KR20020043547A - 아릴 및 헤테로아릴사이클로프로필 옥심 에테르 및살진균제로서의 이의 용도 - Google Patents

아릴 및 헤테로아릴사이클로프로필 옥심 에테르 및살진균제로서의 이의 용도 Download PDF

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구엔듀얀브엉
자팍스에드워드마이클
스미스프리스비데이비드
샤버스티븐하워드
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마크 에스. 아들러
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Abstract

본 발명은 특정한 아릴 사이클로프로필 옥심 에테르 및 옥심 아미드 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물, 및 살진균 독성량의 이들 화합물을 사용하여 진균을 방제하는 방법에 관한 것이다.

Description

아릴 및 헤테로아릴사이클로프로필 옥심 에테르 및 살진균제로서의 이의 용도{Aryl and heteroarylcyclopropyl oxime ethers and their use as fungicides}
본 발명은 특정한 아릴 사이클로프로필 옥심 에테르 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 살진균독성량의 이들 화합물을 사용하여 진균을 방제하는 방법에 관한 것이다.
특정한 옥심 에테르 구조를 갖는 화합물은 미국 특허 제5,194,662호, 제5,292,759호 및 제6,063,956호에 기재되어 있다. 위에 기재된 화합물은 다양한 진균 생물체를 방제한다. 본 발명자들은, 상술된 특허에 기재되어 있는 종류의 화합물과 비교하는 경우, 예상외로 우수한 살진균 특성을 보유하는 특정의 치환된 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기를 함유하는 당해 사이클로프로필 옥심 에테르의 선택 그룹을 발견하였다.
본 발명의 사이클로프로필옥심 에테르는 화학식 I의 화합물, 이의 염, 착물, 에난티오머, 입체이성체 및 이의 혼합물이다.
위의 화학식 I에서,
X는 N 또는 CH이고,
Z는 O, S 또는 NR8이며,
A는 수소, 할로, 시아노, (C1-C12)알킬 또는 (C1-C12)알콕시이고,
R1과 R8은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며,
R2는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 할로(C2-C4)알키닐 또는 시아노이고,
R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 할로(C2-C4)알키닐이며,
R4와 R5는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 할로(C2-C4)알키닐, 할로, 시아노 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이고,
(A) R7은 2 내지 5개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클릭 환으로서, 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 아릴 또는 헤테로사이클릭 환 위의 위치는 둘 다 치환되며, R6은 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 할로(C2-C4)알키닐, 할로, 시아노 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이거나,
(B) R7은 치환되지 않거나 1 내지 4개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클릭 환으로서, 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 아릴 또는 헤테로사이클릭 환 위의 위치 중의 하나 이상은 수소이고, R6은 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 할로(C2-C4)알키닐, 할로, 시아노 및 (C1-C4)알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성은 사이클로프로필 환 위의 동일한 탄소에 결합되는 R6과 R7그룹 사이의 상호작용 및, 보다 구체적으로는, 아릴 또는 헤테로아릴 R7위의 치환체의 수, 형태 및 배위, 특히 R6그룹이 수소 또는 상이한 그룹인지에 따라 달라지는 R7그룹과 사이클로프로필 환과의 결합에 대한 오르토 위치의치환체의 수, 형태 및 배위에 의해 크게 영향을 받는다.
상술된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 (C3-C6)사이클로알킬 그룹은 니트로, 할로메틸, (C1-C4)알콕시카보닐 및 시아노로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에서 달리 명시되지 않는 한, 용어 알킬에는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 알킬 그룹 및 직쇄 알킬 그룹 모두가 포함된다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, 이소옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이다. 용어 할로알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 달리 명시하지 않는 한, 용어 일케닐은, 탄소수 2 내지 4개의 쇄 길이와 에틸렌 결합 1개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 에틸렌 불포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 용어 할로알케닐은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알케닐 그룹을 의미한다. 용어 알키닐은 탄소수 2 내지 4개의 쇄 길이와 아세틸렌 결합 1개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소 그룹을 의미한다.
본원에서 달리 명시하지 않는 한, 용어 아릴에는,할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 페닐, 페녹시, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설폭사이드, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C2-C4)알케닐 및 (C1-C4)알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 및 나프틸이 포함된다. 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 페닐 환 위의 위치 중의 하나 이상이 수소로 치환된 전형적인 페닐 치환체에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 2-클로로, 3-클로로, 4-클로로, 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로, 2-브로모, 3-브로모, 4-브로모, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸, 2-트리플루오로메틸, 3-트리플루오로메틸, 4-트리플루오로메틸, 2-메톡시, 3-메톡시, 4-메톡시, 2-트리플루오로메톡시, 3-트리플루오로메톡시, 4-트리플루오로메톡시, 2-시아노, 3-시아노, 4-시아노, 2,3-디클로로, 2,3-디플루오로, 2,3-디브로모, 2,3-디메틸, 2,3-디메톡시, 2,3-비스(트리플루오로메틸), 2,3-비스-(트리플루오로메톡시), 2,4-디플루오로, 2,4-디클로로, 2,4-디브로모, 2,4-디메틸, 2,4-디메톡시, 2,4-비스(트리플루오로메틸), 2,4-비스(트리플루오로메톡시), 2,5-디플루오로, 2,5-디클로로, 2,5-디브로모, 2,5-디메틸, 2,5-디메톡시, 2,5-비스(트리플루오로메틸), 2,5-비스-(트리플루오로메톡시), 3,4-디플루오로, 3,4-디클로로, 3,4-디브로모, 3,4-디메틸, 3,4-디메톡시, 3,4-비스(트리플루오로메틸), 3,4-비스(트리플루오로메톡시), 3,5-디플루오로, 3,5-디클로로, 3,5-디브로모, 3,5-디메틸, 3,5-비스(트리플루오로메틸), 3,5-비스(트리플루오로메톡시), 2,3,4-트리플루오로, 2,3,4-트리클로로, 2,3,4-트리브로모, 2,3,4-트리메틸, 2,3,4-트리메톡시, 2,3,4-트리스(트리플루오로메틸), 2,3,4-트리스(트리플루오로메톡시), 2,3,5-트리플루오로, 2,3,5-트리클로로, 2,3,5-트리브로모, 2,3,5-트리메틸, 2,3,5-트리스(트리플루오로메틸), 2,3,5-트리스(트리플루오로메톡시), 2,4,5-트리플루오로, 2,4,5-트리클로로, 2,4,5-트리브로모, 2,4,5-트리메틸, 2,4,5-트리메톡시, 2,4,5-트리스(트리플루오로메틸), 2,4,5-트리스(트리플르오로메톡시), 3,4,5-트리플루오로, 3,4,5-트리클로로, 3,4,5-트리브로모, 3,4,5-트리메틸, 3,4,5-트리메톡시, 3,4,5-트리스(트리플루오로메틸), 3,4,5-트리스(트리플루오로메톡시), 2,3,4,5-테트라플루오로, 2,3,4,5-테트라클로로, 2,3,4,5-테트라브로모, 2,3,4,5-테트라메틸, 2,3,4,5-테트라메톡시, 2,3,4,5-테트라(트리플루오로메틸) 및 2,3,4,5-테트라(테트라플루오로메톡시)가 포함된다.
페닐 환의 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 위치 둘 다가 치환되는 통상적인 페닐 치환체에는 2,6-디클로로, 2,3,6-트리클로로, 2,4,6-트리클로로, 2,6-디플루오로, 2,3,6-트리플루오로, 2,4,6-트리플루오로, 2,6-디브로모, 2,3,6-트리브로모, 2,4,6-트리브로모, 2,3,4,6-테트라클로로, 2,3,5,6-테트라클로로, 2,3,4,5,6-펜타클로로, 2,3,4,6-테트라브로모, 2,3,5,6-테트라브로모, 2,3,4,5,6-펜타브로모, 2,3,4,6-테트라플루오로, 2,3,5,6-테트라플루오로, 2,3,4,5,6-펜타플루오로, 2,6-디메틸, 2,3,6-트리메틸, 2,4,6-트리메틸, 2,6-디메톡시, 2,3,6-트리메톡시, 2,4,6-트리메톡시, 2,6-디에톡시, 2,3,6-트리에톡시, 2,4,6-트리에톡시, 2,3,4,6-테트라메틸, 2,3,5,6-테트라메틸, 2,3,4,5,6-펜타메틸, 2,3,4,6-테트라메톡시, 2,3,5,6-테트라메톡시, 2,3,4,5,6-펜타메톡시, 2,3,4,6-테트라에톡시, 2,3,5,6-테트라에톡시, 2,3,4,5,6-펜타에톡시, 2,6-디시아노, 2,3,6-트리시아노, 2,4,6-트리시아노, 2,6-디니트로, 2,6-디페닐, 2,6-디페녹시, 2,6-디벤질, 2,6-비스(트리플루오로메틸), 2,3,6-트리스(트리플루오로메틸), 2,4,6-트리스-(트리플루오로-메틸), 2,3,4,6-테트라(트리플루오로메틸), 2,3,5,6-테트라(트리플루오로메틸), 2,3,4,5,6-펜타(트리플루오로메틸), 2,6-비스-(트리플루오로메톡시), 2,3,6-트리스(트리플루오로메톡시), 2,4,6-트리스(트리플루오로메톡시), 2,3,4,5-테트라(트리플루오로메톡시), 2,3,4,6-테트라-(트리플루오로-메톡시), 2,3,5,6-테트라(트리플루오로메톡시), 2,3,4,5,6-펜타(트리플루오로메톡시), 2-브로모-6-클로로, 2-브로모-6-플루오로, 2-브로모-6-(트리플루오로메틸), 2-브로모-6-메틸, 2-브로모-6-메톡시, 2-브로모-6-(트리플루오로메톡시), 2-브로모-6-시아노, 2-클로로-6-플루오로, 2-클로로-6-(트리플루오로메틸), 2-클로로-6-메틸, 2-클로로-6-메톡시, 2-클로로-6-트리플루오로메톡시, 2-클로로-6-시아노, 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸), 2-플루오로-6-메틸, 2-플루오로-6-메톡시, 2-플루오로-6-(트리플루오로메톡시), 6-시아노-2-플루오로, 2-메틸-6-(트리플루오로메틸), 6-메톡시-2-메틸, 2-메틸-6-(트리플루오로메톡시), 6-시아노-2-메틸, 3,6-디클로로-2-플루오로, 3-클로로-2,6-디플루오로, 4-클로로-2,6-디플루오로, 2-브로모-3,6-디클로로, 2,3-디브로모-6-클로로, 3-클로로-2,6-디브로모, 2,6-디클로로-3-플루오로, 2,3-디클로로-6-플루오로, 2-클로로-3,6-디플루오로, 3-브로모-2,6-디클로로, 3-브로모-2,6-디플루오로, 3-브로모-6-클로로-2-플루오로, 2-브로모-5-클로로-6-플루오로, 2,6-디브로모-3-플루오로, 2,5-디브로모-6-플루오로, 2,4-디클로로-6-플루오로, 2,6-클로로-4-플루오로, 2,4-디클로로-6-브로모, 2,6-디클로로-4-브로모, 2,4-디플루오로-6-클로로, 2,4-디플루오로-6-브로모, 2,6-디플루오로-4-브로모, 2,4-디브로모-6-플루오로, 2,4-디브로모-6-클로로, 2,6-디브로모-4-클로로, 2,6-디브로모-4-플루오로, 2,4-디클로로-6-메틸, 2,6-디클로로-4-메틸, 2-클로로-4,6-디메틸, 4-클로로-2,6-디메틸, 2,4-디플루오로-6-메틸, 2,6-디플루오로-4-메틸, 2-플루오로-4,6-디메틸, 4-플루오로-2,6-디메틸, 2,4-디브로모-6-메틸, 2,6-디브로모-4-메틸, 2-브로모-4,6-디메틸, 4-브로모-2,6-디메틸, 2,4-디클로로-6-메톡시, 2,6-디클로로-4-메톡시, 2-클로로-4,6-디메톡시, 4-클로로-2,6-디메톡시, 2,4-디플루오로-6-메톡시, 2,6-디플루오로-4-메톡시, 2-플루오로-4,6-디메톡시, 4-플루오로-2,6-디메톡시, 2,4-디브로모-6-메톡시, 2,6-디브로모-4-메톡시, 4-브로모-2,6-디메톡시, 4-브로모-2,6-디메톡시, 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸), 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸), 2-클로로-4,6-비스(트리플루오로메틸), 4-클로로-2,6-비스(트리플루오로메틸), 2,4-디플루오로-6-(트리플루오로메틸), 2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸), 2-플루오로-4,6-비스(트리플루오로메틸), 4-플루오로-2,6-비스(트리플루오로메틸), 2,4-디브로모-6-(트리플루오로메틸), 2,6-디브로모-4-(트리플루오로메틸), 2-브로모-4,6-비스(트리플루오로메틸), 4-브로모-2,6-비스(트리플루오로메틸), 2-클로로-4,6-비스(트리플루오로메톡시), 4-클로로-2,6-비스(트리플루오로메톡시), 2,4-디플루오로-6-(트리플루오로메톡시), 2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메톡시), 