ES2235236T3 - Sistemas transdermicos que contienen dos principios activos en compartimentos separados, su prodecimiento de preparacion y su aplicacion como medicamento. - Google Patents
Sistemas transdermicos que contienen dos principios activos en compartimentos separados, su prodecimiento de preparacion y su aplicacion como medicamento.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN DISPOSITIVO DESTINADO A LA ADMINISTRACION TRANSDERMICA DE DOS PRINCIPIOS ACTIVOS (I) Y (II) CONSTITUIDOS POR DOS COMPARTIMENTOS (A) Y (B), CONTENIENDO EL COMPARTIMENTO (A) UNA MATRIZ CARGADA EN (I), Y CONTENIENDO EL COMPARTIMENTO (B) UNA MATRIZ CARGADA EN (II), ESTANDO CADA UNA DE ESTAS MATRICES CUBIERTA RESPECTIVAMENTE POR UNA PELICULA DE PROTECCION, DE NATURALEZA IDENTICA O NO, (A) Y (A''), CARACTERIZADO PORQUE (A) ESTA SEPARADO DE (B) POR UN ESPACIO VACIO DE ENTRE 1 Y 10 MM Y CARACTERIZADO PORQUE (A) Y (B) ESTAN SOPORTADOS POR LA MISMA PELICULA PROTECTORA PELABLE (B), A SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y A SU APLICACION COMO MEDICAMENTO.
Description
Sistemas transdérmicos que contienen dos
principios activos en compartimentos separados, su procedimiento de
preparación y su aplicación como medicamento.
La presente invención se refiere a un nuevo
dispositivo destinado a la administración por vía transdérmica de un
principio activo asociado a otro principio activo y su procedimiento
de preparación.
Las solicitudes WO94-04.157,
EP0288734 y W094-06.383 describen sistemas de
administración transdérmica de al menos 2 principios activos,
estando dichos principios activos contenidos en compartimentos
individualizados. Es el conjunto del parche el que se aplica a la
piel. Según el documento EP0288734, una parte del depósito puede,
si es necesario, retirarse durante el tratamiento con el fin de
ajustar las dosis y los tipos de principios activos. Ninguno de los
dispositivos descritos en estos documentos se refiere a un sistema
transdérmico que se separa en dos partes independientes que deben
aplicarse sobre la piel una vez que se retira la película
protectora desprendible.
La solicitante ha sido llevada a estudiar una
nueva forma galénica:
- -
- que permite reunir en una misma entidad un principio activo (I) y un principio activo (II) que deben administrase de forma simultánea, separada y extendida en el tiempo para prevenir o tratar una enfermedad que necesita una terapia doble,
- -
- que soluciona los problemas de diferencia de estabilidad de los principios activos en el seno de los polímeros empleados para las capas cargadas,
- -
- que permite administrar cada principio activo en las condiciones óptimas para obtener un flujo transcutáneo farmacéuticamente aceptable y evita cualquier interacción de un compuesto con la matriz del otro compuesto,
- -
- y que responde a las prescripciones necesarias en lo que respecta a las dosis y al día de administración de uno y otro principio activo (predosificación), evitando al mismo tiempo la compra y manipulación de dos parches individuales.
En el marco de una asociación
estro-progestativa, este último punto es
especialmente importante para el tratamiento hormonal sustitutivo de
la menopausia y en particular la prevención o el tratamiento de la
osteoporosis, así como para un tratamiento anticonceptivo.
Hasta donde la solicitante conoce no se ha
presentado ninguna forma galénica que permita liberar dos principios
activos de forma simultánea, separada y extendida en el tiempo en
la forma propuesta en esta solicitud de patente.
Según el estado de la técnica, los principios
activos son:
- -
- bien dos parches independientes,
- -
- bien mezclas en una misma matriz,
- -
- bien en matrices superpuestas,
- -
- o bien en matrices adyacentes sobre la misma película de protección.
Cuando los principios activos están en dos
parches independientes, la prescripción que necesita la colocación
simultánea de estos dos parches no puede seguirse escrupulosamente,
mientras que si el paciente encuentra estos dos parches en una
misma entidad, los colocará simultáneamente: se descarta de este
modo cualquier riesgo de olvido. Esto facilita, por otra parte, el
cambio simultáneo de los dos parches durante un tratamiento de
larga duración que precise la renovación de los parches. Esto evita
así cualquier riesgo de sobredosificación o de subdosificación de
uno de los principios activos con relación al otro.
Cuando los compuestos están mezclados en una
misma matriz pueden aparecer problemas de estabilidad. Además,
pueden producirse igualmente problemas de interacción o de
competición que alteren el flujo de uno de los principios activos
en beneficio del otro.
Cuando cada uno de los constituyentes está
dispuesto en matrices superpuestas pueden aparecer igualmente los
problemas señalados anteriormente.
