ES2233643T3 - Eteres de aril y heteroarilciclopropil-oximas y su uso como fungicidas. - Google Patents

Eteres de aril y heteroarilciclopropil-oximas y su uso como fungicidas.

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ES2233643T3
ES2233643T3 ES01937350T ES01937350T ES2233643T3 ES 2233643 T3 ES2233643 T3 ES 2233643T3 ES 01937350 T ES01937350 T ES 01937350T ES 01937350 T ES01937350 T ES 01937350T ES 2233643 T3 ES2233643 T3 ES 2233643T3
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Ronald Ross, Jr.
Duyan Vuong Nguyen
Edward Michael Szapacs
Frisby David Smith
Steven Howard Shaber
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Abstract

Un compuesto de la fórmula: en la que: X es N ó CH; Z es O, S, ó NR8; A es hidrógeno; R1 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C4, haloalquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, ó ciano; R3 es hidrógeno, R4 y R5 son hidrógeno, y en la que: A) R7 es arilo, en la que el arilo está sustituido con 2 a 5 sustituyentes, y en la que las posiciones en el arilo adyacente al enlace al anillo de ciclopropilo están sustituidas, y R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halociclolaquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C4, haloalquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, halo, ciano, ó alcoxicarbonilo de C1-C4; con la condición de que si: A, R3, R4, R5, R6 = H, y R1, R2 = CH3, y X =CH, y Z = O; ó si: A, R3, R4, R5, R6 = H, y R1, R2 = CH2, y X = N, y Z= O; ó si: A, R3, R4, R5, R6 = H, y R1, R2 = CH3, y X = N, y Z = NH, R7 es diferente de 2, 6-diclorofenilo y 2, 6-difluorofenilo; ó B) R7 es un arilo, en la que el arilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes, en la que, al menos una de las posiciones en el arilo adyacente al enlace al anillo de ciclopropilo es un hidrógeno, y R6 se elige en el grupo que comprende alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C4, haloalquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, halo, ciano, ó alcoxicarbonilo de C1-C4; y sus sales, complejos, enantiomorfos, estereoisómeros y sus mezclas.

Description

Éteres de aril y heteroarilciclopropil-oximas y su uso como fungicidas.
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de éteres de aril-ciclopropil-oximas, a composiciones que comprenden estos compuestos, y a métodos para reprimir hongos por el uso de una cantidad fungitóxica de estos compuestos.
Compuestos que tienen ciertas estructuras de éteres de oximas se describen en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.194.662, 5.292.759 y 6.063.956. Los compuestos descritos proporcionan la represión de una variedad de organismos fúngicos.
El documento WO-A-98/47886 describe compuestos de bencil-oxiimino sustituidos de una fórmula general similar a la reivindicada en la presente memoria descriptiva. Sin embargo, los sustituyentes descritos en el documento de la técnica anterior difieren de los sustituyentes contemplados en la presente invención. El documento EP 1026151 A1 describe, también, éteres de aril-heteroaril-ciclopropil-oximas de una fórmula similar a la descrita en la presente invención, así como a su uso como fungicidas e insecticidas. De nuevo, los sustituyentes son diferentes de los descritos en la presente invención.
Se ha descubierto un grupo selecto de tales éteres de ciclopropiloximas que contienen restos heterocíclicos y de arilo sustituidos que poseen propiedades fungicidas inesperadamente superiores, cuando se comparan con el género de compuestos descritos en las patentes referidas.
Los éteres de ciclopropiloximas de la presente invención tienen la fórmula (I)
1
en la que:
X
es N o CH;
Z
es O, S, o NR_{8};
A
es hidrógeno;
R_{1} y R_{8} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4};
R_{2}
es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, halocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, haloalquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, haloalquinilo de C_{2}-C_{4}, o ciano;
R_{3}
es hidrógeno,
R_{4} y R_{5} son hidrógeno,
y en la que:
A) \hskip0,2cm R_{7}
es arilo, en la que el arilo está sustituido con 2 a 5 sustituyentes, y en la que las posiciones en el arilo adyacente al enlace al anillo de ciclopropilo están ambas sustituidas, y
R_{6}
es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, halociclolaquilo de C_{3}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, haloalquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, haloalquinilo de C_{2}-C_{4}, halo, ciano, o alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4};
con la condición de que si:
A, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} = H, y
R_{1}, R_{2} = CH_{3} y
X = CH, y
Z = O;
o si:
A, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} = H, y
R_{1}, R_{2} = CH_{2}, y
X = N, y
Z = O,
o si:
A, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} = H, y
R_{1}, R_{2} = CH_{3}, y
X = N, y
Z = NH,
R_{7} es diferente de 2,6-diclorofenilo y 2,6-difluorofenilo;
o
B) \hskip0,2cm R_{7}
es un arilo, en la que el arilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes, en el que al menos una de las posiciones en el arilo adyacente al enlace al anillo de ciclo propilo es un hidrógeno, y
R_{6}
se elige en el grupo que comprende alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, halocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, haloalquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, haloalquinilo de C_{2}-C_{4}, halo, ciano, o alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4};
y sus sales, complejos, enantiomorfos, estereoisómeros y sus mezclas.
La actividad biológica de compuestos de Fórmula I está grandemente influida por la interacción entre los grupos R_{6} y R_{7}, que están unidos al mismo carbono en el anillo de ciclopropilo y, más específicamente, por el número, tipo, y configuración de sustituyentes en el R_{7} de arilo o heteroarilo, particularmente los de posición orto al enlace entre el grupo R_{7} y el anillo de ciclopropilo, aunque teniendo en cuenta de si el grupo R_{6} es un hidrógeno o un grupo diferente.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, opcional e independientemente pueden estar sustituidos con hasta tres sustituyentes elegidos entre nitro, halometilo, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, y ciano.
A no ser que se especifique de otra manera en la presente memoria descriptiva, la expresión alquilo incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquilo típicos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, isooctilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. La expresión haloalquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con 1 a 3 halógenos.
A no ser que se especifique de otra manera en la presente memoria descriptiva, la expresión alquenilo se refiere a un grupo hidrocarbonado con insaturación etilénica, lineal o ramificado, que tiene una longitud de cadena de 2 a 4 átomos de carbono y un enlace etilénico. La expresión haloalquenilo se refiere a un grupo alquenilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógenos. La expresión alquinilo se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado, lineal o ramificado, que tiene una longitud de cadena de 2 a 4 átomos de carbono y un enlace acetilénico.
A no ser que se especifique de otra manera, en la presente memoria descriptiva, la expresión arilo incluye fenilo y naftilo, que pueden estar sustituidos hasta con cinco sustituyentes independientemente elegidos entre halógeno, ciano, nitro, trihalometilo, trihalometoxi, fenilo, fenoxi, alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquiltio de C_{1}-C_{4}, alquilsulfóxido de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, haloalcoxi de C_{1}-C_{4}, halocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, haloalquenilo de C_{2}-C_{4}, o alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}. Sustituyentes típicos de fenilo, en los que al menos una de las posiciones en el anillo de fenilo adyacente al enlace al anillo de ciclopropilo está sustituida con hidrógeno, incluyen pero no están limitados a ellos, 2-cloro, 3-cloro, 4-cloro, 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro, 2-bromo, 3-bromo, 4-bromo, 2-metilo, 3-metilo, 4-metilo, 2-trifluorometilo, 3-trifluorometilo, 4-trifluorometilo, 2-metoxi, 3-metoxi, 4-metoxi, 2-trifluorometoxi, 3-trifluorometosi, 4-trifluorometoxi, 2-ciano, 3-ciano, 4-ciano, 2,3-dicloro, 2,3-difluoro, 2,3-dibromo, 2,3-dimetilo, 2,3-dimetoxi, 2,3-bis(trifluorometilo), 2,3-bis(trifluorometoxi), 2,4-difluoro, 2,4-dicloro, 2,4-dibromo, 2,4-dimetilo, 2,4-dimetoxi, 2,4-bis(trifluorometilo), 2,4-bis(trifluorometoxi), 2,5-difluoro, 2,5-dicloro, 2,5-dibromo, 2,5-dimetilo, 2,5-dimetoxi, 2,5-bis(trifluorometilo), 2,5-bis(trifluorometoxi), 3,4-difluoro, 3,4-dicloro, 3,4-dibromo, 3,4-dimetilo, 3,4-dimetoxi, 4,5-bis(trifluorometilo), 3,4-bis(trifluorometoxi), 3,5-difluoro, 3,5-dicloro, 3,5-dibromo, 3,5-dimetilo, 3,5-bis(trifluorometilo), 3,5-bis(trifluorometoxi), 2,3,4-trifluoro, 2,3,4-tricloro, 2,3,4-tribromo, 2,3,4-trimetilo, 2,3,4-trimetoxi, 2,3,4-tris(trifluorometilo), 2,3,4-tris(trifluorometoxi), 2,3,5-trifluoro, 2,3,5-tricloro, 2,3,5-tribromo, 2,3,5-trimetilo, 2,3,5-tris(trifluorometilo), 2,3,5-tris(trifluorometoxi), 2,4,5-trifluoro, 2,4,5-tricloro, 2,4,5-tribromo, 2,4,5-trimetilo, 2,4,5-trimetoxi, 2,4,5-tris(trifluorometilo), 2,4,5-tris(trifluorometoxi), 3.4.5-trifluoro, 3,4,5-tricloro, 3,4,5-tribromo, 3,4,5-trimetilo, 3,4,5-trimetoxi, 3,4,5-tris(trifluorometilo), 3,4,5-tris(trifluorometoxi), 2,3,4,5-tetrafluoro, 2,3,4,5-tetracloro, 2,3,4,5-tetrabromo, 2,3,4,5-tetrametilo, 2,3,4,5-tratrametoxi, 2,3,4,5-tetra(trifluorometilo), y 2,3,4,5-tetra(tetrafluorometoxi).