2-플루오로-4,6-비스(트리플루오로메톡시), 4-플루오로-2,6-비스(트리플르오로메톡시), 2,4-디브로모-6-(트리플루오로메톡시), 2,6-디브로모-4-(트리플루오로메톡시), 2-브로모-4,6-비스(트리플루오로메톡시), 4-브로모-2,6-비스(트리플루오로메톡시), 4,6-디클로로-2-니트로, 4,6-디브로모-2-니트로, 4,6-디플루오로-2-니트로, 2,6-디클로로-4-니트로, 2-브로모-3,4,6-트리클로로, 6-플루오로-2,4,5-트리클로로, 6-클로로-2,4,5-트리브로모, 6-플루오로-2,4,5-트리브로모, 2-브로모-3,4,6-트리플루오로, 2-클로로-3,4,6-트리클로로, 6-메틸-2,4,6-트리클로로, 6-메틸-2,4,5-트리브로모, 6-메틸-2,4,5-트리플루오로, 6-(트리플루오로메틸)-2,4,5-트리클로로, 6-(트리플루오로메틸)-2,4,5-트리브로모, 2-(트리플루오로-메틸)-3,4,6-트리플루오로, 6-(트리플루오로메톡시)-2,4,5-트리브로모, 2-(트리플루오로메톡시)-3,4,6-트리플루오로, 6-(트리플루오로메톡시)-2,4,5-트리클로로, 2-브로모-3,5,6-트리클로로, 6-플루오로-2,3,5-트리클로로, 6-클로로-2,3,5-트리브로모, 6-플루오로-2,3,5-트리브로모, 2-브로모-3,5,6-트리플루오로, 2-클로로-3,5,6-트리플루오로, 6-메틸-2,3,5-트리클로로, 6-메틸-2,3,5-트리브로모, 2-메틸-3,5,6-트리플루오로, 6-(트리플루오로메틸)-2,3,5-트리클로로, 6-(트리플루오로-메틸)-2,3,5-트리브로모, 2-(트리플루오로메틸)-3,5,6-트리플루오로, 2-(트리플루오로메톡시)-3,5,6-트리클로로, 6-(트리플루오로메톡시)-2,3,5-트리브로모, 2-(트리플루오로메톡시)-3,5,6-트리플루오로, 4-브로모-2,3,5,6-테트라클로로, 4-플루오로-2,3,5,6-테트라클로로, 4-클로로-2,3,5,6-테트라브로모, 4-플루오로-2,3,5,6-테트라브로모, 4-클로로-2,3,5,6-테트라플루오로, 4-브로모-2,3,5,6-테트라플루오로, 2-브로모-3,4,5,6-테트라클로로, 6-플루오로-2,3,4,5-테트라클로로, 2-클로로-3,4,5,6-테트라플루오로, 2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로, 2-클로로-3,4,5,6-테트라브로모, 2-플루오로-3,4,5,6-테트라브로모, 4-메틸-2,3,5,6-테트라클로로, 4-메틸-2,3,5,6-테트라브로모, 4-메틸-2,3,5,6-테트라플루오로, 2,3,5,6-테트라클로로-4-(트리플루오로메틸), 2,3,5,6-테트라브로모-4-(트리플루오로메틸), 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸),2,3,5,6-테트라클로로-4-(트리플루오로메톡시), 2,3,5,6-테트라브로모-4-(트리플루오로메톡시), 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메톡시), 6-메틸-2,3,4,5-테트라클로로, 6-메틸-2,3,4,5-테트라브로모, 2-메틸-3,4,5,6-테트라플루오로, 2,3,4,5-테트라클로로-6-(트리플루오로메틸), 2,3,4,5-테트라브로모-6-(트리플루오로메틸), 3,4,5,6-테트라플루오로-2-(트리플루오로메틸), 2,3,4,5-테트라클로로-6-(트리플루오로메톡시), 2,3,4,5-테트라브로모-6-(트리플루오로메톡시) 및 3,4,5,6-테트라플루오로-2-(트리플루오로메톡시)가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 헤테로사이클릭은 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리미디닐 및 3-피리다지닐로부터 선택된 치환된 불포화 6원 환, 또는 3-티에닐, 3-푸릴, 3-피롤릴, 4-이속사졸릴, 4-이소티아졸릴 및 4-피라졸릴로부터 선택된 불포화 5원 환을 나타내며, 여기서 헤테로사이클릭 환의 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 위치 둘 다가 치환되고, 환은 (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, 니트로, 페닐 및 페녹시로부터 독립적으로 선택된 치환체 2 내지 4개로 치환된다. 용어 헤테로사이클릭은 또한 헤테로 원자를 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 1, 2 또는 3개 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 6원 불포화 환이거나 헤테로원자를 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 1 또는 2개 포함하는 5원 불포화 환이며, 여기서, 헤테로사이클릭 환은 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 헤테로사이클릭 환의 위치 중의 하나 이상이 수소 치환체인 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 헤테로사이클의 예는 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 피라지닐, 4- 또는 5-피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸, 이미다졸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2 또는 3-푸릴, 3-피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다. 이들 환은 (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 트리할로메틸, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, 니트로, 페닐 및 페녹시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
할로겐 또는 할로는 요오도, 플루오로, 브로모 및 클로로 잔기를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 E/Z 이성체 혼합물로서 제조시에 수득할 수 있다. 이들 이성체는 통상의 방식에 의해 각각의 성분들로 분리될 수 있다. 화학식 I의 치환된 사이클로프로판은 통상의 방식에 의해 각각의 성분들로 분리될 수도 있는 시스 및 트랜스 이성체 혼합물로서 제조시에 수득할 수 있다. 각각의 이성체 화합물들 및 이들의 혼합물은 본 발명의 대상을 이루며 살진균제 및 살충제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 한 가지 바람직한 실시양태는 X가 CH 또는 N이고, Z가 O 또는 NH이고, A, R3, R4및 R5가 각각 수소이며, R1및 R2가 CH3이고, R7이 2,6-디클로로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이며, R6이 수소인 화학식 I의 화합물, 에난티오머, 염 및 착물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 X가 CH 또는 N이고, Z가 O 또는 NH이며, A, R3, R4및 R5가 각각 수소이며, R1및 R2가 CH3이고, R7이 2,6-디클로로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이며, R6이 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 사이클로프로필, 할로사이클로프로필, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 할로(C2-C4)알키닐인 화학식 I의 화합물, 에난티오머, 염 및 착물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 X가 CH 또는 N이고, Z가 O 또는 NH이며, A가 수소이고, R1및 R2가 독립적으로 (C1-C4)알킬이고, R3, R4및 R5가 수소이며, R7이 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 페닐 환에서의 위치가 둘 다 치환된 2,6-디클로로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이 아닌 페닐이며, R6이 수소, 할로, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 사이클로프로필, 할로사이클로프로필, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 및 할로(C2-C4)알키닐로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 에난티어머, 염 및 착물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 X가 CH 또는 N이고, Z가 O 또는 NH이며, A가 수소이고, R1및 R2가 독립적으로 (C1-C4)알킬이고, R3, R4및 R5가 수소이며, R6이 수소이고, R7이 2,3,6-삼치환된 페닐, 2,4,6-삼치환된 페닐, 2,3,4,6-사치환된 페닐, 2,3,5,6-사치환되거나 2,3,4,5,6-오치환된 페닐인 화학식 I의 화합물, 에난티오머, 염 및 착물을 포함한다.
본 발명의 보다 더 바람직한 실시양태는 X가 N이고, Z가 NH이며, A가 수소이고 R1및 R2가 CH3이고, R3, R4및 R5가 수소이며, R6이 수소이고 R7이 2,3,6-트리할로페닐, 2,4,6-트리할로페닐, 2,3,4,6-테트라할로페닐, 2,3,5,6-테트라할로페닐 또는 2,3,4,5,6-펜타할로페닐인 화학식 I의 화합물, 에난티오머, 염 및 착물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 X가 CH 또는 N이고, Z가 O 또는 NH이며, A가 수소이고 R1및 R2가 독립적으로 (C1-C4)알킬이고, R3, R4및 R5가 수소이며, R7이 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 페닐 또는 헤테로사이클릭 환에서의 위치 중의 하나 이상이 수소 치환체인 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 헤테로사이클릭이고, R6이 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 사이클로프로필, 할로사이클로프로필, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 할로(C2-C4)알키닐, 할로 또는 시아노인 화학식 I의 화합물, 에난티오머, 염 및 착물을 포함한다.
본 발명의 보다 더 바람직한 실시양태는 X가 N이고, Z가 0 또는 NH이며, A가 수소이고, R1및 R2가 CH3이고, R3, R4및 R5가 수소이며, R7이 페닐, 2-치환된 페닐, 3-치환된 페닐, 4-치환된 페닐, 2,3-이치환된 페닐, 2,4-이치환된 페닐, 2,5-이치환된 페닐, 3,4-이치환된 페닐, 3,5-이치환된 페닐, 2,3,4-삼치환된 페닐, 2,3,5-삼치환된 페닐, 2,4,5-삼치환된 페닐, 3,4,5-삼치환된 페닐 또는 2,3,4,5-사치환된 페닐이고, R6이 할로, 시아노, (C1-C4)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물, 에난티오머, 염 및 착물을 포함한다.
본 발명의 제2의 보다 더 바람직한 실시양태는 화학식 II의 화합물, 에난티오머, 염 및 착물을 포함한다.
위의 화학식 II에서,
R7은 페닐, 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 2,3-디할로페닐, 2,4-디할로페닐, 2,5-디할로페닐, 3,4-디할로페닐, 3,5-디할로페닐, 2,3,4-트리할로페닐, 2,3,5-트리할로페닐, 2,4,5-트리할로페닐, 3,4,5-트리할로페닐 또는 2,3,4,5-테트라할로페닐이고,
R6은 (C1-C4)알킬이다.
본 발명의 가장 바람직한 실사양태에서, R7이 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐 또는 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐이고, R6이 CH3인 화학식 II의 화합물, 에난티오머, 염 및 착물이다.
A, R3, R4및 R5가 수소이고, X가 CH이며, Z가 O이고 R1이 메틸인 본 발명의전형적인 화학식 I의 화합물은 R2, R6및 R7이 표 1에서 정의한 바와 같은 표 1에서 나타내는 화학식 III의 화합물을 포함한다. 표 1 내지 표 12에서 사용되는 바와 같이, Ph는 페닐이다.
표 2: 화합물 2.1 내지 화합물 2.217은 A, R3, R4및 R5가 수소이고, X가 N이고, Z가 O이며 R1이 메틸이고, R2, R6및 R7이 표 1에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 다음 화합물들은 모두 오일이며 R7및 이민옥시 치환체에는 트랜스 사이클로프로판 또는 풍부한 트랜스 사이클로프로판 입체 화학을 가지며, 언급한 A:B 이민옥시 이성체 비는 다음과 같다: 2.11, 2.12(9:1 A:B 이성체), 2.14A(7:3 트랜스:시스 사이클로프로판 이성체), 2.17(9:1 A:B 이성체), 2.18A, 2.20(4:1 A:B이성체), 2.20B, 2.34(5:1 A:B 이성체), 2.166(4:1 A:B 이성체), 2.170(6:1 A:B 이성체), 2.178(4:1 A:B 이성체), 2.189(7:3 A:B 이성체) 및 2.217(6:1 A:B 이성체).
표 3: 화합물 3.1 내지 화합물 3.217은 A, R3, R4및 R5가 수소이고, X가 N이며, Z가 NH이고, R1이 메틸이며, R2, R6및 R7이 표 1에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 다음의 화합물들은 R7및 이민옥시 치환체에 대하여 트랜스 사이클로프로판 또는 풍부한 트랜스 사이클로프로판 입체화학을 가지며, 제시된 A:B 이민옥시 이성체 비는 다음과 같다: 3.11(오일, 4:1 A:B 이성체), 3.12A(융점 100 내지 103℃), 3.14A(오일, 7:3 트랜스:시스 사이클로프로판 이성체), 3.17(오일, 9:1 A:B 이성체), 3.18A(융점 95 내지 99℃), 3.20(오일, 4:1 A:B 이성체), 3.20A(융점 57 내지 61℃), 3.20B(오일), 3.34A(융점 121 내지 125℃), 3.40A(오일), 3.166(오일, 4:1 A:B 이성체), 3.170A(융점 74 내지 77℃), 3.178(오일, 4:1 A:B 이성체), 3.189(오일, 7:3 A:B 이성체) 및 3.217A(융점 110 내지 113℃).
A, R3, R4및 R5가 수소이고, X가 CH이며, Z가 O이고, R1이 메틸인 본 발명에 포함되는 전형적인 화학식 I의 화합물에는 R2, R6및 R7이 표 4에 정의된 바와 같은 표 4에 제시된 화학식 III의 화합물이 포함된다.
