MXPA98002276A - Nuevas composiciones terapeuticas a base de silicio biologicamente activo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica actuando por inhibición de las serinas proteasas caracterizada en lo que incluye, en asociación con todo excipiente apropiado, al menos un compuesto de fórmula general (I) siguiente:R6R7P(O)-(CHR5)m-(CHR4)n-Si(OR1)(OR2)(R3), en la cual R1 y R2 cada uno independiente representan unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R3 representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi o un grupo alquilo, R4 y R5 cada uno independientemente representan unátomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo o una funciónácido carboxílico, R6 y R7 cada uno independientemente representan un grupo alcoxi, n es un entero superior o igual a 0, e inferior o igual a 4, m es un entero estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 3.

Description

NUEVAS COMPOSICIONES TERAPÉUTICAS A BASE DE SILICIO BIOLÓGICAMENTE ACTIVO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención trata sobre nuevas composiciones farmacéuticas actuando por inhibición de las serinas proteasas incluyendo al menos un compuesto a base de silicio biológicamente activo. Los compuestos a base de silicio biológicamente activo son compuestos órgano-silícicos y presentan más especialmente numerosas funciones Si-OH. Los silanoles son descritos en el estado de la técnica, como constituyendo una forma de silicio asimilable por el organismo, a la condición de poseer la propiedad de existir en solución' acuosa bajo la forma de oligómeros solubles de bajo peso molecular (EP-0 289 366) . Numerosos complejos de silanoles con propiedades terapéuticas interesantes fueron ya descritos en el pasado. La patente especial de medicamento No. 6.871 M depositado el 23 de diciembre de 1966 describe un complejo órgano-silícico útil como medicamento contra todos los fenómenos inflamatorios.

FR-A-2725207 describe precursores de silanoles que son compuestos a base de silicio con enlaces biológicamente hidrolizables particularmente al contacto de los tejidos vivos y permitiendo la liberación de oligómeros con funciones Si-OH biológicamente activos. Los silanoles así obtenidos in vivo son útiles en terapia, particularmente para el tratamiento de la art erioscleros is , para la reestructuración de los licrovasos, el tratamiento de la tendinitis de los deportistas, para el tratamiento de la astonia, para el tratamiento de la catarata, para el tratamiento de las arteriopat ias tal como particularmente la arteriesclerosis y más generalmente por su actividad ant i- inf lama tor ia , ant i-endema to sa , anti- glicación, ant i -radi ca lar , analgésica, regeneradora y reparadora. Los silanoles del arte anterior son - administrados por la vía general, oral o parenteral, y actúan de una manera no específica. Para particularmente remediar a este inconveniente, el objetivo principal de la presente invención es de proponer una composición farmacéutica actuando por inhibición de serinas proteasas, incluyendo un compuesto a. base de silicio biológicamente activo capaz de alcanzar en el organismo un tejido o un órgano específico, tal como particularmente los tejidos óseos o cartilaginosos, o los tejidos cutáneos y expresar dentro de estos tejidos una actividad farmacológica . La composición farmacéutica según la invención incluye, en asociación con todo - excipiente apropiado, al menos un compuesto de fórmula general (I) siguiente: R6R7P(0) - (CHR5)m - (SHR4)r. -Si (ORi) ( OR2 ) (R3) (I) en la cual R: y R2 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alqui 1 o , Ri representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi o un grupo alquilo, R y R5 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo o una función ácido carboxí 1 ico, Ri y R ; cada uno independiente ente representan un grupo alcoxi, n es un entero superior o igual a = 0, e inferior a 4 , m es un entero estric amente superior a 0 e inferior o igual a 3. Ventajosamente, la composición farmacéuticamente según la invención incluye un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en cua 1 : R: y R2 cada uno independiente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R., representa un grupo hidroxilo o un alcoxi o un grupo alquilo, R4 y R5 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, Rb y R7 cada uno independientemente representan un grupo alcoxi, n es un entero superior o igual a 0, inferior o igual a 4, m es un entero estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 3, y la suma (m + n) es estrictamente inferior a 6.