Sustituyentes típicos de fenilo, cuando ambas posiciones en el anillo de fenilo adyacente al enlace a los anillos de ciclopropilo están sustituidos, incluyen, pero no están limitados a ellos, 2,6-dicloro, 2,3,6-tricloro, 2,4,6-tricloro, 2,6-difluoro, 2,3,6-trifluoro, 2,4,6-trifluoro, 2,6-dibromo, 2,3,6-tribromo, 2,4,6-tribromo, 2,3,4,6-tetracloro, 2,3,5,6-tetracloro, 2,3,4,5,6-pentacloro, 2,3,4,6-pentabromo, 2,3,5,6-tetrabromo, 2,3,4,5,6-pentabromo, 2,3,4,6-tetrafluoro, 2,3,5,6-tetrafluoro, 2,3,4,5,6-pentafluoro, 2,6-dimetilo, 2,3,6-trimetilo, 2,4,6-trimetilo, 2,6-dimetoxi, 2,3,6-trimetoxi, 2,4,6-trimetoxi, 2,6-dietoxi, 2,3,6-trietoxi, 2,4,6-trietoxi, 2,3,4,6-tetrametilo, 2,3,5,6-tetrametilo, 2,3,4,5,6-pentametilo, 2,3,4,6-tetrametoxi, 2,3,5,6-tetrametoxi, 2,3,4,5,6-pentametoxi, 2,3,4,6-tetraetoxi, 2,3,5,6-tetraetoxi, 2,3,4,5,6-pentaetoxi, 2,6-diciano, 2,3,6-triciano, 2,4,6-triciano, 2,6-dinitro, 2,6-difenilo, 2,6-difenoxi, 2,6-dibencilo, 2,6-bis(trifluorometilo), 2,3,6-tris(trifluorometilo), 2,4,6-tris-(trifluorometilo), 2,3,4,6-tetra(trifluorometilo), 2,3,5,6-tetra(trifluorometilo), 2,3,4,5,6-penta(trifluorometilo), 2,6-bis-(trifluorometoxi), 2,3,6-tris(trifluorometoxi), 2,4,6-tris(trifluorometoxi), 2,3,4,5-tetra(trifluorometoxi), 2,3,4,6-tetra(trifluorometoxi), 2,3,5,6-tetra(trifluorometoxi), 2,3,4,5,6-penta(trifluorometoxi), 2-bromo-6-cloro, 2-bromo-6-fluoro, 2-bromo-6-(trifluorometilo), 2-bromo-6-metilo, 2-bromo-6-metoxi, 2-bromo-6-(trifluorometoxi), 2-bromo-6-ciano, 2-cloro-6-fluoro, 2-cloro-6-(trifluorometilo), 2-cloro-6-metilo, 2-cloro-6-metoxi, 2-cloro-6-(trifluorometoxi), 2-cloro-6-ciano, 2-fluoro-6-(trifluorometilo), 2-fluoro-6-metilo, 2-fluoro-6-metoxi, 2-fluoro-6-(trifluorometoxi), 6-ciano-2-fluoro, 2-metil-6-(trifluorometilo), 6-metoxi-2-metilo, 2-metil-6-(trifluorometoxi), 6-ciano-2-metilo, 3,6-dicloro-2-fluoro, 3-cloro-2,6-difluoro, 4-cloro-2,6-difluoro, 2-bromo-3,6-dicloro, 2,3-dibromo-6-cloro, 2,6-dibromo, 2,6-dicloro-3-fluoro, 2,3-dicloro-6-fluoro, 2-cloro-3,6-difluoro, 3-bromo-2,6-dicloro, 3-bromo-2,6-fluoro, 3-bromo-6-cloro-2-fluoro, 2-bromo-5-cloro-6-fluoro, 2,6-dibromo-3-fluoro, 2,5-dibromo-6-fluoro, 2,4-dicloro-6-fluoro, 2,6-cloro-4-fluoro, 2,4-dicloro-6-bromo, 2,6-dicloro-4-bromo, 2,4-difluoro-6-cloro, 2,4-difluoro-6-bromo, 2,6-difluoro-4-bromo, 2,4-dibromo-6-fluoro, 2,4-dibromo-6-cloro, 2,6-dibromo-4-cloro, 2,6-dibromo-4-fluoro, 2,4-dicloro-6-metilo, 2,6-dicloro-4-metilo, 2-cloro-4,6-dimetilo, 4-cloro-2,6-dimetilo, 2,4-difluoro-6-metilo, 2,6-difluoro-4-metilo, 2-fluoro-4,6-dimetilo, 4-fluoro-2,6-dimetilo, 2,4-dibromo-6-metilo, 2,6-dibromo-4-metilo, 2-bromo-4,6-dimetilo, 4-bromo-2,6-dimetilo, 2,4-dicloro-6-metoxi, 2,6-dicloro-4-metoxi, 2-cloro-4,6-dimetoxi, 4-cloro-2,6-dimetoxi, 2,4-difluoro-6-metoxi, 2,6-difluoro-4-metoxi, 2-fluoro-4,6-dimetoxi, 4-fluoro-2,6-dimetoxi, 2,4-dibromo-6-metoxi, 2,6-dibromo-4-metoxi, 4-bromo-2,6-dimetoxi, 4-bromo-2,6-dimetoxi, 2,4-dicloro-6-(trifluorometilo), 2,6-dicloro-4-(trifluorometilo), 2-cloro-4,6-bis(trifluorometilo), 4-cloro-2,6-bis(trifluorometilo), 2,4-difluoro-6-(trifluorometilo), 2,6-difluoro-4-(trifluorometilo), 2-fluoro-4,6-bis(trifluorometilo), 4-fluoro-2,6-bis(trifluorometilo), 2,4-dibromo-6-(trifluorometilo), 2,6-dibromo-4-(trifluorometilo), 2-bromo-4,6-bis(trifluorometilo), 4-bromo-2,6-bis(trifluorometilo), 2-cloro-4,6-bis(trifluorometoxi), 4-cloro-2,6-bis(trifluorometoxi), 2,4-difluoro-6-(trifluorometoxi), 2,6-difluoro-4-(trifluorometoxi), 2-fluoro-4,6-bis(trifluorometoxi), 4-fluoro-2,6-bis(trifluorometoxi), 2,4-dibromo-6-(trifluorometoxi), 2,6-dibromo-4-(trifluorometoxi), 2-bromo-4,6-bis(trifluorometoxi), 4-bromo-2,6-bis(trifluorometoxi), 4,6-dicloro-2-nitro, 4,6-dibromo-2-nitro, 4,6-difluoro-2-nitro, 2,6-dicloro-4-nitro, 2-bromo-3,4,6-tricloro, 6-fluoro-2,4,5-tricloro, 6-cloro-2,4,5-tribromo, 6-fluoro-2,4,5-tribromo, 2-bromo-3,4,6-trifluoro, 2-cloro-3,4,6-trifluoro, 6-metil-2,4,5-tricloro, 6-metil-2,4,5-tribromo, 6-metil-2,4,5-trifluoro, 6-(trifluorometil)-2,4,5-tricloro, 6-(trifluorometil)-2,4,5-tribromo, 2-(trifluorometil)-3,4,6-trifluoro, 6-(trifluorometoxi)-2,4,5-tribromo, 2-(trifluorometoxi)-3,4,6-trifluoro, 6-(trifluorometoxi)-2,4,5-tricloro, 2-bromo-3,5,6-tricloro, 6-fluoro-2,3,5-tricloro, 6-cloro-2,3,5-tribromo, 6-fluoro-2,3,5-tribromo, 2-bromo-3,5,6-trifluoro, 2-cloro-3,5,6-trifluoro, 6-metil-2,3,5-tricloro, 6-metil-2,3,5-tribromo, 2-metil-3,5,6-trifluoro, 6-(trifluorometil)-2,3,5-tricloro, 6-(trifluorometil)-2,3,5-tribromo, 2-(trifluorometil)-3,5,6-trifluoro, 2-(trifluorometoxi)-3,5,6-tricloro, 6-(trifluorometoxi)-2,3,5-tribromo, 2-(trifluorometoxi)-3,5,6-trifluoro, 4-bromo-2,3,5,6-tetracloro, 4-fluoro-2,3,5,6-tetracloro, 4-cloro-2,3,5,6-tetrabromo, 4-fluoro-2,3,5,6-tetrabromo, 4-cloro-2,3,5,6-tetrafluoro, 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluoro, 2-bromo-3,4,5,6-tetracloro, 6-fluoro-2,3,4,5-tetracloro, 2-cloro-3,4,5,6-tetrafluoro, 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluoro, 2-cloro-3,4,5,6-tetrabromo, 2-fluoro-3,4,5,6-tetrabromo, 4-metil-2,3,5,6-tetracloro, 4-metil-2,3,5,6-tetrabromo, 4-metil-2,3,5,6-tetrafluoro, 2,3,5,6-tetracloro-4-(trifluorometilo), 2,3,5,6-tetrabromo-4-(trifluorometilo), 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometilo), 2,3,5,6-tetracloro-4-(trifluorometoxi), 2,3,5,6-tetrabromo-4-(trifluorometoxi), 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometoxi), 6-metil-2,3,4,5-tetracloro, 6-metil-2,3,4,5-tetrabromo, 2-metil-3,4,5,6-tetrafluoro, 2,3,4,5-tetracloro-6-(trifluorometilo), 2,3,4,5-tetrabromo-6-(trifluorometilo), 3,4,5,6-tetrafluoro-2-(trifluorometilo), 2,3,4,5-tetracloro-6-(trifluorometoxi), 2,3,4,5-tetrabromo-6-(trifluorometoxi), y 3,4,5,6-tetrafluoro-2-(trifluorometoxi).
Halógeno o halo incluyen restos de yodo, fluoro, bromo y cloro.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden obtener en preparación como mezclas isómeras E/Z. Estos isómeros se pueden separar en componentes individuales por medios convencionales. Los ciclopropanos sustituidos de Fórmula I se pueden obtener en preparación como mezclas isómeras cis y trans que, también, se pueden separar en componentes individuales por medios convencionales. Ambos compuestos isómeros convencionales, así como sus mezclas, son objetos de la invención y se pueden usar como fungicidas e insecticidas.
Una realización preferida de esta invención incluye los compuestos enantiomorfos, sales y complejos de Fórmula I, en la que:
X
es CH o N;
Z
es O o NH;
A, R_{3}, R_{4}, y R_{5} son cada uno hidrógeno;
R_{1} y R_{2} son CH_{3};
R_{7}
es 2,6-diclorofenilo o 2,6-difluorofenilo; y
R_{6}
es halo, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, ciclopropilo, halociclopropilo, alquenilo de C_{2}-C_{4}, haloalquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, o haloalquinilo de C_{2}-C_{4}.
Otra realización preferida de esta invención son los compuestos, enantiomorfos, sales y complejos de Fórmula I, en la que:
X
es CH o N;
Z
es O o NH;
A
es hidrógeno;
R_{1} y R_{2} son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4};
R_{3}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno;
R_{7}
es fenilo distinto de 2,6-diclorofenilo o 2,6-difluorofenilo, de suerte que las posiciones en el anillo de fenilo adyacente al enlace a los anillos de ciclopropilo están ambas sustituidas, y
R_{6}
se elige entre hidrógeno, halo, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, ciclopropilo, halociclopropilo, alquenilo de C_{2}-C_{4}, haloalquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, y haloalquinilo de C_{2}-C_{4}.
Una realización más preferida de esta invención son los compuestos, enantiomorfos, sales y complejos de Fórmula I, en la que:
X
es CH o N;
Z
es O o NH;
A
es hidrógeno;
R_{1} y R_{2} son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4};
R_{3}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno;
R_{6}
es hidrógeno; y
R_{7}
es fenilo trisustituido en 2,3,6, fenilo trisustituido en 2,4,6, fenilo tetrasustituido en 2,3,4,6, fenilo tetrasustituido en 2,3,5,6 o fenilo pentasustituido en 2,3,4,5,6.
Una realización aún más preferida de esta invención son los compuestos, enantiomorfos, sales y complejos de Fórmula I, en la que:
X
es N;
Z
es NH;
A
es hidrógeno;
R_{1} y R_{2} son CH_{3};
R_{3}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno;
R_{6}
es hidrógeno; y
R_{7}
es 2,3,6-trihalofenilo, 2,4,6-trihalofenilo, 2,3,4,6-tetrahalofenilo, 2,3,5,6-tetrahalofenilo, o 2,3,4,5,6-pentahalofenilo.
Aún otra realización preferida de esta invención son los compuestos, enantiomorfos, sales y complejos de Fórmula I, en la que:
X
es CH o N;
Z
es O o NH;
R_{1} y R_{2} son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4};
A
es hidrógeno;
R_{1} y R_{2} son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4};
R_{3}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno;
R_{7}
es un fenilo o heterocíclico sustituido o no sustituido, en el que, al menos una de las posiciones en el anillo de fenilo o heterocíclico adyacente al enlace al anillo de ciclopropilo es un sustituyente de hidrógeno; y
R_{6}
es alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, ciclopropilo, halociclopropilo, alquenilo de C_{2}-C_{4}, haloalquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, haloalquinilo de C_{2}-C_{4}, halo o ciano.
Otra realización más preferida de esta invención son los compuestos, enantiomorfos, sales y complejos de fórmula I, en la que:
X
es N;
Z
es O o NH;
A
es hidrógeno;
R_{1} y R_{2} son (CH_{3});
R_{3}, R_{4} y R_{5} son hidrógeno;
R_{7}
es fenilo, fenilo sustituido en la posición 2, fenilo sustituido en la posición 3, fenilo sustituido en la posición 4, fenilo disustituido en las posiciones 2,3, fenilo disustituido en las posiciones 2,4, fenilo disustituido en las posiciones 2,5, fenilo disustituido en las posiciones 3,4, fenilo disustituido en las posiciones 3,5, fenilo trisustituido en las posiciones 2,3,4, fenilo trisustituido en las posiciones 2,3,5, fenilo trisustituido en las posiciones 2,4,5, fenilo trisustituido en las posiciones 3,4,5, o fenilo tetrasustituido en las posiciones 2,3,4,5; y
R_{6}
es halo, ciano, alquilo de C_{1}-C_{4}, o haloalquilo de C_{1}-C_{4}.
Una segunda realización aún más preferida de esta invención son los compuestos, enantiomorfos, sales y complejos de Fórmula II, en la que:
R_{7}
fenilo, 2-halofenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, 2,3-dihalofenilo, 2,4-dihalofenilo, 2,5-dihalofenilo, 3,4-dihalofenilo, 3,5-dihalofenilo, 2,3,4-trihalofenilo, 2,3,5-trihalofenilo, 2,4,5-trihalofenilo, 3,4,5-trihalofenilo, o 2,3,4,5-tetrahalofenilo, y
R_{6}
es alquilo de C_{1}-C_{4}.
2 
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Una realización la más preferida de esta invención son los compuestos, enantiomorfos, sales y complejos de Fórmula II, en la que:
R_{7}
es fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, o 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, y
R_{6}
es CH_{3}.
Compuestos típicos de Fórmula I abarcados por la presente invención, en la que:
A, R_{3}, R_{4}, y R_{5} son hidrógeno;
X
es CH, y
Z
es O, y
R_{1}
es metilo,
incluyen los compuestos presentados en la Tabla 1 de Fórmula 3, en la que R_{2}, R_{6} y R_{7} están definidos en la Tabla 1. Tal como se usa en las Tablas 1 a 12, Ph es fenilo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1
3
4
5
6
7
8 
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TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos 2.1 a 2.217 son compuestos de Fórmula I, en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
A, R_{3}, R_{4} y R_{5}
son hidrógeno;
X
es N, y
Z
es O;
R_{1}
es metilo;
R_{2}, R_{6} y R_{7}
se definen como en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos son todos aceites y poseen una estereoquímica de un ciclopropano trans o de un ciclopropano trans enriquecido para R_{7} y el sustituyente de iminoxi, y se presenta la relación de isómeros de iminoxi A:B indicada: 2.11, 2.12 (isómeros A:B 9:1), 2.14A (isómeros de ciclopropano trans:cis 7:3), 2.17 (isómeros A:B 9:1), 2.18A, 2.20 (isómeros A:B 4:1), 2.20B, 2.34 (isómeros A:B 5:1), 2.166 (isómeros A:B 4:1), 2.170 (isómeros A:B 6:1), 2.178 (isómeros A:B 4:1), 2.189 (isómeros A:B 7:3), y 2.217 (isómeros A:B 6:1).