화학식 III
표 5: 화합물 5.1 내지 화합물 5.158은 A, R3, R4및 R5가 수소이고, X가 N이며, Z가 O이고, R1이 메틸이며, R2, R6및 R7이 표 4에 정의된 바와 같은 화학식 I의화합물이다.
표 6: 화합물 6.1 내지 화합물 6.158은 A, R3, R4및 R5가 수소이고, X가 N이며, Z가 NH이고, R1이 메틸이며, R2, R6및 R7이 표 4에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
A, R3, R4및 R5가 수소이고, X가 CH이며, Z가 O이고, R1이 메틸인 본 발명에 포함되는 전형적인 화학식 I의 화합물에는 R2, R6및 R7이 표 7에 정의된 바와 같은 표 7에 제시된 화학식 III의 화합물이 포함된다.
화학식 III
표 8: 화합물 8.1 내지 화합물 8.231은 A, R3, R4및 R5가 수소이고, X가 N이며, Z가 0이고, R1이 메틸이며, R2, R6및 R7이 표 7에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 다음의 화합물들은 R7및 이민옥시 치환체에 대하여 트랜스 사이클로프로판 또는 풍부한 트랜스 사이클로프로판 입체화학을 가지며, 제시된 A:B 이민옥시 이성체 비는 다음과 같다: 8.16(오일, 9:1 A:B 이성체), 8.16A(오일), 8.16B(오일), 8.22(오일, 7.9:2.1 A:B 이성체) 및 8.200(오일, 4:1 A:B 이성체).
표 9: 화합물 9.1 내지 화합물 9.231은 A, R3, R4및 R5가 수소이고, X가 N이며, Z가 NH이고, R1이 메틸이며, R2, R6및 R7이 표 7에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 다음의 화합물들은 R7및 이민옥시 치환체에 대하여 트랜스 사이클로프로판 또는 풍부한 트랜스 사이클로프로판 입체화학을 가지며, 제시된 A:B 이민옥시 이성체 비는 다음과 같다: 9.16(오일, 9:1 A:B 이성체), 9.16A(오일), 9.16B(융점 140 내지 146℃), 9.22A(오일), 9.22B(오일) 및 9.200(오일, 9:1 A:B 이성체).
A, R3, R4및 R5가 수소이고, X가 CH이며, Z가 O이고, R1이 메틸인 본 발명에 포함되는 전형적인 화학식 I의 화합물에는 R2, R6및 R7이 표 10에 정의된 바와 같은 표 10에 제시된 화학식 III의 화합물이 포함된다.
화학식 III
표 11: 화합물 11.1 내지 화합물 11.113은 A, R3, R4및 R5가 수소이고, X가 N이며, Z가 O이고, R1이 메틸이며, R2, R6및 R7이 표 7에 정의된 바와 같은 화학식I의 화합물이다.
표 12: 화합물 12.1 내지 화합물 12.113은 A, R3, R4및 R5가 수소이고, X가 N이며, Z가 NH이고, R1이 메틸이며, R2, R6및 R7이 표 7에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 다음의 합성 반응식에 따라 제조한다. 반응식 A는 A 및 R2내지 R7이 표 1과 2, 4와 5, 7과 8 및 10과 11에 정의된 바와 같고, X가 CH 또는 N이며, Z가 O[화합물(VI 및 VII)]인 화학식 I의 화합물의 제조방법을 나타낸다. 사이클로프로필 옥심(V)은 Z가 할로겐, 예를 들면, 브로모, 클로로 또는 요오도인 적절하게 치환된 벤질 유도체(VI), 바람직하게는 벤질 브로마이드와 반응한다. 사이클로프로필 치환된 옥심(V)을 실온에서 적절한 염기로 처리하여 음이온을 형성한 다음 벤질 브로마이드(IV)를 첨가한다. 사용되는 통상의 염기는 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물, 나트륨 메톡사이드와 같은 알콕사이드, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화물 염기 및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 염기이다. 수소화물 염기와 함께 사용되는 통상의 용매는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 테트라하이드로푸란(THF)이고, 수산화물 염기와 함께 사용되는 통상의 용매는 DMF, THF, 메틸 에틸 케톤(MEK) 및 아세톤이며, 알칼리 염기와 함께 사용되는 통상의 용매는 DMF, 아세톤 및 MEK이다.
반응식 A에 제시된 바와 같이, C(R2)=N-O-에서 N-O 결합은 E 위치로 나타낸다(여기서,는 거대 치환체라고 가정함). Z 이성체 뿐만 아니라 혼합물도 생성될 수 있음을 인지해야 한다. 이성체가 생성될 경우, 이들은 이성체 A(박층 크로마토그래피에서 Rf가 더 높음) 및 이성체 B(박층 크로마토그래피에서 Rf가 더 낮음)로 한다. 어떠한 이성체 A 또는 이성체 B가 E 또는 Z 기하학적 형태를 취하는지의 여부는 X선 결정학과 같은 통상의 기술이나 핵자기 공명 분광학과 같은 분광 수단으로 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물의 경우, 이성체 A는 E 이민옥시 배위를 나타내고 이성체 B는 Z 이민옥시 배위를 나타낸다.
화합물(VI, 여기서, X는 CH이다)은 용매, 바람직하게는 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 속에서 염기, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH의 존재하에 메틸 E-α-(2-브로모메틸페닐)-β-메톡시아크릴레이트와 알킬화시켜 제조한다. 단일 E 이성체로서의 메틸 E-α-(2-브로모메틸페닐)-β-메톡시아크릴레이트는 미국 특허 제4,914,128호의 컬럼 3 - 4에 이미 기재된 바와 같이 2-메틸페닐아세테이트로부터 2단계로 제조할 수 있다. 화합물(VII, 여기서, X는 N이다)은 용매, 바람직하게는 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 속에서 염기, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH의 존재하에 메틸 E-2-(브로모메틸)페닐글리옥실레이트 O-메틸옥심과 반응시켜 제조한다. 메틸 2-(브로모메틸)페닐글리옥실레이트 O-메틸옥심은 미국 특허 제4,999,042호의 컬럼 17-18 및 미국 특허 제5,157,144호의 컬럼 17-18에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 메틸 2-(브로모메틸)페닐글리옥실레이트 O-메틸-옥심은 염기성 조건하에 알킬 아질산염으로 처리하고, 메틸화후에, 2-하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리한 다음 메틸화하거나, 메톡실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 메틸 2-메틸-페닐글리옥살레이트로부터 제조할 수 있는 메틸 2-메틸-페닐-글리옥살레이트 O-메틸 옥심을 제공함으로써 메틸 2-메틸페닐-아세테이트로부터 제조한다.
반응식 B에 나타낸 바와 같이, 화합물(IX, 여기서, X는 N이다) 및 표 3, 표 6, 표 9 및 표 12의 화합물은 옥스이미노아세테이트(VII)의 아미노분해에 의해 제조될 수 있다. 옥스이미노아세테이트의 아미노분해는 미국 특허 제5,185,342호의 컬럼 22, 48 및 57, 미국 특허 제5,221,691호의 컬럼 26-27 및 미국 특허 제5,407,902호의 컬럼 8에 기재되어 있다. 예를 들면, 화합물(VII) 및 표 2의 화합물을 메탄올 속에서 40% 수성 메틸아민으로 처리하여 화합물(IX) 및 표 3의 화학식 I의 화합물(여기서, Z는 NH이다)을 수득한다. 또는, 반응식 B에서 나타낸 바와 같이 중간체 불포화 옥심(V)을 염기, 예를 들면, 수산화물 염기의 존재하에, 바람직하게는 용매, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 속에서 N-메틸 (E)-2-메톡시이미노-2-[2-(브로모메틸)페닐]아세트아미드(VIII)와 반응시켜 화합물(IX)을 수득한다. N-메틸 (E)-2-메톡시-이미노-2-[2-(브로모메틸)페닐]아세트아미드는 미국 특허 제5,387,714호의 컬럼 13에 기재되어 있다.
반응식 C에 나타낸 바와 같이, 상응하는 사이클로프로필 알데히드 및 케톤(X)을 하이드록시아민 하이드로클로라이드와 실온 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 실온에서 적당한 알칼리, 예를 들면, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 피리딘의 존재하에 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 속에서 반응시킴으로써 옥심(V)을 수득할 수 있다. 하이드록시아민을 사용하는 옥심 합성의 일반적인 설명은 문헌[참조: March,Advanced Organic Chemistry,4th Ed, pp. 906-907]에 기재되어 있으며 본원에서 참고로 한다. 합성 옥심 이성체 또는 안티(anti) 옥심 이성체의 혼합물로서 수득되는 경우, 옥심(III)은 각각의 이성체로 분리될 수 있으며 반응식 A 및 반응식 B에 기재된 바와 같이 알킬화될 수 있다. 옥심(III)의 혼합물이 반응식 A 및 반응식 B에서 사용되는 경우, 화합물(VI, VII 및 IX)은 통상적인 크로마토그래픽 기술에 의해 각각 이들의 이성체로 분리될 수 있다.
사이클로프로필 알데히드 또는 케톤(X)은 통상적인 기술에 의해 제조된다. 불포화 중간체(XI, 반응식 D)는 반응식 D에 나타낸 바와 같이 염기의 존재하에 디메틸설폭소늄 염으로부터 제조된 황 일라이드와 반응하여 치환된 아실 사이클로프로판(X)을 생성한다. 황 일라이드의 화학법은 문헌에 기술되어 있다[참조: Trost and Melvin,Sulfur Ylids, Academic Press, New York, NY 1975 and Block,Reactions of Organosulfur Compounds, pp. 91-123, Academic Press, New York, NY 1978]. 디메틸설폭소늄 염으로부터 황 일라이드 형성을 위한 전형적인 반응 조건은 사용되는 염기에 따라 용매, 예를 들면, 디메톡시에탄, 디메틸설폭사이드 및 물 속에서 염기, 예를 들면, 수산화물, 금속 수소화물 및 알콕사이드를 사용하는 것이다. 반응은 0 내지 20℃, 바람직하게는 10 내지 15℃에서 바람직하게는 디메틸설폭사이드 속에서 알칼리 금속 수산화물과 함께 수행된다. 통상 디메틸설폭소늄 메틸라이드는 분말 수산화나트륨의 존재하에 실온에서 디메틸설폭사이드 속에서 트리메틸설폭소늄 요오다이드로부터 제조된다. 불포화 알데히드 또는 케톤(XI)를 일라이드에 적가하고 실온에서 교반한다.
α,β-불포화 알데히드 또는 케톤(XI)는 통상적인 축합 기술에 의해 제조될 수 있다. α,β-불포화 알데히드 또는 케톤(에논)의 합성에 대한 상세한 설명은 문헌[참조: March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, pp. 937-955]에 기재되어 있으며 본원에서 참고로 한다. 예를 들면, 문헌[참조: Organic Reactions, Volume 16]은 케톤 및 알데히드의 일반적인 알돌 축합에 관해 기재하고 있다. 일반적으로, 본 발명의 중간체(XI)를 위한 케톤 및 알데히드는 R7COR6(XII) 및 R2COCH2R3(XIII)이다(여기서, R2, R3, R6및 R7은 위에서 정의된다). R6이 수소인 경우, 알데히드 R7CHO(XIV)는 예를 들면, 벤즈알데히드(아릴CHO) 또는 치환체 2 내지 5개로 치환된 헤테로사이클릭 알데히드이다(여기서, 화학식 I에 있어서 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 알릴 환 및 헤테로사이클릭 환 위의 위치는 둘 다 치환된다). 이들 치환된 벤즈알데히드 또는 헤테로사이클릭 알데히드는 시판중이거나 통상적인 기술에 의해 제조된다. 알데히드 R7CHO(XIV)를 케톤 R2COCH2R3(XIII)와 반응시켜(반응식 E에 나타낸 바와 같이) 중간체 에논(XV)를 수득한다. 통상 케톤 R2COCH2R3을, 알데히드 R7CHO를 적가하고, 염기를 적가하거나 또는 염기성 수용액속에 알데히드 용액을 첨가한 하이드록실릭 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올에 용해시킨다. 사용되는 통상적인 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화 바륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨일 수 있고 적가는 0 내지 35℃, 바람직하게는 주위온도에서 수행된다. 에논이 아세톤에서 유도되는 경우(R2는 메틸이고 R3은 수소이다), 용매는 R7COR6을 첨가한 다음, 수산화물 수용액을 첨가한 아세톤일 수 있다. 알데히드는 실온에서 교반하면서 염기를 첨가한 아세톤:물(1:5)의 용매 혼합물에 용해되는 것이 바람직하다.
