ES2229701T3 - Utilizacion de inhubidores de metaloproteinasas para inducir y/o estimular el crecimiento de los cabellos o de los pelos y/o frenar su caida. - Google Patents

Utilizacion de inhubidores de metaloproteinasas para inducir y/o estimular el crecimiento de los cabellos o de los pelos y/o frenar su caida.

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ES2229701T3 ES99918052T ES99918052T ES2229701T3 ES 2229701 T3 ES2229701 T3 ES 2229701T3 ES 99918052 T ES99918052 T ES 99918052T ES 99918052 T ES99918052 T ES 99918052T ES 2229701 T3 ES2229701 T3 ES 2229701T3
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Abstract

Utilización en y/o para la preparación de una composición, de una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de metaloproteinasas o de cualquier equivalente biológico funcional, estando el inhibidor o la composición destinados para inducir y/o estimular el crecimiento de los cabellos o de los pelos y/o frenar su caída, siendo el inhibidor de metaloproteinasa un inhibidor de tejido de metaloproteinasas.

Description

Utilización de inhibidores de metaloproteinasas para inducir y/o estimular el crecimiento de los cabellos o de los pelos y/o frenar su caída.
La presente invención se refiere a la utilización en/o para la preparación de una composición, a título de principio activo en un medio fisiológicamente aceptable, de una cantidad eficaz de la menos un inhibidor de tejido de metaloproteinasa, o de cualquier equivalente biológico funcional, destinada a inducir y/o estimular el crecimiento de los cabellos o de los pelos y/o frenar su caída.
En el ser humano, el crecimiento de los cabellos y su renovación están principalmente determinados por la actividad de los folículos pilosos y por su entorno dermo-epidérmico. Su actividad es cíclica y comprende esencialmente tres fases, a saber la fase anagena, la fase catágena y la fase telogena. A la fase anagena activa o fase de crecimiento, que dura varios años y en el curso de la cual los cabellos se alargan, sucede una fase catágena muy corta y transitoria que dura algunas semanas, luego una fase de reposo, llamada fase telogena, que dura algunos meses.
Al final del periodo de reposo, los cabellos caen y comienza otro ciclo. La cabellera se renueva pues permanentemente, y de los 150000 cabellos aproximadamente que se compone una cabellera, en cada instante, un 10% de entre ellos aproximadamente se encuentran en reposo y serán pues reemplazados en algunos meses. En un número importante de casos, la caída precoz de los cabellos se produce en sujetos predispuestos genéticamente y afecta particularmente a los hombres. Se trata más particularmente de la alopecia androgenética o androgénica o también andrógeno-genética.
Esta alopecia se debe esencialmente a una perturbación de la renovación capilar que produce, en una primera fase, la aceleración de la frecuencia de los ciclos en detrimento de la calidad de los cabellos y luego de su cantidad. Se produce un empobrecimiento progresivo de la cabellera por regresión de los cabellos llamados "terminales" en fase de formación de pelos ligeros. Las zonas afectadas preferentemente, particularmente en el hombre los golfos temporales o frontales así como el occipucio, mientras que en las mujeres se constata más bien una alopecia difusa del vértex.
Se busca desde hace numerosos años, en la industria cosmética o farmacéutica, sustancias que permitan suprimir o reducir el efecto de la alopecia, y particularmente inducir o estimular el crecimiento de los cabellos o de los pelos o de disminuir su caída.
Con esta mira, se han propuesto ya desde luego un gran número de compuestos activos muy diversos, como por ejemplo el 2,4-diamino-6-piperidinopirimidina-3-óxido o "Minoxidil" descrito en US 4 596 812 o incluso sus numerosos derivados como los descritos por ejemplo en las solicitudes de patente EP 353123, EP356271, EP 408442, EP 522964, EP 420707, EP 459890, EP 519819.
Se puede también citar la 6-amino-1,2-dihidroxi-1-hidroxi-2-imino-4-piperidino pirimidina y sus derivados, que se describen más particularmente en la patente US-A- 4 139 619.