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TABLA 3 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos 3.1 a 3.217 son compuestos de Fórmula I en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
A, R_{3}, R_{4} y R_{5}
son hidrógeno;
X
es N, y
Z
es NH;
R_{1}
es metilo, y
R_{2}, R_{6} y R_{7}
se definen en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes poseen una estereoquímica de ciclopropano trans o de ciclopropano trans enriquecido para R_{7} y los sustituyentes de iminoxi, y se presenta la relación de isómeros de iminoxi A:B indicada: 3.11 (aceite, isómeros A:B 4:1), 3.12A (p.f.: 100-103ºC), 3.14A (aceite, isómeros de ciclopropano trans:cis 7:3), 3.17 (aceite, isómeros A:B 9:1), 3.18A (p.f.: 95-99ºC), 3.20 (aceite, isómeros A:B 4:1), 3.20A (p.f.: 57-61ºC), 3.20B (aceite), 3.34A (p.f.: 121-125ºC), 3.40A (aceite), 3.166 (aceite, isómeros A:B 4:1), 3.170A (p.f.: 74-77ºC), 3.178 (aceite, isómeros A:B 4:1), 3.189 (aceite, isómeros A:B 7:3), y 3.217A (p.f.: 110-113ºC).
Compuestos típicos de Fórmula I abarcados por la presente invención, en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
A, R_{3}, R_{4}, y R_{5}
son hidrógeno;
X
es CH, y
Z
es O; y
R_{1}
es metilo,
\vskip1.000000\baselineskip
incluyen los compuestos presentados en la Tabla 4 de Fórmula III, en la que R_{2}, R_{6} y R_{7} se definen en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 
\vskip1.000000\baselineskip
9
Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
10
11
12
13 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
Los compuestos 5.1 a 5.158 son compuestos de Fórmula I, en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
A, R_{3}, R_{4} y R_{5}
son hidrógeno;
X
es N, y
Z
es NH,
R_{1}
es metilo, y
R_{2}, R_{6} y R_{7}
están definidos en la Tabla 4.
\newpage
TABLA 6
Los compuestos 6.1 a 6.158 son compuestos de Fórmula I, en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
A, R_{3}, R_{4} y R_{5}
son hidrógeno;
X
es N, y
Z
es NH,
R_{1}
es metilo, y
R_{2}, R_{6} y R_{7}
se definen según Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos típicos de Fórmula 1 abarcados por la presente invención, en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
A, R_{3}, R_{4} y R_{5}
son hidrógeno;
X
es CH, y
Z
es O; y
R_{1}
es metilo,
\vskip1.000000\baselineskip
incluyen los compuestos presentados en Tabla 7 de Fórmula III, en la que R_{2}, R_{6} y R_{7} están definidos en la Tabla 7.
TABLA 7
14
Fórmula III
15
16
17
18
19
20
TABLA 8
Los compuestos 8.1 a 8.231 son compuestos de fórmula 1, en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
A, R_{3}, R_{4} y R_{5}
son hidrógeno;
X
es N, y
Z
es O;
R_{1}
es metilo; y
R_{2}, R_{6} y R_{7}
son como se define en Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos poseen una estereoquímica trans-ciclopropano o trans-ciclopropano enriquecido para R_{7} y el sustituyente de iminoxi, y se presenta la relación de isómeros de iminoxi A:B indicados: 8,16 (aceite, isómeros A:B 9:1), 8,16A (aceite), 8,16B (aceite), 8.22 (aceite, isómeros A:B 7,9:2,1), y 8.200 (aceite, isómeros A:B 4:1).
TABLA 9
Los compuestos 9.1 a 9.231 son compuestos de fórmula 1, en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
A, R_{3}, R_{4} y R_{5}
son hidrógeno;
X
es N, y
Z
es NH,
R_{1}
es metilo; y
R_{2}, R_{6} y R_{7}
son como se definen en la tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes poseen una estereoquímica de trans-ciclopropano o de trans-ciclopropano enriquecido para R_{7} y el sustituyente de iminoxi, y se presenta la relación de isómeros de iminoxi A:B indicada: 9.16 (aceite, isómeros A:B 9:1), 9.16A (aceite), 9.16B (p.f.: 140-146ºC), 9.22A (aceite), y 9.22B (aceite), y 9.200 (aceite, isómeros A:B 9:1).
Compuestos típicos de fórmula I abarcados por la presente invención, en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
A, R_{3}, R_{4} y R_{5}
son hidrógeno;
X
es CH, y
Z
O; y
R_{1}
es metilo,
\vskip1.000000\baselineskip
incluyen los compuestos presentados en Tabla 10 de Fórmula III, en la que R_{2}, R_{6} y R_{7} están definidos en la Tabla 10.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 10 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
22
23
24 
\newpage
TABLA 11
Los compuestos 11.1 a 11.113 son compuestos de fórmula I, en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
A, R_{3}, R_{4} y R_{5}
son hidrógeno;
X
es N, y
Z
es O;
R_{1}
es metilo; y
R_{2}, R_{6} y R_{7}
están definidos en la tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 12
Los compuestos 12.1 a 12.113 son compuestos de Fórmula I, en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
A, R_{3}, R_{4} y R_{5}
son hidrógeno;
X
es N, y
Z
es O;
R_{1}
es metilo;
R_{2}, R_{6} y R_{7}
están definidos en Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de la presente invención se preparan de acuerdo con los esquemas de síntesis siguientes. El esquema A describe la preparación de compuestos de la Fórmula (I), en la que:
A y R_{2} a R_{7}
están definidos en las tablas 1-2, 4-5, 7-8, y 10-11;
X
es CH o N, y
Z
es O
\vskip1.000000\baselineskip
(compuestos de Fórmula VI y VII).
Las ciclopropiloximas (V) se hacen reaccionar con los derivados bencílicos (IV) apropiadamente sustituidos, en los que Z es un halógeno, tal como bromo, cloro o yodo, y preferiblemente bromuro de bencilo. Una oxima con sustitución de ciclopropilo representada por las fórmula general (V) se trata, a temperatura ambiente, con una base apropiada para formar un anión, seguido por la adición de bromuro de bencilo (IV). Bases típicas empleadas son hidruros metálicos, tales como hidruro sódico, alcóxidos tales como metóxido sódico y bases hidróxidos tales como hidróxido sódico o potásico y bases alcalinas tales como carbonato sódico o potásico. Disolventes típicos empleados con bases de hidruros son N,N-dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano (THF); con bases de hidróxidos, DMF, THF, metil-etil-cetona (MEK) y acetona y con bases alcalinas, disolventes tales como DMF, acetona, y MEK.
Tal como se sugiere en el esquema A, el enlace N-O en C(R_{2})=N-O-, aparece en la posición E (suponiendo que 25 es el sustituyente más grande). Se admitirá que también se puede producir el isómero Z, así como sus mezclas. Cuando se producen isómeros se designan isómero A (R_{f} más alto en cromatografía de capa fina) e isómero B (R_{f} más bajo en cromatografía de caspa fina). La determinación de qué isómero, A o B posee la geometría E o Z se puede realizar con técnicas convencionales tales como cristalografía de rayos X o por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear. Para los compuestos de la presente invención, al isómero A se le ha asignado la configuración de iminoxi E y al isómero B, la configuración de iminoxi Z.
\newpage
Esquema A
26
Los compuestos de fórmula VI (X es CH) se preparan por alquilación con E-\alpha-(2-bromometilfenil)-\beta-metoxiacrilato de metilo en presencia de una base, preferiblemente NaOH o KOH, en un disolvente, preferiblemente acetona o metil-etil-cetona. El E-\alpha-(bromometilfenil)-\beta-metoxiacrilato de metilo, en forma de isómero E solo, se puede preparar en dos etapas a partir de 2-metilfenilacetato tal como se ha descrito previamente en la patente de EE.UU. No. 4.914.128, columnas 3-4. Los compuestos de la fórmula VII (X=N) se preparan por reacción con O-metiloxima de E-2-(bromometil)fenilglioxilato de metilo en presencia de una base, preferiblemente NaOH o KOH, en un disolvente, preferiblemente acetona, o metil-etil-cetona. O-metiloxima de 2-(bromometil)fenilglioxilato de metilo se puede preparar tal como se describe en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.999.042, columnas 17-18 y 5.157.144, columnas 17-18 y 5.157.144,columnas 17-18. La O-metiloxima de 2-(bromometil)fenilglioximato de metilo se prepara a partir de 2-metilfenil-acetato de metilo por tratamiento con un alquilnitrito en condiciones básicas para proporcionar, después de metilación, O-metiloxima de 2-metil-fenil-glioxalato de metilo, que se puede preparar, también, a partir de 2-metil-fenilglioxalato de metilo por tratamiento con 2-hidrocloruro de hidroxilamina y metilación o por tratamiento con hidrocloruro de metoxilamina.
Esquema B
27
Tal como se presenta en el esquema B, los compuestos de fórmula IX (X es N) y de las Tablas 3, 6, 9 y 12, se pueden preparar por aminolisis de oximinoacetato (VII). La aminolisis de oximinoacetato a oximinoacetamidas ha sido descrita en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.185.342, cols. 22, 48 y 57; 5.221.691, cols. 26-27 y 5.407.902, col. 8. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VII y de la Tabla 2 se tratan con metilamina acuosa al 40% en metanol para proporcionar compuestos de Fórmula IX y de Tabla 3 de Fórmula I, en la que Z es NH. Alternativamente, tal como se presenta en el esquema B, compuestos intermedios de oximas (V) insaturadas se hacen reaccionar con N-metil-(E)-2-metoxi-imino-2-[2-(bromometil)fenil]acetamida (VIII) en presencia de una base tal como una base de hidróxido, preferiblemente en un disolvente tal como acetona o metil-etil-cetona para proporcionar compuestos de fórmula (IX). N-metil-(E)-2metoxi-imino-2-[(bromometil)fenil]acetamida se describe en la Patente de EE.UU. No. 5.387.714, col. 13. Las oximas de la fórmula general (V) se pueden obtener, tal como se muestra en el esquema C, haciendo reaccionar el correspondiente ciclopropil-aldehído o cetona (X) con hidrocloruro de hidroxilamina, entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura ambiente, en un disolvente apropiado tal como metanol o etanol en presencia de un álcali apropiado tal como hidróxido sódico, carbonato potásico o piridina. Una descripción general de la síntesis de oximas con hidroxilamina se describe en March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., pp. 906-907 y referencias a ese respecto. Las oximas de la fórmula general (III), cuando se obtiene una mezcla de isómeros de oximas sin o anti, se pueden separar en isómeros individuales y alquilados tal como se describe en los esquemas A y B. Cuando una mezcla de oximas de la fórmula general (III) se usan en los esquemas A y B, los compuestos de las fórmulas VI, VII y IX se pueden separar en sus isómeros individuales mediante técnicas cromatográficas convencionales.
Esquema C
28
Los ciclopropil-aldehídos o cetonas (X) se preparan por técnicas convencionales. El compuesto intermedio insaturado XI (Esquema D) se hace reaccionar con un iluro de azufre, preparado a partir de una sal de dimetilsulfonio en presencia de una base, que da lugar a los acil-ciclopropanos sustituidos, X, tal como se presenta en el esquema D. La química de iluros de azufre se describe en Trost and Melvin, Sulfur Ylids, Academic Press, New York, NY 1975 y en Block, Reactions of Organosulfur Compounds, pp. 91-123, Academic Press, New York, NY 1978. Condiciones de reacción típicas para la formación de iluro de azufre a partir de una sal de dimetilsulfoxonio utiliza bases tales como hidróxidos, hidruros metálicos y alcóxidos en disolventes tales como dimetoxietano, dimetilsulfóxido y agua, dependiendo de la base empleada. Las reacciones se llevan a cabo de 0 a 20ºC, preferiblemente de 10 a 15ºC y preferiblemente con hidróxidos de metales alcalinos en dimetilsulfóxido. Típicamente, metiluro de dimetilsulfoxonio se prepara a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio en dimetilsulfóxido, en presencia de hidróxido sódico en polvo a temperatura ambiente. Los aldehídos o cetonas insaturados (XI) se añaden gota a gota al iluro y se agita a temperatura ambiente.