Cuando las matrices son adyacentes, puede haber
problemas de migración o de difusión de una matriz a otra que pueden
alterar igualmente el flujo y/o la estabilidad de uno de los
principios activos en beneficio del otro.
La invención tiene así como objetivo un
dispositivo (cf. figura 1) destinado a la administración
transdérmica de un principio activo (I) y de un principio activo
(II) constituido por dos compartimentos (A) y (B),
- -
- comprendiendo el compartimento (A) una matriz polimérica adhesiva cargada con principio activo (I) a la que opcionalmente se unen uno o varios aditivos,
- -
- y comprendiendo el compartimento (B) una matriz polimérica adhesiva cargada con principio activo (II) a la que opcionalmente se unen uno o varios aditivos, estando recubiertas cada una de estas matrices respectivamente de una película de protección (a) y (a'), idéntica o diferente, caracterizado porque el compartimento (A) está separado del compartimento (B) por un espacio vacío de 1 a 10 mm y caracterizado porque los compartimentos (A) y (B) están soportados por la misma película protectora desprendible.
A cada matriz polimérica que comprende el
principio activo se le puede unir opcionalmente un aditivo hidrófilo
y/o un promotor de absorción y/o un plastificante y/o cualquier
aditivo conocido por el experto que permita mejorar los criterios
de flujo, adhesión y estabilidad de los sistemas transdérmicos.
Según la invención el compartimento (A) tiene una
superficie comprendida entre 5 y 50 cm^{2} y el compartimento (B)
tiene una superficie comprendida entre 5 cm^{2} y 50
cm^{2}.
La superficie de cada matriz (A) y (B) podrá ser
diferente con el fin de facilitar la distinción entre los dos
parches o en función de las dosis requeridas.
Los dispositivos tales como los descritos
anteriormente pueden tener cualquier forma. Cada compartimento (A) o
(B) puede tener igualmente cualquier forma, principalmente redonda,
oval, rectangular o cuadrada.
La película protectora desprendible (b) se
caracteriza porque soporta los dos compartimentos independientes (A)
y (B) que comprenden respectivamente un principio activo (I) y un
principio activo (II).
Una vez que se retira la película protectora
desprendible se obtienen dos parches independientes que se
procederá a aplicar sobre la piel o una mucosa de forma que se
tenga una administración simultánea, separada y extendida en el
tiempo del principio activo (I) y del principio activo (II).
Según la invención, se pueden prever igualmente
uno o varios medios de fijación entre los dos compartimentos (A) y
(B) con el fin de obtener los dos parches unidos una vez que se ha
retirado la película protectora desprendible (b).
El "parche doble" objetivo de la invención
permite así administrar todas las asociaciones de medicamentos
conocidas por el experto con un objetivo de terapia doble.
La invención se extiende igualmente a los
"parches dobles" que permiten administrar no sólo asociaciones
que presentan un efecto de sinergia o de compensación con un único
objetivo terapéutico, sino igualmente yuxtaposiciones de principios
activos, teniendo cada uno un papel independiente desde el punto de
vista terapéutico.
Este "parche doble" objetivo de la invención
resuelve así de forma especialmente sencilla los diferentes
problemas encontrados con los parches mixtos de la técnica anterior
y presenta una respuesta apropiada a los objetivos descritos
anteriormente. Presenta además las ventajas siguientes: aplicando
sobre la misma película protectora desprendible dos matrices
independientes, se puede fácilmente:
- -
- optimizar de forma independiente las formulaciones que comprenden los principios activos (elección del polímero de soporte, elección de un promotor de absorción, elección del polímero hidrófilo, elección de un plastificante, optimización del gramaje), en función de los criterios de adhesión y de los flujos deseados,
- -
- optimizar de forma independiente las concentraciones de los principios activos en función de los criterios de estabilidad, de los flujos transcutáneos deseados, así como de las dosis prescritas, y
- -
- obtener compartimentos que tienen tamaños idénticos o diferentes, y esto por un procedimiento de fabricación sencillo.
Las películas protectoras desprendibles
utilizadas son películas destinadas a preservar la cara adhesiva,
que se debe pegar sobre la piel, del sistema transdérmico después
de la fabricación y durante el almacenamiento.
Entre las películas protectoras desprendibles
conocidas por el experto se utilizarán preferentemente una película
de poliéster del tipo Scotchpak© 1022 (sociedad 3M Health Care
Limited), en los que una de las caras está tratada con
fluorocarbonos o una película de poliéster transparente Silox® B5Y/O
(sociedad Akrosil^{TM}) en las que una de las caras tiene un
tratamiento antiadherente con siliconas Bio-release
de Dow-Corning.
