CZ295350B6 - Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách, způsob jeho výroby a jeho použití - Google Patents
Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách, způsob jeho výroby a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295350B6 CZ295350B6 CZ19984108A CZ410898A CZ295350B6 CZ 295350 B6 CZ295350 B6 CZ 295350B6 CZ 19984108 A CZ19984108 A CZ 19984108A CZ 410898 A CZ410898 A CZ 410898A CZ 295350 B6 CZ295350 B6 CZ 295350B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- protective film
- compartment
- active ingredient
- filled
- matrix
- Prior art date
Links
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 69
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 65
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 37
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 claims description 37
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 claims description 37
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 34
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 31
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 31
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 24
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 12
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 11
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 8
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 7
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical group O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 2-hydroxy-1-oxopropyl Chemical group 0.000 claims description 4
- CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N elcometrine Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N 0.000 claims description 4
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 claims description 4
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 claims description 3
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 3
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 2
- YPVUHOBTCWJYNQ-SLHNCBLASA-N norgesterone Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C=C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 YPVUHOBTCWJYNQ-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 2
- 229950011191 norgesterone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 claims description 2
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 claims description 2
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 claims 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BODMYPYTCKYRSP-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioctylcyclohexane Chemical compound CCCCCCCCC1(CCCCCCCC)CCCCC1 BODMYPYTCKYRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEIJFWAXDQUPR-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminophenol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=C(O)C(N)=C1 KQEIJFWAXDQUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical class CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003146 methacrylic ester copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách ke transdermálnímu podávání účinné složky (I) a účinné složky (II), tvořený dvěma přihrádkami (A) a (B), přičemž přihrádka (A) obsahuje lepivou polymerní matrici naplněnou účinnou složkou (I), do které může být popřípadě přidána alespoň jedna přísada a přihrádka (B) obsahuje lepivou polymerní matrici naplněnou účinnou složkou (II), do které může být popřípadě přidána alespoň jedna přísada, přičemž je každá z těchto matric rychle překryta ochranným filmem (a) a (a´) stejným nebo odlišným, přičemž přihrádka (A) je oddělena od přihrádky (B) prázdným prostorem o šířce 1 až 10 mm a přihrádky (A) a (B) jsou podloženy stejným odlupovacím ochranným filmem (b). Tento systém je vhodný zvláště pro transdermální podávání progestomimetické sloučeniny a estrogenové sloučeniny.ŕ
Description
Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách, způsob jeho výroby a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká systému určeného k podávání transdermální cestou účinné složky kombinované s jinou účinnou složkou a způsob jeho přípravy.
Jde o novou galenickou formu, která umožňuje spojení jedné účinné složky (I) s druhou účinnou složkou (II), které se mohou podávat současně, odděleně nebo po určitou dobu k prevenci nebo k léčení chorob vyžadujících biterapii. Tento systém
- řeší problém rozdílné stálosti účinných složek v polymerech použitých pro naplněné vrstvy,
- umožňuje podávání každé účinné složky za optimálních podmínek k dosažení farmaceuticky přijatelného transkutánního průniku a zabraňuje všem interakcím mezi složkou a matricí druhé složky,
- splňuje stanovené požadavky pokud jde o dávkování a den podávání každé účinné složky (predosage), přičemž se vyhýbá opatřování a manipulaci se dvěma samostatnými poli.
V případě estrogenní - progestogenní kombinace je poslední bod obzvlášť významný pro ošetřování k náhradě hormonů souvisejících s menopauzou a zejména pro prevenci nebo léčení osteoporózy stejně jako antikoncepce.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky není dosud známa galenická forma použitelná k dodávání dvou účinných složek současně, odděleně nebo po určitou dobu jako podle vynálezu.
Podle dosavadního stavu techniky jsou účinné složky
- buď ve dvou oddělených náplastech,
- nebo smísené v jedné matrici,
- nebo v matricích navrstvených na sobě,
- nebo v sousedících matricích na tomtéž ochranném filmu.
Jsou-li účinné složky ve dvou oddělených náplastech, nemusí předpis vyžadující současnou aplikaci obou vrstev na to brát zřetel, neboť jestliže pacient najde tyto obě náplasti v jedné jednotce, aplikuje je současně: nebezpečí opominutí je tudíž vyloučeno. To také usnadňuje současné měnění těchto dvou náplastí během dlouhodobého ošetřování vyžadujícího obnovu náplastí. To také zabraňuje nebezpečí předávkování nebo poddávkování jednou z účinných složek na úkor druhé.
Jsou-li složky smíseny ve stejné matrici, mohou se vyskytnout problémy se stálostí. Může se také vyskytnout problém interakce a konkurence, který mění pronikání jedné účinné složky na úkor druhé.
Jsou-li účinné složky umístěny v matricích nad sebou, mohou se uvedené problémy vyskytnout také.
Jestliže spolu matrice sousedí, může docházet k problémům migrace nebo distribuce z jedné matrice do druhé, což může také měnit pronikání a/nebo stálost jedné účinné složky ve prospěch druhé.
-1 CZ 295350 B6
Podstata vynálezu
Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách k transdermálnímu podávání účinné složky (I), a účinné složky (II), tvořený dvěma přihrádkami (A) a (B), přičemž přihrádka (A) obsahuje lepivou polymemí matrici naplněnou účinnou složkou (I), do které může být popřípadě přidána alespoň jedna přísada a přihrádka (B) obsahující lepivou polymemí matrici naplněnou účinnou složkou (II), do které může být popřípadě přidána alespoň jedna přísada, přičemž je každá z těchto matric rychle překryta ochranným filmem (a) a (a') stejným nebo odlišným, spočívá podle vynálezu v tom, že přihrádka (A) je oddělena od přihrádky (B) prázdným prostorem o šířce 1 až 10 mm, přičemž přihrádky (A) a (B) jsou podloženy stejným odlupovacím ochranným filmem (b).