Esquema D
29
Los aldehídos o cetonas \alpha,\beta-insaturados XI se pueden preparar por técnicas de condensación convencionales. Una descripción extensa de la síntesis de aldehídos o cetonas (enonas) \alpha,\beta-insaturados se describe en March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., pp. 937-955 y referencias al respecto. Por ejemplo Organic Reactions, Volumen 16 describe la condensación aldólica general de cetonas y aldehídos. Para compuestos intermedios de fórmula XI de esta invención, en general las cetonas y aldehídos son R_{7}COR_{6} (XII) y R_{2}COCH_{2}R_{3} (XIII), en los que R_{2}, R_{3}, R_{6} y R_{7} se han definido previamente. Cuando R_{6} es hidrógeno, los aldehídos R_{7}CHO (XIV) son, por ejemplo benzaldehídos (arilCHO) o aldehídos heterocíclicos sustituidos con 2 a 5 sustituyentes, en los que las posiciones sobre el anillo arilo y heterocíclico adyacente al enlace al anillo de ciclopropilo, en la Fórmula I, están ambos sustituidos. Estos benzaldehídos o aldehídos heterocíclicos están disponibles comercialmente o se preparan por técnicas convencionales. Los aldehídos R_{7}CHO (XIV) se hacen reaccionar con las cetonas R_{2}COOCH_{2}R_{3}, XIII, (tal como se presenta en el esquema E) para proporcionar las enonas intermedias XV. Típicamente, la cetona, R_{2}COCH_{2}R_{3}, se disuelve en un disolvente hidroxílico, tal como metanol o etanol, al que se añade, gota a gota, el aldehído R_{7}CHO, seguido por la base o, alternativamente, se añade una disolución del aldehído en una disolución básica acuosa. Las bases típicas usadas pueden ser hidróxidos metálicos alcalinos, tales como hidróxido bárico, potásico o sódico y la adición gota a gota se lleva cabo entre 0ºC y 30ºC, y preferiblemente a temperatura ambiente. Cuando la enona deriva de acetona (R_{2} es metilo y R_{3} es hidrógeno), el disolvente puede ser acetona a la que se añade R_{7}COR_{6} seguido por la disolución acuosa de hidróxido. Preferiblemente, el aldehído se disuelve en una mezcla de disolventes de acetona:agua (1:5), a la que se añade la base, al tiempo que se agita a temperatura ambiente.
\newpage
Esquema E
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Si R_{6} no es hidrógeno, R_{7}COR_{6} (XII) son las cetonas arilCOR_{6} o cetonas heterocíclicas, sustituidas con 2 a 5 sustituyentes, en los que las posiciones en los anillos de arilo o heterocíclicos adyacentes al enlace al anillo de ciclopropilo, en la Fórmula I, están ambos sustituidos o el anillo de arilo o heterocíclico no está sustituido o está sustituido de 1 a 4 sustituyentes, en los que, al menos una de las posiciones en los anillos de arilo o heterocíclico, adyacentes al enlace al anillo de ciclopropilo, en la Fórmula I, es un hidrógeno. Para los compuestos de fórmula I, en la que R_{6} no es hidrógeno, los aldehídos y cetonas insaturados intermedios XI se preparan, según se presenta en el Esquema F, de acuerdo con los procedimientos descritos en la Patente de EE.UU. No. 3.959.427, col. 17, línea 20, para proporcionar, después de purificación, el diastereoisómero E (R_{7} es trans con respecto a R_{2}CO en XI). En una preparación típica, una cetona tal como R_{7}COR_{6} se hace reaccionar con un trans-3-etoxicrotonato de etilo en dimetilformamida, en presencia de t-butóxido de potasio seguido por hidrólisis ácida y descarboxilación, para dar XI. Los crotonatos, XVI, se pueden preparar a partir de etil-acetocetonas sustituidas, por técnicas convencionales.
Esquema F
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Alternativamente, las ciclopropil-cetonas \alpha,\beta-insaturadas X se pueden preparar a partir de ciclopropil-nitrilos XIV, que se preparan vía ciclopropanación de los acrilonitrilos XVIII, tal como se describe en el esquema G. Los materiales de partida de acrilonitrilos XVIII, presentados en el Esquema G, se pueden preparar mediante métodos de síntesis convencionales, tal como se describe en March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., pp. 937-955 y referencias al respecto. Por ejemplo, el derivado de nitrilo R_{3}CH_{2}CN se hace condensar con la cetona o aldehído R_{7}COR_{6}, en presencia de una base para proporcionar los acrilonitrilos XIII. Típicamente, el nitrilo se disuelve en un disolvente tal como etanol y agua, al cual se añade el aldehído o cetona, seguido por una base. Bases típicas usadas pueden ser hidróxidos metálicos alcalinos, tales como hidróxido bárico, potásico o sódico y la mezcla se agita típicamente a temperatura ambiente.
El acrilonitrilo XVIII se trata tal como se describe en el esquema D, con un iluro de azufre para proporcionar los ciclopropil-nitrilos XVII. El ciclopropil-nitrilo XVII se transforma en la ciclopropil-cetona por adición organometálica al nitrilo, seguido por hidrólisis. Por ejemplo, los reactivos estándar de Grignard R_{2}MgX o reactivos de organolitio, R_{2}Li, añaden al nitrilo funcionalidad para proporcionar la cetona X. La reacción de adición a nitrilos se describe en March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., pp. 935-936 y referencias citadas al respecto. El ciclopropil-nitrilo XVII se puede transformar en el ciclopropil-aldehído X' (en el que R_{2} es H) por métodos reductivos estándar, tales como con hidruro de diisobutilaluminio (DiBAL). La formación de aldehídos por reducción de nitrilos se describe en March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., pp. 919-920 y referencias citadas al respecto.
Esquema G
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La síntesis directa de compuestos de la fórmula VII o IX se representa en el esquema H. Compuestos de la Fórmula VII o IX se pueden preparar directamente a partir de ciclopropil-cetonas o aldehídos funcionalizados, X, por condensación con el compuesto intermedio de aminoxi XIX. La preparación del compuesto intermedio de aminoxi XIX se describe en la patente de EE.UU. No. 5.149.662. El compuesto intermedio de aminoxi XIX se prepara en una secuencia de dos etapas por alquilación de IV (en la que X es N) con N-hidroxiftalamida, que es tratada con hidrazina para proporcionar XIX. El compuesto intermedio de aminoxi XIX se hace condensar con cetonas o aldehídos X para proporcionar VII, que son tratados tal como se presenta en el Esquema B para proporcionar IX.
Esquema H
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Los compuestos de esta invención se pueden obtener de acuerdo con los procedimientos siguientes:
Ejemplo comparativo 1
Preparación de isómeros de E y Z-iminas: (E,E) y (Z,E)-2-[2-(trans-1-(2-(2',6'-diclorofenil)ciclopropil])etiliden)-aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo - Compuesto 8.16, 8.16A y 8.16B de la Tabla 8 Preparación de 4-(2,6-diclorofenil)-3-buten-2-ona
En un matraz de fondo redondo de 1.000 mL, equipado con agitador magnético, y entrada de nitrógeno, se cargaron 26,5 g (0,15 moles) de 2,6-diclorobenzaldehído, 125 mL de acetona, 600 mL de agua, y 9,3 g (0,23 moles) de hidróxido sódico. La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Por análisis de una parte alícuota por CG se comprobó que la reacción estaba completa. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío, y se lavó con 100 mL de agua, 100 mL de hexano, y se secó con vacío a 40ºC durante 3 h. 31,4 g del compuesto del encabezamiento, 4-(2,6-diclorofenil)-3-buten-2-ona, se aisló en forma de sólido amarillo débil con un rendimiento del 98%.
RMN 300 MHz ^{1}H CDCl_{3}: 2,43 (s, 3H); 6.80 (d, 1H); 7.18-7.38 (m, 1H); 7,4 (d, 2H); 7,6 (d, 1H).
Preparación de trans-1-(2,6-diclorofenil)-2-acetil-ciclopropano
En un matraz de fondo redondo de 1.000 mL, equipado con agitador magnético, entrada de nitrógeno y embudo de adición se cargaron 33,2 g (0,151moles) de yoduro de trimetil-sulfoxonio, 6,1 g (0,151 moles) de hidróxido sódico en polvo, y 300 mL de DMSO. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, seguido por adición rápida, de una vez, de 4-(2,6-diclorofenil)-3-buten-2-ona (32,3 g, 0,151 moles). A continuación, la reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, y después se vertió en 200 mL de agua con hielo y se extrajo con 3 x 100 mL de éter etílico. El extracto de éter se lavó con 2 x 100 mL de agua, 100 mL de disolución salina, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró a través de 50,8 mm de gel de sílice, y se concentró a vacío en un evaporador rotatorio para producir 31,7 g de un aceite espeso de color amarillo pálido que se cromatografió sobre gel de sílice con 90% de hexano, y10% de acetato de etilo. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a vacío en un evaporador rotatorio para producir 27,9 g de trans-1-(2,6-diclorofenil)-2-acetilciclopropano en forma de líquido amarillo pálido de flujo fácil con un rendimiento de 81%.
RMN 300 MHz ^{1}H CDCl_{3}: 1.4-1.48 (m, 1H); 1.78-1.86 (m, 1H); 2.21-2.30 (m, 1H); 2.34-2.4 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); 7.2 (m, 1H); 7.3 (d, 2H).
Preparación de isómeros de E y Z-imina: (E,E) y (Z,E)-2-[((trans-1-(2-(2',6'-diclorofenil)ciclopropil)etiliden)amino-oximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, equipado con agitador magnético, se cargó 1,0 g (0,0044 moles) de trans-1-(2,6-diclorofenil)-2-acetilciclopropano, 1,1 g (0,0044 moles) de la O-metiloxima de (E)-2-(aminooximetil)fenilglioxilato de metilo, y 50 mL de metanol anhidro. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis de una parte alícuota por CG la desaparición del material de partida y la aparición de dos productos nuevos. La reacción se vertió, luego, en 100 mL de agua y se extrajo con 3 x 50 mL de éter etílico. El extracto de éter se lavó con 100 mL de agua, 100 mL de HCl 0,1N, y 100 mL de solución salina, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío en un evaporador rotatorio para proporcionar 2,0 g de un aceite amarillo intenso que se cromatografió sobre sílice con 20% de acetato de etilo/80% de hexano. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a vacío en un evaporador rotatorio para proporcionar 1,4 g de 2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-diclorofenil)ciclopropil)-etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo en forma de aceite amarillo pálido en una proporción de isómeros A:B (E,E;E,Z) de 90/10 con un rendimiento aislado de 72%.
RMN 300 MHz ^{1}H CDCl_{3}: 1.3 (m, 1H); 1.7 (m, 1H); 1.85 (s, 3H); 1.95 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 3.85 (s, 3H), 4.1 (s, 2H); 5.0 (s, 2H); 7.1 (m, 1H); 7.2 (m, 1H); 7.3 (d, 2H); 7.4-7.6 (m, 3H).
10,0 g adicionales del producto bruto en forma de aceite de color naranja (85% químicamente puro e isómeros A:B 2:1) se cromatografiaron sobre sílice con 20% de acetato de etilo/80% de hexano. Se recogieron 5,02 g de isómero A en forma de aceite amarillo pálido, (E:E)-2-[((trans-1-(2-(2'.6'-diclorofenil)ciclopropil)etiliden)-aminooximetil)fenil]-2-metoxi-iminoacetato de metilo. Compuesto 6A, Isómero A, E imina, RMN (300MHz, ^{1}H CDCl_{3}): 1.19-1.30 (1H, m), 150-158 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1,84 (3H, s), 2.06-2.14 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.98 (2H, s), 7.03-7.49 (7H, m). Se recogieron 0,825 g de isómero B en forma de aceite amarillo pálido (E:Z)-2-[2-((trans-1-(2-(2',6'diclorofenil)ciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]2-2-metoxi-iminoacetato de metilo. Compuesto 8.16B, Isómero B, Z imina, RMN (300Hz, ^{1}H CDCl_{3}): 1.21-1.28 (1H, m), 1.40-1.52 (1H, m). 1.70 (3H, s), 2.18-2.23 ((1H, m), 2.61-2.70 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.97 (2H, s9, 7.05-7.52 (7H, m).
Preparación de O-metiloxima de (E)-2-(aminooximetil)fenil-glioxilato de metilo O-metiloxima de (E)-2-(O-ftalimidoximetil)fenil-glioxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, equipado con agitador magnético y entrada de nitrógeno, se cargaron 5.1 g (0,0315 moles) de N-hidroxiftalimida, 1.3 g (0,0135 moles) de hidróxido sódico, y 300 mL de dimetilformamida anhidra. La disolución de color rojo oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, seguido por la adición, de una sola vez, de la O-metiloxima de 2-(bromometil)-fenilglioxilato de metilo (15 g, pureza de 60%, 0,0315 moles). La reacción se agitó a temperatura ambiente a lo largo del final de semana, después se vertió en 800 mL de agua y se agitó durante 1 h para obtener un sólido blanco que se recogió por filtración a vacío y se lavó con agua, hexano, y se secó a vacío a 40ºC durante toda la noche. Se aislaron 11,5 g de un sólido blanco (rendimiento aislado de 90%), que era consistente con el producto deseado, O-metilxima de (E)-2-(O-ftalimidoximetil)fenil-glioxilato de metilo, por análisis a 300 MHz, ^{1}H RMN (300 MHz, ^{1}H, CDCl_{3}, TMS = ppm): 3.8 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7-7.9 (m, 5H).
Preparación de O-metiloxima de (E)-2-(aminooximetil)fenil-glioxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, equipado con agitador magnético, se cargaron 11,4 g (0,031 moles) de O-metiloxima de (E)-2-(O-ftalimidoximetil)fenil-glioxilato de metilo, 100 ml de metanol anhidro y 1,9 g (0,034 moles) de hidrazina monohidrato. Se tapó el frasco y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido resultante se separó por filtración y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en 100 mL de éter, se filtró y se separó para dar lugar a 7,4 g de un aceite de color amarillo intenso (rendimiento aislado 100%), que era consistente con el producto deseado O-metiloxima de (E)-2-(aminooximetil)fenil-glioxilato de metilo por análisis mediante RMN ^{1}H a 300 MHz. Almacenado a -20ºC hasta que fue necesario para futura síntesis.
