MXPA98010572A - Sistemas transdermicos que incluyen dos principios activos en compartimientos separados, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como medicamentos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un dispositivo para la admininistración transdérmica de dos principios activos (I) y (II) constituidos de dos compartimientos (A) y (B), el compartimento (A) que contiene una matriz cargada con (I), y el compartimiento (B) que contiene una matriz cargada con (II), cada una de estas matrices es respectivamente recubierta con una película protectora, idéntica en naturaleza o no, (a) y (a'), caracterizado porque (A) estáseparado de (B) por un espacio vacío de 1 a 10 mm, y caracterizado porque (A) y (B) son soportados por la misma película protectora (b) desprendible, su procedimiento de preparación y su aplicación como medicamento.

Description

SISTEMAS TRANSDERMICOS QUE INCLUYEN DOS PRINCIPIOS ACTIVOS EN COMPARTIMIENTOS SEPARADOS, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo dispositivo destinado a la administración mediante la vía transdérmica de un principio activo asociado a otro principio activo, y a su procedimiento de preparación . La solicitante ha sido conducida a estudiar una novedosa forma galénica. - que permite reunir en una misma entidad un principio activo (I) y un principio activo (II) antes de ser administrado de manera simultánea, separada y escalonada en el tiempo, para prevenir o para tratar uta enfermedad que necesita una terapia doble o biterapia, que regula los problemas de diferencia de estabilidad de los principios activos en el seno de los polímeros empleados para las capas cargadas, que permite administrar cada principio activo en las condiciones óptimas para obtener un flujo REF. 29105 transcutáneo farmacéuticamente aceptable, y evita cualquier interacción de un compuesto con la matriz del otro compuesto, que responde a las prescripciones requeridas en materia de dosis y del día de administración de uno y del otro principio activo (predosificación ) , evitando siempre la compra, y la manipulación de dos parches individuales . En el marco de una asociación estro-progestacional , este último punto es particularmente' importante para el tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia y en particular la prevención o el tratamiento de la osteoporosis, así como para un tratamiento anticonceptivo. Al conocimiento de la solicitante, ninguna forma galénica que permita distribuir dos principios activos de manera simultánea, separada o escalonada en el tiempo está presente bajo la forma tal como aquella propuesta en esta solicitud de patente. De acuerdo al estado de la técnica, los principios activos están: ya sea en dos partes independientes, o bien en una misma matriz, o bien en matrices superpuestas, o bien en matrices adyacentes sobre la misma película de protección. Cuando los principios activos están en dos parches independientes, la prescripción que necesita la colocación simultánea de estos dos parches no puede ser escrupulosamente seguida, mientras que si el paciente encuentra estos dos parches en una misma entidad, éste los colocará simultáneamente: queda así descartado cualquier riesgo de olvido o descuido. Esto facilita por otro lado el cambio simultáneo de' dos parches al momento de un tratamiento de larga duración, que necesite la renovación de parches.

Esto evita así cualquier riesgo de sobredosis o de subdosis de uno de los principios activos con relación al otro. Cuando los compuestos son mezclados en una misma matriz, pueden aparecer problemas de estabilidad. Además, éste puede igualmente tener problemas de interacción o de competencia que alteran el flujo de uno de los principios activos a expensas del otro. Cuando cada uno de los constituyentes es colocado en matrices superpuestas, pueden igualmente aparecer los problemas anteriormente mencionados.

Cuando las matrices están adyacentes, éstas pueden tener problemas de migración o de difusión de una matriz hacia la otra que arriesgan igualmente el alterar el flujo y/o la estabilidad de uno de los principios activos a expensas del otro. La invención tiene de este modo por objetivo un dispositivo (ver Figura 1) destinado a la administración transdérmica de un principio activo (I) y de un principio activo (II), constituido de dos compartimientos (A) y (B), el compartimiento (A) incluye una matriz polimérica adhesiva cargada con el principio activo (I), a la cual se unen eventualmente uno o varios aditi os , - y el compartimiento (B) incluye una matriz polimérica adhesiva cargada con el principio activo (II), a la cual se unen eventualmente uno o varios aditivos, cada una de estas matrices están respectivamente recubiertas de una película de protección (a) y (a') idénticas o diferentes, caracterizadas porque el compartimiento (A) está separado del compartimiento (B) por un espacio vacío de 1 a 10 mm, y caracterizado porque los compartimientos (A) y (B) están soportados por la misma película protectora desprendible (b) .

