acción. Por otro lado, si la cadena
central es una sucesión de grupos apolares, tales como
particularmente los grupos metilenos, la solubilidad del compuesto
según la invención puede disminuir fuertemente, lo que le vuelve
menos asimilable y entonces menos activo.
De acuerdo con una otra variante ventajosa de la
invención, la composición farmacéutica incluye un compuesto de
fórmula general (I) en la cual R_{4} y R_{5} son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidróxilo y la
suma (m + n) es igual a 2.
Una composición farmacéutica preferida es la
composición incluyendo el dietilfosfatoetiltrietoxisilano de
fórmula:
(EtO)_{2}
\uelm{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- CH_{2} --- CH_{2} ---
Si(OEt)_{3}
La composición farmacéutica se puede administrar
por vía oral, rectal o tópica. La vía oral se prefiere; se presenta
de preferencia bajo forma sólida.
En efecto, el objetivo buscado es la obtención de
una composición farmacéutica incluyendo un compuesto de formula
(I) sólido, unidosis y administrable por vía oral, de manera a ser
utilizable en medicación ambulatoria no necesitando la realización
de un acto medical previo.
El excipiente apropiado asociado, en la
composición farmacéutica, al compuesto de formula (I) puede ser
todo excipiente terapéuticamente aceptable. Ventajosamente, el
excipiente utilizado incluye numerosas funciones hidroxilos. El
excipiente preferido es la lactosa.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención son utilizadas para obtener medicamentos para cuidar la
artrosis o la poliartritis crónica evolutiva.
Los compuestos de fórmula general (I) actúan, no
de manera directa, pero de manera indirecta, a nivel de la matriz
extracelular, como agentes inhibidores de metaloproteasas.
Como ejemplo, la utilización de compuestos según
la invención se estudia sobre la actividad de las metaloproteasas
tales como la colagenasa, la stromelisina y la quimotripsina, a
nivel de los condrocitos, de los osteoblastos o de la
epidermis.
Recordamos que los condrocitos son células
cartilaginosas presentes en la matriz extracellular. Producen
enzimas proteolíticas y particularmente metaloproteasas
(stromelisina, colagenasa, ...) capaces de asimilar la matriz
cartilaginosa. En situación normal, hay un equilibrio entre la
condroresorpción y la condroformación. Un aumento significativo de
la actividad de las metaloproteasas crea un desbalanceo resultando
en una condroresorpción masiva. Esta sobre actividad de
metaloproteasas es el origen de la artritis. Es particularmente
inducida y regulada de manera autocrina y paracrina por los
mediadores de la información, las citoquinas y más especialmente
por la interleuquina-1 (IL-1) que
es una de las citoquinas la más activa durante el proceso de
degradación del cartílago.
La utilización de compuestos de formula general
(I) según la invención, permite inhibir la actividad de las
metaloproteasas y más especialmente de las serinas proteasas, a
nivel basal como en situación de sobre activación
interleuquina-dependiente (Ejemplos 6 y 7).
Recordamos también que la matriz extracelular de
una epidermis se describe como un compartimiento donde se realizan
reacciones de proteolisis, debidas entre otros, a enzimas de la
familia de serinas proteasas (tripsina, quimotripsina, de tipo
uroquinase, de desquamina). Estas reacciones de hidrólisis son
implicadas en la actividad catabólica de la epidermis y en
numerosos otros equilibrios tales como la hidratación, la
desquamación o la inflamación.
Hemos particularmente notado el aumento de la
actividad de estas enzimas en la piel después un estrés oxidativo,
tal como particularmente después de una exposición prolongada al
sol.
La desquamina es una
serina-proteasa muy cerca de la uroquinasa. Sabemos
que esta enzima es capaz de hidrolizar los desmosomas de los
queratinocitos y entonces de modular la desquamación de la piel.
Esta enzima sería también implicada en el control de la liberación
de la IL-1 a partir de
Pro-IL-1 fuertemente localizada en
los hemidesmosomas (Forestier y Sauder 1988). De otra parte, la
utilización de los compuestos de formula general (I) según la
invención, permite inhibir la actividad de la desquamina en un
extracto epidérmico (ejemplo 10), entonces disminuir la liberación
de IL-1 (responsable de la inflamación y de la
degradación del cartílago) a partir de
Pro-IL-1. Así, los compuestos según
la invención pueden ser válidamente utilizados para el tratamiento
de patologías crónicas, así como a titulo preventivo.