RMN (300MHz, 1H, CDCl_{3}, TMS=0 ppm) 3.87 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 4,9-5,4 (bs, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H).
Ejemplo comparativo 2
Preparación de isómeros E y Z imina: (E,E) y (Z,E)-N-metil-2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-diclorofenil)ciclopropil)etiliden)-aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida. Compuestos 9,16, 9.16A, 9.16B de Tabla 9
En un matraz de 100 mL equipado con agitador magnético se cargaron 0,7 g (0,00115 moles) de (E,E:Z;E)-2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-diclorofenil)ciclopropil)etiliden)-aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo, 50 mL de metanol, y 2 mL (0,026 moles) de una disolución de metilamina acuosa al 40%. B. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se vertió en 200 mL de agua y se extrajo con 3 x 100 mL de HCl 0,1 N, y 100 mL de disolución salina, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío en un evaporador rotatorio para obtener 0,6 g de N-metil-2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-diclorofenil)ciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida en forma de un aceite muy viscoso de color amarillo pálido. Proporción de isómeros A:B (E,E;Z,E) de 90/10 con un rendimiento aislado de 88%.
RMN 300 Mz, ^{1}H CDCl_{3}: 1,2 (m, 1H); 1.8 (s, 3H); 1.9 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 2.9 (d, 3H); 3.95 (s, 3H); 5.0 (s, 2H); 6.7 (bs, 1H); 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H); 7.3 (d, 2H); 7.4-7.6 (m, 3H).
Adicionalmente, cada uno de ésteres de oximas 8.16A y 8.16B se trataron separadamente como más arriba con metilamina.
La aminolisis de 5,01 g de 8.16A (isómero E,E) dió 5,02 g (rendimiento de 100%) de (E,E)-N-metil-2-[2-((trans-1-(2-(2-(2',6'-diclorofenil)ciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida en forma de un aceite. El aceite se trató con éter, se concentró y se enfrió con nieve carbónica, seguido por adición de hexano hasta terminar la cristalización. Los cristales resultantes se filtraron para dar un sólido con un p.f. de 94-97ºC. Compuesto 9.16 A, Isómero A, isómero E,E, RMN (300 MHz, ^{1}H CDCl_{3}): 1.20-1.30 (1H, m), 1.51-1.58 (1H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 1.82(3H, s), 2,2 (1H, m), 2,89 (3H, d), 3.96 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.70 (1H, br), 7.05-7.48 (7H, m).
La aminolisis de 0,835 g de 8.16B (isómero Z,E) dio 0,825 g (rendimiento de 100%) de (Z,E)-N-metil-2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-diclorofenil)ciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida en forma sólida; p.f.: 140-146ºC. Compuesto 9.16B, Isómero B, isómero Z,E, RMN (300 MHz, ^{1}H CDCl_{3}): 1.22-1.30 (1H, m), 1.40-1.51 (1H, m), 170 (3H, s), 2.15-2.23 (1H, m), 2.60-2.69 (1H, m), 2.85 (3H, d), 3.90 (3H, s), 4,97 (2H, s), 6.70 (1H, br), 7.09-7.51 (7H, m).
Ejemplo comparativo 3
Preparación de isómeros de E y Z iminas: (E,E) y (E,Z)-2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-difluorofenil)ciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo. Compuesto 8.22 de Tabla 8 Preparación de 4-(2,6-difluorofenil)-3-buten-2-ona
En un matraz de reacción de 100 mL equipado con agitador magnético se cargaron 5.0 g (35,2 mmoles) de 2,6-difluorobenzaldehído en 20 mL de acetona, se añadió NaOH al 50% (42 mmoles) en 60 mL de agua (exotérmica) y se agitó a temperatura ambiente. La reacción se controló por CGL y después de 2 h se dio por terminada. La mezcla de reacción se extrajo con 50 mL de CHCl_{3}, se lavó con 50 mL de H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se separó el disolvente a vacío en un evaporador rotatorio para producir 5,7 g de 4-(2,6-difluoro-fenil)-3-buten-2-ona en forma de un aceite amarillo (pureza de 81% por CG) en rendimiento aislado de 89,5%.
RMN (300 MHz ^{1}H CDCl_{3}): 2.4 (s, 3H); 6.9 (m, 3H); 7.3 (m, 1H); 7.6 (d, 1H).
Preparación de trans-1-(2,6-difluorofenil)-2-acetil-ciclopropano
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, equipado con agitador magnético, entrada de nitrógeno y embudo de adición se cargaron 2,47 g (11,2 mmoles) de yoduro de trimetil-sulfoxonio, 0,448 g (11,2 mmoles) de hidróxido sódico en polvo y 50 mL de DMSO. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido por la adición rápida, de una sola vez, de 2,04 g (112,2 mmoles) de2,6-difluoro-fenil-3-buten-2-ona en 25 mL de DMSO. La reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, se vertió en 200 mL de agua helada y, a continuación, se extrajo con 150 mL de éter etílico. El extracto de éter se lavó con 4 x 100 mL de agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío en un evaporador rotatorio para producir 1,3 g de producto bruto en forma de aceite amarillo. Éste se combinó con 1,6 g de una reacción similar y el bruto total de 2,9 g se cromatografió sobre sílice con CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones (nos. 5-)9 se combinaron y se concentraron a vacío en un evaporador rotatorio para producir 1,5 g (pureza de 92% por CG) de trans-1-(2,6-difluorofenil)-2-acetilciclopropano en forma de líquido amarillo pálido de flujo fácil con un rendimiento de 28,8%.
RMN (300 MHz ^{1}H CDCl_{3}): 1.6 (m, 2H); 2.3 (s, 3H); 2.4 (m, 2H); 6.8 (m, 2H), 7.1 (m, 1H).
Preparación de isómeros de E y Z iminas: (E,E) y (Z,E)-2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-difluorofenil)ciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo
En un vial de reacción de 25 mL, equipado con agitador magnético, se cargaron 1,0 g (0,0051 moles) del trans-1-(2,6-difluorofenil)-2-acetil-ciclopropano y 1,33 g (0,0056 moles) de la O-metiloxima de (E)-2-(aminooximetil)fenil-glioxilato de metilo en 5 mL de metanol anhidro y 5 gotas de ácido acético glacial. La reacción se agitó 4 h a temperatura ambiente con formación de precipitado. La muestra se refrigeró durante la noche y, luego, se dio por terminado. El precipitado blanco se filtró a vacío, se lavó con 2 x 10 mL de hexano, y se secó en estufa de vacío a temperatura ambiente para producir 1,1 g de 2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-difluorofenil)ciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo en forma de sólido blanco, p.f.: 81-88ºC, con una proporción de isómeros A:B (E:E,Z:E) de 79:21 con un rendimiento aislado de 51,9%.
RMN (300 MHz ^{1}H CDCl_{3}): 1.4 (t, 2H); 1.65-1.8 (d, 3H); 2.1 (m, 2H); 3.8 (d, 3H); 4.0 (d, 3H); 5.0 (s, 2H); 6.8 (m, 2H); 7-7.2 (m, 2H); 7.3-7.5 (m, 3H)
Ejemplo comparativo 4
Preparación de isómeros de E y Z iminas: (E,E) y (Z,E)-N-metil-2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-difluorofenil)ciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida. Compuestos 9.22A, 9.22B de Tabla 9
En un tubo de ensayo de reacción de 25 mL, en atmósfera de nitrógeno, se cargaron 0,95 g de (E,E:Z,E)-2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-difluorofenil)ciclopropil)etiliden)-aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo (2,3 mmoles) en 7 mL de MeOH y 1,8 g de metilamina acuosa al 40% (23 mmoles) que se calentó a 55-60ºC. La reacción se verificaba por TLC y se dio por terminada después de 1,5 h. El metanol se separó a vacío en el evaporador rotatorio a 30ºC. Al residuo se añadieron 125 mL de acetato de etilo y 50 mL de agua, se separó en sus partes, después se lavó la fase orgánica con 2 x 50 mL de agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío en el evaporador rotatorio a 40ºC para dar 1 g de (E,E:Z,E)-2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-difluorofenil)ciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida en una proporción de isómeros (E,E:Z,E) A:B de 76:24. Esta mezcla se cromatografió sobre sílice con 1:2 de acetato de etilo:hexano para producir ambos isómeros (E,E) y (Z,E) de la N-metil-2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-difluorofenil)ciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida. Se aislaron 700 mg de isómero A (E,E) en forma de un aceite transparente y se aislaron también 150 mg de isómero B (Z,E) en forma de aceite amarillo pálido. El rendimiento del producto aislado, combinado y cromatografiado fue 89,5%. Compuesto 9.7A, Isómero A, Isómero E,E: RMN (300 MHz ^{1}H CDCl_{3}): 1.4 (t, 2H); 1.8 (s, 3H); 2.1 (m, 2H); 2.9 (d, 3H); 3.9 (d, 3H); 4.9 (s, 2H); 6.7 (bs, 1H); 6.8 (t, 2H); 7-7.2 (m, 2H); 7.3-7.5 (m, 3H). Compuesto 9.7B, Isómero B, isómero Z,E. RMN (300 MHz ^{1}H CDCl_{3}): 1.3 (m, 1H); 1.6 (m, 4H); 2.1 (m, 1H); 2.8 (m, 4H); 3.9 (s, 3H); 4.9 (s, 2H); 6.7 (bs, 1H); 6.8 (t, 2H); 7-7.2 (m, 2H); 7.3-7.5 (m, 3H).
Ejemplo 5 Preparación de 2-[2-((1-(2-(4'-clorofenil)-2-metilciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo. Compuesto 2.14A de tabla 2 Preparación de isómeros E y Z enona de 4-(4-clorofenil)-3-penten-2-ona
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, con agitación magnética, entrada de nitrógeno y embudo de adición se cargaron 10 g (0,065 moles) de 4'-cloroacetofenona, 10,2 g (0,065 moles) de etil-trans-3-etoxicrotonato y 150 mL de dimetilformamida anhidra. A esta disolución se añadió, luego, de una sola vez, 7,3 g (0,065 moles) de t-butóxido potásico. La reacción se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, durante un total de tres días. La mezcla de reacción se vertió, luego, en 200 mL de agua y la fracción acuosa se extrajo con 3 x 100 mL de éter etílico para separar cualquier material de partida que no ha reaccionado. La fracción acuosa se acidificó a pH 2 con HCl acuoso 1 N, y se extrajo con 3 x 100 mL de éter etílico. El extracto de éter se lavó con 2 x 100 mL de agua y 100 mL de disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró en un evaporador rotatorio para producir 12,4 g de un sólido de color canela. Este sólido, después, se agitó en 50 mL de HCl concentrado durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se vertió en 100 g de hielo triturado y se extrajo con 3 x 100 mL de éter etílico. El extracto de éter se lavó con 2 x 100 mL de agua, 100 ml de disolución salina, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio para producir 7,6 g de un líquido amarillo, 4-(4-clorofenil)-3-penten-2-ona, que resultó ser una mezcla las E y Z enonas, con algunas impurezas químicas secundarias, con un rendimiento bruto de 59,3%.
300 MHz ^{1}H RMN (tms=0 ppm) 2.3 (s, 3H); 2.5 (s, 3H); 6,5 (s, 1H); 7.3-7.5 (m, 4H).
Preparación de trans y cis-1-(4-clorofenil)-1-metil-2-acetilciclopropano
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, equipado con agitador magnético, entrada de nitrógeno y embudo de adición se cargaron el yoduro de trimetil-sulfoxonio (8,5 g, 0,0386 moles), hidróxido sódico en polvo (1,6 g, 0,0386 moles) y 100 mL de DMSO seco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, seguido por la adición rápida de la (E>Z)-4-(4-clorofenil)-3-penten-2-ona (7,5 g, 0,0386 moles) en 10 mL de DMSO. La reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, luego se vertió en 200 mL de agua con hielo y se extrajo con 3 x 100 mL de éter etílico. El extracto de éter se lavó con 2 x 100 mL de agua, 100 mL de disolución salina, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró a través de 50,8 mm de gel de sílice, y se concentró en un evaporador rotatorio para producir 3,2 g de un aceite espeso de color amarillo pálido que se cromatografió sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo y 90% de hexano. Las fracciones puras se combinaron y concentraron en un evaporador rotatorio para producir 1,4 g (rendimiento aislado de 17,2%) de un líquido amarillo pálido que era consistente con trans- y cis-1-(4-clorofenil)-1-metil-2-acetilciclopropano por análisis mediante RMN ^{1}H 300 MHz.
RMN ^{1}H 300 MHz (tms=0 ppm) 1.2 (m, 1H); 1.4 (s, 3H); 1.6 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 2.35 (s, 3H); 7.1-7.4 (m, 4H).