A cada matriz polimérica que incluye el principio activo se le puede agregar eventualmente un aditivo hidrofílico y/o un promotor de la absorción y/o un plastificante y/o cualquier otro aditivo conocido por el experto en la materia, que permita mejorar los criterios de flujo, de adhesión y de estabilidad de los sistemas transdérmicos. De acuerdo a la invención el compartimiento (A) tiene una superficie comprendida entre 5 y 50 cm2 y el compartimiento (B) tiene una superficie comprendida entre 5 cm" y 50 cm2. La superficie de cada matriz (A) y (B) podrá ser diferente con el objeto de facilitar la distinción entre los dos parches, o por razones de las dosis requeridas. Los dispositivos tales como se describen anteriormente pueden ser de cualquier forma. Cada compartimiento (A) y (B) puede ser igualmente de cualquier forma, principalmente redondo, oval, rectangular o cuadrado. La película protectora desprendible (b) está caracterizada porque soporta los dos compartimientos independientes (A) y (B) que incluyen respectivamente un principio activo (I) y un principio activo (II) .

Una vez que esta película protectora desprendible es retirada, se obtienen dos partes independientes que se tratarán de aplicar sobre la piel o una mucosa, a manera de tener una administración simultánea, separada y escalonada en el tiempo, del principio activo (I) y del principio activo ( II ) . De acuerdo a la invención, se pueden prever igualmente uno o varios medios de fijación entre los dos compartimientos (A) y (B), con el fin de obtener los dos parches unidos, una vez que la película protectora desprendible (b) es retirada. El "parche de dos partes o biparche" objeto de la invención, permite de este modo administrar todas las asociaciones medicamentosas conocidas por el experto en la materia con el objetivo de la terapia doble. La invención se extiende igualmente a los "biparches" que permiten administrar no solamente, las asociaciones que presentan un efecto de sinergia o de compensación en un solo objetivo terapéutico, sino igualmente las yuxtaposiciones de principios activos, cada uno teniendo un papel independiente desde el punto de vista terapéutico.

Este "biparche" objeto de la invención resuelve de este modo de manera particularmente simple los diferentes problemas encontrados en los parches mixtos de la técnica anterior, y presenta una respuesta apropiada a los objetivos descritos anteriormente. Éste presenta además las ventajas siguientes: al aplicarse sobre la misma película protectora desprendible dos matrices independientes, se puede fácilmente: - optimizar de manera independiente las formulaciones que incluyen los principios activos (elección del polímero de soporte, elección de un promotor de la absorción, elección del polimero hidrofílico, elección de un plastificante, optimización del peso en gramos o gramaje), en función de los criterios de adhesión y de flujo deseados , optimizar de manera independiente las concentraciones de los principios activos en función de los criterios de estabilidad, de los flujos transcutáneos deseados, así como de las dosis prescritas , obtener los compartimientos que tienen tamaños idénticos o diferentes, esto mediante un procedimiento de fabricación simple.

Película protectora desprendible (b) Las películas protectoras desprendibles utilizadas son películas destinadas a preservar la cara adhesiva a pegar o adherir sobre la piel, el sistema transdérmico después de la fabricación y durante el almacenamiento. Entre las películas protectoras desprendibles conocidas por el experto en la materia, se utilizará de preferencia una película de poliéster del tipo Scotchpak® 1022 (Sociedad 3M Health Care' Limited) , donde una de las caras es tratada con fluorocarburos o una película de poliéster transparente Silox'® B5Y/0 (Sociedad AkrosilMR) donde una de las caras es tratada anti-adherente por las siliconas Bio-release de Do -Corning.