Queda de una forma general, que sería interesante y útil poder disponer de compuestos activos distintos de los ya conocidos.
Ahora bien, la firma solicitante acaba ahora de descubrir después de importantes investigaciones hechas sobre el tema, que un inhibidor de tejido de metaloproteinasas, o cualquier equivalente biológico funcional, permite inducir y/o estimular el crecimiento de los cabellos o de los polioles, y/o disminuir su caída, de forma eficaz, F. Jarrousse et al., Int. J. Of Derm. 40, 385-392 (2001).
Las metaloproteinasas (MMPs) son los miembros de una familia de enzimas proteolíticas (endoproteasas) que poseen un átomo de zinc coordenado en 3 residuos cisteina y una metionina en su sitio activo y que degradan los componentes macromoleculares de la matriz extracelular y las hojas basales con pH neutro (colágeno, elastina, etc...). Muy ampliamente extendidas en el mundo viviente, estos enzimas están presentes, pero débilmente expresados, en situaciones fisiológicas normales como el crecimiento de los órganos y la renovación de los tejidos. Su sobreexpresión en el hombre y su activación están sin embargo ligados a numerosos procesos que implican la destrucción y el remodelado de la matriz. Ello produce por ejemplo una reabsorción no controlada de la matriz extracelular.
Las metaloproteinasas son producidas y segregadas en una forma cimógena inactiva (pro-enzima). Estas formas cimógenas se activan seguidamente en el entorno extracelular por la eliminación de una región propeptídica. Los miembros de esta familia pueden activarse los unos a los otros.
La regulación de la actividad MMPs se produce así a nivel de la expresión de los genes (trascripción y traducción), a nivel de la activación de la forma cimógena, o a nivel del control local de las formas activas.
Los principales reguladores de la actividad de los MMPs son los inhibidores de tejidos de las metaloproteinasas o TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases). Sin embargo, la expresión de los MMPs se modula igualmente por los factores de crecimiento, las citoquinas, los productos oncógenos (ras, jun), o también los constituyentes matriciales.
La familia de las metaloproteinasas está constituida por varios grupos bien definidos basados en sus semejanzas en términos de estructura y de especificidad de sustrato (ver Woessner J.F., Faseb Journal, vol. 5, 1991, 2145). Entre estos grupos, se pueden citar las colagenasas destinadas a degradar los colágenos fibrilares (MMP-1 o colagenasa intersticial, MMP-8 o colagenasa de neutrofilo, MMP-13 o colagenasa 3), las gelatinasas que degradan el colágeno de tipo IV o cualquier forma de colágeno desnaturalizado (MMP-2 o gelatinasa A (72 kDa), MMP-9 o gelatinasa B (92 kDa)), las estromielisinas, cuyo amplio espectro de actividad se dirige a las proteínas de la matriz extracelular tales como las glicoproteínas (fibronectina, laminina), los proteglicanos, etc., o también las metaloproteinasas membranares.
La firma solicitante ha descubierto ahora que las metaloproteinasas están presentes en las estructuras internas de los folículos pilosos, a saber en la envuelta epitelial interna (IRS). Particularmente, se encuentra la MMP-9 a nivel de la IRS.
Ahora bien, se sabe que en el transcurso del ciclo piloso el folículo piloso pasa de una localización baja en la dermis en la fase anagena a una localización alta en la dermis en la fase telogena. Este movimiento debe acompañarse de una modificación de la matriz extracelular que permite la migración del folículo, modificación que podría deberse a una expresión de los MMPs, produciendo una degradación controlada de la indicada matriz extracelular. Es al final de la fase telogena cuando se produce la caída del cabello. Pero se sabe también que las citoquinas y los factores de crecimiento influyen sobre el ciclo piloso. Por ejemplo el factor de crecimiento epidérmico (EGF: epidermal growth factor) favorece in vitro la transición desde la fase anagena a la fase catágena (formación de una estructura en "club" característica de la fase catágena), fase que precede a la caída de los cabellos o pelos. Se sabe también, como lo ha demostrado la firma solicitante que existe en la alopecia una fase inflamatoria.