Las matrices de polímeros adhesivos que
comprenden un principio activo se eligen entre una serie de
polímeros comerciales y/o conocidos por el experto. Se trata
principalmente de polímeros o copolímeros constituidos por una red
de cadenas de poli-isobutileno o poliacrílicas,
copolímeros de etileno y de acetato de vinilo (EVA) o también
polímeros de silicona. Si es necesario se pueden añadir a estos
polímeros cualquier aditivo conocido por el experto en el campo de
los sistemas transdérmicos.
Esta matriz puede ser monocapa o multicapa. Los
compartimentos A y B pueden comprender igualmente un sistema de
depósito.
Entre las redes de cadenas de
poli-isobutileno utilizadas se pueden citar las que
se comercializan con la marca Vistanex® (sociedad EXXON) u Oppanol®
(sociedad BASF).
Entre los polímeros acrílicos se pueden
citar:
- -
- los polímeros acrílicos Gelva® 737 y 788 constituidos por una mezcla de acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo,
- -
- los polímeros acrílicos Acronal® y principalmente Acronal® V205 y DS 3405,
- -
- las disoluciones acrílicas autorreticulables Durotak® y principalmente Durotak® 126-1753, 280-2516, 380-1054,
- -
- los copolímeros de ésteres acrilícos y metacrílicos Eudragit® y principalmente Eudragit® RL100 y S100, y
- -
- la dispersión acuosa de metacrilatos neutros Eudragit® NE 30D.
Entre los polímeros de silicona se pueden citar
los de poder adhesivo instantáneo fuerte (BIO PSA®
7-4301), y los de poder adhesivo instantáneo medio
(BIO PSA® 7-3045, 7-4201 o
7-4202). (Sociedad Dow Corning Health Care Centro
Europa).
El poder adhesivo se caracteriza por la fuerza de
desprendimiento y la fuerza de adhesión: este poder adhesivo
aumenta cuando se pasa del grado "adherencia baja" a
"adherencia media" y luego a "adherencia elevada". El
parámetro que permite modular esta característica física es la
relación polímero/resina de silicona.
Por poder adhesivo medio se entiende una relación
40/60. Por poder adhesivo fuerte se entiende una relación
45/55.
45/55.
Los promotores de absorción opcionalmente
utilizados se eligen entre una serie de promotores comerciales y/o
conocidos por el experto, principalmente los éteres monoalquílicos
del dietilenglicol, los glicéridos poliglicolizados saturados
constituidos por glicéridos y ésteres de polietilenglicol de ácidos
grasos que comprenden de 6 a 14 átomos de carbono, los
monoalquilatos que comprenden de 8 a 12 átomos de carbono, el
1,2-propanodiol y el etanol, o una mezcla de estos
constituyentes.
Los aditivos hidrófilos opcionalmente utilizados
se eligen entre una serie de polímeros comerciales y/o conocidos
por el experto, principalmente las gomas de guar, la goma de
xantano y la polivinilpirrolidona.
Los plastificantes opcionalmente utilizados
tienen como función mejorar el trabajo de adhesión instantánea. Se
trata principalmente de aceite de silicona o cetiol S
(dioctilciclohexano) o triacetato de glicerol.
El espacio vacío que permite separar los dos
compartimentos (A) y (B) puede estar comprendido entre 1 y 10 mm.
Preferentemente está comprendido entre 2 y 4 mm.
Las películas de protección utilizadas son
soportes sobre las que se recubren las diferentes capas que
constituyen el parche para obtener un sistema indisociable. Se
utiliza preferentemente uno de los productos de la gama Scotchpak®
de la compañía 3M, y más particularmente el Scotchpak® 1109 que es
una película que tiene el color de la piel, oclusiva y ligera, o el
Scotchpak® 1006, o de la gama Hostaphan® de la compañía Hoechst y
más especialmente la gama RN (RN23, RN50 o RN75). Se entiende que
las matrices pueden estar recubiertas por películas protectoras
idénticas o diferentes.
La invención tiene como objetivo más
particularmente, un dispositivo destinado a la administración
transdérmica tal como se ha descrito anteriormente, caracterizado
porque el compartimento (A) comprende un compuesto progestomimético
y el compartimento (B) comprende un compuesto estrógeno.