Matrices poliméricas adhesivas Las matrices poliméricas adhesivas que incluyen un principio activo, son elegidas entre un cierto número de polímeros comerciales y/o conocidos por el experto en la materia. Se trata principalmente de polímeros o copolímeros constituidos por una red de cadenas de poliisobutileno o poliacrílico, los copolímeros de etiieno y de acetato de vinilo (EVA) o incluso los polímeros de silicona. Según el caso, se puede agregar a estos polímeros cualquier aditivo conocido por el experto en la materia, en el dominio de los sistemas transdérmicos. Esta matriz puede ser de una sola capa o de capas múltiples. Los compartimientos A y B pueden igualmente incluir un sistema de depósito. Entre las redes de cadenas de poliisobutilenos utilizadas se pueden citar aquellas que son comercializadas bajo la marca Vistanex® (Sociedad EXXON) u Oppanol® (Sociedad BASF) . Entre los polímeros acrílicos se pueden citar : los polímeros acrílicos Gelva® 737 y 788 constituidos por una mezcla de acrilato de 2-etilhexilo y de acetato de vinilo, los polímeros acrílicos Acronal® y principalmente Acronal® V205 y DS 3405, las soluciones acrílicas autorreticulables Durotak® y principalmente Durotak® 126-1753, 280-2516, 380-1054, los copolimeros de esteres acrílicos y metacrílicos Eudragit® y principalmente Eudragit® RL100 y S100, la dispersión acuosa de metacrilatos neutros Eudragit® NE 30D. Entre los polímeros de silicona se pueden citar aquellos con poder adhesivo instantáneo, fuerte (BIO PSA® 7-4301), y aquellos con poder adhesivo instantáneo, medio (BIO PSA® 7-3045, 7-4201 o 7-4202). (Sociedad Dow Corning Health Care Centre Europe ) . El poder adhesivo está caracterizado por la fuerza de desprendimiento y la fuerza de adhesión: este poder adhesivo aumenta cuando se pasa del grado "baja pegajosidad" a "pegajosidad media" y después a la "pegajosidad alta". El parámetro que permite modular esta característica física es la proporción polimero/resina de silicona. Por poder adhesivo medio, se entiende una relación 40/60. Por poder adhesivo fuerte, se entiende una relación 45/55.

Promotores de la absorción Los promotores de la absorción eventualmente utilizados son elegidos entre un cierto número de promotores comerciales y/o conocidos por el experto en la materia, principalmente los éteres monoalquilicos de dietilenglicol, los glicéridos poliglicolisados , saturados, constituidos de glicéridos y de esteres de polietilenglicol de ácidos grasos que incluyen de 6 a 14 átomos de carbono, los monoalquilatos que incluyen de 8 a 12 átomos de carbono, el 1 , 2-propanodiol y el etanol, o una mezcla de estos constituyentes.

Aditivos hidrofilicos Los aditivos hidrofílicos utilizados eventualmente son elegidos entre un cierto número de polímeros comerciales y/o conocidos por el experto en la materia, principalmente las gomas guar, la goma de xantano y la polivinilpirrolidona. plastificantes Los plastificantes eventualmente utilizados tienen por función el mejorar el trabajo de adhesión instantánea. Se trata principalmente de aceite de silicona o del cetiol S (dioct il-ciclohexano ) o el triacetato de glicerol.

Espacio vacío El espacio vacío que permite separar los dos compartimientos (A) y (B) puede estar comprendido entre 1 y 10 mm . Éste está comprendido de preferencia entre 2 y 4 mm.

Películas de protección (a) y (a' ) Las películas de protección utilizadas son soportes sobre los cuales están recubiertas las diferentes capas que constituyen el parche, para obtener un sistema no disociable. Se utilizan de preferencia productos de la gama Scotchpak® de 3M, y más particularmente el Scotchpak® 1109 que es una película que tiene el color de la piel, oclusivo y flexible, o el Scotchpak® 1006, o de la gama Hostaphan® de Hoechst y más particularmente la gama RN (RN23, RN50 o RN75) . Por supuesto, las matrices pueden ser recubiertas por películas protectoras idénticas o diferentes. La invención tiene más particularmente por objetivo un dispositivo destinado a la administración transdérmica tal como se describe anteriormente, caracterizado porque el compartimiento (A) incluye un compuesto progestomimético y el compartimiento (B) incluye un compuesto estrogénico. La invención tiene más específicamente por objetivo los dispositivos tales como se describen anteriormente, caracterizados porque el progestomi ético es elegido entre los siguientes compuestos : noretindrona (17a) -17-hidroxi-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona, norgestimato ( 17a) -17- ( acetiloxi ) -13-etil-18, 19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oxima, norgesterona (17a) -17-hidroxi-19-norpregna-5 (10) , 20-dien-3-ona, tremegestona 17alfa-metil-17beta- (2-hidroxi-1-oxo-propil ) -estra-4 , 9-dien-3-ona (21S) , promegestona (17ß) -17-metil-17- (1-oxopropil) estra-4 , 9-dien-3-ona, Levonorgestrel Forma (-) de la 13-etil-17-hidroxi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (norgestrel ) , ST 1435 16-metilen-17a-acetoxi- 19-nor- 4-pregnen-3 , 20-diona, Medroxiprogesterona (6a)-17-hidroxi- 6-metilpregn-4-en-3, 20-diona, Gestoden (17a)-13-etil-17-hidroxi-18, 19-dinorpregna-4, 15-dien-20-in-3-ona, Dienogest 17-hidroxi-3-oxo-l 9-nor- 17a-pregna-4, 9-dien-21-nitrilo, Desogestrel ( 17a) - 13-etil- 11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-18-ol, Cetodesogestrel (17a)-l 3-etil-l l-metilen-18, 19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona-17-ol, acetato de noretisterona (17a) -17-acetoxi-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona, Demegestona 17-metil-l 9-norpregna-4 , 9-dien-3,20-diona y las combinaciones de estos compuestos. La invención tiene más especialmente por objetivo los dispositivos tales como se describen anteriormente, caracterizados porque el compuesto progestomimético es la Trimegestona . La Trimegestona (la 17alfa-metil- 17beta- ( 2-hidroxi-1-oxo-propil ) -estra-4 , 9-dien-3-ona (21S)) es un poderoso proges tomimético descrito en la Patente Europea EP-0007823. La invención tiene más especialmente por objetivo los dispositivos tales como se describen anteriormente, caracterizados porque el compuesto estrogénico es elegido entre los compuestos* siguientes: el 17-beta-estradiol , el etinilestradiol , la estrona y el estrógeno "de origen equino" tal como el Premarin® y las combinaciones de estos compuestos. La invención tiene más especialmente por objetivo los dispositivos tales como se describen anteriormente, caracterizados porque el compuesto estrogénico el es 17ß-estradiol . Cuando el compuesto estrogénico es el estradiol, la matriz cargada será de preferencia una matriz monocapa constituida de un copolimero de acrilato de 2-etilhexilo y de acetato de vinilo, a la cual se une eventualmente un polimero hidrofílico.

