JPH10279484A - 生物学的に活性なケイ素を含む新規組成物 - Google Patents
生物学的に活性なケイ素を含む新規組成物Info
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- JPH10279484A JPH10279484A JP10070367A JP7036798A JPH10279484A JP H10279484 A JPH10279484 A JP H10279484A JP 10070367 A JP10070367 A JP 10070367A JP 7036798 A JP7036798 A JP 7036798A JP H10279484 A JPH10279484 A JP H10279484A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生物学的に活性なケイ素からなる化合物を含
む、セリンプロテアーゼを禁止出来る薬剤組成物を提供
すること。 【解決手段】 セリンプロテアーゼを禁止できる薬剤組
成物であり、該組成物いずれか適切な賦形剤と共に、下
記一般式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を含むことを
特徴とする。 Ｒ6Ｒ7Ｐ(Ｏ)−(ＣＨＲ5)m−(ＣＨＲ4)n−Ｓｉ(ＯＲ1)(ＯＲ2)(Ｒ3） （Ｉ） ここで、Ｒ1 およびＲ2 は夫々独立的に水素原子または
アルキル基を表わし、Ｒ3 はヒドロキシル基またはアル
コキシ基またはアルキル基を表わし、Ｒ4 およびＲ5 は
夫々独立的に水素基、ヒドロキシル基、アルキル基また
はカルボン酸官能基を表わし、Ｒ6 およびＲ7 は夫々独
立的にアルコキシ基を表わし、ｎは０より大きいか、ま
たは０に等しく、かつ４より小さいか、または４に等し
い整数であり、ｍは厳密に０より大きく、かつ３より小
さいか、または３に等しい整数である。
む、セリンプロテアーゼを禁止出来る薬剤組成物を提供
すること。 【解決手段】 セリンプロテアーゼを禁止できる薬剤組
成物であり、該組成物いずれか適切な賦形剤と共に、下
記一般式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を含むことを
特徴とする。 Ｒ6Ｒ7Ｐ(Ｏ)−(ＣＨＲ5)m−(ＣＨＲ4)n−Ｓｉ(ＯＲ1)(ＯＲ2)(Ｒ3） （Ｉ） ここで、Ｒ1 およびＲ2 は夫々独立的に水素原子または
アルキル基を表わし、Ｒ3 はヒドロキシル基またはアル
コキシ基またはアルキル基を表わし、Ｒ4 およびＲ5 は
夫々独立的に水素基、ヒドロキシル基、アルキル基また
はカルボン酸官能基を表わし、Ｒ6 およびＲ7 は夫々独
立的にアルコキシ基を表わし、ｎは０より大きいか、ま
たは０に等しく、かつ４より小さいか、または４に等し
い整数であり、ｍは厳密に０より大きく、かつ３より小
さいか、または３に等しい整数である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はセリン・プロテアー
ゼを禁止することができ、かつ生物学的活性ケイ素製の
少なくとも一種の化合物を含む新規な薬剤および化粧品
組成物に関する。
ゼを禁止することができ、かつ生物学的活性ケイ素製の
少なくとも一種の化合物を含む新規な薬剤および化粧品
組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】生物学的に活性なケイ素を含む化合物は
有機ケイ素化合物であり、とりわけ多くのＳｉ−ＯＨ結
合を有するシラノールである。シラノールは従来文献に
は有機体により同化可能なケイ素の形状を構成してお
り、水溶液中では低分子量の可溶性オリゴマーの形で存
在する性質を有すると記述されている（ヨーロッパ特許
第０２８９３６６号）。
有機ケイ素化合物であり、とりわけ多くのＳｉ−ＯＨ結
合を有するシラノールである。シラノールは従来文献に
は有機体により同化可能なケイ素の形状を構成してお
り、水溶液中では低分子量の可溶性オリゴマーの形で存
在する性質を有すると記述されている（ヨーロッパ特許
第０２８９３６６号）。
【０００３】過去において、興味ある薬学的性質を有す
る、多くのシラノール錯体が既に記述されている。１９
９６年１２月２３日に登録された、薬剤に関するフラン
ス特殊特許第６，８７１Ｍ号には全ての炎症性の症状に
対する薬剤として有機ケイ素錯体の使用が記述されてい
る。フランス特許出願公開Ａ−２７２５２０７号は、特
に生体組織と接触して生物学的に加水分解可能な結合を
有し、かつ生物学的に活性なＳｉ−ＯＨ官能基を有する
オリゴマーを放出することができるケイ素からなる化合
物である、シラノール先駆体を記述している。
る、多くのシラノール錯体が既に記述されている。１９
９６年１２月２３日に登録された、薬剤に関するフラン
ス特殊特許第６，８７１Ｍ号には全ての炎症性の症状に
対する薬剤として有機ケイ素錯体の使用が記述されてい
る。フランス特許出願公開Ａ−２７２５２０７号は、特
に生体組織と接触して生物学的に加水分解可能な結合を
有し、かつ生物学的に活性なＳｉ−ＯＨ官能基を有する
オリゴマーを放出することができるケイ素からなる化合
物である、シラノール先駆体を記述している。
【０００４】生体内でこのようにして得られたシラノー
ルは、薬剤として、とりわけ関節炎の治療に、微細血管
の再構成に、スポーツマンの腱炎の治療に、無気力症の
治療に、白内障の治療に、特に動脈硬化症のような動脈
疾患の治療に、そしてより一般的には抗炎症性、抗浮腫
性、抗糖尿性、抗ラジカル（antiradical)性、鎮痛性、
再生および修復活性の故に有用である。
ルは、薬剤として、とりわけ関節炎の治療に、微細血管
の再構成に、スポーツマンの腱炎の治療に、無気力症の
治療に、白内障の治療に、特に動脈硬化症のような動脈