Do každé polymemí matrice obsahující účinnou složku je možno přidat hydrofílní přísadu a/nebo absorbent a/nebo zvláčňovadlo a/nebo jakoukoli pracovníkům v oboru známou přísadu, která může zlepšovat kritéria pronikání, přilnavosti a stálosti transdermálního systému.
Podle vynálezu má přihrádka (A) plochu 5 až 50 cm2 a přihrádka (B) plochu 5 až 50 cm2.
Povrch každé matrice (A) a (B) může být rozdílný ke snadnějšímu rozlišení mezi oběma náplastmi nebo z důvodu požadovaných dávek.
Systém podle vynálezu může mít jakýkoli tvar. Také každá přihrádka (A) a (B) může mít jakýkoli tvar, kulový, oválný obdélníkový nebo čtvercový.
Odlupovací ochranný film (b) nese dvě oddělené přihrádky (A) a (B) obsahující účinnou složku (I) a účinnou složku (II).
Jakmile se ochranný film odloupne, získají se dvě oddělené náplasti které se aplikují na pokožku nebo na mukózní membrány, takže podávání účinné složky (I) a účinné složky (II) je současné, oddělené nebo rozložené do určitého časového intervalu.
Podle vynálezu může být mezi oběma přihrádkami (A) a (B) jeden nebo několik fixačních prostředků k dosažení spojení obou náplastí, jakmile se odlupovací ochranný film (b) odstraní.
Dvojitá náplast („bipatch“) podle vynálezu také dovoluje podávání jakékoli kombinace pracovníkům v oboru známých léčiv k provádění biterapie.
Vynález se také týká dvojité náplasti („bipatches“) dovolující nejenom podávání kombinací majících synergický nebo kompenzační účinek pro jediný terapeutický účel, ale také k překrytí účinných složek, z nichž každá má zvláštní léčivou úlohu.
Tato dvojitá náplast („bipatch“), která je podstatou vynálezu, řeší jednoduše různé problémy vyskytující se u smíšených náplastí podle dosavadního stavu techniky a představuje vyřešení shora popsaných úkolů. Má následující přednosti: aplikací dvou oddělených matric na stejném odlupovacím ochranném filmu se snadno
- odděleně optimalizuje formulace obsahující složky (volba nosného polymeru, výběr absorpčního promotoru, výběr hydrofilního polymeru, výběr zvláčňovadla, optimalizace gramáže) jako funkce požadovaných adhezních a průnikových kritérií,
- odděleně optimalizuje koncentrace účinných složek jako funkce kritérií požadované stálosti a transkutánního pronikání a předepsaných dávek,
- získají přihrádky identických nebo rozdílných rozměrů jednoduchým výrobním postupem.
-2CZ 295350 B6
Odlupovací ochranný film (b)
Použité odlupovací ochranné filmy jsou určeny k ochraně lepivé strany, přikládané na pokožku, transdermálního systému po výrobě a během skladování
Z odlupovacích ochranných filmů, známých pracovníkům v oboru, se dává přednost polyesterovému filmu, jako je ScotchpakR 1022 (3M Health Care Limited), jehož jedna strana je zpracována fluorkarbony, nebo průhledný polyesterový film SiloxR B5Y/O (Akrosil™), na jehož jedné straně je provedena antiadhezivní úprava nanesením uvolňovacích silikonů společnosti DowComing Bio.
Lepivá polymemí matrice
Lepivé polymemí matrice, obsahující účinnou složku, se volí ze souboru zahrnujícího určitý počet polymerů, které jsou obchodně dostupné a/nebo známé pracovníkům v oboru. Jsou to především polymery nebo kopolymery obsahující síťové polyizobutylenové nebo polyakrylové řetězce, ethylenové a vinylacetátové (EVA) kopolymery nebo silikonové polymery. Popřípadě lze přidat do těchto polymerů jakékoli pracovníkům v oboru známé transdermální systémy.
Tato matrice může mít jednu nebo několik vrstev. Přihrádky A a B mohou také obsahovat zásobní systém.
Jakožto polyizobutylenové řetězce mohou přicházet v úvahu řetězce obchodně dostupné pod označením VistanexR (EXXOn) nebo OppanolR (BASF).
Jako akrylové polymery se uvádějí:
- akrylové polymery GelvaR 737 a 788 obsahující směs 2-ethylhexylakrylátu a vinylacetátu,
- akrylové polymery AcrolR a zejména AcrolR V205 a DS 3405,
- samočinně zesíťující akrylové roztoky DurotakR a zejména DurotakR 126-1753, 280-2516, 380-1054,
- akrylové a metakrylové esterové kopolymery EudragitR a zejména EudragitR RL100 a S100,
- vodná disperze neutrálních methakrylátů EudragiŮ NE 3 OD.
Jakožto silikonové polymery se uvádějí polymery, které mají silnou instantní lepivost (BIO PSAR 7-4301) a střední instantní lepivost (BIO PSAR 7-3045, 7-4201, nebo 7-4202). (Dow Coming health Care Centre Europe).
Lepivost je charakterizována odlupovací a adhezní silou, přičemž adhezní sílaje odstupňována jako „nízko lepivá“, „středně lepivá“ a vysoce lepivá“. Parametrem používaným k úpravě této fyzikální vlastnosti je poměr silikonového polymeru k pryskyřici.
Za střední adhezivní sílu se považuje poměr 40/40, za vysokou adhezivní sílu se považuje poměr 45/55.