Se tratará entonces más particularmente del copolimero Gelva® 737 que incluye 72% de acrilato de 2-etilhexilo y 28% de acetato de vinilo.

El polímero hidrofílico será de preferencia la polivinilpirrolidona. Se tratará más particularmente de Kollidon® 30 o 90F. La cantidad del estradiol incorporado en una matriz polimérica tal como se define anteriormente, está comprendida entre 1% peso/peso y 10% peso/peso.

Este porcentaje corresponde al peso seco de la masa recubierta después de la evaporación del solvente. Cuando el compuesto progestomimét ico es la Trimegestona, la matriz cargada será de preferencia: o bien la matriz monocapa constituida de un polimero de silicona, a la cual se une un plastificante tal como el aceite de silicona, o bien una matriz bicapa, a) la primera capa, constituida de un polímero de silicona cargada con Trimegestona, y b) la segunda capa, capa de adhesión a la piel, constituida de un polimero de silicona. En todos los casos, las matrices están de preferencia constituidas de una red de cadena de polidimet i lsiloxano que tiene un poder adhesivo fuerte tal como el BIO PSA® 7-4301. La cantidad de Trimegestona incorporada en una matriz polimérica tal como se define anteriormente, está comprendida entre 1% p/p y 10% p/p. Este porcentaje corresponde al peso seco de la masa recubierta después de la evaporación del solvente . La Trimegestona (la 17alfa-metil-17beta- (2-hidroxi-1-oxo-propil ) -estra-4 , 9-dien-3-ona (21S)) no es estable en la matriz empleada para el estradiol, el dispositivo que es el objetivo de la invención es particularmente apropiado para la administración de la Trimegestona asociada al estradiol. La invención tiene más particularmente por objetivo los dispositivos tales como se describen anteriormente, que presentan las siguientes características : BIPARCHE 1 constituido de una película protectora desprendible (b) que soporta los dos compartimientos (A) y (B) , separados el uno del otro por un espacio vacío de 1 a 10 mm, el compartimiento (A) que incluye una matriz monocapa, recubierta de una película de protección (a), y constituida de polímero de silicona cargado con Trimegestona, y eventualmente un plastificante, y el compartimiento (B) que incluye una matriz monocapa, recubierta por una película de protección ( a ' ) , y constituida de un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo, cargado con estradiol, y eventualmente un polímero hidrofílico.