R6이 수소가 아닌 경우, 화합물 R7COR6(XII)은 2 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 케톤 아릴COR6또는 헤테로사이클릭 케톤인데, 이때 화학식 I에서 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 아릴 및 헤테로사이클릭 환의 위치는 둘다 치환되거나, 아릴 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되는데, 이때 화학식 I에서 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 아릴 및 헤테로사이클릭 환의 위치 중의 하나 이상은 수소이다. R6이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물에서, 중간체 불포화 알데히드 및 케톤(XI)은 문헌[참조: 미국 특허 제3,950,427호의 컬럼 17, 제20행]에 기재된 방법에 따라 반응식 F에 나타낸 바와같이, 정제한 후 E 부분입체이성체[R7은 화합물(XI)에서 R2CO에 대해 트랜스이다]를 제공함으로써 제조한다. 전형적인 제조방법에서, R7COR6과 같은 케톤은 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 디메틸포름아미드 하에서 에틸 트랜스 3-에톡시크로토네이트와 반응시킨 다음 산 가수분해 및 탈카복실화시켜 화합물(XI)을 수득한다. 크로토네이트(XVI)은 통상의 기술에 의해 치환된 에틸 아세토케톤으로부터 제조될 수 있다.
또는, α,β-불포화 사이클로프로필 케톤(X)는 반응식 G에 나타낸 바와 같이 아크릴로니트릴(XVIII)의 사이클로프로판화 반응을 통해 제조한 사이클로프로필 니트릴(XIV)로부터 제조될 수 있다. 반응식 G에 나타낸 출발 물질인 아크릴로니트릴(XVIII)은 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조: March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, pp. 937-955]에 기재된 통상의 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 니트릴 유도체 R3CH2CN은 염기의 존재하에 케톤 또는 알데히드 R7COR6과 축합시켜 아크릴로니트릴(XIII)을 수득한다. 전형적으로, 니트릴은 알데히드 또는 케톤을 가하고 염기를 가한 에탄올 또는 물과 같은 용매에 용해시킨다. 사용된 전형적인 염기는 수산화바륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물일 수 있고 혼합물은 전형적으로 주위온도에서 교반된다.
아크릴로니트릴(XVIII)은 반응식 D에 나타낸 바와 같이 황 일라이드로 처리하여 사이클로프로필 니트릴(XVII)을 수득한다. 사이클로프로필 니트릴(XVII)은 니트릴에 유기금속을 첨가한 다음 가수분해시켜 사이클로프로필 케톤으로 변형시킨다. 예를 들면, 표준 그리나드 시약 R2MgX 또는 유기리튬 시약 R2Li을 니트릴 관능기에 가하여 케톤(X)를 수득한다. 니트릴에 대한 부가 반응은 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조: March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, pp. 935-936]에 기재되어 있다. 사이클로프로필 니트릴(XVII)은 표준 환원 방법에 의해, 예를 들면, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DiBAL)를 사용하여 사이클로프로필 알데히드(X', 여기서, R2는 수소이다)로 변형시킨다. 니트릴의 환원으로부터 알데히드를 형성하는 방법은 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조: March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, pp. 919-920]에 기재되어 있다.
화합물(VII 또는 IX)의 직접 합성법은 반응식 H에 기재되어 있다. 화합물(VII 또는 IX)은 아민옥시 중간체(XIX)와 축합시켜 관능화된 사이클로프로필케톤 또는 알데히드(X)로부터 직접 제조될 수 있다. 아민옥시 중간체(XIX)는 미국 특허 제5,194,662호에 기재된 바와 같이 제조된다. 아민옥시 중간체(XIX)는 화합물(IV, 여기서, X는 N이다)을 N-하이드록시프탈이미드로 알킬화시킨 다음 하이드라진으로 처리하여 화합물(XIX)을 제공하는 2단계 공정으로 제조할 수 있다. 아민옥시 중간체(XIX)는 케톤 또는 알데히드와 축합시켜 화합물(VII)을 제조한 다음 반응식 B에 나타낸 바와 같이 처리하여 화합물(IX)을 수득한다.
본 발명의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1
E 및 Z 이민 이성체의 제조: (E,E) 및 (Z,E) 메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디클로로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)-아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 제조
표 8의 화합물 8.16, 8.16A 및 8.16B
4-(2,6-디클로로페닐)-3-부텐-2-온의 제조
기계적 교반기와 질소 유입구가 장착된 1000㎖들이 환저 플라스크에 2,6-디클로로벤즈알데히드 26.5g(0.15mol), 아세톤 125㎖, 물 600㎖ 및 수산화나트륨 9.3g(0.23mol)을 충전시킨다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고 소량을 GC에 의해 분석하면 완전한 반응을 나타낸다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수거하고, 물 100㎖ 및 헥산 100㎖으로 세척한 다음, 진공하에 40℃에서 3시간 동안 건조시키면, 표제 화합물 4-(2,6-디클로로페닐)-3-부텐-2-온 31.4g(분리 수율: 98%)이 담황색 고체로서 수득된다. NMR 300 MHz1H CDCl32.43(s, 3H); 6.80(d, 1H); 7.18-7.38(m, 1H); 7.4(d, 2H); 7.6(d, 1H).
트랜스-1-(2,6-디클로로페닐)-2-아세틸-사이클로프로판의 제조
자기 교반기, 질소 유입구 및 부가 깔때기가 장착된 1000㎖들이 환저 플라스크에, 트리메틸 설폭소늄 요오다이드 33.2g(0.151mol), 수산화나트륨 분말 6.1g(0.151mol) 및 DMSO 300㎖를 충전시킨다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 4-(2,6-디클로로페닐)-3-부텐-2-온(32.3g, 0.151mol)을 신속하게 한번에 가한다. 이어서, 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 빙수 200㎖에 붓고, 에틸 에테르 3×100㎖로 추출한다. 에테르 추출물을 물 2×100㎖, 염수 100㎖로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 2"의 실리카 겔을 통하여 여과하고, 회전 증발기에서 진공하에 농축시켜 진한 담황색 오일 31.7g을 수득하고, 이를 90% 헥산, 10% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 합하고, 회전식 증발기에서 진공하에 농축시켜 이유동성 담황색 액체로서 트랜스-1-(2,6-디클로로페닐)-2-아세틸-사이클로프로판 27.9g(분리 수율 81%)을 수득한다. NMR 300MHz1H CDCl31.4-1.48(m, 1H); 1.78-1.86(m, 1H); 2.21-2.30(m, 1H); 2.34-2.4(m, 1H); 2.41(s, 3H), 7.2(m, 1H), 7.3(d, 2H).
E 및 Z 이민 이성체의 제조: (E,E) 및 (Z,E) 메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디클로로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트
자기 교반기가 장착된 100㎖들이 환저 플라스크에, 트랜스-1-(2,6-디클로로페닐)-2-아세틸-사이클로프로판 1.0g(0.0044mol), 메틸 (E)-2-(아미노옥시메틸)페닐글리옥실레이트 O-메틸옥심 1.1g(0.0044mol) 및 무수 메탄올 50㎖를 충전시킨다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. GC에 의해 분액을 분석하면 어떠한 출발 물질도 남아있지 않고 새로운 두 생성물이 존재한다고 나타난다. 이어서, 반응물을 물 100㎖에 붓고, 에틸 에테르 3×50㎖로 추출한다. 에테르 추출물을 물 100㎖, 0.1N HCl 100㎖ 및 염수 100㎖에 붓고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기에서 진공하에 농축하여 진한 황색 오일 2.0g을 수득하고, 이를 20% 에틸 아세테이트/80% 헥산으로 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 합하고 회전식 증발기에서 진공하에 농축하여 담황색 오일로서 90/10 A:B(E,E:E,Z) 이성체 비로 메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디클로로페닐)사이클로프로필)-에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트 1.4g(분리 수율 72%)을 수득한다. NMR 300MHz1H CDCl31.3(m, 1H); 1.7(m, 1H); 1.85(s, 3H); 1.95(m, 1H); 2.2(m, 1H); 3.85(s, 3H), 4.1(s, 3H); 5.0(s, 2H); 7.1(m, 1H), 7.2(m, 1H); 7.3(d, 2H); 7.4-7.6(m, 3H).
오렌지색 오일로서 추가의 조 생성물(85% 화학적 순도 및 2:1, A:B 이성체) 10.0g을 20% 에틸 아세테이트/80% 헥산으로 실리카 상에서 크로마토그래피시킨다. 담황색 오일로서 이성체 A, (E:E)-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디클로로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)-아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트 5.02g을 회수한다. 화합물 6A, 이성체 A, E 이민, NMR(300MHz,1H CDCl3): 1.19-1.30(1H, m), 1.50-1.58(1H, m), 1.75-1.85(1H, m) 1.84(3H, s), 2.06-2.14(1H, m), 3.85(3H, s), 4.05(3H, s), 4.98(2H, s), 7.03-7.49(7H, m). 담황색 오일로서 이성체 B, (E:Z)-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디클로로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)-아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트 0.825g을 회수한다. 화합물 8.16B, 이성체 B, Z 이민, NMR(300MHz,1H CDCl3): 1.21-1.28(1H, m), 1.40-1.52(1H, m), 1.70(3H, s), 2.18.2.23(1H, m), 2.61-2.70(1H, m), 3.80(3H, s), 4.00(3H, s), 4.97(2H, s), 7.05-7.52(7H, m).
메틸 (E)-2-(아미노옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심 메틸 (E)-2-(O-프탈이미드옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심의 제조
자기 교반기 및 질소 유입구가 장착된 500㎖들이 무수 환저 플라스크에, N-하이드록시프탈이미드 5.1g(0.0315mol), 수산화나트륨 1.3g(0.0315mol) 및 무수 디메틸포름아미드 300㎖를 충전시킨다. 암적색 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 메틸 2-(브로모메틸)-페닐글리옥실레이트-O-메틸옥심(15g, 순도 60%, 0.0315mol)을 한번에 첨가한다. 반응물을 그 주에 걸쳐 주위 온도에서 교반시킨 다음, 물 800㎖에 붓고, 1시간 동안 교반하여 백색 고체를 수득하고, 이를 진공 여과로 회수하고 물, 헥산으로 세척하고, 진공하에 40℃에서 밤새 건조시킨다. 백색 고체 11.5g을 분리시키며(분리 수율 98%), 이는 분석하면 목적하는 생성물, 메틸 (E)-2-(O-프탈이미드옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심과 일치한다. 300MHz1H NMR(300MHz,1H, CDCl3, TMS=0ppm) 3.8(s, 3H), 3.95(s, 3H), 5.0(s, 2H), 7.1(d, 1H), 7.5(m, 2H), 7.7-7.9(m, 5H).
메틸 (E)-2-(아미노옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심의 제조
자기 교반기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에 메틸 (E)-2-(O-프탈이미드옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심 11.4g(0.031mol), 무수 메탄올 100㎖ 및 하이드라진 일수화물 1.9g(0.034mol)을 충전시킨다. 플라스크에 마개를 하고 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과제거하고, 여액을 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 잔사를 에테르(100㎖)중에 용해시키고, 여과하고, 스트리핑시켜, 300MHz1H NMR에 의한 분석으로 목적하는 생성물, 메틸 (E)-2-(아미노옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심과 일치하는 진한 황색 오일 7.4g(분리 수율 100%)을 수득한다. 이후의 합성에서 필요로 할 때까지 -20℃에서 저장한다. NMR (300MHz,1H, CDCl3, TMS=0ppm) 3.87(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.6(s, 2H), 4.9-5.4(bs, 2H), 7.2(m, 1H), 7.4-7.5(m, 3H).
실시예 2
E 및 Z 이민 이성체의 제조: (E,E) 및 (Z,E)-N-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디클로로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)-아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드
표 9의 화합물 9.16, 9.16A, 9.16B
자기 교반기가 장착된 100㎖들이 플라스크에 (E,E:Z,E)-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디클로로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트 0.7g(0.00115mol), 메탄올 50㎖ 및 메틸 아민 40% 수용액 2㎖(0.026mol)를 충전시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 물 200㎖에 따르고, 에틸 에테르 100㎖로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 물 2 ×100㎖, 0.1N HCl 100㎖ 및 염수 100㎖로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 진공 하에 농축시켜, 진한 점성의 담황색 오일로서 N-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디클로로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)-페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드 0.6g을 수득한다. 분리 수율 88%로 90/10A:B(E,E:Z,E) 이성체 비. NMR 300MHz,1H CDCl31.2(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.8(s, 3H), 1.9(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.9(d, 3H), 3.95(s, 3H), 5.0(s, 2H), 6.7(bs, 1H), 7.1(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.3(d, 2H), 7.4-7.6(m, 3H).
추가로, 각각 8.16A 및 8.16B의 옥심 에스테르를 상기와 같이 메틸아민으로 따로 처리한다.