La invención tiene más especialmente como
objetivo los dispositivos tales como se han descrito anteriormente
caracterizados porque el progestomimético se elige entre los
compuestos siguientes: norecindrona
(17\alpha)-17-hidroxi-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona,
norgestimate
(17\alpha)-17-(acetiloxi)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona-3-oxima,
norgesterona
(17\alpha)-17-hidroxi-19-norpregna-5(10),
20-dien-3-ona,
trimegestona
17alfa-metil-17beta-(2-hidroxi-1-oxo-propil)-estra-4,9-dien-3-ona
(21S), promegestona
(17\beta)-17-metil-17-(1-oxo-propil)-estra-4,9-dien-3-ona,
levonorgestrel, forma (-) de la
13-etil-17-hidroxi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona
(norgestrel), ST 1435
16-metilen-17\alpha-acetoxi-19-nor-4-pregnen-3,20-diona,
medroxiprogesterona
(6\alpha)-17-hidroxi-6-metilpregn-4-en-3,20-diona,
gestodeno
(17\alpha)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinorpregna-4,15-dien-20-in-3-ona,
dienogest
17-hidroxi-3-oxo-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dieno-21-nitrilo,
desogestrel
(l7\alpha)-13-etil-11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-17-ol,
cetodesogestrel
(17\alpha)-13-etil-11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona-17-ol,
acetato de norecisterona
(17\alpha)-17-acetoxi-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona,
demegestona
17-metil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
y las combinaciones de estos compuestos.
La invención tiene más especialmente como
objetivo los dispositivos tales como se han descrito anteriormente
caracterizados porque el compuesto progestomimético es la
trimegestona.
La trimegestona (la
17alfa-metil-17beta-(2-hidroxi-1-oxo-propil)-estra-4,9-dien-3-ona
(21S)) es un potente progestomimémico descrito en la patente
europea EP-0007823. La invención tiene más
especialmente como objetivo los dispositivos tales como se han
descrito anteriormente caracterizados porque el compuesto estrógeno
se elige entre los compuestos siguientes: el
17-beta-estradiol, el
etinil-estradiol, la estrona y el estrógeno "de
origen equino", tal como el Premarin® y las combinaciones de
estos compuestos.
La invención tiene más especialmente como
objetivo los dispositivos tales como se han descrito anteriormente
caracterizados porque el compuesto estrógeno es el
17-estradiol.
Cuando el compuesto estrógeno es estradiol, la
matriz cargada será preferentemente una matriz monocapa constituida
por un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo y de
acetato de vinilo, a la que se une opcionalmente un polímero
hidrófilo. Se tratará en tal caso muy especialmente del copolímero
Gelva® 737 que comprende 72% de acrilato de
2-etilhexilo y 28% de acetato de vinilo.
El polímero hidrófilo será preferentemente la
polivinilpirrolidona. Se tratará muy particularmente del Kollidon®
30 o 90F.
La cantidad de estradiol incorporada en una
matriz de polímero tal como se ha definido anteriormente está
comprendida entre 1% p/p y 10% p/p. Correspondiendo este porcentaje
al peso seco de la masa después de la evaporación del
disolvente.
Cuando el compuesto progestomimético es la
trimegestona, la matriz cargada será preferentemente:
- bien una matriz monocapa constituida por un
polímero de silicona a la que opcionalmente se une un
plastificante, tal como aceite de silicona,
- o bien una matriz bicapa,
- a)
- constituida la primera capa por un polímero de silicona cargado con trimegestona, y
- b)
- constituida la segunda capa, capa de adhesión a la piel, por un polímero de silicona.
En todos los casos, las matrices están
preferentemente constituidas por una red de cadenas de
polidimetilsiloxano que tiene un poder adhesivo fuerte, tal como el
BIO PSA® 7-4301.
La cantidad de trimedestona incorporada en una
matriz de polímero tal como se ha definido anteriormente está
comprendida entre 1% p/p y 10% p/p. Correspondiendo este porcentaje
al peso seco de la masa recubierta después de la evaporación del
disovente.
No siendo la trimegestona (la
17alfa-metil-17beta-(2-hidroxi-1-oxo-propil)-estra-4,9-dien-3-ona
(21S)) estable en la matriz empleada para el estradiol, el
dispositivo objeto de la invención es particularmente apropiado para
la administración de la trimegestona asociada con el estradiol.
La invención tiene muy particularmente como
objetivo los dispositivos tales como los descritos anteriormente
que presentan las características siguientes:
\newpage
Parche doble 1
constituido
- por una película protectora desprendible (b)
que soporta los dos compartimentos (A) y (B)separados el uno
del otro por un espacio vacío de 1 a 10 mm,
- comprendiendo el compartimento (A) una matriz
monocapa, recubierta por una película de protección (a) y
constituida por un polímero de silicona cargado con trimegestona, y
eventualmente un plastificante,
- y comprendiendo el compartimento (B) una matriz
monocapa, recubierta de una película de protección (a') y
constituida por un copolímero de acrilato de
2-etilhexilo y acetato de vinilo, cargado con
estradiol y opcionalmente con un polímero hidrófilo.