BIPARCHE 2 constituido - de una película protectora desprendible (b) que soporta los dos compartimientos (A) y (B) , separados el uno del otro por un espacio vacío de 1 a 10 mm, el compartimiento (A) incluye una matriz bicapa recubierta de una película de protección (a), a) la primera capa, que está constituida de un polímero de silicona que tiene un poder adhesivo fuerte cargado con Trimegestona, b) la segunda capa, capa de adhesión a la piel, que está igualmente constituida de un polímero de silicona, y el compartimiento (B) que incluye una matriz monocapa, recubierta de una película de protección (a'), y constituida de un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo y de acetato de vinilo, cargado con estradiol y eventualmente un polimero hidrofílico. La invención tiene más particularmente por objetivo los dispositivos tales como se describen anteriormente que incluyen: BIPARCHE la constituido de una película protectora desprendible (b) que soporta los dos compartimientos (A) y (B) separados el uno del otro por un espacio vacio de 1 a 10 mm, - el compartimiento (A) que incluye una matriz monocapa recubierta de una película de protección opaca (a) y constituida de 80 a 99% p/p de polimero de silicona que tiene un poder adhesivo fuerte cargado con 1 a 10% p/p de Trimegestona y de 0 a 10% p/p de aceite de silicona o de Cetiol® S, y el compartimiento (B), que incluye una matriz monocapa recubierta de una película de protección (a'), y constituida de 60 a 99% p/p de Gelva® 737 cargada con 1 a 10% p/p de estradiol y de 0 a 30% p/p de Kollidon®.

BIPARCHE 2a constituido de una película protectora desprendible (b) que soporta los dos compartimientos (A) y (B), separados el uno del otro por un espacio vacío de 1 a 10 mm, el compartimiento (A) que incluye una matriz bicapa recubierta de una película de protección (a), a) la primera capa, que está constituida de 90 a 99% p/p de un polímero de silicona que tiene un poder adhesivo fuerte, cargado con 1 a 10% p/p de Trimegestona, b) la segunda capa, capa de adhesión a la piel, que está igualmente constituida de un polímero de silicona que tiene un poder adhesivo fuerte, y el compartimiento (B), que incluye una matriz monocapa, recubierta de una película de protección (a') y constituido de 60 a 99% p/p de Gelva® 737 cargada con 1 a 10% p/p de estradiol y de 0 a 30% p/p de Kollidon®. De acuerdo a la invención el flujo transcutáneo del estradiol está comprendido entre 0.1 y 2.5 µg.crr 2.hora~" y el flujo transcutáneo de la Trimegestona está comprendido entre 0.1 y 3 µg.cm" -hora"1. La invención tiene igualmente por objetivo un procedimiento de fabricación de los dispositivos tales como se describen anteriormente. La técnica de fabricación de los sistemas transdérmicos, objeto de la invención, es el recubrimiento. El principio general es el siguiente: Etapa I: para la fabricación del parche correspondiente al compartimiento (A) 1 se recubre la capa polimérica adhesiva de silicona, cargada con el principio activo (I) y eventualmente uno o varios aditivos tales como un polímero hidrofílico, un promotor de la absorción o un plastificante, sobre la película de protección (a) , 2 se evapora el solvente hasta la obtención del conjunto "matriz cargada con principio activo' (I) /película protectora (a)" correspondiente al compartimiento (A) , 3 se efectúa una operación de colaminado del conjunto "matriz cargada con principio activo (I) /película protectora (a)" sobre una película protectora desprendible (b' ) , 4 se recorta un parche de 5 a 50 cm2.

Etapa II: para la fabricación del parche correspondiente al compartimiento (B) 1 se recubre la capa polimérica adhesiva cargada con el principio activo (II) , y eventualmente uno o varios aditivos tales como un polimero hidrofílico, un promotor de la absorción o un plastificante, sobre la película de protección (a'), 2 se evapora el solvente hasta la obtención del conjunto "matriz cargada con principio activo ( I I ) /película protectora (a')" correspondiente al compartimiento (B), 3 se efectúa una operación de colaminado del conjunto "matriz cargada con principio activo ( 11 ) /película protectora (a')" sobre la película protectora desprendible (b"), 4 se recorta un parche de 5 a 50 cm2.

Etapa III: para la formación del "biparche" 1 se efectúa un desprendimiento de la película protectora desprendible (b' ) del parche obtenido en la Etapa I, 2 luego se transfiere el conjunto "matriz cargada con principio (I) /película protectora (a)" sobre una película protectora desprendible (b), 3 se efectúa un desprendimiento de la película protectora desprendible (b' ) del parche obtenido en la Etapa I I , 4 después se transfiere el conjunto matriz cargada con "principio activo ( 11 ) /película protectora (a')" sobre la película protectora desprendible (b) precedente, respetando una distancia de 1 a 10 mm entre los dos compartimientos (A) y (B) .