疾患の治療に、そしてより一般的には抗炎症性、抗浮腫
性、抗糖尿性、抗ラジカル（antiradical)性、鎮痛性、
再生および修復活性の故に有用である。
【０００５】従来技術においては、シラノールは一般的
には、経口または非経口的に投与され、非特定的な方法
で作用していた。
には、経口または非経口的に投与され、非特定的な方法
で作用していた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】特にこの欠点を解消す
るための本発明の主要な目的はセリンプロテアーゼを禁
止することができる薬剤組成物を提供することにあり、
生体において、とりわけ骨または軟骨の組織、または皮
膚の組織のような組織または特定の器官を目的とし、か
つこれらの組織に薬理的活性を示す、生物学的に活性な
ケイ素からなる化合物を含むものである。
るための本発明の主要な目的はセリンプロテアーゼを禁
止することができる薬剤組成物を提供することにあり、
生体において、とりわけ骨または軟骨の組織、または皮
膚の組織のような組織または特定の器官を目的とし、か
つこれらの組織に薬理的活性を示す、生物学的に活性な
ケイ素からなる化合物を含むものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明による薬剤組成物
は、いずれかの適切な賦形剤と会合しており、少なくと
も１種の下記化合物（Ｉ）を含む。 Ｒ6Ｒ7Ｐ(Ｏ)−(ＣＨＲ5)m−(ＣＨＲ4)n−Ｓｉ(ＯＲ1)(ＯＲ2)(Ｒ3） （Ｉ） ここで、Ｒ1 およびＲ2 は夫々独立的に水素原子または
アルキル基を表わし、Ｒ3 はヒドロキシル基またはアル
コキシ基またはアルキル基を表わし、Ｒ4 およびＲ5 は
夫々独立的に水素基−ヒドロキシル基、アルキル基また
はカルボン酸官能基を表わし、Ｒ6 およびＲ7 は夫々独
立的にアルコキシ基を表わし、ｎは０より大きいか０に
等しく、かつ４より小さいか４に等しい整数であり、ｍ
は厳密に０より大きく、かつ３より小さいか、または３
に等しい整数である。
は、いずれかの適切な賦形剤と会合しており、少なくと
も１種の下記化合物（Ｉ）を含む。 Ｒ6Ｒ7Ｐ(Ｏ)−(ＣＨＲ5)m−(ＣＨＲ4)n−Ｓｉ(ＯＲ1)(ＯＲ2)(Ｒ3） （Ｉ） ここで、Ｒ1 およびＲ2 は夫々独立的に水素原子または
アルキル基を表わし、Ｒ3 はヒドロキシル基またはアル
コキシ基またはアルキル基を表わし、Ｒ4 およびＲ5 は
夫々独立的に水素基−ヒドロキシル基、アルキル基また
はカルボン酸官能基を表わし、Ｒ6 およびＲ7 は夫々独
立的にアルコキシ基を表わし、ｎは０より大きいか０に
等しく、かつ４より小さいか４に等しい整数であり、ｍ
は厳密に０より大きく、かつ３より小さいか、または３
に等しい整数である。
【０００８】
【発明の実施の形態】好都合的には、本発明による薬剤
組成物は、上記式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、Ｒ1
およびＲ2 は夫々独立的に水素原子またはアルキル基を
表わし、Ｒ3 はヒドロキシル基またはアルコキシ基また
はアルキル基を表わし、Ｒ4 およびＲ5 は夫々独立的に
水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基またはカルボン
酸基を表わし、Ｒ6 およびＲ7 は夫々独立的にアルコキ
シ基を表わし、ｎは０より大きいか、または０に等し
く、かつ４より小さいか、４に等しい整数であり、ｍは
厳密に０より大きく、かつ３より小さいか、３に等しい
整数である。
組成物は、上記式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、Ｒ1
およびＲ2 は夫々独立的に水素原子またはアルキル基を
表わし、Ｒ3 はヒドロキシル基またはアルコキシ基また
はアルキル基を表わし、Ｒ4 およびＲ5 は夫々独立的に
水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基またはカルボン
酸基を表わし、Ｒ6 およびＲ7 は夫々独立的にアルコキ
シ基を表わし、ｎは０より大きいか、または０に等し
く、かつ４より小さいか、４に等しい整数であり、ｍは
厳密に０より大きく、かつ３より小さいか、３に等しい
整数である。
【０００９】好都合的には、本発明による薬剤組成物
は、式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、Ｒ1 およびＲ2
は夫々独立的に水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ
3 はヒドロキシル基またはアルコキシ基またはアルキル
基を表わし、Ｒ4 およびＲ5 は夫々独立的に水素基また
はヒドロキシル基を表わし、Ｒ6 およびＲ7 は夫々独立
的にアルコキシ基を表わし、ｎは０より大きいか、また
は等しく、かつ４より小さいか、または等しい整数であ
り、ｍは厳密に０より大きく、かつ３より小さいか、ま
たは等しい整数であり、そして、（ｍ＋ｎ）の合計は厳
密に６より小さい。
は、式（Ｉ）の化合物を含み、ここで、Ｒ1 およびＲ2
は夫々独立的に水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ
3 はヒドロキシル基またはアルコキシ基またはアルキル
基を表わし、Ｒ4 およびＲ5 は夫々独立的に水素基また
はヒドロキシル基を表わし、Ｒ6 およびＲ7 は夫々独立
的にアルコキシ基を表わし、ｎは０より大きいか、また
は等しく、かつ４より小さいか、または等しい整数であ
り、ｍは厳密に０より大きく、かつ３より小さいか、ま
たは等しい整数であり、そして、（ｍ＋ｎ）の合計は厳
密に６より小さい。