Los ejemplos que siguen ilustran la
invención.
Cultivos de condrocitos se realizan a partir de
cartílagos humanos tomados de cadáveres en las 12 horas que siguen
la defunción. En medio acuoso "buffer" (pH 7,0 - 7,4), el
dietilfosfatoetiltrietoxisilano libera el
dietilfosfato-etiltrisilanol correspondiente: el
silanol activo. La actividad enzimática de tipo colagenasa de estos
cultivos de condrocitos se cuantifica por él método Cawston y
Barrett. Bajo el efecto del silanol una disminución
dosis-dependiente de la actividad de tipo
colagenasa de los condrocitos fue observada (21% de inhibición para
500 \mug/ml de dietilfosfatoetiltrisilanol).
Cultivos de condrocitos se realizan a partir de
cartílagos humanos tomados de cadáveres en las 12 horas que siguen
la defunción. En medio acuoso "buffer" (pH 7,0 - 7,4), el
dietilfosfatoetiltrietoxisilano libera el
dietilfosfatoetiltrisilanol correspondiente el silanol activo. La
actividad enzimática de tipo colagenasa de estos cultivos de
condrocitos se cuantifica por el método Cawston y Barrett después
tratamiento previo de los cultivos con IL-1. Bajo el
efecto del silanol una disminución
dosis-dependiente de la actividad de tipo
colagenasa de los condrocitos fue observada (21% de inhibición para
500 \mug/ml de dietilfosfatoetiltrisilanol).
Cultivos de condrocitos se realizan a partir de
cartílagos humanos tomados de cadáveres en las 12 horas que siguen
la defunción. En medio acuoso "buffer" (pH 7,0 - 7,4), el
dietilfosfatoetiltrietoxisilano libera el
dietilfosfato-etiltrisilanol correspondiente el
silanol activo. La actividad enzimática de tipo stromelisina de
estos cultivos de condrocitos se cuantifica por el método de la
digestión de la caseína acoplada con la resorufina. Bajo el efecto
del silanol una disminución dosis-dependiente de la
actividad de tipo stromelisina de los condrocitos fue observada
(37% de inhibición para 500 \mug/ml de
dietilfosfatoetiltrisilanol).
Cultivos de condrocitos se realizan a partir de
cartílagos humanos tomados de cadáveres en las 12 horas que siguen
la defunción. En medio acuoso "buffer" (pH 7,0 - 7,4), el
dietilfosfatoetiltrietoxisilano libera el
dietilfosfatoetiltrisilanol correspondiente el silanol activo. La
actividad enzimática de tipo stromelisina de estos cultivos de
condrocitos se cuantifica, después del tratamiento previo de los
cultivos con IL-1 por el método de la digestión de
la caseína acoplada con la resorufina. Bajo el efecto del silanol
una disminución dosis-dependiente de la actividad de
tipo stromelisina de los condrocitos fue observada (18% de
inhibición para 500 \mug/ml de dietilfosfatoetiltrisilanol).
(De
referencia)
La desquamina se obtiene a partir de un extracto
epidérmico según el método descrito por Brysk y al (1994). La
actividad de la desquamina es evaluada por su aptitud a hidrolizar
el substrato específico sintético del tPA por el cual tiene una
afinidad muy fuerte. Después de tratamiento de un extracto
epidérmico por el silanol, una inhibición
dosis-dependiente de la actividad de tipo
desquamina del extracto epidérmico se observa. (25% de inhibición
para 300 \mug/ml de dietilfosfatoetiltrisilanol).
(De
referencia)
Cultivos de osteoblastos se realizan a partir de
huesos humanos tomados de cadáveres en las 12 horas que siguen la
defunción. En medio acuoso "buffer" (pH
7,0-7,4) , el dietilfosfatoetiltrietoxisilano
libera el dietilfosfatoetiltrisilanol correspondiente el silanol
activo. La actividad sintética de los osteoblastos se cuantifica
por la medida de la actividad de la fosfatasa alcalina. Bajo el
efecto del dietilfosfatoetiltrisilanol, un aumento
dosis-dependiente de la actividad de las fosfatasas
alcalinas de los osteoblastos fue observada (+ 24% para 100
\mug/ml de dietilfosfatoetiltrisilanol).
(De
referencia)
Cultivos de osteoblastos se realizan a partir de
huesos humanos tomados de cadáveres en las 12 horas que siguen la
defunción. En medio acuoso "buffer" (pH
7,0-7,4) , el dietilfosfatoetiltrietoxisilano libera
el dietilfosfatoetiltrisilanol correspondiente : el silanol activo.