Se obtiene de este modo el "biparche" caracterizado porque incluye (Figura 1) : una película protectora desprendible (b) , un compartimiento (A) constituido de una matriz cargada con principio activo (I) y recubierta de una película protectora (a), un compartimiento (B) constituido de una matriz cargada con principio activo (II) y recubierta de una película protectora (a' ) , estando los dos compartimientos separados el uno del otro por un> espacio vacío de 1 a 10 mm. En asociación con un estrógeno, el progestativo Trimegestona manifiesta una fuerte actividad antiestrogénica al nivel del útero, manifestando siempre alguna actividad antiestrogénica al nivel de los huesos. La asociación de Trimegestona/es tradiol , tal como se describe en esta solicitud puede entonces ser utilizada de manera simultánea, separada y escalonada en el tiempo, para el tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia, y la prevención o el tratamiento de la osteoporosis. Ésta permite la prevención de los síntomas y las consecuencias de la menopausia, como por ejemplo los bochornos del calor, las sudoraciones , la atrofia y la resequedad vaginal, los sintomas urinarios, y a largo plazo la disminución de la masa ósea con aumento del riesgo de fractura y la pérdida de la protección cardiovascular ofrecida por los estrógenos. La asociación estro/progestacional tal como se describe en esta solicitud puede ser utilizada igualmente como anticoncepti o. La invención tiene pues finalmente por objetivo un dispositivo tal como se describe anteriormente, para la utilización en un procedimiento de administración de varios medicamentos mediante aplicación de dos matrices del dispositivo a la piel o a una mucosa de dicho paciente .

Ejemplos de tratamientos que utilizan el biparche Los ejemplos de tratamiento siguientes ilustran la invención no obstante sin limitarla. Para cada biparche, la duración de la adhesión es de 4 a 7 dias . 1. Trimegestona asociada son el estradiol: En el marco de un tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia, y en particular en la prevención o el tratamiento de la osteoporosis. 1.1 Administración de la Trimegestona secuencialmente y del estradiol en forma continua: Tratamiento a Administración del estradiol en forma continua (ciclos de 28 días sin interrupción entre los ciclos) a una dosis de 25 a 200 µg por día, y de la Trimegestona los 14 últimos días de cada ciclo de 28 días, a una dosis de 0.05 a 2.5 mg por día. La bicapa de trimegestona/estradiol de acuerdo a la invención es entonces utilizada los 14 últimos dias (o bien 2 a 4 biparches) .

Tratamiento b Administración de estradiol 28 días por mes a una dosis de 25 a 200 µg por día y Trimegestona los 14 últimos días de la administración del estradiol, a una dosis de 0.05 a 2.5 mg por día. El tratamiento es detenido 3 días por mes al final de cada ciclo de 28 días. El bíparche de trimegestona/estradiol de acuerdo a la invención es pues utilizado los 14 últimos días (o bien 2 a 4 biparches) .

Tratamiento c Administración del estradiol 28 días por mes a una dosis de 25 a 200 µg por día y del parche de Trimegestona los 14 primeros días de la administración del estradiol, a una dosis de 0.05 a 2.5 mg por día. El tratamiento es administrado ya sea sin interrupción entre cada ciclo por 28 días, o bien con interrupción de 2 a 3 días por mes al final de cada ciclo. El biparche de trimegestona/estradiol de acuerdo a la invención es pues utilizado los 14 primeros días (o bien 2 a 4 biparches) .

Tratamiento d Administración del estradiol 25 dias por mes a una dosis de 25 a 200 µg por día y de la Trimegestona a una dosis de 0.05 a 2.5 mg por día durante los 11 a 14 últimos días de la administración del estradiol. El tratamiento es detenido 5 a 6 días al final de cada ciclo de 25 días. El biparche de trimegestona/estradiol de acuerdo a la invención es entonces utilizado los 11 a 14 últimos días (o bien 2 a 4 biparches) 1.2 Administración de forma continua de la Trimegestona y del estradiol Administración continua transdérmica del estradiol a una dosis de 25 a 200 µg por día y de la trimegestona a una dosis de 0.05 a 2.5 mg por días. No existe interrupción del tratamiento. El biparche de trimegestona/estradiol de acuerdo a la invención es pues utilizado durante los 28 dias (o bien 4 a 8 biparches ) . 2. Trimegestona asociada al etinilestradiol En el marco de un uso a manera de anticonceptivo. Se administra mediante la vía transdérmica la asociación en forma continua de la Trimegestona y del etinilestradiol de 21 a 28 dias por ciclos. Este tratamiento necesita asi la aplicación sucesiva de 3 0a 8 biparches de Trimeges tona/et iniles tradiol . Los ejemplos de biparches de acuerdo a la invención figuran más adelante en la parte experimental. Los siguientes ejemplos ilustran la invención no obstante sin limitarla.