【００１０】これら化合物の中で、好ましくは式（Ｉ）
の化合物である。すなわち、Ｒ1 およびＲ2 は夫々独立
的に水素原子またはＣ1-4 アルキル基を表わし、Ｒ3 は
ヒドロキシル基またはアルコキシ基またはＣ1-4 アルキ
ル基を表わし、Ｒ4 およびＲ5 は夫々独立的に水素基ま
たはヒドロキシル基を表わし、Ｒ6 およびＲ7 は夫々独
立的にＣ1-4 アルコキシ基を表わし、ｎは０よりも大き
いか、または等しく、かつ４よりも小さいか、または等
しい整数を表わし、ｍは厳密に０よりも大きく、かつ３
よりも小さいか、または等しい整数であり、かつ（ｍ＋
ｎ）の合計は厳密に２に等しい。
の化合物である。すなわち、Ｒ1 およびＲ2 は夫々独立
的に水素原子またはＣ1-4 アルキル基を表わし、Ｒ3 は
ヒドロキシル基またはアルコキシ基またはＣ1-4 アルキ
ル基を表わし、Ｒ4 およびＲ5 は夫々独立的に水素基ま
たはヒドロキシル基を表わし、Ｒ6 およびＲ7 は夫々独
立的にＣ1-4 アルコキシ基を表わし、ｎは０よりも大き
いか、または等しく、かつ４よりも小さいか、または等
しい整数を表わし、ｍは厳密に０よりも大きく、かつ３
よりも小さいか、または等しい整数であり、かつ（ｍ＋
ｎ）の合計は厳密に２に等しい。
【００１１】本発明の好ましい態様によれば、本発明に
よる薬剤組成物中に含まれる式（Ｉ）の化合物はジエチ
ルホスファトトリエトキシシランである。本発明による
薬剤組成物は、好都合的には経口、直腸または局所的に
投与される。特定の態様によれば、本発明による薬剤組
成物は固体状である。他の特定の態様によれば、賦形剤
は多数のヒドロキシ官能基を有している。好ましくは、
賦形剤はラクトースである。
よる薬剤組成物中に含まれる式（Ｉ）の化合物はジエチ
ルホスファトトリエトキシシランである。本発明による
薬剤組成物は、好都合的には経口、直腸または局所的に
投与される。特定の態様によれば、本発明による薬剤組
成物は固体状である。他の特定の態様によれば、賦形剤
は多数のヒドロキシ官能基を有している。好ましくは、
賦形剤はラクトースである。
【００１２】本発明の他の目的は、関節炎、骨粗鬆症、
慢性進行性多発性関節炎、変性性骨炎、または皮膚疾
患、特に湿疹の治療のための、セリンプロテアーゼを禁
止することができ、上述した薬剤組成物を含む薬剤を提
供することにある。本発明を非限定的な根拠で、下記す
る詳細な記述と実施例によって説明する。すなわち、本
発明による組成物は、二つの主要な基を有する分子であ
る式（Ｉ）の化合物を含む：その基とは、一つはホスフ
ォネート基であり、他方はシラノール基またはシラノー
ル先駆体である。この化合物はＰ−Ｃ結合が生体内で加
水分解されないようにＳｉ−Ｃ結合も生体内で加水分解
されない。
慢性進行性多発性関節炎、変性性骨炎、または皮膚疾
患、特に湿疹の治療のための、セリンプロテアーゼを禁
止することができ、上述した薬剤組成物を含む薬剤を提
供することにある。本発明を非限定的な根拠で、下記す
る詳細な記述と実施例によって説明する。すなわち、本
発明による組成物は、二つの主要な基を有する分子であ
る式（Ｉ）の化合物を含む：その基とは、一つはホスフ
ォネート基であり、他方はシラノール基またはシラノー
ル先駆体である。この化合物はＰ−Ｃ結合が生体内で加
水分解されないようにＳｉ−Ｃ結合も生体内で加水分解
されない。
【００１３】二つの基の間の実質的な共同作用に注目さ
れるべきであり、本発明による化合物によって特異な目
標とする効果と目標レベルにおけるシラノール官能基の
増大した効率の獲得が導かれる。ホスホネート基は本発
明による化合物が組織レベルで、すなわち骨および軟骨
においてホスフェートが豊富になることを助け、シラノ
ール基は細胞外マトリックス中に存在するメタロプロテ
アーゼに作用する。本発明による組織物を用いるメタロ
プロテアーゼ禁止は特定の組織に特異的ではなく、従っ
てメタロプロテアーゼの異状活性をともなう全ての病状
に極めて広範かつ種々の用途を有することができる。
れるべきであり、本発明による化合物によって特異な目
標とする効果と目標レベルにおけるシラノール官能基の
増大した効率の獲得が導かれる。ホスホネート基は本発
明による化合物が組織レベルで、すなわち骨および軟骨
においてホスフェートが豊富になることを助け、シラノ
ール基は細胞外マトリックス中に存在するメタロプロテ
アーゼに作用する。本発明による組織物を用いるメタロ
プロテアーゼ禁止は特定の組織に特異的ではなく、従っ
てメタロプロテアーゼの異状活性をともなう全ての病状
に極めて広範かつ種々の用途を有することができる。
【００１４】ホスホネート基の他の機能は目標レベルに
おいて緩衝剤として作用することである。他方におい
て、Ｐ−Ｃ結合は生体内において加水分解されないの
で、ホスホネート基は組織レベルにおいては放出されな
い。従って、この基は生体によって骨マトリックス中に
取り込まれることがなく、骨の中に蓄積されることがな
い。
おいて緩衝剤として作用することである。他方におい
て、Ｐ−Ｃ結合は生体内において加水分解されないの
で、ホスホネート基は組織レベルにおいては放出されな
い。従って、この基は生体によって骨マトリックス中に
取り込まれることがなく、骨の中に蓄積されることがな
い。
【００１５】本発明による薬剤組成物は従って、病理学
的な立場から、特定の目標を目的とする、その能力の故
に、かつ細胞外マトリックスのレベルにおいて普遍的に
は分散されない、その能力の故に、とりわけ高く評価さ
れる。本発明の有利に選択される他の見解によれば、薬
剤組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、ここでＲ4 および
Ｒ5 は共に独立的に水素原子またはヒドロキシル基であ
り、（ｍ＋ｎ）の合計は厳密に６よりも小さい。
的な立場から、特定の目標を目的とする、その能力の故