Preparación de 2-[2-((1-(2-(4'-clorofenil)-2-metilciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo
En un vial de vidrio de 20 mL, equipado con agitador magnético, se cargaron 1,0 g (0,0048 moles) del trans- y cis-1-(4-clorofenil)-1-metil-2-acetilciclopropano, 1,2 g (0,0048 moles) de la O-oxima de (E)-2-(aminooximetil)fenil-glioxilato de metilo, y 10 mL de metanol anhidro. El vial se tapó y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió, luego, en 100 mL de agua y se extrajo con 3 x 100 mL de éter etílico. El extracto de éter se lavó con 2 x 100 mL de agua, 100 mL de HCl 1 N, y 100 mL de disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró en un evaporador rotatorio para producir 1,6 g de un aceite espeso de color naranja, que se cromatografió sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo y 80% de hexano. Las fracciones puras después de la cromatografía se combinaron y concentraron en evaporador rotatorio para producir 0,75 g de un aceite viscoso incoloro y transparente (rendimiento aislado de 36,5%), que era consistente con el isómero A, (E,E)-2-[2-((1-(2-(4'-clorofenil)-2-metilciclopropil)etiliden)aminooximetil)-fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo por análisis por RMN ^{1}H 300 MHz, con una relación de 70:30 de isómeros de ciclopropano.
RMN ^{1}H 300MHz (tms=0 ppm) 1.15 (s, 3H); 1.2 (m, 1H); 1.4 (m, 1H); 1.6 (m, 1H); 2.0 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 5.0 (s, 2H); 7.1-7.3 (m, 5H); 7.35-7.6 (m, 3H).
Ejemplo 6 Preparación de (E,E)-N-metil-2-[2-((1-(2-(4'-clorofenil)-2-metilciclopropil)-etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida. Compuesto 3.14A de Tabla 3
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, equipado con agitador magnético, se cargaron 0,7 g (0,00163 moles) del (E,E)-2-[2-((1-(2-(4'-diclorofenil)-2-metilciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo, 25 mL de metanol anhidro, y 1 mL (0,0129 moles) de metil-amina en agua al 40%. El matraz se tapó, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió, luego, en 100 mL de agua y se extrajo con 3 x 50 mL de éter etílico. El extracto de éter se lavó con 2 x 50 ml de agua, 50 mL de HCl 1 N, 50 mL de una disolución saturado de cloruro sódico, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró en un evaporador rotatorio para producir 0,7 g de un aceite viscoso amarillo, que se cromatografió sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo y 80% de hexano. Las fracciones puras se combinaron y concentraron en un evaporador rotatorio para producir 0,55 g de un aceite viscoso incoloro y transparente (rendimiento aislado de 79%) que era consistente con el isómero A (E,E)-N-metil-2-[2-((1-(2-(4'-clorofenil)-2-metilciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida por análisis por RMN de ^{1}H a 300 MHz (tms=0): 1.15 (s, 3H); 1.2 (m, 1H); 1.4 (m, 1H); 1.65 (m, 1H); 2.0 (s, 3H); 2.9 (d, 3H); 4.0 (s, 3H); 5.0 (s, 2H); 6.8 (bs, 1H); 7.1-7.3 (m, 5H); 7.35-7.6 (m, 3H).
Ejemplo 7 Preparación de 2-[2-((trans-1-(2-fenil-2-metilciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo. Compuesto 2.11 de Tabla 2
En un vial de reacción de 25 mL, equipado con agitador magnético, se cargaron 217 mg (1,25 mmoles) del trans-1-fenil-1-metil-2-acetilciclopropano y 298 mg (1,25 mmoles) de O-metiloxima de (E)-2-(aminooximetil)fenil-glioxilato de metilo en 5 mL de metanol anhidro y 1 gota de ácido acético glacial. La reacción se verificó por CG y después de 3 h, se añadieron 90 mg más O-metiloxima de 2-(bromometil)fenil-glioxilato de metilo y 5 gotas de ácido acético glacial. Después de agitar 20 h, ya no quedaba nada de cetona de material de partida y la reacción se dio por terminada. El metanol se separó a vacío en un evaporador rotatorio. Al residuo se añadieron 100 mL de acetato de etilo y 50 mL de agua, se separaron las fracciones, después se lavó la fase orgánica con 3 x 50 mL de agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío en un evaporador rotatorio para dar 0,6 g de aceite amarillo con sólido que se cromatografió sobre sílice con 30:70 de acetato de etilo:hexano. Las fracciones puras se combinaron para producir 260 mg de un aceite transparente (52,8% de rendimiento aislado) cuya RMN era consistente con 2-[2-((trans-1-(2-fenil-2-metilciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo en forma de mezcla de isómeros, A>B.
RMN (MHz ^{1}H CDCl_{3}): 1.1-1.4 (m,5H); 1.75 (m, 1H); 2.0 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.05 (s, 2H); 7.1-7.5 (m, 9H).
Ejemplo 8 Preparación de (E,E y Z,E)-N-metil-2-[2-((trans-1-(2-fenil-2-metil-ciclopropil)etiliden)-aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida. Compuesto 3.11 de tabla 3
En un tubo de ensayo de reacción, con atmósfera de nitrógeno, se cargaron 160 mg de 2-[2-((trans-1-(2-fenil-2-metilciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo (0,41 mmoles) en 3 mL de MeOH y 315 mg de metil-amina acuosa al 40% (4,1 mmoles) que se calentó a 55-60ºC. Se verificaba por TLC y se dio por terminado después de 1,5 h.
Se separó el metanol a vacío en un evaporador rotatorio a 30ºC. Al residuo se añadieron 125 mL de acetato de etilo y 50 ml de agua, se separaron las fracciones, después la fase orgánica se lavó con 2 x 50 mL de agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío en el evaporador rotatorio a 40ºC para producir 130 mg (producto aislado 80,7%) de (E,E y Z,E)-N-metil-2-[2-((trans-1-(2-fenil-2-metil-ciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida en forma de un aceite transparente en una proporción de 4:1 de isómero A a B (E,E:Z,E).
RMN (300 MHz ^{1}H CDCl_{3}): 1.1-1.4 (m, 5H); 1.75 (m, 1H); 1.95 (s, 3H); 2.9 (d, 3H); 3.95 (s, 3H); 5.0 (s, 2H); 6.7 (bs, 1H); 7.1-7.5 (m, 9H).
Los datos de RMN de protón (300 MHz) se proporcionan en la Tabla 13 para ejemplos típicos de las Tablas 1 a 12 y son ilustrativos de la presente invención*.
TABLA 13
34
35
\begin{minipage}[t]{153mm}*Los datos de RMN para los compuestos designados con A o B son datos para un solo estereoisómero para R_{2}C=N-O. Los compuestos sin designación son una mezcla de estereoisómeros y los datos proporcionados son para el isómero mayor.\end{minipage}
Ejemplo 9
Numerosos compuestos de esta invención se sometieron a ensayo en cuanto a su actividad fugacidad in vivo frente a las enfermedades descritas más abajo. Los compuestos se disolvieron en una mezcla 1:1 de acetona y metanol y, luego, se diluyó con una mezcla 2:1:1 de agua, acetona y metanol (en volumen) para alcanzar la concentración apropiada. La disolución se roció sobre las plantas y se dejó secar durante 2 horas. A continuación, las plantas se inocularon con esporas fúngicas. Cada ensayo utilizó plantas de control que se rociaron con el disolvente apropiado y se inocularon. Para estos ensayos protectores, las plantas se inocularon un día después de tratar las plantas con los compuestos de esta invención. El resto de la técnica de cada uno de los ensayos se da más abajo junto con los resultados para diversos compuestos descritos en la presente memoria descriptiva por el Compuesto nº, frente a los diversos hongos con una dosis de 150 g por hectárea o 38 g por hectárea. Los resultados son porcentaje de represión de la enfermedad en comparación con el control no tratado, en el que un ciento se estimó como completa represión de la enfermedad y cero como sin represión de la enfermedad. La aplicación de las esporas fúngicas de ensayo a las plantas de ensayo fue como sigue:
Roya de la hoja de trigo (RHT)
Puccinia recondita (f. sp. Tritici) se cultivó sobre planta de trigo de 7 días (variedad Fielder) a lo largo de un período de 12 días en el invernadero. Esporas se recogieron de las hojas depositándolas sobre una hoja delgada de aluminio. Las esporas se limpiaron tamizando a través de un tamiz de 250 \mum de abertura y se almacenaron en seco. Las esporas secas se usaron antes de un mes. Una suspensión de esporas se preparó a partir de uredios añadiendo 20 mg (9,5 millones de esporas) por mL de aceite Soltrol. La suspensión se dispensó en cápsulas de gelatina (0,7 mL de capacidad) que se unen a los atomizadores de aceite. Una cápsula se usa por semillero de cajón de veinte macetas cuadradas de 50,5 mm, con plantas de 7 días, variedad Fielder. Después de esperar durante, al menos 15 min par que el aceite se evaporara de las hojas de trigo, las plantas se colocaron en una cámara de niebla oscura (18-20ºC, 100% de humedad relativa) durante 24 h. Las plantas se colocaron, luego, en el invernadero y se evaluó la enfermedad después de 12 días.
Manchas de la hoja de trigo (MHT)
Cultivos de Septoria nodorum se mantuvieron, sobre placas de agar y jugo Czapek-Dox V-8, en una incubadora a 20ºC con períodos alternantes de 12 h de luz y 12 h de oscuridad durante 2 semanas. Una suspensión en agua de las esporas se obtuvo agitando la porción de la placa con el material fúngico en agua desionizada y filtrando a través de estopilla. La suspensión acuosa que contiene las esporas se diluyó a una concentración de esporas de 3,0 x 10^{6} esporas por mL. El inóculo se dispersó mediante un pulverizador De Vilbiss sobre plantas de trigo de variedad Fielder de una semana, que previamente se habían rociado con el compuesto fungicida. Las plantas inoculadas se colocaron en una vitrina de humedad a 20ºC, con 12 h alternantes de luz y 12 h de oscuridad, durante 7 días. Las plántulas inoculadas se llevaron, luego, a un ambiente controlado a 20ºC durante 2 días de incubación. Los valores de represión de la enfermedad se anotaron en forma de control en porcentaje.
Mildíu pulverulento del trigo (MPT)
Erysiphe graminis (f. sp. Tritici) se cultivó sobre plántulas de trigo, variedad Fielder, a una cámara de temperatura controlada a 18ºC. Esporas del mildíu se desprendieron sacudiendo las plantas de cultivo sobre plántulas de trigo de 7 días que previamente se habían rociado con el compuesto fungicida. Las plántulas inoculadas se mantuvieron en un recinto de temperatura controlada a 18ºC y se regaban bajo tierra. La represión de la enfermedad en porcentaje se evaluó 7 días después de la inoculación. Los valores de la represión de la enfermedad se anotaron en forma de represión en tanto por ciento.
Mildíu pulverulento del pepino (MPuvP)
Sphaerotheca fulginea se mantuvo sobre plantas de pepino, variedad Bush Champion, en el invernadero. Inóculo se preparó situando cinco a diez hojas fuertemente atacadas por el moho en tarro de vidrio con 500 mL de agua que contenía 1 gota de Tween 80 (polioxoetilenmonooleato) por 100 mL. Después de agitar el líquido y las hojas, el inóculo se filtró a través de estopilla y se nebulizó sobre las plantas con un frasco nebulizador de chorro. El recuento de esporas fue de 100.000 esporas/mL. Las plantas se situaron, luego, en el invernadero para infección e incubación. Las plantas se clasificaron siete días después de la inoculación. Los valores de represión de la enfermedad se anotaron en forma de represión en tanto por ciento.
Mildíu del tomate tardío (MTTa)
Cultivos de Phytophthora infestans se mantuvieron sobre agar reformado con guisante verde durante dos a tres semanas. Las esporas se separaron del agar por lavado con agua y se dispersaron con un pulverizador De Vilbiss sobre las hojas de plantas de tomate Pixie de tres semanas, que previamente se habían tratado con compuesto de la presente invención. Las plantas inoculadas se colocaron en una cámara de humedad a 20ºC durante 24 h para infección. Las plantas se llevaron, luego, a un recinto de temperatura controlada a 20ºC y 90% de humedad relativa. La represión de la enfermedad de las plantas se realizó después de cinco días.
Mildíu pubescente de la vid (MPV)
Plasmopara viticola se mantuvo sobre hojas de plantas de vid, variedad Delaware, en una cámara de temperatura controlada a 20ºC en aire húmedo con intensidad de luz moderada durante 7 a 8 días. Se obtuvo una suspensión en agua de las esporas de las hojas infectadas y la concentración de esporas se ajustó a aproximadamente 3 x 10^{5} por mL de agua. Las plantas de vid Delaware se inocularon rociando el envés de las hojas con pulverizador De Vilbiss hasta que pequeñas gotas se observaron sobre las hojas. Las plantas inoculadas se incubaron en una cámara de niebla durante 24 h a 20ºC. Las plantas se llevaron, luego, a un recinto de ambiente controlado a 20ºC. Los valores de represión de la enfermedad se anotaron en forma de control en tanto por ciento, siete días después de la inoculación.
Tizón del arroz (TA)
Cultivos de Pyricularia oyrzae se mantuvieron sobre agar con dextrosa derivada de patata, durante dos a tres semanas. Las esporas se separaron de agar lavando con agua que contenía 1 gota de Tween 80 por 100 mL. Después de filtrar la suspensión de esporas a través de dos capas de estopilla, el recuento de esporas se ajustó a 5 x 10^{5} por mL de agua. La suspensión de esporas se roció sobre plantas de arroz de 12 días, finca M-1, usando un pulverizador De Vilbiss. Las plantas inoculadas se situaron en una cámara de humedad a 20ºC durante 36 h para permitir la infección. Después del período de infección, las plantas se situaron en el invernadero. Después de 6 días, las plantas se clasificaron según represión de la enfermedad. Los valores de represión de la enfermedad se anotaron como represión en tanto por ciento.