La IL-6 se cuantifica por la técnica del test ELISA.
Bajo el efecto del dietilfosfatoetiltrisilanol, una disminución
dosis-dependiente de la tasa IL-6 de
osteoblastos fue observada (-49% para 100 \mug/ml de
dietilfosfatoetiltrisilanol).
(De
referencia)
Después de recuperarla sobre un tejido cutáneo,
la epidermis se recorta y después se pone en una solución tampón
apropiada. La solución se homogeniza con el Ultra Turax (4ºC) hasta
la obtención de un extracto epidérmico satisfactorio. La actividad
de tipo quimotripsina de este extracto se estima por la medida de
la degradación del ester etílico de la
N-alpha-Benzoil-L-Tirosina
(BTEE) (substrato sintético específico). Bajo el efecto del
dietilfosfatoetiltrisilanol, una disminución
dosis-dependiente de la actividad de tipo
quimotripsina del extracto epidérmico fue observada (27% para 400
\mug/ml de dietilfosfatoetiltrisilanol).
Claims (10)
1. Utilización de una composición farmacéutica
que actua por inhibición de las serinas proteasas e incluye, en
asociación con todo excipiente apropiado, al menos un compuesto de
fórmula general (I) siguiente:
(I)R_{6}R_{7}P(O)-(CHR_{5})_{m}-(CHR_{4})_{n}-Si(OR_{1})(OR_{2})(R_{3})
en la
cual
R_{1} y R_{2} cada uno independientemente
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
R_{3} representa un grupo hidróxilo o un grupo
alcoxi o un grupo alquilo,
R_{4} y R_{5} cada uno independientemente
representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo, un grupo
alquilo o una función ácido carboxílico,
R_{6} y R_{7} cada uno independientemente
representan un grupo alcoxi,
n es un entero superior o igual a 0, e inferior o
igual a 4,
m es un entero estrictamente superior a 0 e
inferior o igual a 3,
para la preparación de un medicamento destinado a
tratar la artrosis o la poliartritis crónica evolutiva.
2. Utilización según la reivindicación 1
caracterizada en lo que la composición incluye, en
asociación con todo excipiente apropiado, al menos un compuesto de
fórmula general (I) en la cual:
R_{1} y R_{2} cada uno independientemente
representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
R_{3} representa un grupo hidróxilo o un grupo
alcoxi o un grupo alquilo,
R_{4} y R_{5} cada uno representan un átomo
de hidrógeno,
R_{6} y R_{7} cada uno independientemente
representan un grupo alcoxi,
n es un entero superior o igual a 0, e inferior o
igual a 4,
m es un entero estrictamente superior a 0 e
inferior o igual a 3,
y la suma (m + n) es estrictamente inferior a
6.
3. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2 caracterizada en lo que la
composición incluye al menos un compuesto de formula general (I) en
la cual:
R_{1} y R_{2} cada uno independientemente
representan un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1-4} alquilo,
R_{3} representa un grupo hidróxilo o un grupo
C_{1-4} alcoxi o un grupo
C_{1-4} alquilo,
R_{4} y R_{5} cada uno independientemente
representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidróxilo,
R_{6} y R_{7} cada uno independientemente
representan un grupo C_{1-4} alcoxi,
n es un entero superior o igual a 0, e inferior o
igual a 4,
m es un entero estrictamente superior a 0 e
inferior o igual a 3,
y la suma (m + n) es igual a 2.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada en lo que la
composición incluye el dietilfosfatoetiltrietoxisilano.
5. Utilización según la reivindicación 4,
caracterizada en lo que el dietilfosfatoetiltrietoxisilano
libera del dietilfosfatoetiltrisilanol.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada en lo que la
composición es a administrar por vía oral, rectal o tópica.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada en lo que la
composición es bajo forma sólida.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada en lo que el excipiente
incluye numerosas funciones hidroxilos.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada en lo que el excipiente
es la lactosa.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 8 o 9, caracterizada en lo que el
compuesto es el dietilfosfatoetiltrisilanol.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR9703793 | 1997-03-24 | ||
| FR9703793A FR2761075B1 (fr) | 1997-03-24 | 1997-03-24 | Nouveaux composes a base de silicium biologiquement actifs et leurs applications therapeutiques |
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| ES2239384T3 true ES2239384T3 (es) | 2005-09-16 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Families Citing this family (5)
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