Dentro de estos compuestos, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la cual: Ri y R2 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo C?-4 al qui lo , R.; representa un grupo hidroxilo o un grupo C 1 - 4 alcoxi o un grupo C?-4 alquilo, R4 y R5 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrox ilo, n es un entero superior o igual a 0, e inferior o igual a 4, m es un entero estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 3, y la suma (m + n) es igual a 2. Según un modo ventajoso de realización de la invención, el compuesto de la formula (I) en la composición farmacéutica según la invención es el dietil fosfatotrietoxisilano . Ventajosamente, la composición farmacéutica según la invención se administra por vía oral, rectal o tópica.

Según un modo de realización particular, la composición farmacéutica según la invención es bajo forma sólida. Según otro modo de realización particular, el excipiente incluye numerosas funciones hidroxilos. Ventajosamente, el excipiente es la lactosa . Otro objetivo de la invención es proponer un medicamento para el tratamiento de la artrosis, de la osteoporosis, de la poliartritis crónica evolutiva, de la enfermedad de Paget, o de afecciones cutáneas, particularmente eczemat i forma, actuando por inhibición de serinas proteasas, que incluyen la composición farmacéutica descrita anteriormente. La invención se ilustra no limitativamente por la descripción detallada y los ejemplos que s iguen : la composición según la invención incluye entonces un compuesto de fórmula (I) que es una molécula incluyendo dos grupos principales: de una parte un grupo fosfonato y de otra parte un grupo silanol o precursor de silanol. Este compuesto es tal como el enlace P-C no es hidrolizable in vivo y el enlace Si-C no es hi- rolizable in vivo. Una verdadera sinergia entre los dos grupos se comprueba, y conduce a obtener una definición muy específica del compuesto según la invención y una eficacia aumentada de la función silanol a nivel del órgano a alcanzar. El grupo fosfonato contribuye a vincular el compuesto según la invención a nivel de los tejidos particularmente ricos en fosfatos, particularmente el hueso y el cartílago, y el grupo silanol va entonces a actuar en las me tal lopro t eas as presentes en la matriz extracelular. Se debe notar que la inhibición de las me tal loprot eas as con la utilización de las composiciones según la invención no es específica de un tejido especial, y entonces podrá tener aplicaciones extremadamente extendidas y variadas, sobre todas las patologías acompañadas con una sobre actividad de las me t alloprot easas . Una otra función del grupo fosfonato es de actuar como un agente "buffer" a nivel del blanco. Por otro lado, dado que el enlace P-C no es hidrolizable in vivo, el grupo fosfonato no es liberado a nivel del tejido. Entonces, no se puede incorporar al organismo en la matriz huesosa y acumular en el hueso. Las composiciones farmacéuticas según la invención son entonces particularmente apreciadas por su capacidad a alcanzar un órgano específico, sitio de una patología, y para distribuirse de manera a no dispersarse a nivel de la matriz extracelular . Según una variante ventajosa de la invención, las composiciones farmacéuticas incluyen un compuesto de fórmula general (I) en la cual R4 y Rr. son ambos un átomo de hidrógeno, y la suma (m + n) es estrictamente inferior a 6. Fue comprobado que una larga cadena central puede representar un factor estérico susceptible de disminuir la accesibilidad del compuesto según la invención en el sitio de la acción. Por otro lado, sí la cadena central es una sucesión de grupos apolares, tales como particularmente los grupos metilenos, la solubilidad del compuesto según la invención puede disminuir fuertemente, lo que vuelve menos asimilable y entonces menos activo. De acuerdo con una otra variante ventajosa de la invención, la composición terapéutica incluye un compuesto de fórmula general (I) en la cual R« y R. son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo y la suma (m + n) es i gual a 2. Una composición farmacéutica preferida es la composición incluyendo el die t i 1 fos f a toe t il -tri etoxi s i 1 ano de fórmula: 0 (EtO)2 P-CH2-CH2-Si (OEt) 3 La composición farmacéutica se puede administrar por vía oral, rectal o tópica. La vía oral se prefiere; se presenta de preferencia bajo forma sol ida . En efecto, el objetivo buscado es la obtención de una composición terapéutica incluyendo un compuesto de fórmula (I) sólido, unidosis y admini s t rabl e por vía oral, de manera a ser utilizable en medicación ambulatoria no necesitando la realización de un acto medical previo. El excipiente apropiado asociado, en la composición farmacéutica, al compuesto de fórmula (I) puede ser todo excipiente farmacéuticamente aceptable. Ventajosamente, el excipiente utilizado incluye numerosas funciones hidroxilos. El -excipiente preferido es la lactosa. Las composiciones farmacéuticas según la invención son ventajosamente utilizadas para obtener medicamentos para cuidar las enfermedades os t eo-ar t icularias tales como particularmente la artrosis, osteoporosis, poliartritis crónica evolutiva, la enfermedad de Paget, o enfermedades cutáneas, particularmente eczemati forma . Los compuestos de la fórmula general (I) actúan, no de manera directa, pero de manera indirecta, a nivel de la matriz extracelular, como agentes inhibitorios de metaloproteasas. Como ejemplo, la utilización de compuestos según la invención se estudia sobre la actividad de las metaloproteasas tales como la colagenasa, la stromelisina y la quimotr ips ina , a nivel de los condrocitos, de los osteoblastos o de la epidermis. Recordamos que los condrocitos son células cartilaginosas presentes en la matriz extracelular.