Mildíu pubescente del pepino (MPubP)
Los cultivos de Pseudoperonospora cubensis se mantuvieron sobre plantas de pepino. Hojas que presentaban excelente esporulación se congelaron en tarros de vidrio a -40ºC. Después de extraer las esporas agitando las hojas en agua, la superficie inferior de las hojas de pepino tratadas se rociaron con una concentración de esporas de 100.000 esporas por mL de agua. Las plantas de pepino se colocaron en una cámara de Dew a 20ºC durante 24 h. Después de este período de infección, las plantas se colocaron en una cámara de crecimiento a 20ºC y 90% de humedad relativa, durante 5 días. Después de que se observó una fuerte infección, se examinó el desarrollo de la infección de las hojas. Los valores de la represión de la enfermedad se anotaron como represión en tanto por ciento.
Antracnosis del pepino (AP)
El patógeno fúngico Colletotrichum lagenarium se cultivó sobre agar y dextrosa derivada de patata (ADP) en la oscuridad a 22ºC durante un período de 8 a 14 días. Esporas de C. Lagenarium se separaron de las placas de ADP inundando la superficie de la placa con agua destilada, corregida con 0,5% volumen/peso de extracto de levadura. La superficie superior de la colonia fúngica se raspó con un instrumento romo hasta que la mayor parte de las esporas se habían pasado al medio acuoso. La suspensión de esporas se filtró a través de estopilla, y el recuento de esporas se ajusto añadiendo más agua, que contenía extracto de levadura, hasta que se consiguieron 3,0 x 10^{6} esporas por mL de agua.
Mildíu del tomate temprano (MTTe)
Cultivos de Alternaria solani se desarrollaron en placas de agar y jugo V-8 a temperatura ambiente bajo luces fluorescentes (12 h luz, 12 h oscuridad) durante 2 semanas. Una suspensión de las esporas se obtuvo inundando la superficie de la placa de agar con una disolución al 5% de extracto de levadura en agua destilada. La superficie de la placa de agar se raspó ligeramente con un instrumento romo de plástico para traspasar las esporas al líquido. La suspensión de esporas se filtró a través de la estopilla, y la concentración de esporas se ajustó a aproximadamente 80.000 esporas por mL. Plantas de tomate (c. híbrido Patio) tenían aproximadamente 18 días en el momento del tratamiento con compuestos experimentales. Después del tratamiento, las plantas se situaron en el invernadero durante 1 día. Después de este período, las plantas se inocularon con suspensión de esporas recién preparada usando un pulverizador De Vilbiss. La suspensión de esporas se aplicó a la superficie superior de las hojas. Después de inoculación, las plantas se introdujeron en una cámara Dew a 20ºC durante 24 h para permitir la infección. Las plantas se transfirieron, luego, a una cámara de desarrollo a 22ºC y 80% de humedad relativa durante tres días. Los valores de represión de la enfermedad se anotaron en forma de represión en tanto por ciento.
Las plantas de pepino tratadas químicamente tenían 15 días, variedad Bush Champion. La superficie superior de las hojas de las plantas se rociaron con la suspensión de esporas hasta escurrimiento, usando un frasco de pulverización de bomba manual. Las plantas se colocaron en una cámara de niebla con luz fluorescente (12 h con luz, 12 h a oscuras) durante 48 h. Después del período de infección, las plantas se trasladaron a una cámara de crecimiento durante 3 días a 25ºC y 90% de humedad. A continuación se evaluó la represión de la enfermedad de las plantas tratadas. Los valores de la represión de la enfermedad se anotaron en forma de control en tanto por ciento.
Helminthoesporium del trigo (HEL)
El patógeno fúngico, Helminthosporium sativum (conocido también por Bipolaris sorokiniana), se cultivó en un medio de agar V8, a temperatura ambiente bajo luz fluorescente (12 h encendida, 12 h apagada) durante un período de dos a cuatro semanas. Esporas de H. Sativum se retiraron de las placas de agar V8 inundando la superficie de las placas con agua destilada, modificada con 0,5% volumen/peso de extracto de levadura y 1 gota de Twee-80 por 100 mL. La superficie superior de las colonias fúngicas se frotaron ligeramente con un instrumento de plástico hasta que la mayor parte de las esporas pasaron al medio acuoso. La suspensión de esporas se filtró a través de estopilla, y el número de esporas se ajustó añadiendo agua adicional que contenía el extracto de levadura y Tween-80, hasta que se consiguió un número de esporas de 60.000 a 80.000 esporas por mL.
Plantas de trigo tratadas químicamente se rociaron con la suspensión de esporas hasta escurrimiento, usando un frasco de pulverización de bomba manual. Las plantas se situaron en una cámara de niebla con luz fluorescente durante 24 h. Después del período de infección, las plantas se trasladaron a una cámara de crecimiento durante 1-2 días a 24 h con fotoperíodo de 14 h y 20ºC de noche. A continuación se evaluó la represión de la enfermedad de las plantas tratadas. Los valores de la represión de la enfermedad se anotaron en forma de represión en tanto por ciento.
Cuando se sometió a ensayo contra la roya de la hoja de trigo con 150 g por hectárea, los compuestos 2.11, 2.166, 3.11, 3.14A, 3.166, 3.178, 9.16 y 9.22A, exhibían una represión del 100% y cuando se sometió a ensayo con 38 g por hectárea, los compuestos 2.12, 2.14A, 2.18A, 2.34, 2.70, 2.217, 3.12A, 3.17, 3.18A, 3.20, 3.34A, 3.70A, y 9.200 exhibían una represión de 95% o mejor.
Cuando se sometió a ensayo frente a manchas de la hoja de trigo con 150 g por hectárea, los compuestos 3.11, 3.14A, 9.16 y 9.22A, exhibían una represión de 90% o mejor y cuando se sometieron a ensayo con 38 g por hectárea, los compuestos 2.11, 2.12, 2.17, 2.18A, 2.166, 2.217, 3.12A, 3.17, 3.18A, 3.20, 3.34A, 3.70A, y 3.217A, exhibían una represión de 90% o mejor.
Cuando se sometió a ensayo contra el mildíu pulverulento del trigo con 150 g por hectárea, los compuestos 2.11, 2.166, 9.16 y 9.22A, exhibieron una represión de 90% o mejor y cuando se sometió a ensayo con 38 g por hectárea, los compuestos 2.18A, 2.20, 2.70, 2.217, 3.20, 3.40A, y 3.217A, exhibían una represión de 90% o mejor.
Cuando se sometió a ensayo contra el mildíu pulverulento del pepino con una dosis de 150 g por hectárea, los compuestos 3.11, 3.14A, 8.16, 9.16 y 9.22A, exhibían una represión del 100% y cuando se sometió a ensayo con 38 g por hectárea, los compuestos 2.18A, 2.34, 2.217, 3.12, 3.17, 3.18A, 3.20, 3.34A, 3.40A, y 3.217A, exhibían una represión del 99% o mejor.
Cuando se sometió a ensayo contra el mildíu del tomate tardío, con 150 g por hectárea, los compuestos 3.11, 3.14A, 8,16, 9.16 y 9.22A exhibían una represión del 95% o mejor y cuando se ensayó con 38 g por hectárea, los compuestos 2.14A, 2.17, 2.18A, 2.20, 3.12A, 3.17, 3.18A, 3.20, 3.40A, 3.70A, y 3.217A exhibían una represión del 95% o mejor.
Cuando se sometieron a ensayo frente al mildíu pubescente de la vid con 150 g por hectárea, los compuestos 3.11, 9.16 y 9.22A exhibían una represión del 100%.
Cuando se sometió a ensayo frente al tizón del arroz con 150 g por hectárea, los compuestos 3.11, 3.14A, 8.16, 9.16 y 9.22A exhibían una represión del 95% o mejor y cuando se sometió a ensayo con 38 g por hectárea, los compuestos 2.12, 2.14A, 2.18A, 2.20, 2.20B, 3.12A, 3.17, 3.18A, 3.20, 3.40A, y 3.217A exhibían una represión de 90% o mejor.
Cuando se sometió a ensayo frente al mildíu pubescente del pepino con 150 g por hectárea, los compuestos 3.11, 3.14A, y 9.16 exhibían una represión del 95% o mejor y cuando se sometió a ensayo con 38 g por hectárea, los compuestos 2.14A, 2.17, 2.20, 3.17 y 3.20 exhibían una represión de 90% o mejor y cuando se sometió a ensayo con 9 g por hectárea, el compuesto 9.22A exhibía una represión del 100%.
Cuando se sometió a ensayo frente a antracnosis del pepino con 150 g por hectárea, los compuestos 3.11, 3.14A, 9.16 y 9.22A, exhibían una represión del 100% y cuando se sometió a ensayo con 38 g por hectárea, los compuestos 2.12, 2.14A, 2.17, 2.18A, 2.20, 2.34, 2.70, 2.166, 2.217, 3.12A, 3.17, 3.18A, 3.20, 3.34A, 3.40A, 3.70A, 3.166, 3.178, 3.217A, 8.16, 8.200 y 9.200 exhibían una represión de 95% o mejor.
Cuando se sometió a ensayo contra el mildíu del tomate temprano con 38 g por hectárea, los compuestos 2.14A, 2.17, 2.20, 3.11, 3.14A, 3.17, 3.20, 3.166, 8.16, 9.16, y 9.200 exhibían una represión del 95% o mejor.
La sorprendente actividad de los compuestos de esta invención se demuestra por la comparación de estos compuestos con compuestos sustituidos similarmente en ensayos tales como se describen más arriba. La siguiente tabla proporciona datos para el compuesto 9.16 de Ejemplos Comparativos (en los que R_{7} es 2,6-diclorofenilo y R_{4} es hidrógeno) por comparación con un compuesto similar en el que R_{7} es 4-fluorofenilo y R_{6} es hidrógeno (ejemplo de comparación 1 - CE-1) y un compuesto en el que R_{7} es 4-clorofenilo y R_{6} es hidrógeno (CE-2).
36 
\vskip1.000000\baselineskip
La siguiente tabla proporciona datos para el compuesto 9.16 del Ejemplo Comparativo (en el que R_{7} es 2,6-diclorofenilo y R_{6} es hidrógeno) en un ensayo diferente de comparación con CE-1 y un compuesto similar en el que R_{7} es fenilo y R_{6} es hidrógeno (CE-3):
37
La tabla siguiente proporciona datos para compuesto 9.16 de Ejemplos Comparativos (en los que R_{7} es 2,6-diclorofenilo y R_{6} es hidrógeno) en otro ensayo de comparación con CE-2 (R_{7} es 4-clorofenilo y R_{6} es hidrógeno):
39
La tabla siguiente proporciona datos para el Ejemplo del compuesto 3.11 (en el que R_{6} es metilo y R_{7} es fenilo) en un ensayo de comparación con CE-3 (R_{6} es hidrógeno y R_{7} es fenilo):
40
La tabla siguiente proporciona datos para el Ejemplo del compuesto 3.20 (en el que R_{6} es metilo y R_{7} es 4-fluorofenilo) en un ensayo de comparación con C-1 (en el que R_{6} es hidrógeno y R_{7} es 4-fluorofenilo):
42
Los compuestos de esta invención son útiles como fungicidas agrícolas y, como tales, se pueden aplicar a diversos sitios tales como simiente, el suelo y el follaje de plantas a proteger.
Los compuestos de esta invención se pueden aplicar en forma de pulverizaciones fungicidas por medio de métodos corrientemente empleados, tales como pulverizaciones hidráulicas de gran volumen convencionales, pulverizaciones de pequeño volumen, pulverizaciones de chorro de aire, pulverizaciones aéreas y polvos. La dilución y cantidad de aplicación dependerá del tipo de equipo empleado, del método de aplicación, plantas a tratar y enfermedades a reprimir. En general, los compuestos de esta invención se aplicarán en cantidades de aproximadamente 0,005 kg a aproximadamente 50 kg por hectárea y preferiblemente de aproximadamente 0,025 a aproximadamente 25 kg por hectárea del ingrediente activo.
Como protector de simientes, la cantidad de tóxico revestido sobre la simiente, es usualmente en una proporción de dosificación de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 4, y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 g por 100 kg de simiente. Como fungicida del suelo, el compuesto químico se puede incorporar en el suelo o aplicar a la superficie usualmente en una proporción de entre aproximadamente 0,02 a aproximadamente 20, preferiblemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 10, y más preferiblemente, entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 kg por hectárea. Como fungicida foliar el tóxico se aplica usualmente a plantas en desarrollo en una proporción de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10, preferiblemente entre aproximadamente 0,02 y 5, y más preferiblemente entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 1 kg por hectárea.