Parche doble 2
constituido
- por una película protectora desprendible (b)
que soporta los dos compartimentos (A) y (B) separados el uno del
otro por un espacio vacío de 1 a 10 mm,
- comprendiendo el compartimento (A) una matiz
bicapa recubierta por una película de protección (a),
- a)
- estando constituida la primera capa por un polímero de silicona que tiene un poder adhesivo fuerte cargado con trimegestona,
- b)
- estando la segunda capa, capa de adhesión a la piel, constituida por un polímero de silicona,
- y comprendiendo el compartimento (B) una matriz
monocapa, recubierta de una película de protección (a') y
constituida por un copolímero de acrilato de
2-etilhexilo y acetato de vinilo, cargado con
estradiol y opcionalmente con un polímero hidrófilo.
La invención tiene muy particularmente como
objetivo los dispositivos tales como los descritos anteriormente
que comprenden:
Parche doble 1a
constituido
- por una película protectora desprendible (b)
que soporta los dos compartimentos (A) y (B) separados el uno del
otro por un espacio vacío de 1 a 10 mm,
- comprendiendo el compartimento (A) una matriz
monocapa recubierta por una película de protección opaca (a) y
constituida por 80 a 99% p/p de polímero de silicona que tiene un
poder adhesivo fuerte cargado con 1 a 10% p/p de trimegestona y con
0 a 10% p/p de aceite de silicona o de Cetiol® S,
- y comprendiendo el compartimento (B) una matriz
monocapa recubierta con una película de protección (a') y
constituida por 60 a 99% p/p de Gelva® 737 cargado con 1 a 10% p/p
de estradiol y con 0 a 30% p/p de Kollidon®.
Parche doble 2a
constituido
- por una película protectora desprendible (b)
que soporta los dos compartimentos (A) y (B) separados el uno del
otro por un espacio vacío de 1 a 10 mm,
- comprendiendo el compartimento (A) una matiz
bicapa recubierta por una película de protección (a),
- a)
- estando constituida la primera capa por 90 a 99% p/p de un polímero de silicona que tiene un poder adhesivo fuerte, cargado con 1 a 10% p/p de trimegestona,
- b)
- estando constituida la segunda capa, capa de adhesión a la piel, por un polímero de silicona que tiene un poder adhesivo fuerte,
- y comprendiendo el compartimento (B) una matriz
monocapa recubierta con una película de protección (a') y
constituida por 60 a 99% p/p de Gelva® 737 cargado con 1 a 10% p/p
de estradiol y con 0 a 30% p/p de Kollidon®.
Según la invención el flujo transcutáneo de
estradiol está comprendido entre 0,1 y 2,5
\mug\cdotcm^{-2}\cdoth^{-1} y el flujo transcutáneo de la
trimegestona está comprendido entre 0,1 y 3
\mug\cdotcm^{-2}\cdoth^{-1}.
La invención tiene igualmente como objetivo un
procedimiento de fabricación de los dispositivos tales como se han
descrito anteriormente.
La técnica de fabricación de los sistemas
transdérmicos objetivo de la invención es el recubrimiento. El
principio general es el siguiente:
Etapa
I
Para la fabricación del parche correspondiente al
compartimento (A)
- 1-
- se recubre la capa de polímero adhesivo de silicona cargada con el principio activo (I) y opcionalmente con uno o varios aditivos, tales como un polímero hidrófilo, unpromotor de absorción o un plastificante, sobre la película de protección (a),
- 2-
- se evapora el disolvente hasta la obtención del conjunto "matriz cargada con principio activo (I)/película protectora (a)" que corresponde al compartimento (A),
- 3-
- se realiza una operación de colaminado del conjunto "matriz cargada con principio activo (I)/película protectora (a)" sobre una película protectora desprendible (b'), y
- 4-
- se corta un parche de 5 a 50 cm^{2}.
Etapa
II
Para la fabricación del parche correspondiente al
compartimento (B)
- 1-
- se recubre la capa de polímero adhesivo cargada con el principio activo (II) y opcionalmente con uno o varios aditivos, tal como un polímero hidrófilo, un promotor de absorción o un plastificante, sobre la película de protección (a'),
- 2-
- se evapora el disolvente hasta la obtención del conjunto "matriz cargada con principio activo (II)/película protectora (a')" que corresponde al compartimento (B),
- 3-
- se realiza una operación de colaminado del conjunto "matriz cargada con principio activo (II)/película protectora (a')" sobre una película protectora desprendible (b''),
- 4-
- se corta un parche de 5 a 50 cm^{2}.
Etapa
III
Para la formación del "parche doble"
- 1-
- se realiza un desprendimiento de la película protectora desprendible (b') del parche obtenido en la etapa I,
- 2-
- luego se transfiere el conjunto "matriz cargada con principio activo (I)/película protectora (a)" sobre una película protectora desprendible (b)
- 3-
- se realiza un desprendimiento de la película protectora desprendible (b') del parche obtenido en la etapa II,
- 4-
- luego se transfiere el conjunto matriz cargada con "principio activo (II)/película protectora (a')" sobre la película desprendible (b) anterior, respetando una distancia de 1 a 10 mm entre los dos compartimentos (A) y (B).