Promotory absorpce
Optimálně používané promotory absorpce se volí ze souboru určitého počtu promotorů, které jsou obchodně dostupné a/nebo pracovníkům v oboru známé, přičemž jde zejména o diethylenglykolmonoethylové ethery, nasycené polyglykolované glyceridy obsahující glyceridy a polyethylenglykolestery mastných kyselin obsahujících 6 až 14 atomů uhlíku, monoalkyláty obsahující 8 až 12 atomů uhlíku, 1,2-propandiol a ethanol, nebo kombinace těchto složek.
-3 CZ 295350 B6
Hydrofílní přísady
Optimálně používané hydrofílní přísady se volí ze souboru určitého počtu polymerů, které jsou obchodně dostupné a/nebo pracovníkům v oboru známé, přičemž jde zejména o guarové klovatiny, xanthanovou klovatinu a polyvinylpyrrolidon.
Zvláčňovadla
Účelem optimálně používaných zvláčňovadel je zlepšovat instantní lepicí proces. Zejména je to silikonová tekutina nebo cetiol S (dioktylcyklohexan) nebo glyceroltriacetát.
Prázdný prostor
Prázdná mezera, oddělující obě přihrádka (A) a (B) může být široká 1 až 10 mm. Výhodná je mezera 2 až 4 mm.
Ochranné filmy (a) a (a')
Používané ochranné filmy jsou podložkami, na nichž jsou naneseny různé vrstvy tvořící náplast k dosažení neoddělitelného systému. S výhodou se používá produktů 3M ScotchpakR a zvláště Scotchpak* 1109, což je film barvy pokožky okluzivní a pružný, nebo Scotchpak* 1006 nebo Hostaphan*, produkt společnosti Hoechst, zejména řady RN (RN23, RN50, nebo RN75). Matrice mohou být ovšem povlečeny stejnými nebo odlišnými ochrannými filmy.
Vynález se také týká systému určeného k transdermálnímu podávání, jak shora popsáno, který se vyznačuje tím, že přihrádka (A) obsahuje progestomimetickou sloučeninu a přihrádka (B) obsahuje estrogenovou sloučeninu.
Vynález se dále týká shora popsaných systémů, ve kterých progestomimetická sloučenina je volena ze souboru zahrnujícího norethindron (17a)-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-in-3on, norgestimát (17 α)-17-(acetyloxy)-l3-ethyl-l 8,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oxim, norgesteron (17a)-17-hydroxy-19-norpregna-5-(10),20-dien-3-on, Trimegeston 17oc-methyl173-(2-hydroxy-l-oxopropyl)estra-4,9-dien-3-on (21S), promegeston( 17β)-17-methyl-l 7(l-oxopropyl)estra—4,9-dien-3-on, Levonorgestrel Form (-)-13-ethyl-l 7-hydroxy-l 8,19dinorpregn-A-en-20-in-3-on (norgestrel), ST 1435 16-methylen-17a-acetoxy-19-nor-4pregnen-3,20-dion, Medroxyprogesteron (6α)-1 7-hydroxy-6-methylpregn-4-en-3,20-dion, Gestoden (17a)-l 3-ethyl-l7-hydroxy-l 8,19-dinorpregna-4,15-dien-20-in-3-on, Dienogest 17-hydroxy-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-21-nitril, Desogestrel (17cc)—13—ethyl—11methylen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-17-ol, Ketodesogestrel (17oc)—13—ethyl—11-methylen18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-17-on, Norethisteron acetát (17a)-17-acetoxy-19-norpregn4-en-20-in-3-onu, Demegeston 17-methyl-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion a směsi těchto sloučenin.
Vynález se týká také shora popsaného systému, přičemž progestomimetickou sloučeninou je Trimegeston.
Trimegeston (17a-methyl-17p-(2-hydroxy-l-oxopropyl)estra-4,9-dien-3-on (21S) je silný progestomimetikem popsaným v evropském patentovém spise číslo EP 0 007 823.
Vynález se dále týká shora uvedeného systému, přičemž estrogenová sloučenina je volena ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny: 17P-estradiol, ethinylestradiol, estron a estrogen („koňského původu“) jako je Premarin* a kombinaci těchto sloučenin.
-4CZ 295350 B6
Vynález se dále týká shora uvedeného systému, přičemž je estrogenovou sloučeninou estradiol.
Je-li estrogenovou sloučeninou estradiol, je naplněnou matricí s výhodou jednovrstvá matrice obsahující 2-ethylhexalakiylátový a vinylacetátový kopolymer, do něhož může být případně přidán hydrofilní polymer. Tím může být zvláště kopolymer GelvaR 737 obsahující hmotnostně 72 % 2-ethylhexalakiylátu a 28 % vinylacetátu.
Výhodným hydrofílním polymerem je polyvinylpyrrolidon. Zvláště je to KollidonR 30 nebo 90F.
Množství shora definovaného estradiolu, začleněného do polymemí matrice, jako shora uvedeno, je hmotnostně 1 až 10 %. Tato procenta odpovídají suché hmotnosti povlečené hmoty po odpaření rozpouštědla.
Je-li progestomimetickou sloučeninou Trimegeston, je naplněnou matricí s výhodou buď
- jednovrstvová matrice obsahující silikonový polymer, do kterého je popřípadě přidáno zvláčňovadlo, jako je silikonová tekutina,
- nebo dvouvrstvová matrice,
a) první vrstvu tvoří silikonový polymer naplněný Trimegestonem a
b) druhou vrstvou je vrstva přiléhající k pokožce, tvořená silikonovým polymerem.