En vista de que los compuestos de esta invención presentan actividad fungicida, estos compuestos se pueden combinar con otros fungicidas conocidos para proporcionar una actividad de amplio espectro. Fungicidas apropiados incluyen, pero no están limitados a ellos, los compuestos enumerados en la Patente de EE.UU. No. 5.252.594 (véase en particular las columnas 14 y 15). Otros fungicidas conocidos que se pueden combinar con los compuestos de esta invención son dimetomorfo, cimoxanilo, tifluzamida, furalaxilo, ofurace, benalaxilo, oxadaxilo, propamocarb, ciprofuram, fenpiclonilo, fludioxonilo, pipimetanilo, ciprodinilo, triticonazol, fluquinconazol, metconazol, espiroxamina, carpropamida, azoxistrobina, kresoxim-metilo, metominostrobino y trifloxistrobino.
Los compuestos de esta invención se pueden emplear ventajosamente de diversas formas. Puesto que estos compuestos poseen una actividad fungicida de amplio espectro, se pueden emplear en el almacenamiento de granos de cereales. Estos compuestos se pueden emplear, también, como fungicidas en cereales que incluyen trigo, cebada y centeno, en arroz, cacahuetes, alubias, y uvas, en césped, en frutas, nueces y huertos de hortalizas, y para aplicaciones en campos de golf.
Ejemplos de enfermedades contra las que los compuestos de la invención son útiles, incluyen helminthosporium de maíz y cebada, mildíu pulverulento de trigo y cebada, roya de hojas y tallo de trigo, roya de hojas y tallo de cebada, mildíu temprano del tomate, manchas en las hojas tempranas de cacahuete, mildíu pulverulento de la vid, podredumbre negra de la vid, costra de manzanas, mildíu pulverulento de manzana, mildíu pulverulento de pepino, pudrición parda de frutas, botritis, mildíu pulverulento de judías, antracnosis de pepino, septoria nodorum de trigo, mildíu de la cáscara de arroz, y tizón del arroz.
Composiciones y formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden incluir, también, compuestos pesticidas conocidos. Esto amplia el espectro de actividad de la preparación y puede dar lugar a sinergia. Insecticidas apropiados conocidos en la técnica incluyen los enumerados en la Patente de EE.UU. 5.075.471, véase, en particular, columnas 14 y 15.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de composiciones o de formulaciones. Ejemplos de la preparación de composiciones y formulaciones se pueden encontrar en la publicación de la American Chemical Society "Pesticidal Formulation Research", (1969), Advances in Chemistry Series No. 86, escrita por Wade Van Valkernburg; y la publicación de Marcel Dekker, Inc. "Pesticides Formulations", (1973), editada por Wade Van Valkenburg. En estas composiciones y formulaciones, la sustancia activa se mezcla con diluyentes inertes de pesticidas convencionales agronómicamente aceptables (es decir, compatibles con las plantas o inertes como pesticidas), tales como un material de soporte sólido o un material de vehículo líquido, del tipo usable en composiciones o formulaciones de pesticidas convencionales. La expresión "soporte o vehículo agronómicamente aceptable" se refiere a cualquier sustancia que se puede usar para disolver, dispersar o esparcir el ingrediente activo en la composición sin perjudicar la efectividad del ingrediente activo y que por sí mismo no tiene ningún efecto perjudicial significativo sobre el suelo, equipo, plantas deseables, o ambiente agronómico. Si se desea, también se pueden combinar adyuvantes tales como tensioactivos, estabilizantes, antiespumantes, y agentes contra el arrastre.
Ejemplos de composiciones y formulaciones de acuerdo con la invención son disoluciones y dispersiones acuosas y dispersiones de aceites, pastas, polvos para uso externo, polvos mezclables con agua, concentrados emulsionables y fluidos, gránulos, cebos, emulsiones de inversión, composiciones de aerosoles y velas de fumigación. Los polvos mezclables con agua, las pastas, y concentrados emulsionables y fluidos son preparaciones concentradas que se diluyen con agua antes o durante el uso. En tales formulaciones, los compuestos se extienden con un soporte sólido o vehículo líquido y, si se desea, se incorporan tensioactivos apropiados. Cebos son preparaciones que generalmente comprenden un alimento u otra sustancia atractiva para los insectos, que incluye por lo menos un compuesto de la presente invención.
Usualmente es deseable, y particularmente en el caso de formulaciones de pulverización foliar, incluir adyuvantes, agentes de pegajosidad, adhesivos y similares de acuerdo con la práctica agrícola. Una lista de tales adyuvantes corrientemente usados en la técnica, y una exposición de adyuvantes, se pueden encontrar en muchas referencias, tales como en la publicación de John McCutcheon "Detergents and Emulsifiers, Annual".
Los compuestos activos de la presente invención se pueden emplear solos o en forma de mezclas unos con otros y/o con tales vehículos de soporte sólido o vehículo líquido dispersables y/o con otros agentes activos compatibles conocidos, especialmente agentes protectores de plantas, tales como otros insecticidas, artropodicidas, nematicidas, fungicidas, bactericidas, rodenticidas, herbicidas, fertilizantes, agentes reguladores del crecimiento, y agentes sinérgicos.
En las composiciones de la invención, el compuesto activo está presente en una cantidad sustancialmente entre aproximadamente 0,0001 (1:999.999) y 99 (99:1), en peso. Para composiciones apropiadas para almacenamiento o transporte, la cantidad de ingrediente activo es preferiblemente entre aproximadamente 0,5 (1:199) y 90 (9:1)% en peso, y más preferiblemente entre aproximadamente 1 (1:99) y 75 (3:1)% en peso de la mezcla. Composiciones apropiadas para aplicación directa o aplicación de campo generalmente contienen el compuesto activo en una cantidad sustancialmente entre aproximadamente 0,0001 (1:999.999) y 95 (91:1)%, preferiblemente entre aproximadamente 0,0005 (1:999.999) y 90 (9:1)% en peso, y más preferiblemente entre aproximadamente 0,001 (1:999.999) y 75 (3:1)% en peso de la mezcla. La composición se puede establecer, también, como una relación entre el compuesto y el soporte o vehículo. En la presente invención la relación de pesos de estos materiales (compuesto activo/vehículo o soporte) puede variar entre 99:1 (99%) y 1:4 (20%) y más preferiblemente entre 10:1 (91%) y 1:3 (25%).
En general, los compuestos de esta invención se pueden disolver en ciertos disolventes tales como acetona, metanol, etanol, dimetilformamida, piridina, o dimetilsulfóxido y tales disoluciones se pueden diluir con agua. Las concentraciones de la disolución pueden variar de aproximadamente 1% a aproximadamente 90%, siendo un intervalo preferido de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%.
Para la preparación de concentrados emulsionables, el compuesto se puede disolver en disolventes orgánicos apropiados, o una mezcla de disolventes, junto con un agente emulsionante para mejorar la dispersión del compuesto en agua. La concentración del ingrediente activo en concentrado emulsionables es usualmente de aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, y en concentrados de emulsión fluida, puede ser tan alto como aproximadamente 75%.
Polvos mezclables con agua para pulverización, se pueden preparar mezclando el compuesto con un sólido finamente dividido, tal como arcilla, silicato orgánico y carbonato, y sílice e incorporando agentes humectantes, agentes de pegajosidad, y/o agentes dispersantes en tales mezclas. La concentración de ingredientes activos en tales formulaciones está usualmente en el intervalo de entre aproximadamente 20% y aproximadamente 99%, y preferiblemente entre aproximadamente 40% y aproximadamente 75%. Un polvo mezclable con agua típico se fabrica mezclando 50 partes de un compuesto de Fórmula I, 45 partes de un dióxido de silicio hidratado precipitado sintético y 5 partes de lignosulfonato sódico. En otra preparación, una arcilla de tipo de caolín (Barden) se usa en lugar del dióxido de silicio hidratado precipitado sintético en el polvo mezclable con agua de más arriba, y en otra tal preparación, 25% de dióxido de silicio se sustituye con un silicoaluminato sódico sintético.
Los polvos se preparan mezclando compuesto de Fórmula I, o sus enantiomorfos, sales y complejos, con sólidos inertes finamente divididos, que pueden ser de naturaleza orgánica o inorgánica. Materiales útiles para este propósito incluyen harina botánica, sílices, silicatos, carbonatos y arcillas. Un método conveniente de preparar un polvo es diluir un polvo mezclable con un soporte o vehículo finamente dividido. Concentrados de polvo que contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del ingrediente activo se fabrican corrientemente y subsiguientemente se diluyen a una concentración de uso de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%.
Además de los ingredientes susodichos, las preparaciones de acuerdo con la invención pueden contener, también, otras sustancias corrientemente usadas en preparaciones de esta clase. Por ejemplo, un lubricante, tal como estearato cálcico o estearato magnésico, se puede añadir a un polvo o a una mezcla mezclable con agua para granular. Además, se pueden añadir, por ejemplo, "adhesivos" tales como poli(alcohol vinílico)/derivados de celulosa u otros materiales coloidales, tales como caseína, para mejorar la adherencia del pesticida a la superficie a proteger.

Claims (14)

1. Un compuesto de la fórmula:
43
en la que:
X
es N o CH; Z es O, S, o NR_{8};
A
es hidrógeno;
R_{1} y R_{8} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4};
R_{2}
es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, halocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, haloalquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, haloalquinilo de C_{2}-C_{4}, o ciano;
R_{3}
es hidrógeno,
R_{4} y R_{5} son hidrógeno,
y en la que:
A) \hskip0,2cm R_{7}
es arilo, en la que el arilo está sustituido con 2 a 5 sustituyentes, y en la que las posiciones en el arilo adyacente al enlace al anillo de ciclopropilo están sustituidas, y
R_{6}
es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, halociclolaquilo de C_{3}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, haloalquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, haloalquinilo de C_{2}-C_{4}, halo, ciano, o alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}; con la condición de que si:
A, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}
= H, y
R_{1}, R_{2}
= CH_{3}, y
X
=CH, y
Z
= O; o si:
A, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}
= H, y
R_{1}, R_{2}
= CH_{2}, y
X
= N, y
Z
= O; o si:
A, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}
= H, y
R_{1}, R_{2}
= CH_{3}, y
X
= N, y
Z
= NH,
R_{7} es diferente de 2,6-diclorofenilo y 2,6-difluorofenilo;
o
B) \hskip0,2cm R_{7}
es un arilo, en la que el arilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes, en la que, al menos una de las posiciones en el arilo adyacente al enlace al anillo de ciclopropilo es un hidrógeno, y
R_{6}
se elige en el grupo que comprende alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, halocicloalquilo de C_{3}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{4}, haloalquenilo de C_{2}-C_{4}, alquinilo de C_{2}-C_{4}, haloalquinilo de C_{2}-C_{4}, halo, ciano, o alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4};
y sus sales, complejos, enantiomorfos, estereoisómeros y sus mezclas.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
X
es CH,
Z
es O,
R_{2}
es alquilo de C_{1}-C_{4}, y
R_{3}
es H.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{7} 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,6-bis(trifluorometil)fenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,3,6-tribromofenilo, 2,3,6-tris(trifluorometil)fenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trifluorometilo, 2,4,6-tribromofenilo, o 2,4,6-tris(trifluorometil)fenilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{7} es 2,6-difluorofenilo o 2,6-diclorofenilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
X
es N,
Z
es O o NH,
R_{2}
es alquilo de C_{1}-C_{4}, y
R_{3}
es H.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R_{7} es 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,6-bis(trifluorometil)fenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,3,6-tribromofenilo, 2,3,6-tris(trifluorometil)fenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4,6-tribromofenilo, o 2,4,6-tris(trifluorometil)fenilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R_{7} es 2,6-difluorofenilo o 2,6-diclorofenilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-metil-2-[2-((trans-1-(2-(2',6'-diclorofenil)ciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:
R_{6}
es alquilo de C_{1}-C_{4}, y
R_{7}
es fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,4-bis(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, o 2-fluoro-4-clorofenilo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:
R_{6}
es alquilo de C_{1}-C_{4}, y
R_{7}
es fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,4-bis(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, o 2-fluoro-4-clorofenilo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-metil-2-[2-((trans-1-(2-(4'-fluorofenil)-2-metilciclopropil)etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida, N-metil-2-[2-((trans-1-(2-(2',4'-difluorofenil)-2-metilciclopropil)-etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetamida, 2-[2-((trans-1-(2-(2',4'-difluorofenil)-2-metilciclopropil)-etiliden)aminooximetil)fenil]-2-metoxiiminoacetato de metilo.
12. Un método de preparación de los compuestos de la reivindicación 4, en el que:
X
es N,
Z
es O, y
R_{6}
alquilo de C_{1}-C_{4},
que comprende la etapa de hacer reaccionar la O-metiloxima de metil-(E)-2-(aminooximetil)fenil-glioxilato, con un 1-aril- o 1-heteroaril-1-alquilo de C_{1}-C_{4}-2-((C=O)-alquilo de C_{1}-C_{4})ciclopropano.
13. Una composición fungicida que comprende un soporte o vehículo agronómicamente aceptable y el compuesto de la reivindicación 1, en la que la relación entre el soporte o vehículo y el compuesto es entre 99:1 y 1:4.
14. Un método de reprimir hongos fitopatógenos, que comprende aplicar el compuesto de la reivindicación 1 en el sitio donde se desea reprimir, en una proporción de 0,005 a 50 kg por hectárea.
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