Se obtiene así el "parche doble"
caracterizado porque comprende (figura 1):
- -
- una película protectora desprendible (b),
- -
- un compartimento (A) constituido por una matriz cargada con principio activo (I) y recubierto por una película protectora (a)
- -
- un compartimento (B) constituido por una matriz cargada con principio activo (II) y recubierto por una película protectora (a'), estando los dos compartimentos separados el uno del otro por un espacio vacío de 1 a 10 mm.
En asociación con un estrógeno, el progestativo
trimegestona manifiesta una actividad importante antiestrógeno al
nivel del útero no manifestando al mismo tiempo ninguna actividad
antiestrógeno al nivel óseo.
La asociación trimegestona/estradiol tal como se
ha descrito en esta solicitud se puede utilizar por tanto de forma
simultánea, separada y extendida en el tiempo para el tratamiento
hormonal sustitutivo en la menopausia y la prevención o el
tratamiento de la osteoporosis. Permite la prevención de los
síntomas y de las consecuencias de la menopausia como por ejemplo
los sofocos, los sudores, la atrofia y la sequedad vaginal, los
síntomas urinarios y a largo plazo la disminución de la masa ósea
con un aumento del riesgo de fractura y la pérdida de la protección
cardiovascular producidos por los estrógenos.
La asociación estro/progestativa tal como se ha
descrito en esta solicitud puede utilizarse igualmente como
anticonceptivo.
La invención tiene como objetivo por último un
dispositivo tal como se ha descrito anteriormente para la
utilización en un procedimiento de administración de varios
medicamentos por aplicación de dos matrices del dispositivo a la
piel o a una mucosa de dicho paciente.
Los ejemplos de tratamiento siguientes ilustran
la invención, no obstante sin limitarla. Para cada parche doble, la
duración de la adhesión es de 4 a 7 días.
En el marco de un tratamiento hormonal
sustitutivo en la menopausia y en particular en la prevención o el
tratamiento de la osteoporosis.
Tratamiento
a
Administración del estradiol en continuo (ciclos
de 28 días sin interrupción entre los ciclos) a una dosis de 25 a
200 \mug por día y de la trimegestona los 14 últimos días de cada
ciclo de 28 días, a una dosis de 0,05 a 2,5 mg por día. El parche
doble de trimegestona/estradiol según la invención se utiliza por
tanto los 14 últimos días (es decir 2 a 4 parches dobles).
Tratamiento
b
Administración del estradiol 28 días por mes a
una dosis de 25 a 200 \mug por día y de la trimegestona los 14
últimos días de la administración del estradiol a una dosis de 0,05
a 2,5 mg por día. El tratamiento se detiene 3 días por mes al final
de cada ciclo de 28 días. El parche doble de trimegestona/estradiol
según la invención se utiliza por tanto los 14 últimos días (es
decir 2 a 4 parches dobles).
Tratamiento
c
Administración del estradiol 28 días por mes a
una dosis de 25 a 200 \mug por día y del parche de trimegestona
los 14primeros días de la administración del estradiol a una dosis
de 0,05 a 2,5 mg por día. El tratamiento se administra sin
interrupción entre cada ciclo de 28 días, es decir con interrupción
de 2 a 3 días por mes al final de cada ciclo. El parche doble de
trimegestona/estradiol según la invención se utiliza por tanto los
14 primeros días (es decir 2 a 4 parches dobles).
Tratamiento
d
Administración del estradiol 25 días por mes a
una dosis de 25 a 200 \mug por día y de la trimegestona a una
dosis de 0,05 a 2,5 mg por día durante los 11 a 14 últimos días de
la administración del estradiol. El tratamiento se detiene 5 a 6
días por mes al final de cada ciclo de 25 días. El parche doble de
trimegestona/estradiol según la invención se utiliza por tanto los
11 a 14 últimos días (es decir 2 a 4 parches dobles).
Administración continua transdérmica del
estradiol a una dosis de 25 a 200 \mug por día y de la
trimegestona a una dosis de 0,05 a 2,5 mg por día. No hay
interrupción del tratamiento. El parche doble de
trimegestona/estradiol según la invención se utiliza por tanto
durante los 28 días (es decir 4 a 8 parches dobles).
En el marco de una utilización como
anticonceptivo.
Se administra por vía transdérmica la asociación
en continuo de la trimegestona y del etinilestradiol de 21 a 28 días
por ciclo. Este tratamiento precisa así de la aplicación sucesiva de
3 a 8 parches dobles de trimegestona/etinilestradiol.
Ejemplos de parches dobles según la invención
figuran a continuación en la parte experimental.