V každém případě tvoří matrice s výhodou síťové polydimethylsiloxanové řetězce, mající silnou lepivost jako BIO PSAR 7-4301.
Množství Trimegestonu, začleněného do polymemí matrice, jak shora definováno, je hmotnostně 1 až 10 %. Tato procenta odpovídají suché hmotnosti povlečené hmoty po odpaření rozpouštědla.
Jelikož Trimegeston (17a~methyl-17p-(2-hydroxyloxopropyl)-estra-4,9-dien-3-on(21S) není stálý v matrici použité pro estradiol, hodí se systém podle vynálezu obzvláště dobře k podávání Trimegestonu kombinovaného s estradiolem.
Vynález se tedy týká shora popsaného systému vyznačujícího se následujícími vlastnostmi:
Bipatch 1, kterou tvoří
- odlupovací ochranný film (b) nesoucí dvě přihrádky (A) a (B) oddělené od sebe prázdným prostorem širokým 1 až 10 mm,
- přihrádka (A) obsahuje jednovrstvovou matrici pokrytou ochranným filmem (a) a sestává ze silikonového polymeru plněného Trimegestonem a případně zvláčňovadlem,
- přihrádka (B) obsahuje jednovrstvovou matrici pokrytou ochranným filmem (a'), který tvoří 2-ethylhexylakrylátový a vinylacetátový kopolymer, plněný estradiolem a případně hydrofílním polymerem.
Bipatch 2, kterou tvoří
- odlupovací ochranný film (b) nesoucí dvě přihrádky (A) a (B) oddělené od sebe prázdným prostorem širokým 1 až 10 mm přičemž přihrádka (A) obsahuje dvouvrstvovou matrici pokrytou ochranným filmem (a),
a) první vrstvu tvoří silikonový polymer se silnou lepivostí, naplněný Trimegestonem,
b) druhá vrstva, tedy vrstva přiléhající k pokožce, je tvořena rovněž silikonovým polymerem, a
- přihrádka (B) obsahuje jednovrstvovou matrici, pokrytou ochranným filmem (a') sestávajícím z 2-ethylhexylakrylátového a vinylacetátového kopolymeru naplněného estrodiolem a případně hydrofílním polymerem.
-5CZ 295350 B6
Vynález se týká rovněž shora popsaného systému, obsahujícího:
Bipatch la, kterou tvoří
- odlupovací ochranný film (b) nesoucí dvě přihrádky (A) a (B) oddělené od sebe prázdným prostorem širokým 1 až 10 mm,
- přihrádka (A) obsahující jednovrstvovou matrici, pokrytou ochranným filmem (a) a sestávající hmotnostně z 80 až 99 % silikonového polymeru se silnou lepivostí, naplněnou hmotnostně 1 až 10 % Trimegestonu a hmotnostně 0 až 10 % silikonové tekutiny nebo CelioluR S.
- přihrádka (B) obsahující jednovrstvovou matrici pokrytou ochranným filmem (a') a tvořenou hmotnostně 60 až 99 % GelvaR 737 naplněnou hmotnostně 1 až 10 % estradiolu a 0 až 30 % KollidonuR
Bipatch 2a, kterou tvoří
- odlupovací ochranný film (b) nesoucí dvě přihrádky (A) a (B) oddělené od sebe prázdným prostorem širokým 1 až 10 mm,
- přihrádka (A) obsahující dvouvrstvovou matrici, pokrytou ochranným filmem (a), přičemž
a) první vrstvu tvoří hmotnostně 90 až 99 % silikonového polymeru se silnou lepivostí, naplněnou hmotnostně 1 až 10 % Timegestonu,
b) druhou vrstvu, tedy vrstvu přiléhající k pokožce, tvoří též silikonový polymer se silnou lepivostí,
- přihrádka (B) obsahující jednovrstvovou matrici pokrytou ochranným filmem (a') a tvořenou hmotnostně 60 až 99 % GelvaR 737 naplněnou hmotnostně 1 až 10 % estradiolu a 0 až 30 % KollidonuR.
Podle vynálezu je transkutánní pronikání estradiolu 0,1 až 2,5 pg.cm‘2.h1 a transkutánní pronikání Trimegestonu 0,1 až 3 pg.cm‘2.h_I.
Vynález se týká také způsobu výroby shora popsaných systémů.
Způsob výroby transdermálních systémů podle vynálezu je založen na povlékání. Princip je následující:
Stupeň I: pro výrobu náplasti odpovídající přihrádce (A)
- vrstva silikonového lepivého polymeru plněného účinnou složkou (I) a případně alespoň jednou přísadou, jako je hydrofilní polymer, absorpční promotor nebo zvláčňovadlo se nanese na ochranný film (a),
- rozpouštědlo se odpařuje až do dosažení sestavy „matrice plněné účinné složkou (I)/ochranným filmem (a)“ odpovídající přihrádce (A),
- sestava „matrice plněná účinnou složkou (I)/ochranným filmem (a)“ se současně laminuje na odlupovací ochranný film (b'),
- vyřízne se náplast o rozměrech 5 až 50 cm2.
Stupeň II: pro výrobu náplasti odpovídající přihrádce (B)
- vrstva silikonového lepivého polymeru plněného účinnou složkou (II) a případně alespoň jednou přísadou, jako je hydrofilní polymer, absorpční promotor nebo zvláčňovadlo se nanese na ochranný film (a'),
- rozpouštědlo se odpařuje až do dosažení sestavy „matrice plněné účinnou složkou (II)/ ochranným filmem (a')“ odpovídající přihrádce (B).
- sada „matrice plněné účinnou složkou (II)/ochranným filmem (a')“ se současně laminuje na odlupovací ochranný film (b),
- vyřízne se náplast o rozměrech 5 až 50 cm2.