화합물 8.16A(E,E 이성체) 5.01g의 아미노 분해는 오일로서 (E,E)-N-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디클로로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드 5.02g(100% 수율)을 수득한다. 오일을 에테르로 처리하고, 농축시키고, 드라이아이스로 냉각시킨 다음, 헥산을 첨가하여 결정화를 완료시킨다. 생성된 결정을 여과하여, 융점 94 내지 97℃의 고체를 수득한다. 화합물 9.16A, 이성체 A, E,E 이성체, NMR(300MHz,1H CDCl3): 1.20-1.30(1H, m), 1.51-1.58(1H, m), 1.80-1.89(1H, m), 1.82(3H, s), 2.2(1H, m), 2.89(3H, d), 3.96(3H, s), 4.98(2H, s), 6.70(1H, br), 7.05-7.48(7H, m).
화합물 8.16B(Z,E 이성체) 0.825g의 아미노분해는 고체로서 (Z,E)-N-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디클로로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드 0.825g(100% 수율)을 수득한다(융점: 140 내지 146℃). 화합물 9.16B, 이성체 B, Z,E 이성체, NMR(300MHz,1H CDCl3): 1.22-1.30(1H, m), 1.40-1.51(1H, m), 1.70(3H, s), 2.15-2.23(1H, m), 2.60-2.69(1H,m), 2.85(3H, d), 3.90(3H, s), 4.97(2H, s), 6.70(1H, br), 7.09-7.51(7H, m).
실시예 3
E 및 Z 이민 이성체의 제조: (E,E) 및 (Z,E) 메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디플푸오로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트
실시예 8의 화합물 8.22
4-(2,6-디플루오로페닐)-3-부텐-2-온의 제조
자기 교반 바가 장착된 100㎖들이 반응병에 아세톤 20㎖중의 2,6-디플루오로벤즈알데히드 5.0g(35.2mmol)을 충전시키고, 물 60㎖중의 50% NaOH(42mmol)를 가하고(발열), 실온에서 교반한다. 반응물을 GLC로 모니터링하고, 2시간 후에 후처리한다. 반응 혼합물을 CHCl350㎖로 추출하고, H2O 50㎖로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 진공 하에 용매를 제거하여, 89.5%의 분리 수율로 황색 오일로서 4-(2,6-디플루오로페닐)-3-부텐-2-온(GC에 의한 81% 순도) 5.7g을 수득한다. NMR (300MHz1H CDCl3): 2.4(s, 3H), 6.9(m, 3H), 7.3(m, 1H), 7.6(d, 1H).
트랜스-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-아세틸-사이클로프로판의 제조
자기 교반기, 질소 유입구 및 첨가 깔때기가 장착된 500㎖들이 환저 플라스크에 트리메틸 설폭소늄 요오다이드 2.47g(11.2mmol), 수산화나트륨 분말 0.448g(11.2mmol) 및 DMSO 50㎖를 충전시킨다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, DMSO 25㎖중의 2,6-디플루오로-페닐-3-부텐-2-온 2.04g(11.2mmol)을 한번에 신속하게 가한다. 반응물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 빙수 200㎖중에 따른 다음, 에틸 에테르 150㎖로 추출한다. 에테르 추출물을 물 100㎖로 4회 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 진공하에 농축시켜, 황색 오일로서 조 생성물 1.3g을 수득한다. 이를 유사한 반응물로부터의 1.6g과 합하고, 총 조 생성물 2.9g을 CH2Cl2를 사용한 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 분획(#5 내지 9)를 합하고, 회전 증발기 상에서 진공하에 농축시켜, 이유동성의 담황색 액체로서 트랜스-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-아세틸사이클로프로판(GC에 의한 92% 순도) 1.5g을 수득한다(28.8% 수율). NMR (300MHz1H CDCl3): 1.6(m, 2H), 2.3(s, 3H), 2.4(m, 2H), 6.8(m, 2H), 7.1(m, 1H).
E 및 Z 이민 이성체의 제조: (E,E) 및 (Z,E) 메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디플루오로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트
자기 교반기가 장착된 25㎖들이 반응 바이알에 무수 메탄올 5㎖와 5방울의 빙초산 중의 메틸 (E)-2-(아미노옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심1.33g(0.0056mol) 및 트랜스-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-아세틸-사이클로프로판 1.0g(0.0051mol)을 넣는다. 실온에서 4시간 동안 반응물을 교반하여 침전물을 형성시킨다. 샘플을 밤새 냉장시킨 후, 후처리한다. 백색 침전물을 진공여과하고 2×10㎖ 헥산으로 세척하고 주위에서 진공 오븐중에서 건조시켜 51.9% 분리 수율로 79:21 A:B(E:E,Z:E) 이성체 비로서, 융점 81 내지 88℃의 백색 고체로서 메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디플루오로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트 1.1g을 수득한다. NMR (300 MHz1H CDCl3): 1.4(t, 2H); 1.65-1.8(d, 3H); 2.1(m, 2H); 3.8(d, 3H); 4.0(d, 3H); 5.0(s, 2H); 6.8(m, 2H); 7-7.2(m, 2H); 7.3-7.5(m, 3H).
실시예 4
E 및 Z 이민 이성체의 제조: (E,E) 및 (Z,E)-N-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디플루오로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드
표 9의 화합물 9.22A, 9.22B
질소 대기하의 25㎖들이 반응 시험관에 55 내지 60℃로 가열한 40% 수성 메틸 아민 1.8g(23mmol) 및 MeOH 7㎖ 중의 (E,E:Z,E)-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디플루오로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트 0.95g(2.3mmol)을 넣는다. 반응을 TLC로 모니터링하고 1.5시간 후에 후처리한다. 30℃에서 회전 증발기 상에서 메탄올을 진공 제거한다. 잔사에 125㎖의 에틸 아세테이트와 50㎖의 물을 가하고 분배시킨 후, 2×50㎖의 물로 유기 상을 추가로 세척한 다음, 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과시킨 후, 40℃에서 회전 증발기로 진공 농축시켜 76:24 A:B(E,E:Z,E) 이성체 비로서, (E,E:Z,E)-N-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디플루오로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드 1g을 수득한다. 이 혼합물을 1:2의 에틸 아세테이트:헥산으로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 N-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디플루오로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드의 (E,E) 및 (Z,E) 이성체 둘 다를 수득한다. 이성체 A(E,E) 700mg을 투명 오일로서 분리하고 이성체 B(Z,E) 150mg을 또한 연황색 오일로서 분리한다. 크로마토그래피를 수행하여 합한 분리 수율은 89.5%이다. 화합물 9.7A, 이성체 A, E,E 이성체: NMR (300 MHz1H CDCl3): 1.4(t, 2H); 1.8(s, 3H); 2.1(m, 2H); 2.9(d, 3H); 3.9(s, 3H); 4.9(s, 2H); 6.7(bs, 1H); 6.8(t, 2H); 7-7.2(m, 2H); 7.3-7.5(m, 3H). 화합물 9.7B, 이성체 B, Z,E 이성체 NMR (300 MHz1H CDCl3): 1.3(m, 1H); 1.6(m, 4H); 2.1(m, 1H); 2.8(m, 4H); 3.9(s, 3H); 4.9(s, 2H); 6.7(bs, 1H); 6.8(t, 2H); 7-7.2(m, 2H); 7.3-7.5(m, 3H).
실시예 5
메틸 2-[2-((1-(2-(4'-클로로페닐)-2-메틸사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 제조
표 2의 화합물 2.14A
4-(4-클로로페닐)-3-펜텐-2-온의 E 및 Z 에논 이성체의 제조
자기 교반기, 질소 유입구 및 부가 깔때기가 장착된 500㎖들이 환저 플라스크에 4'-클로로아세토페논 10g(0.065mol), 에틸-트랜스-3-에톡시크로토네이트 10.2g(0.065mol) 및 무수 디메틸포름아미드 150㎖를 넣는다. 이어서 이 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 7.3g(0.065mol)을 한번에 가한다. 반응물을 총 3일간 질소하에 주위 온도에서 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 물 200㎖에 붓고 에틸 에테르 3×50㎖로 수성 상을 추출하여 미반응 출발 물질을 제거한다. 수성 분획을 1N 수성 HCl로 pH 2로 산성화하고 에틸 에테르 3×100㎖로 추출한다. 에테르 추출물을 물 2×100㎖와 포화 염화나트륨 용액 100㎖로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 다음, 회전 증발기 상에서 농축시켜 황갈색 고체 12.4g를 수득한다. 이어서 고체를 주위 온도에서 2시간 동안 진한 HCl 50㎖ 속에서 교반하고 부순 얼름 100g속에 붓고 에틸 에테르 3×100㎖로 추출한다. 에테르 추출물을 물 2×100㎖, 염수 100㎖로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 회전 증발기상에서 농축시켜 조 수율 59.3%로 약간의 미량 화학적 불순물을 포함하는, E 및 Z 에논의 혼합물인 것으로 보이는 황색 액체 4-(4-클로로페닐)-3-펜텐-2-온 7.6g을 수득한다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 300 MHz1H NMR (tms=0ppm) 2.3(s, 3H); 2.5(s, 3H); 6.5(s, 1H); 7.3-7.5(m, 4H).
트랜스 및 시스-1-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-아세틸사이클로프로판의 제조
자기 교반기, 질소 유입구 및 첨가 깔때기가 장착된 250㎖들이 환저 플라스크에, 트리메틸 설폭소늄 요오다이드(8.5g, 0.0386mol), 수산화나트륨 분말(1.6g, 0,0386mol) 및 무수 DMSO 100㎖을 충전한다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, DMSO 10㎖ 중의 (E>Z)-(4-(4-클로로페닐)-3-펜텐-2-온(7.5g, 0.0386mol)을 신속히 첨가한다. 반응물을 주위 온도에서 3일간 교반한 다음 빙수 200㎖에 쏟아 붓은 후 에틸 에테르 3x100㎖로 추출한다. 에테르 추출물을 물 2x100㎖, 염수 100m로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조한 다음 2"의 실리카 겔을 통해 여과하고 회전 증발기에서 농축시킨 다음 진한 연황색 오일 3.2g을 수득한 후 이를 10% 에틸 아세테이트, 90% 헥산으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 합하고 회전 증발기에서 농축하여 연황색 액체 1.4g(17.2% 분리 수율)을 수득하는 데, 이는 300Mz1H NMR로 분석하면 트랜스 및 시스-1-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-아세틸사이클로프로판과 일치한다. 300MHz1H NMR(tms=Oppm) 1.2(m, 1H); 1.4(s, 3H); 1.6(m, 1H); 2.2(m, 1H); 2.35(s, 3H); 7.1-7.4(m, 4H).
메틸 2-[2-((1-(2-(4'-클로로페닐)-2-메틸사이클로프로필)-에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 제조
자기 교반기가 장착된 20㎖들이 유리 바이알에 트랜스 및 시스-1-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-아세틸사이클로프로판 1.0g(0.0048mol), 메틸 (E)-(아미노옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심 1.2g(0.0048mol) 및 무수 메탄올 10㎖을 충전한다. 상기 바이알을 덮고, 주위 온도에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물 100㎖에 쏟아붓고, 에틸 에테르 3x100㎖로 추출한다. 에테르 추출물을 물 2x100㎖, 1N HCl 100㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 100㎖로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조한 후 회전 증발기에서 농축하여 진한 오렌지색 오일 1.6g을 수득하며, 이는 20% 에틸 아세테이트, 80% 헥산으로 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 크로마토그래피 후 순수한 분획을 모아서 회전 증발기에서 농축한 다음 맑은 무색의 점성 오일(36.5% 분리 수율) 0.75g을 수득하며, 이는 70:30 비의 사이클로프로판 이성체로 300MHz1H NMR로 분석하면, 이성체 A, (E,E)-메틸 2-[2-((1-(2-(4'-클로로페닐)-2-메틸사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치한다. 300MHz1H NMR(tms=0ppm) 1.15(s, 3H), 1.2(m, 1H); 1.4(m, 1H); 1.6(m, 1H); 2.0(s, 3H); 3.85(s, 3H); 4.0(s, 3H); 5.0(s, 2H); 7.1-7.3(m, 5H); 7.35-7.6(m, 3H).
실시예 6
(E,E)-N-메틸 2-[2-((1-2-(4'-클로로페닐)-2-메틸 사이클로프로필)-에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드의 제조
표 3의 화합물 3.14A
자기 교반기가 장착된 100㎖들이 환저 플라스크에 (E,E)-메틸 2-[2-((1-(2-(4'-디클로로페닐)-2-메틸사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트 0.7g(0.00163mol), 무수 메탄올 25㎖ 및 물중의 40% 메틸 아민 1㎖(0.0129mol)을 충전한다. 플라스크에 마개를 하고, 주위온도에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물 100㎖에 쏟아붓고 에틸 에테르 3x50㎖로 추출한다. 에테르 추출물을 물 2x50㎖, 1N HCl 50㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 50㎖로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조한 다음, 회전 증발기에서 농축하여 0.7g의 황색 점성 오일 0.7g을 수득한며, 이를 20% 에틸 아세테이트, 80% 헥산으로 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 모아서 회전 증발기에서 농축하여 맑은 무색의 점성 오일(79% 분리 수율) 0.55g을 수득하며 이는 사이클로프로판 이성체의 70:30 혼합물로서 300MHz1H NMR로 분석하면, 이성체 A (E,E)-N-메틸 2-[2-((1-(2-(4'-클로로페닐)-2-메틸사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치한다. 300MHz1H NMR(tms=0ppm) 1.15(s, 3H) 1.2(m, 1H); 1.4(m, 1H); 1.65(m, 1H); 2.0(s, 3H); 2.9(d, 3H); 4.0(s, 3H); 5.0(s, 2H); 6.8(bs, 1H); 7.1-7.3(m, 5H); 7.35-7.6(m, 3H).