La firma solicitante ha mostrado que los MMPs y particularmente el MMP-9, pueden ser inducidos por la interleuquina-1 y/o el EGF en particular en los fibroblastos de las papilas dérmicas.
Se entiende pues el interés por disminuir a nivel del cuero cabelludo, la expresión de los MMPs para ralentizar incluso inhibir la degradación de la matriz perifolicular y así ralentizar incluso detener la caída de los cabellos.
La firma solicitante propone pues la utilización de inhibidores de tejidos metaloproteinasas para inducir y/o estimular el crecimiento de los cabellos o de los pelos y/o frenar su caída.
Así, la invención se refiere a la utilización en/o para la preparación de una composición, de una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de tejido de metaloproteinasa o de cualquier otro equivalente biológico funcional, destinado para inducir y/o estimular el crecimiento de los cabellos o de los pelos y/o frenar su caída.
Por equivalente biológico funcional, se entiende toda molécula funcionalmente equivalente en términos de función biológica de la cual uno al menos de los elementos puede haber sido cambiado por un elemento equivalente. A título de ejemplo se pueden citar los péptidos de los cuales un equivalente biológico puede ser un péptido en el cual al menos un residuo de ácido aminado ha sido sustituido por otro ácido aminado con un índice hidropático similar.
Por inhibidor de metaloproteinasa, se entiende toda molécula que sea capaz de regular la actividad de los MMPs bien sea a nivel de la expresión de los genes (trascripción y traducción), o a nivel de la activación de la forma cimógena de los MMPs, o también a nivel del control local de las formas activas.
Los principales reguladores de la actividad de los MMPs son moléculas naturales presentes en los tejidos llamadas inhibidores de tejidos de las metaloproteinasas o TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases).
Según la invención, se utilizan inhibidores de tejidos de metaloproteinasas (TIMP) como por ejemplo los péptidos conocidos en la técnica anterior bajo las denominaciones TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4 (Woessner J. F., Faseb Journal, 1991).
Así, la invención se refiere más particularmente a la utilización en/o para la preparación de una composición, de una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de tejido de metaloproteinasas (TIMP) o de cualquier equivalente biológico funcional, estando destinados el inhibidor o la composición para inducir y/o estimular el crecimiento de los cabellos o de los pelos y/o frenar su caída.
Particularmente según la invención, se utilizan como inhibidores de tejidos de metaloproteinasas los péptidos conocidos en la técnica anterior bajo las denominaciones TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4.
Bien entendido según la invención, los inhibidores de metaloproteinasas pueden ser utilizados solos o en mezcla.
Puede ser que por cuestiones de resistencia a la degradación sea necesario utilizar según la invención una forma protegida de inhibidor de metaloproteinasas. La forma de protección debe evidentemente ser una forma biológicamente compatible. Numerosas formas de protecciones biológicamente compatibles pueden ser consideradas como por ejemplo la acilación o la acetilación de la extremidad amino-terminal o la amidación de la extremidad carboxi-terminal.
Así, la invención se refiere una utilización tal como la anteriormente definida, caracterizada por el hecho de que el inhibidor de metaloproteinasas se encuentra bajo una forma protegida o no.
De preferencia, se utiliza según la invención una protección basada bien sea en la acilación o la acetilación de la extremidad amino-terminal, o sobre la amidación de la extremidad carboxi-terminal o también sobre las dos.
La cantidad de inhibidor de metaloproteinasas utilizable según la invención depende evidentemente del efecto buscado y debe encontrarse en una cantidad eficaz para inducir y/o estimular el crecimiento de los cabellos o de los pelos y/o frenar su caída.