に、かつ細胞外マトリックスのレベルにおいて普遍的に
は分散されない、その能力の故に、とりわけ高く評価さ
れる。本発明の有利に選択される他の見解によれば、薬
剤組成物は式（Ｉ）の化合物を含み、ここでＲ4 および
Ｒ5 は共に独立的に水素原子またはヒドロキシル基であ
り、（ｍ＋ｎ）の合計は厳密に６よりも小さい。
【００１６】更に云えば、長い中心部の鎖は、本発明に
よる化合物の作用部位への接近を減少させることができ
る立体的要因を表わすことが注目されている。加えて、
もしも中心部の鎖が、特にメチレン基のような非極性基
の連続であれば、本発明による化合物の溶解性は著しく
低下し、この結果、同化性が低下し、従って活性も低下
する。
よる化合物の作用部位への接近を減少させることができ
る立体的要因を表わすことが注目されている。加えて、
もしも中心部の鎖が、特にメチレン基のような非極性基
の連続であれば、本発明による化合物の溶解性は著しく
低下し、この結果、同化性が低下し、従って活性も低下
する。
【００１７】本発明の他の有利な選択的見解によれば、
薬剤組成物は一般式（Ｉ）の化合物を含み、ここでＲ4
およびＲ5 は共に独立的に水素原子またはヒドロキシル
基であり、（ｍ＋ｎ）の合計は２に等しい。好ましい薬
剤組成物は、下記式のジエチルホスファトエチルトリエ
トキシシランを含む化合物である。
薬剤組成物は一般式（Ｉ）の化合物を含み、ここでＲ4
およびＲ5 は共に独立的に水素原子またはヒドロキシル
基であり、（ｍ＋ｎ）の合計は２に等しい。好ましい薬
剤組成物は、下記式のジエチルホスファトエチルトリエ
トキシシランを含む化合物である。
【００１８】
【化１】
【００１９】薬剤組成物は経口で直腸に、または局所的
に投与され、経口投与が好ましく、好ましくは固定状で
ある。更に云えば、望ましい目標は、従前の医学的治療
の実施と要求しない、歩行性患者への薬物療法に使用す
るための、固体、単一服用が経口的に投与されねばなら
ない式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物を得ることにあ
る。
に投与され、経口投与が好ましく、好ましくは固定状で
ある。更に云えば、望ましい目標は、従前の医学的治療
の実施と要求しない、歩行性患者への薬物療法に使用す
るための、固体、単一服用が経口的に投与されねばなら
ない式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物を得ることにあ
る。
【００２０】薬剤組成物においては、式（Ｉ）の化合物
と共に用いられる適切な賦形剤は、薬学的に許容されう
る、いずれかの賦形剤である。好ましくは、用いられる
賦形剤は多くのヒドロキシル官能基を有する。好ましい
賦形剤はラクトースである。本発明による薬剤組成物
は、とりわけ関節炎、骨粗鬆症、進行性慢性多発性関節
炎、変形性骨炎のような骨−関節の疾患、または皮膚の
疾患、特に湿疹の治療のための薬剤を得るために有利に
使用される。
と共に用いられる適切な賦形剤は、薬学的に許容されう
る、いずれかの賦形剤である。好ましくは、用いられる
賦形剤は多くのヒドロキシル官能基を有する。好ましい
賦形剤はラクトースである。本発明による薬剤組成物
は、とりわけ関節炎、骨粗鬆症、進行性慢性多発性関節
炎、変形性骨炎のような骨−関節の疾患、または皮膚の
疾患、特に湿疹の治療のための薬剤を得るために有利に
使用される。
【００２１】一般式（Ｉ）の化合物はメタノプロテアー
ゼの禁止剤として細胞外マトリックスのレベルに直接的
ではなく、間接的に作用する。たとえば本発明によ化合
物の使用は、コンドロサイト、骨芽細胞または表皮のレ
ベルにおける、コラゲナーゼ、ストロメルシンおよびキ
モトリプシンのようなメタロプロテアーゼ活性について
検討された。
ゼの禁止剤として細胞外マトリックスのレベルに直接的
ではなく、間接的に作用する。たとえば本発明によ化合
物の使用は、コンドロサイト、骨芽細胞または表皮のレ
ベルにおける、コラゲナーゼ、ストロメルシンおよびキ
モトリプシンのようなメタロプロテアーゼ活性について
検討された。
【００２２】本発明者らは、コンドロサイトは細胞外マ
トリックス中に存在する軟骨の細胞であることを喚起し
たい。コンドロサイトはタンパク質分解酵素、特に軟骨
マトリックスを消化できるメタロプロテアーゼ（ストロ
メリシン、コラゲナーゼ、……）を生産する。正常な状
態下では、コンドロの吸収とコンドロの形成との間に平
衡が保たれている。メタロプロテアーゼ活性の著しい増
加は不均衡を生じ、著しいコンドロの吸収をもたらす。
このメタロプロテアーゼの過剰活性は関節炎の起源とな
る。それは情報媒介者のサイトカインによって、より特
異的には軟骨崩壊過程の最も活発なサイトカインの一つ
であるインターロイキン−１（ＩＬ−１）によって、オ
ートクライン（autocrine)およびパラクライン（paracr
ine)状態において著しく誘発され、かつ制御される。
トリックス中に存在する軟骨の細胞であることを喚起し
たい。コンドロサイトはタンパク質分解酵素、特に軟骨
マトリックスを消化できるメタロプロテアーゼ（ストロ
メリシン、コラゲナーゼ、……）を生産する。正常な状
態下では、コンドロの吸収とコンドロの形成との間に平
衡が保たれている。メタロプロテアーゼ活性の著しい増
加は不均衡を生じ、著しいコンドロの吸収をもたらす。
このメタロプロテアーゼの過剰活性は関節炎の起源とな
る。それは情報媒介者のサイトカインによって、より特
異的には軟骨崩壊過程の最も活発なサイトカインの一つ
であるインターロイキン−１（ＩＬ−１）によって、オ
ートクライン（autocrine)およびパラクライン（paracr
ine)状態において著しく誘発され、かつ制御される。
【００２３】本発明による一般式（Ｉ）の、これら化合