실시예 7
메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-페닐-2-메틸사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 제조
표 2의 화합물 2.11
자기 교반기가 장착된 25㎖들이 반응 바이알에 무수 메탄올 5㎖ 및 1방울의 빙초산 중의 트랜스-1-페닐-1-메틸-2-아세틸사이클로프로판 217mg(1.25mmol) 및 메틸 (E)-2-(아미노옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심 298mg(1.25mmol)을 충전시킨다. 반응을 GC로 모니터링하고 3시간 후 추가의 메틸 2-(브로모메틸)페닐 글리옥실레이트 O-메틸옥심 90mg 및 빙초산 5방울을 첨가한다. 20시간 교반한 후, 더이상의 출발 물질인 케톤이 존재하지 않으면 반응을 후처리한다. 메탄올을 회전 증발기에서 진공하에 제거한다. 잔사에 에틸 아세테이트 100㎖ 및 물 50㎖을 첨가하고 분배한 후 유기상을 물 3x50㎖로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후 회전 증발기에서 진공하에서 증발시켜 황색 오일 0.6g을 고체로 수득하며, 이를 에틸 아세테이트:헥산 30:70으로 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 모아서 맑은 오일 260mg(분리 수율 52.8%)을 수득하는 데, 이의 NMR은 이성체의 혼합물(A>B)로서 메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-페닐-2-메틸-사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트와 일치한다. NMR(300MHz1H CDCl3): 1.1-1.4(m, 5H); 1.75(m, 1H); 2.0(s, 3H); 3.85(s, 3H); 4.05(s, 3H); 5.0(s, 2H); 7.1-7.5(m, 9H).
실시예 8
(E,E 및 Z,E)-N-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-페닐-2-메틸-사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트의 제조
표 3의 화합물 3.11
질소 대기하에 25㎖들이 반응 시험 튜브에 55 내지 60℃로 가열한 MeOH 3㎖ 및 40% 수성 메틸 아민 315mg(4.1mmole) 중의 메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-페닐-2-메틸-사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시-메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트 160mg(0.41mmol)을 충전시킨다. TLC로 모니터링하고 1.5시간 후에 후처리한다. 회전 증발기에서 30℃의 진공하에 메탄올을 제거한다. 잔사에 에틸 아세테이트 125㎖와 물 50㎖를 가하고, 분배한 다음, 50㎖의 물로 유기상을 2회 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과한 다음 40℃의 진공하에 회전 증발기에서 농축하여 A와 B의 이성체 비(E,E:Z,E)가 4:1인 투명오일로서, (E,E 및 Z,E)-N-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-페닐-2-메틸-사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세테이트 130mg을 수득한다(분리 수율 80.7%). NMR(300 MHz1H CDC13): 1.1-1.4(m, 5H); 1.75(m, 1H); 1.95(s, 3H); 2.9(d, 3H); 3.95(s,3H); 5.0(s, 2H); 6.7(bs, 1H); 7.1-7.5(m,9H).
표 1 내지 12의 일반적인 실시예에 대한 양자 NMR 데이타(300MHz)가 표 13에 제공되어 있으며, 이는 본원 발명을 예시한다.
* A 또는 B로 표시된 화합물의 NMR 데이타는 R2C=N-O의 단일 입체 이성체중 하나의 NMR 데이타이다. 이 표시가 없는 화합물들은 입체 이성체들의 혼합물로서, 제시된 데이타는 주된 이성체의 데이타이다.
실시예 9
본 발명의 여러 화합물들에 대하여 하기 질병에 대한 생체내 살진균 활성을 시험한다. 이 화합물들은 아세톤과 메탄올의 1:1 혼합물에 용해시킨 다음 물, 아세톤, 메탄올의 2:1:1 혼합물(용적 기준)로 희석하여 적당한 농도를 달성한다. 이 용액을 식물에 분무한 다음 2시간 동안 건조시킨다. 이 식물을 균류의 포자로 접종한다. 각각의 시험에서 적합한 용매로 분무되고 접종시킨 대조 식물을 사용한다. 이러한 보호 시험의 경우, 식물을 치료한 후 1일이 지난 다음에 본 발명의 화합물들로 접종한다. 그 밖의 각각의 시험 기술에 대해서는 화합물 #로 기술된 여러 화합물들을 1har 당 150g 또는 38g의 사용량으로 여러 균주에 대하여 사용한 결과와 함께 하기에 나타낸다. 이 결과는 처치하지 않은 것과 비교되는 질병 억제%로 표시되며, 100은 완전한 질병 억제를 0은 어떠한 질병 억제도 없음을 나타낸다. 이 시험 균주 포자를 다음과 같이 본 시험의 식물에 적용한다.
밀의 잎 녹병(WLR)
푸치니아 레콘디타(Puccinia recondita(균류의 포자 트리트시(tritici))를 비닐하우스에서 12일의 기간에 걸쳐셔 7일생 밀(재배종: 필더(Fielder))에 배양한다. 밀의 잎을 알루미늄 호일상에 놓아 그 잎으로부터 포자를 수집한다. 포자를 250μ의 구멍크기를 갖는 스크린에 통과시켜 체질하여 정제한 다음 무수 저장한다. 건조된 포자는 한 달 이내에 사용한다. 건조 우레디아에를 솔트롤 오일(Soltrol oil) 1㎖당 20mg(9.5x106개의 포자)을 첨가하여 포자 현탁액을 제조한다. 오일 분무기에 부착되는 젤라틴 캡슐(용량 0.7㎖)에 이 현탁액에 넣는다. 스무개의 2inch2포트의 플랫 당 7일된 식물(재배종: 필더)의 캡슐 하나를 사용한다. 밀의 잎으로부터 오일이 증발되도록 15분 이상 기다린 후, 이 식물들을 24시간 동안 암연실(18-20℃ 및 100%의 상대습도)에 놓아 둔다. 그런 다음, 이 식물을 비닐하우스에 두고 12일이 경과한 다음 질병을 측정한다.
밀의 잎 마름병(SNW)
20℃ 온도조건의 배양기의 쳅펙-독스(Czapek-Dox) V-8 쥬스 아가 플레이트에서 12시간씩의 명암조건을 번갈아 제공하면서 셉토리아 노도륨(Septoria nodorum)을 2주동안 배양한다. 플레이트의 일부를 탈이온수 중의 균류 물질과 진탕시키고 치즈포(cheesecloth)를 통하여 여과시킴으로써 이 포자의 물 현탁액을 수득한다. 이 포자-함유 물 현탁액을 1㎖당 3.0X106개의 포자 농도로 희석한다. 살진균 화합물로 미리 분무된 1주일된 필더 밀 식물에 대하여 드빌비스(DeVilbiss) 분무기로 접종물을 분사한다. 접종된 식물에 12시간씩의 명암 조건을 번갈아 제공하면서, 7일동안 20℃의 습기 캐비닛에 둔다. 접종된 묘목을 2일동안 배양하며 20℃의 조절 환경 챔버에 옮긴다. 질병 억제 수치를 억제%로 기록한다.
밀의 백분병(WPM)
에리시페 그라미니스(Erysiphe graminis; 균류의 포자 트리티시)를 18℃의 조절된 온도 챔버에서 밀 묘목(재배종: 필더)에 배양한다. 살진균 화합물로 미리 분무한 7일생 밀 묘목에 배양식물로부터 백분병의 포자를 진탕시킨다. 접종된 묘목을 18℃에서 조절된 온도 챔버에 유지시킨 다음 지하관개를 한다. 질병 억제%를 접종 후 7일이 지난 다음 측정한다. 질병 억제 수치를 억제%로 기록한다.
오이의 백분병(CPM)
샤에로테카 풀기네아(Sphaerotheca fulginea)를 비닐하우스에서 재배종이 부쉬 챔피온(Bush Champion)인 오이에 유지시킨다. 100㎖당 트윈 80(폴리옥시에틸렌 모노올레에이트) 1방울을 함유하는 물 500㎖들이 유리 병에 백분병을 심하게 앓는5 내지 10개의 잎들을 두어 접종시킨다. 이 액체와 잎들을 진탕시킨 다음 치즈포를 통하여 접종물을 여과하고, 식물을 주사 병 미스터로 덮는다. 포자의 수는 1㎖당 100,000개다. 그런 다음에는 식물을 감염 및 배양을 위하여 비닐 하우스에 놓아 둔다. 이 식물을 접종 후 7일이 지난 후 기록한다. 질병 억제 수치를 억제%로 기록한다.
토마토의 역병(TLB)
피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans)의 배양물을 완두 보정 아가 상에서 2 내지 3주동안 유지시킨다. 물을 사용하여 아가로부터 포자를 세척한 다음, 본 발명의 화합물로 미리 처리한 3주된 픽시(Pixie) 토마토의 잎에 드빌비스 분무기를 사용하여 이 포자를 분사한다. 접종된 식물을 감염에 대하여 20℃에서 24시간 동안 습도 캐비닛에 둔다. 이 식물을 20℃, 90%의 습도에서 조절된 환경 조건의 챔버로 옮긴다. 이 식물을 5일 후 질병 억제에 대하여 기록한다.
포도의 노균병(GDM)
플라스모파라 비티콜라(Plasmopara viticola)를 재배종이 델레웨어인 포도의 잎에, 7 내지 8일동안 적당한 빛의 세기로 습한 공기 조건의 20℃의 온도에서 조절된 온도 챔버에 유지시킨다. 잎들로부터 포자의 물 현탁액을 수득한 다음 물 1㎖ 당 약 3X105개의 포자 농도로 조절한다. 델라웨어 포도의 잎의 아랫부분에 드빌비스 분무기를 사용하여 잎 위에서 작은 방울들이 관찰될 때까지 분무하여 접종시킨다. 접종된 식물을 20℃에서 24시간동안 안개 챔버에서 배양한다. 이 식물을 20℃의 조절 환경의 챔버로 옮긴다. 접종 7일 경과후 질병 억제 수치를 억제%로 기록한다.
벼의 도열병(RB)
피라큘라리아 올재(Pyricularia oyrzae)를 2주 내지 3주동안 감자 덱스트로스 아가 상에 유지시킨다. 이 포자를 100㎖ 당 트윈 80 1방울을 함유하는 물로 세척한다. 포자 현탁액을 2개 층의 치즈포를 통하여 여과한 다음 포자의 수를 물 1㎖당 5X105개로 조절한다. 포자 현탁액을 12일된 벼 식물, 재배종 M-1에 드빌비스 분무기를 사용하여 분무하였다. 접종된 식물을 36시간 동안 20℃의 챔버에 습도하에 두어 감염시킨다. 감염 기간 후, 식물을 온실에 둔다. 6일 후, 식물을 질병 억제에 대해 평가한다. 질병 억제 수치는 억제%로 기록한다.
오이 노균병(CDM)
오이 식물에 슈도페로노스포라 큐벤시스(Pseudoperonospora cubensis)를 배양한다. 우수한 포자형성을 나타내는 잎을 유리병에서 -40℃에서 동결시킨다. 이 잎을 수중에서 진탕함으로써 포자를 추출한 후, 처리된 오이 잎의 하부 표면을 물 1㎖당 100,000개의 포자 농도로 분무한다. 오이 식물을 24시간 동안 20℃에서 듀챔버(Dew Chamber)에 둔다. 이 감염 기간후, 식물을 20℃, 90% 습도의 성장 챔버에 5일간 둔다. 심한 감염이 관찰된 후, 잎의 질병 발달을 조사하였다. 질병 억제 수치는 억제%로 기록한다.
오이 탄저병(CA)
진균 병원체 콜레토트리쿰 라게나리움(Colletotrichum lagenarium)을 감자 덱스트로스 아가(PDA)상에서 22℃의 암실에서 8 내지 14일동안 배양한다. PDA 플레이트 표면을 0.5%v/w의 이스트 추출물로 보정된 증류수로 플러딩함으로써 PDA 플레이트로부터 C. lagenarium 포자를 제거한다. 진균 콜로니의 상부 표면을 대부분의 포자가 수성 주위로 방출될 때까지 끝이 무딘 기구로 긁는다. 포자 현탁액을 치즈포를 통해 여과시키고, 포자 수가 물 1㎖당 3.0×106개가 될 때까지 이스트 추출물을 함유하는 추가의 물을 가하여 포자 수를 조절한다.