-6CZ 295350 B6
Stupeň III: pro výrobu dvojité náplasti „bipatch“
- odlupovací ochranný film (b') se odloupne z náplasti získané ve stupni I,
2-sestava „matrice plněné účinnou složkou (I)/ ochranným filmem (a)“ se přenese na odlupovací ochranný film (b),
- odlupovací ochranný film (b') se odloupne z náplasti získané ve stupni II,
- „matrice plněná účinnou složkou (II)/ochranným filmem (a')“ se přenese na prve odloupnutý ochranný film (b), při zachování vzdálenosti 1 až 10 mm mezi přihrádkami (A) a (B).
Tímto způsobem se získá dvojitá náplast „bipatch“, která se vyznačuje tím, že obsahuje:
- odlupovací ochranný film (b),
- přihrádku (A) tvořenou matricí naplněnou účinnou složkou (I) a povlečenou ochranným filmem (a),
- přihrádku (B) tvořenou matricí naplněnou účinnou složkou (II) a povlečenou ochranným fil- mem (a'), přičemž jsou obě přihrádky odděleny prázdným prostorem 1 až 10 mm, jak je zřejmé z obr. 1, na kterém je řez a půdorys náplasti, přičemž znamená
B přihrádku obsahující účinnou složku (II),
A přihrádku obsahující účinnou složku (I), a ochranný film a' ochranný film, b odlupovací ochranný film.
V kombinaci s estrogenem vykazuje progestativní Trimegeston silný antiestrogenní účinek na dělohu, aniž vykazuje jakékoli antiestrogenní působení na kostní strukturu.
Kombinace Trimegeston/estradiol, shora popsaná, může být používána současně, odděleně nebo po určitou dobu k náhradě hormonů v menopauze a k prevenci a léčení osteoporózy. Umožňuje prevenci příznaků a důsledků menopauzy jako jsou návaly horka, pocení, vaginální atropie a suchost, urinární příznaky a dlouhodobě redukci hmoty kostní struktury se zvýšeným nebezpečím zlomenin a ztráty kardio-vaskulámí ochrany poskytované estrogenem.
Estrogen/progestativní kombinace, shora popsané, je možno též použít jako antikoncepce.
Vynález se proto také týká shora popsaného systému k použití v procesu předávání několika léčiv aplikací obou matric systému na pacientovu pokožku nebo do sliznicových membrái.
Následující příklady ošetření vynález blíže objasňují, aniž ho omezují. Při každé dvojité náplasti trvá přilepení 4 až 7 dní.
1. Trimegeston kombinovaný s estradiolem
V souvislosti s náhradou hormonů při menopauze a zejména při prevenci nebo ošetření osteoporózy.
1.1 Následné podávání Trimegestonu a průběžné podávání estradiolu:
Ošetření a)
Průběžné podávání estradiolu (28-denní cyklus bez přerušení mezi cykly) při dávce 25 až 200 pg za den a Trimegestonu po dobu posledních 14 dnů každého 28-denního cyklu při dávce 0,05 až
-7CZ 295350 B6
2,5 mg za den. Dvojitá náplast (bipatch) trimegeston/estradiolu podle vynálezu se proto používá v posledních 14 dnech (tedy 2 až 4 dvojité náplasti).
Ošetření b)
Podávání estradiolu 28 dní v měsíci při dávce 25 až 200 pg za den a Trimegestonu v posledních 14 dnech podávání estradiolu při dávce 0,05 až 2,5 mg za den. Ošetření se přeruší na 3 dny v měsíci na konci každého 28-denního cyklu. Dvojitá náplast (bipatch) Trimegeston/estradiolu podle vynálezu se proto používá v posledních 14 dnech (tedy 2 až 4 dvojité náplasti).
Ošetření c)
Podávání estradiolu 28 dní v měsíci při dávce 25 až 200 pg za den a Trimegestone náplasti v posledních 14 dnech podávání estradiolu při dávce 0,05 až 2,5 mg za den. Ošetření se podává buď bez přerušené během 28-denního cyklu nebo s přerušením na 2 až 3 dny v měsíci ke konci každého cyklu. Dvojitá náplast (bipatch) Trimegeston/estradiolu podle vynálezu se proto používá v posledních 14 dnech (tedy 2 až 4 dvojité náplasti).
Ošetření d)
Podávání estradiolu 25 dní v měsíci při dávce 25 až 200 pg za den a Trimegestonové náplasti v nejméně 11 ažl4 dnech podávání estradiolu při dávce 0,05 až 2,5 mg za den. Ošetření se přeruší na 5 až 6 dní v měsíci ke konci 25-denního cyklu.
Dvojitá náplast (bipatch) Trimegeston/estradiolu podle vynálezu se proto použije v posledních 11 až 14 dnech (tedy 2 až 4 dvojité náplasti).
1.2 Průběžné podávání Trimegestonu a estradiolu
Průběžné transdermální podávání estradiolu při dávce 25 až 200 pg za den a Trimegestonu při dávce 0,05 až 2,5 mg za den. Ošetření probíhá bez přerušení. Dvojitá náplast (bipatch) Trimegeston/estradiolu podle vynálezu se proto použije ve 28 dnech (tedy 4 až 8 dvojitých náplastí).
2) Trimegeston kombinovaný s ethinylestradiolem.
V souvislosti s antikoncepcí.
Transdermickou cestou se podává Trimegeston v kombinaci s ethinylestradiolem po dobu 21 až 28 dní na cyklus. Toto ošetření proto vyžaduje postupnou aplikaci 3 až 8 dvojitých Trimegeston/ethinylestradiolových náplastí (bipatch).