物の使用は、インターロイキンに起因する過剰活性の状
態におけると同様に基礎的レベルにおけるメタロプロテ
アーゼ活性、より特異的にはセリンプロテアーゼの一種
を禁止することができる（実施例６および７）。それ以
外に、本発明者らは表皮の細胞外マトリックスは、とり
わけセリンプロテアーゼ属（トリプシン、キモトリプシ
ン、ウロキナーゼ類似物、デスクアミン）の酵素に起因
するタンパク質分解反応が起こる区画であると云われて
いることを喚起したい。これら加水分解反応は表皮の異
化活性、および水和、表皮落屑または炎症のような多く
の他の平衡に包含されている。
物の使用は、インターロイキンに起因する過剰活性の状
態におけると同様に基礎的レベルにおけるメタロプロテ
アーゼ活性、より特異的にはセリンプロテアーゼの一種
を禁止することができる（実施例６および７）。それ以
外に、本発明者らは表皮の細胞外マトリックスは、とり
わけセリンプロテアーゼ属（トリプシン、キモトリプシ
ン、ウロキナーゼ類似物、デスクアミン）の酵素に起因
するタンパク質分解反応が起こる区画であると云われて
いることを喚起したい。これら加水分解反応は表皮の異
化活性、および水和、表皮落屑または炎症のような多く
の他の平衡に包含されている。
【００２４】本発明者らは、特に日焼けのような酸化ス
トレス後の皮膚に酵素活性の増加を認めた。デスクアミ
ンはウロキナーゼに極めて類似するセリンプロテアーゼ
である。発明者らは、この酵素がケラチン生成細胞の細
胞間橋を加水分解し、従って皮膚の落屑を調整すること
ができることを知っている。またこの細胞は主として半
細胞間橋（hemi-desmosome) に位置しているPro-IL-1か
らのＩＬ−１の放出の制御に関係していると云われてい
る（Forestier およびSouder、1988) 。しかしながら本
発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用は、表皮抽出物
におけるデスクアミンの活性を禁止し（実施例10）、従
ってPro-IL-1からのＩＬ−１の放出（軟骨の炎症と崩壊
の原因である）を減少することができる。すなわち本発
明による化合物は慢性症状の治療と予防に効果的に使用
することができる。
トレス後の皮膚に酵素活性の増加を認めた。デスクアミ
ンはウロキナーゼに極めて類似するセリンプロテアーゼ
である。発明者らは、この酵素がケラチン生成細胞の細
胞間橋を加水分解し、従って皮膚の落屑を調整すること
ができることを知っている。またこの細胞は主として半
細胞間橋（hemi-desmosome) に位置しているPro-IL-1か
らのＩＬ−１の放出の制御に関係していると云われてい
る（Forestier およびSouder、1988) 。しかしながら本
発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用は、表皮抽出物
におけるデスクアミンの活性を禁止し（実施例10）、従
ってPro-IL-1からのＩＬ−１の放出（軟骨の炎症と崩壊
の原因である）を減少することができる。すなわち本発
明による化合物は慢性症状の治療と予防に効果的に使用
することができる。
【００２５】
【実施例】下記の実施例は説明のためであって限定を意
図するものではない。 実施例１ ジエチルホスファトエチルトリシラノールの先駆体であ
るジエチルホスファトエチルトリエトキシシランの、ヒ
ト−コンドロサイト培養物のコラゲナーゼ・タイプ活性
への効果。
図するものではない。 実施例１ ジエチルホスファトエチルトリシラノールの先駆体であ
るジエチルホスファトエチルトリエトキシシランの、ヒ
ト−コンドロサイト培養物のコラゲナーゼ・タイプ活性
への効果。
【００２６】コンドロサイトの培養は死後12時間の死体
から採取したヒト軟骨から行なった。水性緩衝媒体（pH
7.０〜7.４）において、ジエチルホスファトエチルトリ
エトキシシランは対応するジエチルホスファトエチルト
リシラノールを放出し、このシラノールは活性シラノー
ルである。かかるコンドロサイト培養物のコラゲナーゼ
・タイプ酵素活性をカウストン（Cawston)およびバレッ
ト（Barrett)法によって計量した。シラノールの効果に
よってコンドロサイトの“コラゲナーゼ状活性の用量依
存減少が観察された（ジエチルホスファトエチルトリシ
ラノールの５００μｇ／mlにより３０％禁止）。
から採取したヒト軟骨から行なった。水性緩衝媒体（pH
7.０〜7.４）において、ジエチルホスファトエチルトリ
エトキシシランは対応するジエチルホスファトエチルト
リシラノールを放出し、このシラノールは活性シラノー
ルである。かかるコンドロサイト培養物のコラゲナーゼ
・タイプ酵素活性をカウストン（Cawston)およびバレッ
ト（Barrett)法によって計量した。シラノールの効果に
よってコンドロサイトの“コラゲナーゼ状活性の用量依
存減少が観察された（ジエチルホスファトエチルトリシ
ラノールの５００μｇ／mlにより３０％禁止）。
【００２７】実施例２ ＩＬ−１導入後、ヒト・コンドロサイト培養物のコラゲ
ナーゼ・タイプ活性へのジエチルホスファトエチルトリ
シラノール先駆体であるジエチルホスファトエチルトリ
エトキシシランの効果。
ナーゼ・タイプ活性へのジエチルホスファトエチルトリ
シラノール先駆体であるジエチルホスファトエチルトリ
エトキシシランの効果。
【００２８】死後１２時間の死体から採取したヒト軟骨
からコンドロサイトの培養を行なった。水性緩衝媒体
（pH7.０〜7.４）中で、ジエチルホスファトエチルトリ
エトキシシランは対応するジエチルホスファトエチルト
リシラノールを放出し、このシラノールは活性シラノー
ルである。かかるコンドロサイト培養物のコラゲナーゼ
・タイプ酵素活性をカウストンおよびバレット（Cawsto
n and Barrett)法で、ＩＬ−１によって予め培養物を処