Producen enzimas proteolíticas y particularmente metaloproteasas (stromelisina, colagenasa, ...) capaces de asimilar la matriz cartilaginosa. En situación normal, hay equilibrio entre la condroresorpción y la condrof ormación . Un aumento significativo de la actividad de las metaloproteasas crea un desbalanceo resultado en una condro formación masiva. Esta sobre actividad de me tal lopro teasas es el origen de la artritis. Es particularmente inducida y regulada de manera autócrata y paracrina por los mediadores de la información, las citocinas y más especialmente por la int er leucina- 1 (IL-1) que está una de las citocinas la más activa durante el proceso de degradación del cartílago. La utilización de compuestos de" fórmula general (I) según la invención, permite inhibir la actividad de las metal loproteasas y más especialmente de las serinas proteasas, a nivel basal como en situación de sobre activación int er 1 eucina-dependi en te (Ejemplos 6 y 7) . Recordamos también que la matriz extracelular de una epidermis se describe siendo un compartimiento donde se realizan reacciones de proteólisis, debidas entre otros, a enzimas de la familia de serinas proteasas (tripsina, qui ot rips ina , urocinase- li ke , desquamina) . Estas reacciones de hidrólisis son implicadas en la actividad catabólica de la epidermis y numerosos otros equilibrios tales como la hidratación, la desquamación o la inflamación. Hemos particularmente notado el aumento de la actividad de estas enzimas en la piel después un estrés oxidativo, tal como particularmente después una quemadura del sol. La desquamina es una s er ina-pro t easa muy cerca de la urocinasa. Sabemos que esta enzima es capaz de hidrolizar los desmosomas de los ceratinoci tos y entonces de modular la desquamación de la piel. Este enzima será también implicada en el control de la liberación de la IL-1 a partir de Pro-IL-1 fuertemente localizada en los hemidesmosomas (Forestier y Sauder 1988) . De otra parte, la utilización de los compuestos de fórmula general (I) según la invención, permite inhibir la actividad de la desquamina en un extracto epidérmico (ejemplo 10), entonces disminuir la liberación de IL-1 (responsable de la inflamación y de la degradación del cartílago) a partir de Pro-IL-1. Así, los compuestos según la invención pueden ser válidamente utilizados para el tratamiento de patologías crónicas, así como a título preventivo.

Así, los ejemplo que siguen (pero no restrictivos) ilustran la invención. E j emplol : Efecto de un precursor de dietilfosfatoetiltrisilanol, el dietilfosfatoetil-t r i e toxi s i laño , sobre la actividad de tipo colagenasa de un cultivo de condrocitos humanos. Cultivos de condrocitos se realizan a partir de cartílagos humanos tomados en los cadáveres en las 12 horas que siguen de defunción.