\newpage
Parche doble
Ib
Este parche doble comprende las características
siguientes:
- una película protectora desprendible Scotchpak®
1022 que soporta los dos compartimentos (A) y (B) separados el uno
del otro por un intervalo de 2 a 4 mm,
- el compartimento (A) comprende una matriz
monocapa recubierta por una película de protección opaca
Scotchpak® 1006 y constituida por 96% p/p de polímero de silicona que tiene un poder adhesivo instantáneo fuerte cargada con 3% p/p de trimegestona y con 1% de aceite de silicona (7-9120, 12000 cSt). El gramaje es igual a 60 g/m^{2}.
Scotchpak® 1006 y constituida por 96% p/p de polímero de silicona que tiene un poder adhesivo instantáneo fuerte cargada con 3% p/p de trimegestona y con 1% de aceite de silicona (7-9120, 12000 cSt). El gramaje es igual a 60 g/m^{2}.
- y el compartimento (B) comprende una matriz
monocapa recubierta por una película de protección Scotchpack® 1109
o Hostaphan® RN23, y constituida por 73% p/p de una capa Gelva® 737
cargado con 2% p/p de estradiol y con 25% p/p de Kollidon® 90F. El
gramaje es igual a 80 g/m^{2}.
Parche doble
2b
Este parche doble comprende las características
siguientes:
- una película protectora desprendible Scotchpak®
1022 que soporta los dos compartimentos (A) y (B) separados el uno
del otro por un intervalo de 2 a 4 mm,
- el compartimento (A) comprende una matiz bicapa
recubierta por una película de protección Scotchpak® 1006,
- a)
- estando constituida la primera capa de gramaje 60 g/m^{2}, cargada con 3% p/p de trimegestona, por 97% de un polímero de silicona que tiene un poder adhesivo instantáneo fuerte,
- b)
- estando constituida la segunda capa, capa de adhesión a la piel, por un polímero de silicona que tiene un poder adhesivo instantáneo fuerte, su gramaje es de 30 g/m^{2}.
El gramaje total es por tanto igual a 90
g/m^{2}.
- y el compartimento (B) comprende una matriz
monocapa, recubierta de una película de protección Scotchpak® 1109 u
Hostaphan® RN23 constituida por 73% p/p de una capa de Gelva® 737
cargada con 2% p/p de estradiol y con 25% p/p de Kollidon® 90F. El
gramaje es por tanto igual a 80 g/m^{2}.
La cantidad x de principio activo se puede
expresar por la fórmula general siguiente:
Sea:
- G,
- expresado en mg/cm^{2}, el gramaje total de la masa recubierta (la suma de los gramajes de cada capa recubierta en el caso de un parche multicapas)
- S,
- superficie del parche expresada en cm^{2}
- p,
- porcentaje de principio activo en el conjunto de la masa recubierta, expresado en % p/p,
entonces la masa recubierta, denominada M, se
calcula mediante M = G\cdotS expresada en mg/parche.
De donde x = p\cdotM/100 =
p\cdotG\cdotS/100 expresada en mg/parche
Figura nº
1
- (B)
- Compartimento que comprende el principio activo (II)
- (A)
- Compartimento que comprende el principio activo (I)
- (a)
- Película protectora
- (a')
- Película protectora
- (b)
- Película protectora desprendible.
Claims (10)
1. Dispositivo destinado a la administración
transdérmica de un principio activo (I) y de un principio activo
(II), constituido por dos compartimentos (A) y (B),
- -
- comprendiendo el compartimento (A) una matriz de polímero adhesivo cargada con principio activo (I) a la que opcionalmente se unen uno o varios aditivos,
- -
- y comprendiendo el compartimento (B) una matriz de polímero adhesivo cargada con principio activo (II) a la que opcionalmente se unen uno o varios aditivos, siendo cada una de estas matrices rápidamente recubierta por una película de protección (a) y (a'), idéntica o diferente, caracterizado porque el compartimento (A) está separado del compartimento (B) por un espacio vacío de 1 a 10 mm y caracterizado porque los compartimentos (A) y (B) están soportados por la misma película protectora desprendible (b).
2. Dispositivo destinado a la administración
transdérmica según la reivindicación 1, caracterizado porque
el compartimento (A) comprende un compuesto progestomimético y el
compartimento (B) comprende un compuesto estrógeno.