理した後に計量した。シラノールの効果によって、コン
ドロサイトの“コラゲナーゼ状”活性の用量依存減少が
観察された（ジエチルホスファトエチルトリシラノール
の５００μｇ／mlにより２１％が禁止）。
からコンドロサイトの培養を行なった。水性緩衝媒体
（pH7.０〜7.４）中で、ジエチルホスファトエチルトリ
エトキシシランは対応するジエチルホスファトエチルト
リシラノールを放出し、このシラノールは活性シラノー
ルである。かかるコンドロサイト培養物のコラゲナーゼ
・タイプ酵素活性をカウストンおよびバレット（Cawsto
n and Barrett)法で、ＩＬ−１によって予め培養物を処
理した後に計量した。シラノールの効果によって、コン
ドロサイトの“コラゲナーゼ状”活性の用量依存減少が
観察された（ジエチルホスファトエチルトリシラノール
の５００μｇ／mlにより２１％が禁止）。
【００２９】実施例３ ヒト・コンドロサイト培養物のストロメリシン・タイプ
活性へのジエチルホスファトエチルトリシラノールの先
駆体であるジエチルホスファトエチルトリエトキトシシ
ランの効果。
活性へのジエチルホスファトエチルトリシラノールの先
駆体であるジエチルホスファトエチルトリエトキトシシ
ランの効果。
【００３０】死後１２時間の死体から採取したヒト軟骨
からコンドロサイトの培養を行なった。水性緩衝媒体
（pH7.０〜7.４）中でジエチルホスファトエチルトリエ
トキシシランは対応するジエチルホスファトエチルトリ
シラノールを放出し、このシラノールは活性シラノール
である。これらコンドロサイト培養物のストロメリシン
・タイプの酵素活性をレゾルフィンと結合したカゼイン
の消化法によって計量した。シラノール効果によってコ
ンドロサイトの“コラゲナーゼ状”活性の用量依存減少
が観察された（ジエチルホスファトエチルトリシラノー
ルの５００μｇ／mlにより３７％が禁止された）。
からコンドロサイトの培養を行なった。水性緩衝媒体
（pH7.０〜7.４）中でジエチルホスファトエチルトリエ
トキシシランは対応するジエチルホスファトエチルトリ
シラノールを放出し、このシラノールは活性シラノール
である。これらコンドロサイト培養物のストロメリシン
・タイプの酵素活性をレゾルフィンと結合したカゼイン
の消化法によって計量した。シラノール効果によってコ
ンドロサイトの“コラゲナーゼ状”活性の用量依存減少
が観察された（ジエチルホスファトエチルトリシラノー
ルの５００μｇ／mlにより３７％が禁止された）。
【００３１】実施例４ ＩＬ−１導入後、ヒト・コンドロサイト培養物のコラゲ
ナーゼ・タイプ活性へのジエチルホスファトエチルトリ
シラノール先駆体であるジエチルホスファトエチルトリ
エトキシシランの効果。
ナーゼ・タイプ活性へのジエチルホスファトエチルトリ
シラノール先駆体であるジエチルホスファトエチルトリ
エトキシシランの効果。
【００３２】死後１２時間の死体から採取したヒト軟骨
からコンドロサイトの培養を行なった。水性緩衝媒介
（pH7.０〜7.４）中でジエチルホスファトエチルトリエ
トキシシランは対応するジエチルホスファトエチルトリ
シラノールを放出し、このシラノールは活性シラノール
である。培養物をあらかじめＩＬ−１で処理した後に、
レゾルフィンと結合したカゼインの消化法によって、こ
れらコンドロサイト培養物のストロメリシン・タイプ酵
素活性を計量した。シラノール効果によって、コンドロ
サイトの“コラゲナーゼ状”活性の用量依存減少が観察
された（ジエチルホスファトエチルトリシラノールの５
００μｇ／mlにより１８％が禁止された）。
からコンドロサイトの培養を行なった。水性緩衝媒介
（pH7.０〜7.４）中でジエチルホスファトエチルトリエ
トキシシランは対応するジエチルホスファトエチルトリ
シラノールを放出し、このシラノールは活性シラノール
である。培養物をあらかじめＩＬ−１で処理した後に、
レゾルフィンと結合したカゼインの消化法によって、こ
れらコンドロサイト培養物のストロメリシン・タイプ酵
素活性を計量した。シラノール効果によって、コンドロ
サイトの“コラゲナーゼ状”活性の用量依存減少が観察
された（ジエチルホスファトエチルトリシラノールの５
００μｇ／mlにより１８％が禁止された）。
【００３３】実施例５ ジエチルホスファトエチルトリシラノール先駆体である
ジエチルホスファトエチルトリエトキシシランの、表皮
抽出物の“デスクアム状”活性への効果。ブリスク（Br
ysk)らの方法（１９４４）によって表皮抽出物からデス
クアミンを得た。デスクアミン活性は、デスクアミンが
極めて強い親和性をするｔＰＡの特定の合成基質を加水
分解する能力によって評価した。表皮抽出物をシラノー
ルによってあらかじめ処理した後に、表皮抽出物の“デ
スクアミン状”活性の用量依存阻害が観察された（３０
０μｇ／mlのＣＨ3Ｓｉ（ＯＨ)3 によって２５％が禁止
された）。
ジエチルホスファトエチルトリエトキシシランの、表皮
抽出物の“デスクアム状”活性への効果。ブリスク（Br
ysk)らの方法（１９４４）によって表皮抽出物からデス
クアミンを得た。デスクアミン活性は、デスクアミンが
極めて強い親和性をするｔＰＡの特定の合成基質を加水
分解する能力によって評価した。表皮抽出物をシラノー
ルによってあらかじめ処理した後に、表皮抽出物の“デ
スクアミン状”活性の用量依存阻害が観察された（３０
０μｇ／mlのＣＨ3Ｓｉ（ＯＨ)3 によって２５％が禁止
された）。
【００３４】実施例６ ジエチルホスファトエチルトリシラーノールの先駆体の
ジエチルホスファトエチルトリエトキシシランの骨芽細
胞合成活性への効果。
ジエチルホスファトエチルトリエトキシシランの骨芽細
胞合成活性への効果。
【００３５】死後１２時間の死体から採取した人骨から
骨芽細胞の培養を行なった。水性緩衝媒体（pH7.０〜7.