En medio acuoso "buffer" (pH 7,0 - 7,4), el diet il fos fatoetil tri si laño libera el- dietil-fos fatoe t i 1 tr is ilano correspondiente: el silanol activo. La actividad enzimática de tipo colagenasa de estos cultivos de condrocitos se cuantifica por el método Cawston y Barrett. Bajo el efecto del silanol una disminución dosis-dependiente de la actividad "colagenasa- like" de los condrocitos fue observada (30% de inhibición para 500µg/ml de dietilfosfatoetiltrisilanol) . Ej emplo 2 : Efecto de un precursor de dietilfosfatoetiltrisilanol, el diet i 1 fosfato-et i 1trie toxis ilano , sobre la actividad de tipo colagenasa de cultivos de condrocitos humanos después inducción con IL-1. Cultivos de condrocitos se realizan a partir de cartílagos humanos tomados en los cadáveres en las 12 horas que siguen de defunción. En medio acuoso "buffer" (pH 7,0 - 7,4), el dietilfosf atoetiltrisilano libera el dietilfosfatoetiltrisilanol correspondiente: el silanol activo. La actividad enzimática de tipo colagenasa de estos cultivos de condrocitos se cuantifican por el método Cawston y Barrett después tratamiento previo de los cultivos. con IL-1. Bajo el efecto del silanol una disminución dosis-dependiente de la actividad "colagenasa-like" de los condrocitos fue observada (21% de inhibición para 500 µg/ml de dietilfosfatoetiltrisilanol) . E j emplo 3 : Efecto de un precursor de dietilfosfatoetiltrisilanol, el dietilfosfatoetil-trietoxisilano, sobre la actividad de tipo stromelisina de cultivos de condrocitos humanos. Cultivos de condrocitos se realizan a partir de cartílagos humanos tomados en los cadáveres en las 12 horas que siguen de defunción.

En medio acuoso "buffer" (pH 7,0 - 7,4) , el dietilfosfatoetiltrisilano libera el dietildosfato-et i 11 r is ilanol correspondiente: el silanol activo. La actividad enzimática de tipo stromelisina de estos cultivos de condrocitos se cuantifica por el método de la digestión de la caseína emparejada con la resorufina. Bajo el efecto del silanol una disminución dosis-dependiente de la actividad " c.o 1 agenas a- 1 i ke" de los condrocitos fue observada (37 % de inhibición para 500µg/ml de dietilfosfatoetiltrisilanol) . E j emplo 4 : Efecto de un precursor de dietilfosfatoetiltrisilanol, el die ti 1 fos f atoe ti 1 -tri etoxi si laño , sobre la actividad de tipo stromelisina de cultivos de condrocitos humanos, después inducción a I-L. Cultivos de condrocitos se realizan a partir de cartílagos humanos tomados en los cadáveres en las 12 horas que siguen de defunción. En medio acuoso "buffer" (pH 7,0 - 7,4), el dietilfosfatoetiltrisilano libera el dietilfosfatoetiltrisilanol correspondiente: el silanol activo. La actividad enzimática de tipo stromelisina de estos cultivos de condrocitos se cuantifica, -después el tratamiento previo de los cultivos con IL-1 por el método de la digestión de la caseína emparejada con la resorufina. Bajo el efecto del silanol una disminución dosis-dependiente de la actividad "colagenasa-like" de los condrocitos fue observada (18 % de inhibición para 500µg/ml de dietilfosfatoetiltrisilanol) . E j emplo 5 : Efecto de un precursor de dietilfosfatoetiltrisilanol, el di eti 1 fos f atoe ti 1- t r i e toxi s i 1 ano , sobre la actividad de tipo "desquamina- 1 i ke" de un extracto epidérmico. La desquamina se obtiene a partir de un extracto epidérmico según el método descrito por Brysk y al (1994) . La actividad de la desquamina es evaluada por su aptitud a hidrolizar el sustrato específico sintético del tPA para el cual tiene una afinidad muy fuerte. Después de tratamiento de un extracto epidérmico para el silanol, una inhibición dosis-dependiente de la actividad "desquamina-1 ike" del extracto epidérmico se observa. (25% de inhibición para 300 µg/ml de CH3 Si(0H)3) .

Ej emplo 6 : Efecto de un precursor de dietilfosfatoetiltrisilanol, el di eti 1 fos fa toe ti 1 -tri etoxi s i laño , sobre la actividad sintética de osteoblastos. Cultivos de osteoblastos se realizan a partir de huesos humanos tomados en los cadáveres en las 12 horas que siguen de defunción. En medio acuoso "buffer" (pH 7,0 - 7,4), el di et i 1 fos fa toet i 1 tris ilano libera el dietilfosfatoetiltrisilanol correspondiente: el silanol activo. La actividad sintética de los osteoblatos se cuantifica, por la medida de la actividad de la fosfatasa alcalina. Bajo el efecto del dietilfosfatoetiltrisilanol, un aumento dos i s -dependiente de la actividad de fosfatasas alcalinas de los osteoblastos fue observada (+24 % para lOOµg/ml de dietilfosfatoetiltrisilanol) . Ej emplo 7 : Efecto de un proceso de dietilfosfatoetiltrisilanol, el diet i lf os f atoet i 1-tr i etoxi s i lanol , sobre la actividad IL-6 de osteoblastos .