A titulo de ejemplo la cantidad de inhibidor de metaloproteinasas utilizables según la invención puede oscilar por ejemplo de un 0,01% a un 5% y de preferencia de un 0,05% a un 2% del peso total de la composición.
De preferencia la composición es una composición cosmética.
La composición según la invención puede ser administrada por vía enteral o parenteral. De preferencia, la composición es administrada por vía tópica.
El medio fisiológicamente aceptable en el cual el péptido se utiliza según la invención puede ser anhidro o acuoso. Se entiende por medio anhidro, un medio disolvente que contiene menos de un 1% de agua. Este medio puede estar constituido por un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionado más particularmente entre los alcoholes inferiores de C_{2}-C_{4} como el alcohol etílico, los alquilenglicoles como el propilenglicol, y los alquiléteres de alquilenglicoles o de dialquilenglicoles, cuyos radicales alquilo o alquileno contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Se entiende por medio acuoso, un medio constituido por agua o una mezcla de agua y de otro disolvente fisiológicamente aceptable, seleccionado particularmente entre los disolventes orgánicos citado anteriormente. En este último caso, estos otros disolventes, cuando están presentes, representan aproximadamente de un 5 a un 95% en peso de la composición.
Es posible que el medio fisiológicamente aceptable pueda contener otros adyuvantes habitualmente utilizados en el ámbito cosmético tales como agentes tensioactivos, agentes espesantes o gelificantes, agentes cosméticos, agentes conservantes, agentes alcalinizantes o acidulantes bien conocidos en el estado de la técnica, y en cantidades suficientes para obtener la forma de presentación deseada, particularmente de loción más o menos espesa, de gel, emulsión, o crema. La utilización puede eventualmente hacerse en forma presurizada en aerosol o vaporizada a partir de un atomizador.
Es posible también utilizar en asociación con el péptido, compuestos que mejoran todavía la actividad sobre el rebrote y/o sobre el frenado de la caída de los cabellos o de los pelos, y que han sido ya descritos para esta actividad.
Entre estos últimos compuestos, se pueden más particularmente citar a título no limitativo:
- los esteres de ácido nicotínico, de los cuales particularmente el nicotinato de tocoferol, el nicotinato de bencilo y los nicotinatos de alquilo de C_{1}-C_{6} como los nicotinatos de metilo o de hexilo;
- los derivados de pirimídina, como la 6-amino-1,2-dihidroxi-1-hidroxi-2-imino-4-piperidinopirimidina también conocida bajo el nombre de Minoxidil, y tales como los descritos en la patente US 4 139 619;
- agentes antiandrógenos;
- inhibidores de las 5-\alpha-reductasas;
- captadores de radicales OH, tales como el dimetilsulfóxido;
- péptidos como por ejemplo el tripéptido Lys-Pro-Val;
- extractos de micro-organismos, particularmente bacterianos;
- extractos vegetales.
A la lista indicada anteriormente, otros compuestos pueden igualmente ser añadidos, a saber por ejemplo fosfolípidos como la lecitina los ácidos linóleico y linolénico, el ácido salicílico y sus derivados descritos en la patente francesa FR 2 581 542, como los derivados del ácido salicílico portadores de un grupo alcanoilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en posición 5 del ciclo bencénico, ácidos hidroxicarboxílicos o cetocarboxílicos y sus ésteres, lactonas y sus sales correspondientes, carotenoides, los ácidos eicosatetraenóico y eicosatrienóico o sus ésteres y amidas, la vitamina D y sus derivados.
La composición cosmética según la invención es para aplicar sobre las zonas alopécicas del cuero cabelludo y de los cabellos o pelos de un individuo, y se deja eventualmente en contacto varias horas y se aclara eventualmente. Se puede, por ejemplo, aplicar la composición cosmética que contiene una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de tejido de metaloproteinasas sobre los cabellos y el cuero cabelludo, por la noche, mantener esta en contacto toda la noche y eventualmente efectuar un lavado con champú por la mañana. Estas aplicaciones pueden renovarse diariamente durante uno o varios meses según los individuos.