４）中で、ジエチルホスファトエチルトリエトキシシラ
ンは対応するジエチルホスファトエチルトリシラノール
を放出し、このシラノールは活性シラノールである。こ
れら骨芽細胞の合成活性はアルカリ性ホスファターゼ活
性の測定によって計量した。ジエチルホスファトエチル
トリシラノールの効果によって、骨芽細胞のアルカリ性
ホスファターゼ活性の用量依存増加が観察された（１０
０μｇ／mlのジエチルホスファトエチルトリシラノール
により２４％が禁止された）。
骨芽細胞の培養を行なった。水性緩衝媒体（pH7.０〜7.
４）中で、ジエチルホスファトエチルトリエトキシシラ
ンは対応するジエチルホスファトエチルトリシラノール
を放出し、このシラノールは活性シラノールである。こ
れら骨芽細胞の合成活性はアルカリ性ホスファターゼ活
性の測定によって計量した。ジエチルホスファトエチル
トリシラノールの効果によって、骨芽細胞のアルカリ性
ホスファターゼ活性の用量依存増加が観察された（１０
０μｇ／mlのジエチルホスファトエチルトリシラノール
により２４％が禁止された）。
【００３６】実施例７ ジエチルホスファトエチルトリシラノールの先駆体のジ
エチルホスファトエチルトリエトキシシランによる、骨
芽細胞のＩＬ−６活性への効果。死後１２時間で死体か
ら採取した人骨から骨芽細胞培養を行なった。水性緩衝
媒体（pH7.０〜7.４）中でジエチルホスファトエチルト
リエトキシシランは対応するジエチルホスファトエチル
トリシラノールを放出し、このシラノールが活性シラノ
ールである。ＩＬ−６はエリザ（ELISA)法によって計量
した。ジエチルホスファトエチルトリシラノールの効果
によって、骨芽細胞ＩＬ−６レベルの用量依存減少が観
察された（１００μｇ／mlのジエチルホスファトエチル
トリシラノールにより４９％が禁止）。
エチルホスファトエチルトリエトキシシランによる、骨
芽細胞のＩＬ−６活性への効果。死後１２時間で死体か
ら採取した人骨から骨芽細胞培養を行なった。水性緩衝
媒体（pH7.０〜7.４）中でジエチルホスファトエチルト
リエトキシシランは対応するジエチルホスファトエチル
トリシラノールを放出し、このシラノールが活性シラノ
ールである。ＩＬ−６はエリザ（ELISA)法によって計量
した。ジエチルホスファトエチルトリシラノールの効果
によって、骨芽細胞ＩＬ−６レベルの用量依存減少が観
察された（１００μｇ／mlのジエチルホスファトエチル
トリシラノールにより４９％が禁止）。
【００３７】実施例８ ジエチルホスファトエチルトリシラノールの先駆体のジ
エチルホスファトエチルトリエトキシシランの、表皮抽
出物のキモトリプシン・タイプ活性への効果。
エチルホスファトエチルトリエトキシシランの、表皮抽
出物のキモトリプシン・タイプ活性への効果。
【００３８】皮膚組織から試料を採取し、表皮を切断
し、適切な緩衝液中に入れた。溶液をウルトラ・トラク
ス（Ultra Turax)によって（４℃）、十分な表皮抽出物
が得られるまで均質化した。この抽出物のキモトリプシ
ン状活性を、Ｎ−α−ベンゾイル−Ｌ−チロシンエチル
エステル（ＢＴＥＥ）分解（特定の合成基質）の計量に
よって評価した。ジエチルホスファトエチルトリシラノ
ールの効果によって、表皮抽出物の“キモトリプシン
状”活性の用量依存減少が観察された（４００μｇ／ml
のジエチルホスファトエチルトリシラノールにより２７
％禁止）。
し、適切な緩衝液中に入れた。溶液をウルトラ・トラク
ス（Ultra Turax)によって（４℃）、十分な表皮抽出物
が得られるまで均質化した。この抽出物のキモトリプシ
ン状活性を、Ｎ−α−ベンゾイル−Ｌ−チロシンエチル
エステル（ＢＴＥＥ）分解（特定の合成基質）の計量に
よって評価した。ジエチルホスファトエチルトリシラノ
ールの効果によって、表皮抽出物の“キモトリプシン
状”活性の用量依存減少が観察された（４００μｇ／ml
のジエチルホスファトエチルトリシラノールにより２７
％禁止）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｗ 7/48 7/48 // Ｃ０７Ｆ 19/00 Ｃ０７Ｆ 19/00 (72)発明者 ジャン ギュイーヌ モナコ、エムセ 98000 モナコ、ブルバ ール ディタリ、44
Claims (9)
- 【請求項１】 セリンプロテアーゼを禁止できる薬剤組
成物であり、該組成物いずれか適切な賦形剤と共に、下
記一般式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を含むことを
特徴とする。 Ｒ6Ｒ7Ｐ(Ｏ)−(ＣＨＲ5)m−(ＣＨＲ4)n−Ｓｉ(ＯＲ1)(ＯＲ2)(Ｒ3) （Ｉ） ここで、Ｒ1 およびＲ2 は夫々独立的に水素原子または
アルキル基を表わし、 Ｒ3 はヒドロキシル基またはアルコキシ基またはアルキ
ル基を表わし、 Ｒ4 およびＲ5 は夫々独立的に水素基、ヒドロキシル
基、アルキル基またはカルボン酸官能基を表わし、 Ｒ6 およびＲ7 は夫々独立的にアルコキシ基を表わし、 ｎは０より大きいか、または０に等しく、かつ４より小
さいか、または４に等しい整数であり、 ｍは厳密に０より大きく、かつ３より小さいか、または
３に等しい整数である。 - 【請求項２】 請求項１記載のセリンプロテアーゼを禁
止できる薬剤組成物であり、該組成物がいずれか適切な
賦形剤と共に、上記一般式（Ｉ）の少なくとも一つの化
合物を含むことを特徴とする。ここで、 Ｒ1 およびＲ2 は夫々独立的に水素原子またはアルキル
基を表わし、 Ｒ3 はヒドロキシル基またはアルコキシ基またはアルキ
ル基を表わし、 Ｒ4 およびＲ5 は夫々水素基を表わし、 Ｒ6 およびＲ7 は夫々独立的にアルコキシ基を表わし、 ｎは０より大きいか、または０に等しく、かつ４より小
さいか、または４に等しい整数であり、 ｍは厳密に０より大きく、かつ３より小さいか、または
３に等しい整数である。かつ（ｍ＋ｎ）の合計は厳密に
６より小さい。 - 【請求項３】 請求項１または２のいずれかに記載の薬
剤組成物であり、該組成物がいずれ適切な賦形剤と共
に、上記一般式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を含む
ことを特徴とする。ここで、 Ｒ1 およびＲ2 は夫々独立的に水素原子またはＣ1〜4
アルキル基を表わし、 Ｒ3 はヒドロキシル基またはアルコキシ基またはアルキ
ル基を表わし、 Ｒ4 およびＲ5 は夫々独立的に水素基またはヒドロキシ
ル基を表わし、 Ｒ6 およびＲ7 は夫々独立的にＣ1 〜4 アルコキシ基を
表わし、 ｎは０より大きいか、または０に等しく、かつ４より小
さいか、または４に等しい整数であり、 ｍは厳密に０より大きく、かつ３より小さいか、３に等
しい整数である。かつ（ｍ＋ｎ）の合計は厳密に２より
小さい。 - 【請求項４】 前記組成物がジエチルホスファトトリエ
トキシシランを含むことを特徴とする請求項１〜３のい
ずれかに記載の薬剤組成物。 - 【請求項５】 前記組成物が経口、直腸または局所的に