토마토 겹둥근무늬병(TEB)
얼터나리아 솔라니(Alternaria solani)의 배양물을 2주 동안 형광등(12시간 명기, 12시간 암기) 아래서 실온에서 V-8 쥬스 아가 플레이트상에서 성장시킨다. 포자 현탁액을 증류수 중 이스트 추출물 0.5% 용액으로 아가 플레이트 표면을 플러딩시켜 수득한다. 아가 플레이트 표면을 끝이 무딘 플라스틱 기구로 가볍게 긁어 포자를 액체중으로 방출시킨다. 포자 현탁액을 치즈포를 통해 여과시키고, 포자농도를 1㎖당 약 80,000개의 포자로 조정한다. 토마토 식물(cv. Patio hybrid)이 약 18일될때 시험 화합물로 처리한다. 처리 후, 식물을 온실에 1일간 둔다. 이 기간후, 식물을 드빌비스 분무기를 사용하여 갓 준비된 포자 현탁액으로 접종시킨다. 포자 현탁액을 잎 상부 표면에 가한다. 접종 후, 식물을 20℃의 듀 챔버에 24시간 동안 두어 감염시킨다. 이어서, 식물을 22℃, 80% 습도하의 성장 챔버로 옮겨 3일간 둔다. 질병 억제 수치를 억제%로 기록한다.
화학처리된 오이 식물은 15일된 재배종 부시 챔피온이다. 식물의 상부잎 표면에 핸드헬드 펌프 분무병을 사용하여 포자 현탁액이 흐를 때까지 분무한다. 식물을 형광등 조사되는 안개 챔버(12시간 명기, 12시간 암기)에 48시간 동안 둔다. 이 감염 기간 후, 식물을 25℃, 90% 습도의 성장 챔버에 3일간 둔다. 이어서, 처리된 식물을 질병 억제에 대해 평가한다. 질병 억제 수치를 억제%로 기록한다.
밀 헬민토스포리움(HEL)
진균 병원체, 헬민토스포리움 사티붐(Helminthosporium sativum)[비폴라리스 소로키니아나(Bipolaris sorokiniana)로 또한 공지됨]을 2 내지 4주 동안 형광등하에서(12시간 명기, 12시간 암기) 실온에서 V8 아가 배지에서 배양한다. 0.5%v/w의 이스트 추출물과 100㎖당 트윈-80 1방울로 보정된 증류수로 V8 아가 플레이트 표면을 플러딩함으로써 V8 아가 플레이트로부터 H. sativum 포자를 제거한다. 진균 콜로니의 상부 표면을 대부분의 포자가 수성 주위로 방출될 때까지 끝이 무딘 기구로 긁는다. 포자 현탁액을 치즈포를 통해 여과시키고, 포자 수가 물 1㎖당 60,000 내지 80,000개가 될 때까지 이스트 추출물과 트윈-80을 함유하는 추가의 물을 가하여 포자 수를 조절한다.
화학처리된 밀 식물에 핸드헬드 펌프 분무병을 사용하여 포자 현탁액이 흐를때까지 분무한다. 식물을 형광등 조사하의 안개 챔버에 24시간동안 둔다. 이 감염 기간 후, 식물을 성장 챔버에 1-2일간 24℃ 14시간의 광주기와 20℃의 암주기로 둔다. 이어서, 처리된 식물을 질병 억제에 대해 평가한다. 질병 억제 수치는 억제%로 기록한다.
1ha당 150g의 양으로 밀 잎의 녹병에 대해 시험한 경우, 화합물 2.11, 2,166, 3.11, 3.14A, 3.166, 3.178, 9.16 및 9.22A는 100%의 억제율을 나타내었고, 1ha당 38g의 양으로 시험한 경우, 화합물 2.12, 2.14A, 2.18A, 2.34, 2.70, 2.217, 3.12A, 3.17, 3.18A, 3.20, 3.34A, 3.40A, 3.70A 및 9.200은 95% 이상의 억제율을 나타내었다.
1ha당 150g의 양으로 밀 잎의 마름병에 대해 시험한 경우, 화합물 3.11, 3.14A, 9.16 및 9.22A는 90% 이상의 억제율을 나타내었고, 1ha당 38g의 양으로 시험한 경우, 화합물 2.11, 2.12, 2.17, 2.18A, 2.166, 2.217, 3.12A, 3.17, 3.18A, 3.20, 3.34A, 3.70A 및 3.217A는 90% 이상의 억제율을 나타내었다.
1ha당 150g의 양으로 밀의 백분병에 대해 시험한 경우, 화합물 2.11, 2,166, 9.16 및 9.22A는 90% 이상의 억제율을 나타내었고, 1ha당 38g의 양으로 시험한 경우, 화합물 2.18A, 2.20, 2.70, 2.217, 3.20, 3.40A 및 3.217A는 90% 이상의 억제율을 나타내었다.
1ha당 150g의 양으로 오이의 백분병에 대해 시험한 경우, 화합물 3.11, 3.14A, 8.16, 9.16 및 9.22A는 100%의 억제율을 나타내었고, 1ha당 38g의 양으로 시험한 경우, 화합물 2.18A, 2.34, 2.217, 3.12, 3.17, 3.18A, 3.20, 3.34A, 3.40A 및 3.217A는 99% 이상의 억제율을 나타내었다.
1ha당 150g의 양으로 토마토의 역병에 대해 시험한 경우, 화합물 3.11, 3.14A, 8.16, 9.16 및 9.22A는 95% 이상의 억제율을 나타내었고, 1ha당 38g의 양으로 시험한 경우, 화합물 2.14A, 2.17, 2.18A, 2.20, 3.12A, 3.17, 3.18A, 3.20, 3.40A, 3.70A 및 3.217A는 95% 이상의 억제율을 나타내었다.
1ha당 150g의 양으로 포도의 노균병에 대해 시험한 경우, 화합물 3.11, 9.16 및 9.22A는 100%의 억제율을 나타내었다.
1ha당 150g의 양으로 벼의 도열병에 대해 시험한 경우, 화합물 3.11, 3.14A, 8.16, 9.16 및 9.22A는 95% 이상의 억제율을 나타내었고, 1ha당 38g의 양으로 시험한 경우, 화합물 2.12, 2.14A, 2.18A, 2.20, 2.20B, 3.12A, 3.17, 3.18A, 3.20, 3.40A 및 3.217A는 90% 이상의 억제율을 나타내었다.
1ha당 150g의 양으로 오이의 노균병에 대해 시험한 경우, 화합물 3.11, 3.14A 및 9.16은 95% 이상의 억제율을 나타내었고, 1ha당 38g의 양으로 시험한 경우, 화합물 2.14A, 2.17, 2.20, 3.17 및 3.20은 90% 이상의 억제율을 나타내었으며, 1ha당 9g의 양으로 시험한 경우, 화합물 9.22A는 100%의 억제율을 나타내었다.
오이의 탄저병에 대해 1ha당 화합물 150g의 양으로 시험한 결과, 화합물 3.11, 3.14A, 9.16 및 9.22A는 100% 억제율을 나타내었고, 1ha당 38g에서 시험한결과 화합물 2.12, 2.14A, 2.17, 2.18A, 2.20, 2.34, 2.70, 2.166, 2.217, 3.12A, 3.17, 3.18A, 3.20, 3.34A, 3.40A, 3.70A, 3.166, 3.178, 3.217A, 8.16, 8.200 및 9.200은 95% 이상의 억제율을 나타내었다.
토마토의 겹둥근무늬병에 대해 1ha당 화합물 38g의 양으로 시험한 결과, 화합물 2.14A, 2.17, 2.20, 3.11, 3.14A, 3.17, 3.20, 3.166, 8.16, 9.16 및 9.200은 95% 이상의 억제율을 나타내었다.
본 발명의 화합물들의 놀라운 활성은 상기의 테스트에 기술한 바와 같이 이들 화합물들과 이들과 유사하게 치환된 화합물들간의 비교를 통해 증명되어진다. 아래 표는 R7이 4-플루오로페닐이고 R6이 수소인 유사 화합물(비교실시예 1 - CE-1) 및 R7이 4-클로로페닐이고 R6이 수소인 화합물(CE-2)과 서로 비교시험한, 실시예 화합물 9.16(R7은 2,6-디클로로페닐이고, R6은 수소이다)의 데이타이다.
화합물 사용량g/ha CA CPM RB SNW TEB WLR WPM
9.16 25 100 100 98 95 95 95 85
9.16 6 99 95 90 95 85 90 0
CE-1 25 99 100 95 80 95 95 80
CE-1 6 85 80 85 75 95 90 80
CE-2 25 90 99 90 95 95 90 50
CE-2 6 80 85 85 85 95 85 0
아래 표는 다른 시험에서 CE-1 및 R7이 페닐이고 R6이 수소인 화합물(CE-3)과 비교한, 실시예 화합물 9.16(R7은 2,6-디클로로페닐이고 R6은 수소이다)의 데이타이다.
화합물 사용량g/ha CA CPM SNW TEB WLR WPM
9.16 38 99 100 90 100 98 85
9.16 9 98 95 90 95 90 75
9.16 2 85 75 80 80 90 50
9.16 0.5 0 0 0 75 50 0
CE-1 38 75 90 90 85 98 85
CE-1 9 75 75 80 90 85 50
CE-1 2 0 0 50 0 80 0
CE-1 0.5 0 0 0 0 50 0
CE-3 38 75 50 80 95 85 0
CE-3 9 50 0 50 75 80 0
CE-3 2 0 0 50 0 50 0
CE-3 0.5 0 0 0 0 0 0
아래 표는 또 다른 시험에서 CE-2(R7은 4-클로로페닐이고 R6은 수소이다)과 비교한, 실시예 화합물 9.16(R7은 2,6-디클로로페닐이고 R6은 수소이다)의 데이타이다.
화합물 사용량g/ha CA CDM CPM RB SNW TLB WLR WPM
9.16 38 100 100 100 98 99 100 99 90
9.16 9 95 99 100 95 95 90 99 85
9.16 2 85 100 80 80 95 80 99 50
9.16 0.5 50 75 0 80 90 50 90 0
CE-2 38 85 100 100 95 90 100 100 90
CE-2 9 75 100 90 85 95 100 99 80
CE-2 2 0 100 50 50 80 85 85 50
CE-2 0.5 0 75 0 0 75 50 75 0
아래 표는 또 다른 시험에서 CE-3(R6은 수소이고 R7은 페닐이다)과 비교한, 실시예 화합물 3.11(R6은 메틸이고, R7은 페닐이다)의 데이타이다.
화합물 사용량g/ha CA CPM HEL SNW TEB WLR WPM
3.11 150 - 95 80 99 100 98 85
3.11 38 99 85 80 95 100 99 75
3.11 9 98 75 0 85 90 95 50
3.11 2 90 0 0 80 80 85 0
3.11 0.5 0 0 0 50 0 75 0
CE-3 150 85 85 50 85 100 98 75
CE-3 38 75 50 0 80 95 85 0
CE-3 9 50 0 0 50 75 80 0
CE-3 2 0 0 0 50 0 50 0
CE-3 0.5 0 0 0 0 0 0 0
아래 표는 또 다른 시험에서 CE-1(R6은 수소이고, R7은 4-플루오로페닐이다)과 비교한 실시예 화합물 3.20(R6은 메틸이고, R7은 4-플루오로페닐이다)의 데이타이다.
화합물 사용량g/ha CA CPM HEL SNW TEB WLR WPM
3.20 150 99 100 85 99 95 100 90
3.20 38 98 90 80 99 95 100 85
3.20 9 99 80 80 95 100 99 80
3.20 2 75 50 75 90 80 90 75
3.20 0.5 0 0 0 80 0 80 0
CE-1 150 95 100 75 /P 90 98 85
CE-1 38 75 90 50 90 85 98 85
CE-1 9 75 75 0 80 90 85 50
CE-1 2 0 0 0 50 0 80 0
CE-1 0.5 0 0 0 0 0 50 0
본 발명의 화합물들은 농업용 살진균제로서 유용하여, 농업용 살진균제로서 종자, 토양 또는 보호되어야 할 식물의 잎 등 여러곳에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 살진균 스프레이로서 흔히 사용되는 방법, 예를 들어 통상적인 고용적 수압 스프레이, 저용적 스프레이, 공기 분사, 공기 스프레이 및 더스트 등에 의해 사용될 수 있다. 희석양 및 사용율은 사용할 장치의 유형, 사용방법, 처리될 식물 및 방제할 질병에 따라 달라진다. 일반적으로, 본 발명의 화합물들은 1ha당 활성성분 약 0.005 내지 약 50kg, 바람직하게는 1ha당 약 0.025 내지 약 25kg의 양으로 사용할 수 있다.
종자 보호제로서는, 종자 위에 피복되는 독물은 보통 종자 100kg당 약 0.05 내지 약 20g, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 4g, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1g의 비율로 사용된다. 토양 살진균제로서는, 약품은 보통 1ha당 약 0.02 내지 약 20kg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5kg의 비율로 토양 내에 혼합되거나 또는 표면에 사용된다. 잎 살진균제로서는, 독물은 보통 1ha당 약 0.01 내지 약 10kg, 바람직하게는 약 0.02 내지 5kg, 더욱 바람직하게는 약 0.25 내지 약 1kg의 비율로 성장 식물에 사용된다.