Příklady dvojitých náplastí (bipatch) podle vynálezu jsou následně blíže objasněny v experimentální části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Náplast obsahující Trimegeston v kombinaci s estradiolem
Dvojitá náplast lb
-8CZ 295350 B6
Následující dvojitá náplast je charakterizována takto:
- Odlupovací ochranný film ScotchpakR 1022 nesoucí dvě přihrádky (A) a (B), oddělené od sebe mezerou 2 až 4 mm.
- Přihrádka (A) obsahuje jednovrstvou matrici překrytou neprůhledným ochranným filmem ScotchpakR 1006 a sestává hmotnostně z 96 % silikonového polymeru se silnou instantní lepivostí naplněného hmotnostně 3 % Trimegestonu a 1 % silikonové kapaliny (7-9120, 12 000 mPas). Gramáž je 60 g/m2.
- Přihrádka (B) obsahuje jednovrstvovou matrici překrytou ochranným filmem ScotchpakR 1109 nebo HostaphanR RN23 a sestává hmotnostně ze 73 % vrstvy GelvaR 737 naplněné hmotnostně 2 % estradiolu a 25 % KollidonuR 90F. Gramáž je 80 g/m2.
Dvojitá náplast 2b
Tuto dvojitou náplast charakterizuje:
- Odlupovací ochranný film ScotchpakR 1022 nesoucí dvě přihrádky (A) a (B), oddělené od sebe mezerou 2 až 4 mm.
- Přihrádka (A) obsahuje dvouvrstvovou matrici překrytou ochranným filmem SchotchpakR 1006
a) první vrstva o gramáži 60 g/m2 naplněná hmotnostně 3 % Trimegestonu, sestávající hmotnostně z 97 % silikonového polymeru se silnou lepivostí,
b) druhá vrstva, vrstva přiléhající k pokožce, sestávající ze silikonového polymeru se silnou lepivostí o gramáži 30 g/m2.
Celková gramáž tedy je 90 g/m2.
- Přihrádka (b) obsahuje jednovrstvou matrici překrytou ochranným filmem ScotchpakR 1109 nebo HostaphanR RN23 a sestává hmotnostně ze 73 % vrstvy GelvaR 737 naplněné hmotnostně 2 % estradiolu a 25 % KollidonuR 90F.
Gramáž je 80 g/m2
Příklad 2
Množství účinné složky v každé přihrádce
Množství x účinné složky může být vyjádřeno obecným vzorcem x = p.M/100 = p.G.S/100 vyjádřeno v mg/náplast kde znamená
G vmg/cm2 celkovou gramáž povlečené hmoty (součet gramáží každé povlečené vrstvy v případě vícevrstvých náplastí),
S povrch náplasti vyjádřený v cm2, p procento účinné složky v sestavě povlečené hmoty, vyjádřené v hmotnostních procentech,
M povlečenou hmotu, vypočtenou jako M=G. Symbol Sje vyjádřen v mg/náplast.
-9CZ 295350 B6
| přihrádka (A) | přihrádka (B) | |
| G (mg/cm ) | 6 | 8 |
| p% | 3 | 2 |
| min. S (cm2) | 5 | 5 |
| max. S (cm) | 50 | 50 |
| min. x (mg/náplast) | 0,9 | 0,8 |
| max. x (mg/náplast) | 9 | 8 |
Průmyslová využitelnost
Transdermální systém vhodný pro výrobu náplastí pro biterapii, zvláště pro transdermální podávání progestomimetické sloučeniny a estrogenové sloučeniny.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách ke transdermálnímu podávání účinné složky (I) a účinné složky (II), tvořený dvěma přihrádkami (A) a (B), přičemž přihrádka (A) obsahuje lepivou polymemí matrici naplněnou účinnou složkou (I), do které může být popřípadě přidána alespoň jedna přísada a přihrádka (B) obsahuje lepivou polymerní matrici naplněnou účinnou složkou (II), do které může být popřípadě přidáno alespoň jedna přísada, přičemž je každá z těchto matric rychle překryta ochranným filmem (a) a (a') stejným nebo odlišným, vyznačující se tím, že přihrádka (A) je oddělena od přihrádky (B) prázdným prostorem o šířce 1 až 10 mm, přičemž přihrádky (A) a (B) jsou podloženy stejným odlupovacím ochranným filmem (b).
- 2. Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách podle nároku1, vyznačující se tím, že přihrádka (A) obsahuje progestomimetickou sloučeninu a přihrádka (B) obsahuje estrogenovou sloučeninu.
- 3. Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách podle nároku2, vyznačující se tím, že progestomimetická sloučenina je volena ze souboru zahrnujícího norethindron (17a)-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-in-3-on, norgestimát (17a)-17(acetyloxy)-l 3-ethyl-l 8,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oxim, norgesteron (17a)-l 7-hydroxy-19-norpregna-5-( 10),20-dien-3-on, Trimegeston 17a-methyl-l 7p-(2-hydroxy-l-oxopropyl)estra-4,9-dien-3-on (21S), promegeston (17p)-17-methyl-17-(l-oxopropyl)estra-4,9dien-3-on, Levonorgestrel Form (-)-13-ethyl-l7-hydroxy-l 8,19-dinorpregn-4-en-20-in-3on (norgestrel), ST 1435 16-methylen-17a-acetoxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion, Medroxyprogesteron (6a)-17-hydroxy-6-methylpregn-4-en-3,20-dion, Gestoden (17α)-13-ethyl-l 7hydroxy-18,19-dinorpregna-4,15-dien-20-in-3-on, Dienogest 17-hydroxy-3-oxo-l 9-nor17a-pregna-4,9-dien-21-nitril, Desogestrel (17a)-l3-ethyl-l l-methylen-18,19-dinorpregn4-en-20-in-17-ol, Ketodesogestrel (17a)-l 3-ethyl-l l-methylen-18,19-dinorpregn-4-en-20in-3-17-on, Norethisteron acetát (17a)-17-acetoxy-19-norpregn-4—en-20-in-3-onu, Demegeston 17-methyl-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion a směsi těchto sloučenin.