Cultivos de osteoblastos se realizan a partir de huesos humanos tomados en los cadáveres en las 12 horas que siguen de defunción. En medio acuoso "buffer" (pH 7,0-7,4), el die t il fos f a to-e t i 11 r i s i laño libera el dietilfosfatoetiltrisilanol correspondiente: el silanol activo. La IL-6 se cuantifica por la técnica del test ELISA. Bajo el efecto del dietilfosfatoetiltrisilanol, una disminución dosis-dependiente de la tasa IL-6 de osteoblastos fue observada (- 49 % para 100 µg/ml dietilfosfatoetiltrisilanol) . E j empl o 8.: Efecto de un presursor de dietilfosfatoetiltrisilanol, el die t i 1 fos fatoet i 11 rie toxi - silanol, sobre la actividad de tipo quimot rips ina de un extracto epidérmico tomada sobre un tejido cutáneo, la epidermis se recorta y después se pone en una solución tapón apropiada. La solución se homegeniza con el Ultra Turax (4°C) hasta' la obtención de un extracto epidérmico satisfactorio. La actividad "quimot ripsine-li ke" de este extracto se estima con la medida de la degradación de la N alpha-Benzoyl-L-Tyrosine Etiléster (BTEE) (sustrato sintético específico) . Bajo el efecto del dietilfosfatoetiltrisilanol, una disminución dosis' dependiente de la actividad " quimo t r ips ina- 1 i ke" del extracto epidérmico fue observada (27 % para 400 µg/ml dietilfosfatoetiltrisilanol) .

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1. Composición farmacéutica actuando por inhibición de las serinas proteasas caracterizada en lo que incluye, en asociación con todo excipiente apropiado, al menos un compuesto de fórmula general (I) siguiente: RfcR7P (O) - (CHR5) m- (CHR4) r?-Si (ORi) (OR2) (OR.,) (I) en la cua 1 R-. y R2 cada uno independiente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R3 representa un grupo ' hidroxilo o un grupo alcoxi o un grupo alquilo, R; y Rs cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo o una función ácido carboxí lico, R6 y 7 cada uno independientemente representan un grupo alcoxi, n no es un entero superior o igual a 0, e inferior o igual a 4, m es un entero estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 3.
2. 2. Composición farmacéutica actuando por inhibición de las serinas proteasas según la reivindicación 1 caracterizada en lo que incluye, en asociación con todo excipiente apropiado, al menos un compuesto de fórmula general (I) en la cual : R] y R2 cada uno independiente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R.3 representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi o un grupo alquilo, R4 y R5 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, R6 y 7 cada uno independientemente representan un grupo alcoxi, n no es un entero superior o igual a 0, e inferior o igual a 4, es un entero estrictamente superior a 0, e inferior o igual a 3, y la suma (m + n) es estrictamente inferior a 6. 3. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada en lo que incluye, en asociación con todo excipiente apropiado, al menos un compuesto de fórmula general (I) en la cual: Ri y R? cada uno independiente representan un átomo de hidrógeno o un grupo C?-4 alquilo, R. representa un grupo hidroxilo o un grupo
3. C¡-4 alcoxi o un grupo C?- alquilo, R/¡ y R5 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno un grupo hidroxi lo , R( y R7 cada uno independientemente representan un grupo C?_ alcoxi, n no es un entero superior o igual a 0, e inferior o igual a 4, m es un entero estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 3. y la suma (m + n) es igual a 2.
4. 4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada en lo que incluye el dietil-fosfatotrietoxisilano.
5. 5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada en lo que se administra por vía oral, rectal o tópica .
6. 6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada en lo que es bajo forma sólida.
7. 7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizada en lo que el excipiente incluye numerosas funciones hidroxilos.
8. 8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada en lo que el excipiente es lactosa.
9. 9. Medicamento para el tratamiento de la artrosis, de la osteoporosis, de la poliartritis crónica evolutiva, de la enfermedad de paget, o de afecciones cutáneas, particularmente ec ze at i forma, actuando por inhibición de serinas proteasas caracterizada en los que incluye una composición terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.