Así, la presente invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de tratamiento cosmético de los cabellos o de los pelos y/o del cuero cabelludo caracterizado por el hecho de que consiste en aplicar sobre los cabellos y/o el cuero cabelludo, una composición cosmética que contiene una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de tejido de metaloproteinasas, en dejar esta en contacto con los cabellos y/o el cuero cabelludo y/o los pelos, y eventualmente en aclarar.
El procedimiento de tratamiento presenta las características de un procedimiento cosmético en la medida en que permite mejorar la estética de los cabellos o de los pelos dándoles un mayor vigor y un aspecto mejorado.
Ahora se darán a título de ilustración ejemplos que no limitarían en modo alguno el alcance de la invención.
Ejemplo 1 Loción diaria
TIMP-1 0,01 g
TIMP-2 0,01 g
2,4-diaminopirimidina-3-óxido 0,75 g
Etanol de 95º 30 g
Perfume cs
Colorantes cs
Agua desmineralizada csp 100 g
Ejemplo 2 Gel liposomado
Natipide II^{(1)} (o sea 2 g en fosfolípidos) 10 g
TIMP-2 0,025 g
Carbomero 0,25 g
Trietanolamina cs pH=7
Conservantes cs
Agua desmineralizada csp 100 g
^{(1)}Mezcla Agua/Alcohol/Lecitina de la sociedad Nattermann

Claims (9)

1. Utilización en y/o para la preparación de una composición, de una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de metaloproteinasas o de cualquier equivalente biológico funcional, estando el inhibidor o la composición destinados para inducir y/o estimular el crecimiento de los cabellos o de los pelos y/o frenar su caída, siendo el inhibidor de metaloproteinasa un inhibidor de tejido de metaloproteinasas.
2. Utilización según la reivindicación 1 caracterizada por el hecho de que el inhibidor de tejido de metaloproteinasas es seleccionado entre el TIMP1, TIMP2, TIMP3 o el TIMP4.
3. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el inhibidor de tejido de metaloproteinasas es un péptido de origen natural o sintético.
4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el inhibidor de tejido de metaloproteinasas se encuentra en forma protegida o no.
5. Utilización según la reivindicación anterior, caracterizada por el hecho de que la protección consiste en una protección basada bien sea en la acilación o la acetilación de la extremidad amino-terminal, o bien en la amidación de la extremidad carboxi-terminal o bien en las dos.
6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el inhibidor de tejido de metaloproteinasas es el TIMP-1 o el TIMP-2.
7. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el inhibidor de metaloproteinasas es utilizado en una cantidad comprendida entre un 0,01% y un 5% y de preferencia de un 0,05% a un 2% del peso total de la composición.
8. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición contiene además un compuesto que mejora el rebrote y/o el frenado de la caída de los cabellos o de los pelos seleccionados entre los ésteres de ácido nicótico, particularmente el nicotinato de tocoferol, el nicotinato de bencilo y los nicotinatos de alquilo de C_{1}-C_{6} como los nicotinatos de metilo o de hexilo; los derivados de pirimidina, como la 6-amino-1,2-dihidroxi-1-hidroxi-2-imino-4-piperidinopirimidina también conocida bajo el nombre de Minoxidil, agentes antiandrógenos; inhibidores 5-\alpha-reductasas; captadores de radicales OH tales como el dimetilsulfóxido; péptidos como por ejemplo el tripéptido Lys-Pro-Val; extractos de micro-organismos, particularmente bacterianos y extractos vegetales.
9. Procedimiento de tratamiento cosmético de los cabellos o de los polioles y/o del cuero cabelludo, caracterizado por el hecho de que consiste en aplicar sobre los cabellos y/o el cuero cabelludo, una composición que contiene una cantidad eficaz de al menos un inhibidor de metaloproteinasas tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 8, en dejar esta en contacto de los cabellos y/o el cuero cabelludo, y eventualmente en aclarar.
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