- 4. Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách podle nároků 2a 3, vyznačující se tím, že progestomimetickou sloučeninou je Trimegeston.-10CZ 295350 B6
- 5. Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách podle nároku 2, vyznačující se tím, že estrogenová sloučenina je volena ze souboru zahrnujícího 17-~P-estradiol, ethinylestradiol, estron a estrogen „koňského původu“ jako je PremarinR a směsi těchto sloučenin.
- 6. Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách podle nároků 2a 5, vyznačující se tím, že estrogenovou sloučeninou je 17-P-estradiol.
- 7. Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že- přihrádka (A) obsahuje monovrstvovou matrici ze silikonového polymeru naplněnou Trimegestonem a popřípadě zvláčňovadlem a- přihrádka (B) obsahuje monovrstvovou matrici z 2-ethylhexylakrylátového a vinylacetátového kopolymeru naplněnou estradiolem a popřípadě hydrofílním polymerem.
- 8. Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách podle nároků 1 až6, vyznačující se tím, že- přihrádka (A) obsahuje dvouvrstvovou matrici,a) přičemž první vrstva je ze silikonového polymeru naplněného Trimegestonem ab) druhá vrstva, která přilíná k pokožce, je ze silikonového polymeru a- přihrádka (B) obsahuje monovrstvovou matrici z 2-ethylhexylakrylátového a vinylacetátového kopolymeru naplněnou estradiolem a popřípadě hydrofílním polymerem.
- 9. Způsob výroby transdermálního systému obsahujícího dvě účinné složky v oddělených přihrádkách podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň I pro výrobu náplasti odpovídající přihrádce (A)1 - vrstva silikonového lepivého polymeru plněného účinnou složkou (I) a případně alespoň jednou přísadou, jako je hydrofilní polymer, absorpční promotor nebo zvláčňovadlo se nanáší na ochranný film (a),2 - rozpouštědlo se odpaří až do dosažení sestavy „matrice plněné účinnou složkou (I)/ochranným filmem (a)“ odpovídající přihrádce (A),3 - sestava „matrice plněná účinnou složkou (I)/ochranným filmem (a)“ se současně laminuje na odlupovací ochranný film (b'),4 - vyřízne se náplast o rozměrech 5 až 50 cm2, stupeň II pro výrobu náplasti odpovídající přihrádce (B)1 - vrstva silikonového lepivého polymeru plněného účinnou složkou (II) a případně alespoň jednou přísadou, jako je hydrofilní polymer, absorpční promotor nebo zvláčňovadlo se nanáší na ochranný film (a'),2 - rozpouštědlo se odpaří až do dosažení sestavy „matrice plněné účinnou složkou (II)/ochranným filmem (a')“ odpovídající přihrádce (B),3 - sada „matrice plněné účinnou složkou (II)/ochranným filmem (a')“ se současně laminuje na odlupovací ochranný film (b”),4 - vyřízne se náplast o rozměrech 5 až 50 cm2 a stupeň III pro výrobu dvojité náplasti „bipatch“1 - odlupovací ochranný film (b') se odloupne z náplasti získané ve stupni I,2 - sestava „matrice plněné účinnou složkou (I)/ochranným filmem (a)“ se přenese na odlupovací ochranný film (b),-11 CZ 295350 B63 - odlupovací ochranný film (b') se odloupne z náplasti získané ve stupni II,4 - „matrice plněná účinnou složkou (II)/ochranným filmem (a')“ se přenese na prve odloupnutý ochranný film (b), při zachování vzdálenosti 1 až 10 mm mezi přihrádkami (A) a (B).5 10. Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách podle nároků1 až 8 pro uvolňování několika léčiv přikládáním obou matric systému na pokožku nebo na sliznicové membrány.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9607209A FR2749514B1 (fr) | 1996-06-11 | 1996-06-11 | Systemes transdermiques renfermant 2 principes actifs dans des compartiments separes, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ410898A3 CZ410898A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ295350B6 true CZ295350B6 (cs) | 2005-07-13 |
Family
ID=9492920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19984108A CZ295350B6 (cs) | 1996-06-11 | 1997-06-10 | Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách, způsob jeho výroby a jeho použití |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0904086B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000511921A (cs) |
| CN (1) | CN1119150C (cs) |
| AR (1) | AR008229A1 (cs) |
| AT (1) | ATE284215T1 (cs) |
| AU (1) | AU739141B2 (cs) |
| BR (1) | BR9715082A (cs) |
| CA (1) | CA2257913A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295350B6 (cs) |
| DE (1) | DE69731883T2 (cs) |
| ES (1) | ES2235236T3 (cs) |
| FR (1) | FR2749514B1 (cs) |
| NO (1) | NO320999B1 (cs) |
| PL (1) | PL189361B1 (cs) |
| RU (1) | RU2209090C2 (cs) |
| TR (1) | TR199802577T2 (cs) |
| TW (1) | TWI228999B (cs) |
| WO (1) | WO1997047305A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975160B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200306196A (en) * | 2002-04-03 | 2003-11-16 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| DE10220230A1 (de) * | 2002-05-06 | 2003-11-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms |
| WO2006041907A2 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal delivery of estradiol |
| DE102005034498A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Grünenthal GmbH | Orale Kontrazeption mit Trimegeston |
| AU2006330846A1 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Teva Women's Health, Inc. | Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof |
| US20080226698A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Mylan Technologies, Inc. | Amorphous drug transdermal systems, manufacturing methods, and stabilization |
| US8491927B2 (en) | 2009-12-02 | 2013-07-23 | Nimble Epitech, Llc | Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor |
| US10821297B2 (en) * | 2016-09-30 | 2020-11-03 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Kit and method for topical delivery of benefits |
| JP6982960B2 (ja) * | 2017-02-07 | 2021-12-17 | リンテック株式会社 | 包材および包装体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2430953A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 3,20-dioxo 4,9-diene 21-hydroxyle, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3714140A1 (de) * | 1987-04-28 | 1988-11-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges pflaster zur kontrollierten verabreichung von wirkstoffen an die haut, seine verwendung sowie verfahren zur gesteuerten verabreichung von wirkstoffen an die haut |
| US5788983A (en) * | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
| DE4227989A1 (de) * | 1992-08-21 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel |
-
1996
- 1996-06-11 FR FR9607209A patent/FR2749514B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-10 EP EP97928318A patent/EP0904086B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 AT AT97928318T patent/ATE284215T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 ES ES97928318T patent/ES2235236T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 BR BR9715082-7A patent/BR9715082A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 CA CA002257913A patent/CA2257913A1/fr not_active Abandoned
- 1997-06-10 CZ CZ19984108A patent/CZ295350B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 RU RU99100390/14A patent/RU2209090C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 AU AU32661/97A patent/AU739141B2/en not_active Ceased
- 1997-06-10 AR ARP970102528A patent/AR008229A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-10 CN CN97197162A patent/CN1119150C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 WO PCT/FR1997/001024 patent/WO1997047305A1/fr active IP Right Grant
- 1997-06-10 PL PL97330597A patent/PL189361B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 DE DE69731883T patent/DE69731883T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 JP JP10501289A patent/JP2000511921A/ja not_active Abandoned
- 1997-06-10 TR TR1998/02577T patent/TR199802577T2/xx unknown
- 1997-06-11 ZA ZA9705160A patent/ZA975160B/xx unknown
- 1997-06-16 TW TW086108355A patent/TWI228999B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-11 NO NO19985807A patent/NO320999B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ410898A3 (cs) | 1999-09-15 |
| PL330597A1 (en) | 1999-05-24 |
| FR2749514B1 (fr) | 1998-08-07 |
| FR2749514A1 (fr) | 1997-12-12 |
| NO985807D0 (no) | 1998-12-11 |
| WO1997047305A1 (fr) | 1997-12-18 |
| RU2209090C2 (ru) | 2003-07-27 |
| PL189361B1 (pl) | 2005-07-29 |
| JP2000511921A (ja) | 2000-09-12 |
| CN1119150C (zh) | 2003-08-27 |
| CN1227492A (zh) | 1999-09-01 |
| ES2235236T3 (es) | 2005-07-01 |
| ATE284215T1 (de) | 2004-12-15 |
| AU739141B2 (en) | 2001-10-04 |
| TR199802577T2 (xx) | 1999-03-22 |
| EP0904086B1 (fr) | 2004-12-08 |
| NO320999B1 (no) | 2006-02-27 |
| AR008229A1 (es) | 1999-12-29 |
| EP0904086A1 (fr) | 1999-03-31 |
| CA2257913A1 (fr) | 1997-12-18 |
| NO985807L (no) | 1999-02-10 |
| BR9715082A (pt) | 2003-07-15 |
| TWI228999B (en) | 2005-03-11 |
| DE69731883T2 (de) | 2005-12-22 |
| ZA975160B (en) | 1998-06-11 |
| AU3266197A (en) | 1998-01-07 |
| DE69731883D1 (de) | 2005-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2154455C2 (ru) | Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды | |
| JP2573638B2 (ja) | 経皮的生殖能調節システムおよび方法 | |
| US5686097A (en) | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for codelivery of steroids | |
| US7867986B2 (en) | Enhanced drug delivery in transdermal systems | |
| DK171138B1 (da) | Transdermal absorptionsdosisenhed til behandling af postmenopausesyndrom | |
| JPH04504109A (ja) | エストロゲン／プロゲスチン経皮投与ユニット，そのシステムとプロセス | |
| EP1737406B2 (en) | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery | |
| JP4422430B2 (ja) | エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤 | |
| JPH09505554A (ja) | 低フラックスで経皮的な活性薬剤の送達システム | |
| CZ289295A3 (en) | Transdermal, estradiol-containing therapeutic system | |
| WO1989005663A1 (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process | |
| US4842864A (en) | Self-adhesive device for the percutaneous administration of an active ingredient | |
| CZ295350B6 (cs) | Transdermální systém obsahující dvě účinné složky v oddělených přihrádkách, způsob jeho výroby a jeho použití | |
| RU2204417C2 (ru) | Новые устройства, предназначенные для чрескожного введения тримегестона | |
| KR100496109B1 (ko) | 개별격실에2종의활성성분을함유하는경피시스템,그의제조방법및의약으로서의그의용도 | |
| CZ299383B6 (cs) | Náplast s obsahem steroidu, zpusob její výroby a použití | |
| MXPA98010572A (en) | Transdermic systems that include two active principles in separate compartments, their preparation procedure and its application as a medicine | |
| KR100498199B1 (ko) | 트리메게스톤경피투여용신규장치 | |
| KR960013236B1 (ko) | 에스트로겐/프로게스틴 경피 전달 장치 및 이를 포함하는 키트 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070610 |