Ejemplo 1: Parche que incluye la Trimegestona asociada al estradiol BIPARCHE lb Este biparche incluye las siguientes características : una película protectora desprendible Scotchpak® 1022 que soporta los dos compartimientos (A) y (B), separados el uno del otro por un intervalo de 2 a 4 mm, el compartimiento (A) que incluye una matriz monocapa, recubierta de una película de protección opaca Scotchpak® 1006 y constituida de 96% p/p de polímero de silicona que tiene un poder adhesivo instantáneo fuerte, cargado con 3% p/p de Trimegestona y 1% de aceite de silicona (7-9120, 12000 cSt) . El gramaje es igual a 60g/m'. y el compartimiento (B), que incluye una matriz monocapa, recubierta de una película de protección Scotchpak® 1109 o Hostaphan® RN23, y constituida de 73% p/p de una capa Gelva® 737 cargada con 2% p/p de estradiol y con 25% p/p de Kollidon® 90F. El gramaje es igual a 80 g/m'.

BIPARCHE 2b Este biparche incluye las siguientes características : una película protectora desprendible Scotchopack® 1022 que soporta los dos compartimientos (A) y (B), separados el uno del otro por un intervalo de 2 a 4 mm, el compartimiento (A) incluye una matriz bicapa recubierta de una película de protección Scotchpak® 1006, a) la primera capa de gramaje de 60 g/m2, cargada con 3% p/p de Trimegestona, que está constituida de 97% p/p de un polímero de silicona que tiene un poder adhesivo instantáneo fuerte, b) la segunda capa, capa de adhesión a la piel, que está constituida de un polímero de silicona que tiene un poder adhesivo instantáneo fuerte; su gramaje es de 30 g/m2. El gramaje total es entonces igual a 90 g/m2. y el compartimiento (B) incluye una matriz monocapa, recubierta de una película de protección Scotchpak® 1109 o Hostaphan® RN23 constituida de 73% p/p de una capa Gelva® 737 cargada con 2% p/p de estradiol y con 25% p/p de Kollidon® 90F. El gramaje es entonces igual a 80 g/m2.

Ejemplo 2 : Cantidad del principio activo en cada compartimiento La cantidad x del principio activo puede ser expresada por la siguiente fórmula general sea G, expresado en mg/citr, que expresa el gramaje total de la masa recubierta (es la suma de los gramajes de cada capa recubierta en el caso de un parche de capas múltiples ) S, la superficie del parche expresada en cm¿ p, el porcentaje de principio activo en el conjunto de la masa recubierta, expresado en % p/p, luego, la masa recubierta, anotada M, se calcula por M=G-S expresada en mg/parche. Donde x = p.M/100 = p.G.S/100 expresada en mg/parche Figura No . 1 : (B) Compartimiento que incluye el principio activo (II) (A) Compartimiento que incluye el principio activo ( I ) (a) Película protectora (a') Película protectora (b) Película protectora desprendible.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo destinado a la administración transdérmica de un principio activo (I) y de un principio activo (II), constituido de dos compartimientos (A) y (B), el compartimiento (A) incluye una matriz polimérica adhesiva cargada con el principio activo (I), a la cual se unen eventualmente uno o varios aditivos, y el compartimiento (B) incluye una matriz polimérica adhesiva cargada con el principio activo (II), a la cual se unen eventualmente uno o varios aditivos, cada una de estas matrices están respectivamente recubiertas de una película de protección (a) y (a') idénticas o diferentes, caracterizadas porque el compartimiento (A) está separado del compartimiento (B) por un espacio vacío de 1 a 10 mm, y caracterizado porque los compartimientos (A) y (B) están soportados por la misma película protectora desprendible (b) .

2. El dispositivo destinado a la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compartimiento (A) incluye un compuesto progestomimét ico y el compartimiento (B) incluye un compuesto estrogénico.

3. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el progestomimét ico se elige entre los siguientes compuestos : noretindrona (17a) -17-hidroxi-l 9-norpregn-4-en-20-in-3-ona, norgestimato ( 17a) - 17- ( acet iloxi ) -13-et il-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-3-oxima, norgesterona ( 17a) -17-hidroxi-19-norpregna-5 (10) , 20-dien-3-ona, tremegestona 17al fa-metil- 17beta- ( 2-hidroxi-1-oxo-propil) -estra-4, 9-dien-3-ona (21S) , promegestona ( 17ß ) - 17-met il- 17- ( 1-oxopropi 1 ) es tra-4 , 9-dien-3-ona, Levonorgestrel Forma (-) de la 13-etil-17-hidroxi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (norgestrel ) , ST 1435 16-met ilen-17a-acetoxi-l 9-nor-4 -pregnen-3 , 20-diona, Medroxiprogesterona (6a)-17-hidroxi-6-metilpregn-4-en-3 , 20-diona, Gestoden (17a)-13-etil-l 7-hidroxi-l 8, 19-dinorpregna-4, 15-dien-20-in-3-ona, Dienogest 17-hidroxi-3-oxo-l 9-nor- 17a-pregna-4, 9-dien-21-nitrilo, Desogestrel ( 17a) -13-etil-l 1- et ilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-18-ol, Cetodesogestrel ( 17a) - 13-eti 1- 11-metilen-l 8 , 19- dinorpregn-4-en-20-in-3-ona-17-ol, acetato de noretisterona ( 17a) -17-acetoxi-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona, Demegestona 17-metil-19-norpregna-4 , 9-dien-3,20-diona y las combinaciones de estos compuestos.

4. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizado porque el compuesto proges tomimético es la Trimegestona.

5. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto estrogénico se elige entre los compuestos siguientes: el 1 -beta-estradiol , el etinilestradiol, la estrona y el estrógeno, "de origen equino" tal como el Premarin'51, y las combinaciones de estos compuestos.

6. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 5, caracterizado porque el compuesto estrogénico es el 17-beta-estradiol .

7. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado porque: el compartimiento (A) incluye una matriz monocapa constituida de polímero de silicona cargado con Trimegestona y eventualmente un plastificante, y el compartimiento (B) incluye una matriz monocapa constituida de un copolimero de acrilato de 2-etilhexilo y de acetato de vinilo, cargado con estradiol y eventualmente con polímero hidrofílico.

8. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6,' caracterizado porque: el compartimiento (A) incluye una matriz bicapa a) la primera capa, está constituida de un polímero de silicona cargada con Trimegestona, b) la segunda capa, capa de adhesión a la piel, está igualmente constituida de un polímero de silicona, y el compartimiento (B) incluye una matriz monocapa constituida de un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo y de acetato de vinilo, cargado con estradiol y eventualmente con polímero hidrofílico.

9. El procedimiento de fabricación de los dispositivos de conformidad con las reivindicaciones 1 a la 8, caracterizado por: etapa I: para la fabricación del parche correspondiente al compartimiento (A) 1 se recubre la capa polimérica adhesiva de silicona, cargada con el principio activo (I) y eventualmente uno o varios aditivos tales como un polímero hidrofílico, un promotor de la absorción o un plastificante, sobre la película de protección (a) , 2 se evapora el solvente hasta la obtención del conjunto "matriz cargada con principio activo (I) /película protectora (a)" correspondiente al compartimiento (A), 3 se efectúa una operación de colaminado del conjunto "matriz cargada con principio activo (I) /película protectora (a)" sobre una película protectora desprendible (b' ) , 4 se recorta un parche de 5 a 50 cm2. etapa II: para la fabricación del parche correspondiente al compartimiento (B) 1 se recubre la capa polimérica adhesiva cargada con el principio activo (II), y eventualmente uno o varios aditivos tales como un polimero hidrofílico, un promotor de la absorción o un plastificante, sobre la película de protección (a'), 2 se evapora el solvente hasta la obtención del conjunto "matriz cargada con principio activo ( II ) /película protectora (a')" correspondiente al compartimiento (B), 3 se efectúa una operación de colaminado del conjunto "matriz cargada con principio activo ( II ) /película protectora (a')" sobre la película protectora desprendible (b" ) , 4 se recorta un parche de 5 a 50 cm2. etapa III: para la formación del "biparche" 1 se efectúa un desprendimiento de la película protectora desprendible (b' ) del parche obtenido en ia Etapa I, 2 luego se transfiere el conjunto "matriz cargada con principio (I) /película protectora (a)" sobre una película protectora desprendible (b), 3 se efectúa un desprendimiento de la película protectora desprendible (b' ) del parche obtenido en la Etapa II, 4 después se transfiere el conjunto matriz cargada con "principio activo ( 11 ) /película protectora (a')" sobre la película protectora desprendible (b) precedente, respetando una distancia de 1 a 10 mm entre los dos compartimientos (A) y (B) .

10. El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8, para la utilización en un procedimiento de distribución de varios medicamentos mediante aplicación de dos matrices del dispositivo a la piel, o a una mucosa de dicho paciente.