3. Dispositivo según la reivindicación 2,
caracterizado porque el compuesto progestomimético se elige
entre los compuestos siguientes: norecindrona
(17\alpha)-17-hidroxi-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona,
norgestimate (17\alpha)-17-(acetilo-
xi)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona-3-oxima,
norgesterona
(17\alpha)-17-hidroxi-19-norpregna-5(10),20-dien-3-ona,
trimegestona
17alfa-metil-17-beta-(2-hidroxi-1-oxo-propil)-estra-4,9-dien-3-ona
(21S), promegestona
(17\beta)-17-metil-17-(1-oxo-propil)-estra-4,9-dien-3-ona,
levonorgestrel, forma (-) de la
13-etil-17-hidroxi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona
(norgestrel), ST 1435
16-metilen-17\alpha-acetoxi-19-nor-4-pregnen-3,20-diona,
medroxiprogesterona
(6\alpha)-17-hidroxi-6-metilpregn-4-en-3,20-diona,
gestodeno
(17\alpha)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinorpregna-4,15-dien-20-in-3-ona,
dienogest
17-hidroxi-3-oxo-19-nor-17\alpha-pregna-4,9-dieno-21-nitrilo,
desogestrel
(17\alpha)-13-etil-11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-17-ol,
cetodesogestrel
(17\alpha)-13-etil-11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona-17-ol,
acetato de noretisterona
(17\alpha)-17-acetoxi-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona,
demegestona
17-metil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
y las combinaciones de estos compuestos.
4. Dispositivo según una de las reivindicaciones
2 y 3, caracterizado porque el compuesto progestomimético es
la trimegestona.
5. Dispositivo según la reivindicación 2,
caracterizado porque el compuesto estrógeno se elige entre
los compuestos siguientes:
17-beta-estradiol, etinilestradiol,
estrona y estrógeno "de origen equino", tal como Premarin® y
las combinaciones de estos compuestos.
6. Dispositivo según una de las reivindicaciones
2 y 5, caracterizado porque el compuesto estrógeno es
el
17-beta-estradiol.
17-beta-estradiol.
7. Dispositivo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que:
- -
- el compartimento (A) comprende una matriz monocapa constituida por un polímero de silicona cargado con trimegestona y opcionalmente con plastificante,
- -
- y el compartimento (B) comprende una matriz monocapa constituida por un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo y de acetato de vinilo, cargado con estradiol y opcionalmente con un polímero hidrófilo.
8. Dispositivo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que:
- -
- el compartimento (A) comprende una matriz bicapa
- a)
- estando constituida la primera capa por un polímero de silicona cargado con trimegestona,
- b)
- estando la segunda capa, capa de adhesión a la piel, constituida igualmente por un polímero de silicona,
- -
- y el compartimento (B) comprende una matriz monocapa constituida por un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo y de acetato de vinilo, cargado con estradiol y opcionalmente con un polímero hidrófilo.
9. Procedimiento de fabricación de dispositivos
según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por:
Etapa I: para la fabricación del parche
correspondiente al compartimento (A)
- 1-
- se recubre la capa de polímero adhesivo de silicona cargada con principio activo (I) y opcionalmente con uno o varios aditivos, tales como un polímero hidrófilo, un promotor de absorción o un plastificante, sobre la película de protección (a),
- 2-
- se evapora el disolvente hasta la obtención del conjunto "matriz cargada con principio activo (I)/película protectora (a)" que corresponde al compartimento (A),
- 3-
- se realiza una operación de colaminado del conjunto "matriz cargada con principio activo (I)/película protectora (a)" sobre una película protectora desprendible (b'), y
- 4-
- se corta un parche de 5 a 50 cm^{2}.
Etapa II: para la fabricación del parche
correspondiente al compartimento (B)
- 1-
- se recubre la capa de polímero adhesivo cargada con principio activo (II) y opcionalmente con uno o varios aditivos, tales como un polímero hidrófilo, un promotor de absorción o un plastificante, sobre la película de protección (a'),
- 2-
- se evapora el disolvente hasta la obtención del conjunto "matriz cargada con principio activo (II)/película protectora (a')" que corresponde al compartimento (B),
- 3-
- se realiza una operación de colaminado del conjunto "matriz cargada con principio activo (II)/película protectora (a')" sobre una película protectora desprendible (b''), y
- 4-
- se corta un parche de 5 a 50 cm^{2}.
Etapa III: para la formación del "parche
doble"
- 1-
- se realiza un desprendimiento de la película protectora desprendible (b') del parche obtenido en la etapa I,
- 2-
- luego se transfiere el conjunto "matriz cargada con principio activo (I)/película protectora (a')" sobre una película protectora desprendible (b),
- 3-
- se realiza un desprendimiento de la película protectora desprendible (b'') del parche obtenido en la etapa II,
- 4-
- luego se transfiere el conjunto matriz cargada con "principio activo (II)/película protectora (a')" sobre la película desprendible (b) anterior, respetando una distancia de 1 a 10 mm entre los dos compartimentos (A) y (B).
10. Dispositivo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para la utilización en un procedimiento de
administración de varios medicamentos para la aplicación de las dos
matrices del dispositivo a la piel o a una mucosa de dicho
paciente.
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