投与されることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに
記載の薬剤組成物。 - 【請求項６】 前記組成物が固体状であることを特徴と
する請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤組成物。 - 【請求項７】 前記賦形剤が多くのヒドロキシル官能基
を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記
載の薬剤組成物。 - 【請求項８】 前記賦形剤がラクトースであることを特
徴とする請求項７記載の薬剤組成物。 - 【請求項９】 特に関節炎、骨粗鬆症、進行性慢性多発
性関節炎、変形性骨炎のような骨関節疾患、または皮膚
疾患、とりわけ湿疹の治療のための、セリンプロテアー
ゼを阻害することができる薬剤であり、該薬剤が請求項
１〜８のいずれかに記載の薬剤組成物を含むことを特徴
とする。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9703793 | 1997-03-24 | ||
| FR9703793A FR2761075B1 (fr) | 1997-03-24 | 1997-03-24 | Nouveaux composes a base de silicium biologiquement actifs et leurs applications therapeutiques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10279484A true JPH10279484A (ja) | 1998-10-20 |
Family
ID=9505261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10070367A Pending JPH10279484A (ja) | 1997-03-24 | 1998-03-19 | 生物学的に活性なケイ素を含む新規組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6001389A (ja) |
| EP (1) | EP0870504B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10279484A (ja) |
| AR (1) | AR011998A1 (ja) |
| AT (1) | ATE290538T1 (ja) |
| BR (2) | BRPI9800956B8 (ja) |
| CA (1) | CA2234500C (ja) |
| DE (1) | DE69829236T2 (ja) |
| DK (1) | DK0870504T3 (ja) |
| ES (1) | ES2239384T3 (ja) |
| FR (1) | FR2761075B1 (ja) |
| PT (1) | PT870504E (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EP1583765A4 (en) * | 2002-11-18 | 2008-03-26 | Grenpharma Llc | COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DISEASES CHARACTERIZED BY THE PRESENCE OF METALLIC IONS |
| US7595308B2 (en) * | 2002-11-18 | 2009-09-29 | Grenpharma Llc | Compositions for treating and/or preventing diseases characterized by the presence of metal ions |
| WO2006047477A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Grenpharama Llc | Compositions for treating and/or preventing diseases characterized by the presence of the metal ions |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR6871M (ja) * | 1966-12-23 | 1969-04-14 | ||
| US3914416A (en) * | 1966-12-23 | 1975-10-21 | Exsymol Sa | Certain monomethyl trisilanol mannuronate complexes for treating cellulitis |
| FR2610522B1 (fr) * | 1987-02-06 | 1989-08-18 | Gueyne Jean | Produit therapeutique a base de derives organiques du silicium |
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| FR2725207B1 (fr) * | 1994-09-30 | 1996-11-29 | Exsymol Sa | Composes a base de silicium biologiquement actifs, leurs applications therapeutiques et cosmetiques |
| FR2725208B1 (fr) * | 1994-09-30 | 1996-11-29 | Exsymol Sa | Procede de preparation de composes de silicium biologiquement actifs sous forme concentree |
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- 1997-03-24 FR FR9703793A patent/FR2761075B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
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- 1998-03-18 CA CA002234500A patent/CA2234500C/fr not_active Expired - Fee Related
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- 1998-03-23 AR ARP980101309A patent/AR011998A1/es not_active Application Discontinuation
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