본 발명의 화합물들이 살진균 활성을 나타내는 한, 이들 화합물들은 다른 공지의 살진균제와 함께 사용하여 광범위한 범위의 활성을 나타낼 수 있다. 적절한 살진균제로는, 이에 제한되지는 않으나, 미국 특허 제5,252,594호(특히, 컬럼 14 및 15)에 기재되어 있는 화합물들이 있다. 본 발명의 화합물들과 함께 사용할 수 있는 다른 공지 살진균제로는 디메토모르프(dimethomorph), 싸이목사닐(cymoxanil), 티플루자마이드(thifluzamide), 푸랄락실(furalaxyl), 오푸라스(ofurace), 베날락실(benalaxyl), 옥사딕실(oxadixyl), 프로파모카르브(propamocarb), 싸이프로푸람(cyprofuram), 펜피클로닐(fenpiclonil), 플루디옥소닐(fludioxonil), 피리메타닐(pyrimethanil), 싸이프로디닐(cyprodinil), 트리티코나졸(triticonazole),플루퀸코나졸(fluquinconazole), 메트코나졸(metconazole), 스피록사민(spiroxamine), 카프로파미드(capropamid), 아족시트스로빈(azoxystrobin), 크레속심-메틸(kresoxim-methyl), 메토미노스트로빈(methominostrobin) 및 트리플록시스트로빈(trifloxystrobin)이 있다.
본 발명의 화합물들은 각종 방법에 유용하게 사용될 수 있다. 이들 화합물은 광범위한 살진균 활성을 가지기 때문에, 이들은 곡물의 보관에도 사용될 수 있다. 이들 화합물들은 또한 밀, 보리 및 호밀을 포함하여 곡물, 벼, 땅콩, 콩 및 포도, 잔디 위, 과일, 견과류 및 야채 과수원 및 골프 코스에서 살진균제로 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물이 유용하게 사용되는 질병의 예로는 옥수수 및 보리의 헬민토스포린, 밀 및 보리 백분병, 밀 잎 및 줄기 녹병, 보리 맥류줄녹병 및 잎 녹병, 토마토 겹둥근무늬병, 토마토 역병, 땅콩 이른잎 반점병, 포도 백분병, 포도 검은무늬병, 사과 검은별무늬병, 사과 백분병, 오이 백분병, 과일의 갈색점 무늬병, 보트리티스, 콩 백분병, 오이 탄저병, 밀 셉토리아 노도럼, 벼 잎집무늬마름병 및 벼 도열병이 있다.
본 발명에 따른 조성물 및 제형에는 또한 공지의 살충제 화합물이 포함될 수 있다. 이는 제제의 활성 범위를 넓히고 상승 효과도 일으킬 수 있다. 당해 분야에 공지된 적절한 살충제로는 미국 특허 제5,075,471호, 특히 컬럼 14 및 15에 기재된 것들이 있다.
본 발명의 화합물들은 조성물 또는 제형의 형태로 사용될 수 있다. 조성물및 제형의 제조 예는 문헌[참조: American Chemical Society publication "Pesticidal Formulation Research",(1969), Advances in Chemistry Series No. 86, written by Wade Van Valkenburg; and the Marcel Dekker, Inc. publication "Pesticide Formulations", (1973) edited by Wade Van Valkenburg]에서 발견할 수 있다. 이러한 조성물 및 제형에 있어서, 활성 물질은 고형 담체 물질 또는 액상 담체 물질과 같은 통상의 살충제 조성물 또는 제형에서 사용가능한 타입의 통상의 불활성 농업적으로 허용가능한(즉, 식물에 조화될 수 있고/있거나 살충적으로 불활성인) 살충제 희석액 또는 증량제와 혼합된다. "농업적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분의 효과를 해치지 않고 조성물 중에서 활성 성분을 용해, 확산 또는 분산시키기 위해 사용될 수 있고 그 자체가 토양, 장치, 목적 식물 또는 농업 환경에 현저한 유해 효과를 나타내지 않는 물질을 의미한다. 필요한 경우, 계면활성제, 안정화제, 소포제 및 항-표류제와 같은 보조제가 또한 합해질 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 및 제형의 예는 수성 용액 및 산제, 유성 용액 및 유성 산제, 페이스트, 더스팅 파우더, 습윤성 파우더, 유화성 농축물, 유동성물질, 과립, 베이트, 인버트 에멀젼, 에어로졸 조성물 및 훈증 캔들이다. 습윤성 파우더, 페이스트, 유동성물질 및 유화성 농축물은 사용 전이나 사용중에 물로 희석되는 농축 제제이다. 상기 제형에서, 화합물은 액상 또는 고형 담체로 증량되고, 필요한 경우, 적합한 계면활성제가 혼입된다. 베이트는 본 발명의 화합물 하나 이상을 포함하는, 곤충을 유인하기 위한 음식이나 다른 물질을 일반적으로 포함하는 제제이다.
특히 잎 분무 제형의 경우에, 농업용 사용에 적합하도록 습윤화제, 스프레딩제, 분산제, 스티커, 점착제 등과 같은 보조제를 포함하는 것이 통상 바람직하다. 통상 당해 분야에서 사용되는 보조제의 목록 및 논의는 많은 문헌[참조: John W. McCutcheon, Inc. publication "Detergents and Emulsifiers, Annual"]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 단독으로 또는 서로의 혼합물의 형태 및/또는 고형 및/또는 액상 분산가능한 담체 비이클 및/또는 다른 공지의 혼화성 활성제, 특히, 식물 보호제(예: 다른 살충제, 살절지동물제, 살선충제, 살진균제, 살균제, 살설치류제, 잡초제거제, 비료, 성장조절제, 상승효과제)와 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 화합물은 실질적으로 약 0.0001(1:999,999) 내지 99(99:1)중량%의 양으로 존재한다. 보관 또는 수송에 적합한 조성물의 경우, 활성 성분의 양은 혼합물중 바람직하게는 약 0.5(1:199) 내지 90(9:1)중량%이고, 좀더 바람직하게는 약 1(1:99) 내지 75(3:1) 중량%이다. 직접적인 적용 또는 필드 적용에 적합한 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 실질적으로 혼합물중 약 0.0001(1:999,999) 내지 95(19:1)중량%, 바람직하게는 약 0.0005(1:199,999) 내지 90(9:1)중량%, 좀더 바람직하게는 약 0.001(1:99,999) 내지 75(3:1) 중량%의 양으로 포함한다. 조성물은 또한 담체에 대한 화합물의 비율로서 언급될 수도 있다. 본 발명에서, 상기 물질의 중량비(활성 화합물/담체)는 99:1(99%) 내지 1:4(20%) 및 좀더 바람직하게는 10:1(91%) 내지 1:3(25%)로 다양할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 아세톤, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 피리딘 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매에 용해될 수 있고 상기 용액은 물로 희석될 수 있다. 용액의 농도는 약 1 내지 약 90%로 다양할 수 있는데 바람직한 범위는 약 5 내지 약 50%이다.
유화성 농축물 제제의 경우, 화합물은, 물에 화합물이 분산되는 것을 증강시키기 위한 유화제와 함께, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물에 용해될 수 있다. 유화성 농축물중의 활성 성분의 농도는 보통 약 10 내지 약 90%이고, 유동성 에멀젼 농축물중의 활성 성분의 농도는 약 75% 만큼 높을 수 있다.
분무에 적합한 습윤성 파우더는 본 화합물을 혼합물중에서 클레이, 무기 실리케이트 및 카보네이트 및 실리카와 같은 미분된 고체, 및 혼입 습윤화제, 스티킹제 및/또는 분산제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 제형중의 활성 성분의 농도는 보통 약 20 내지 약 99%이고, 바람직하게는 약 40 내지 약 75%이다. 전형적인 습윤성 파우더는 화학식 I의 화합물 50부, 합성 침전된 수화 이산화규소 45부 및 나트륨 리그노설포네이트 5부를 혼합함으로써 제조된다. 또 다른 제제에서 카올린형(Barden) 클레이가 상기 습윤성 파우더에서의 합성 침전된 수화 이산화규소 대신에 사용되고, 또 다른 제제에서는 25%의 이산화규소가 합성 나트륨 실리코알루미네이트로 대체된다.
더스트(dust)는 화학식 I의 화합물 또는 이의 에난티오머, 염 및 착물을 천연적으로 유기성 또는 무기성일 수 있는 미분된 불활성 고체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 목적에 유용한 물질은 식물성 분말, 실리카, 실리케이트, 카보네이트 및 클레이를 포함한다. 더스트를 제조하는 하나의 편리한 방법은 습윤성파우더를 미분된 담체로 희석하는 것이다. 활성 성분을 약 20 내지 약 80%로 포함하는 더스트 농축물이 통상 만들어지고 후속적으로 약 1 내지 약 10% 사용 농도 로 희석된다.
전술한 성분 이외에 본 발명에 따른 제제는 또한 이런 종류의 제제에 통상 사용되는 다른 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 칼슘 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 윤활제가 습윤성 파우더에 또는 과립화될 혼합물에 첨가될 수 있다. 또한, 예를 들어, 폴리비닐알콜-셀룰로스 유도체와 같은 "점착제" 또는 카제인 같은 다른 콜로이드성 물질을 첨가하여 보호하고자 하는 표면에 살충제가 잘 부착되도록 할 수 있다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 착물, 에난티오머, 입체이성체, 및 이들의 혼합물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X는 N 또는 CH이고,
    Z는 O, S 또는 NR8이며,
    A는 수소, 할로, 시아노, (C1-C12)알킬 또는 (C1-C12)알콕시이고,
    R1과 R8은 독립적으로 수소 또는 (C1-C12)알킬이며,
    R2는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 할로(C2-C4)알키닐 또는 시아노이고,
    R3은 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 할로(C2-C4)알키닐 또는 할로(C2-C4)알키닐이며,
    R4와 R5는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 할로(C2-C4)알키닐, 할로, 시아노 또는 (C2-C4)알콕시카보닐이고,
    A) R7은 2 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로사이클릭 환으로서 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 아릴 또는 헤테로사이클릭 환 위의 위치는 둘 다 치환되고, R6은 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 할로(C2-C4)알키닐, 할로, 시아노 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이거나,
    B) R7은 치환되지 않거나 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로사이클릭 환으로서 사이클로프로필 환에 대한 결합에 인접한 아릴 또는 헤테로사이클릭 환 위의 위치 중의 하나 이상은 수소이고, R6은 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, (C2-C4)알케닐, 할로(C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 할로(C2-C4)알키닐, 할로, 시아노 및 (C1-C4)알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH이고, Z가 0이며, R2가 (C1-C4)알킬이고, R3이 H인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R7이 2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디브로모페닐, 2,6-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,6-트리클로로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,3,6-트리브로모페닐, 2,3,6-트리스(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리브로모페닐 또는 2,4,6-트리스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R7이 2,6-디플루오로페닐 또는 2,6-디클로로페닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 N이고, Z가 O 또는 NH이며, R2가 (C1-C4)알킬이고, R3이 H인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R7이 2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디브로모페닐, 2,6-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2,3,6-트리클로로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,3,6-트리브로모페닐, 2,3,6-트리스(트리플루오로메틸)페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리브로모페닐 또는 2,4,6-트리스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R7이 2,6-디플루오로페닐 또는 2,6-디클로로페닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, N-메틸-2-[2-((트랜스-1-(2-(2',6'-디클로로페닐)사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R6이 (C1-C4)알킬이고, R7이 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐 또는 2-플루오로-4-클로로페닐인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, R6이 (C1-C4)알킬이고, R7이 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐 또는 2-플루오로-4-클로로페닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, N-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(4'-플루오로페닐)-2-메틸사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드, N-메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',4'-디플루오로페닐)-2-메틸사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드 또는 메틸 2-[2-((트랜스-1-(2-(2',4'-디플루오로페닐)-2-메틸사이클로프로필)에틸리덴)아미노옥시메틸)페닐]-2-메톡시이미노아세트아미드인 화합물.
  12. 메틸 (E)-2-(아미노옥시메틸)페닐 글리옥실레이트 0-메틸옥심을 1-아릴 또는 1-헤테로아릴-1-(C1-C4)알킬-2-((C=O)(C1-C4)알킬)사이클로프로판과 반응시키는 단계를 포함하는, X가 N이고, Z가 O이며, R6이 (C1-C4)알킬인 제4항의 화합물의 제조방법.
  13. 제1항의 화합물과 농학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 담체와 화합물의 비가 99:1 내지 1:4인 살진균 조성물.
  14. 식물병원성 진균의 방제가 필요한 장소에 제1항의 화합물을 1ha당 0.005 내지 50kg의 비로 적용함을 포함하는, 식물병원성 진균의 방제방법.
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