ES2351992T3 - Composición cosmética o dermatológica que comprende unos derivados de acilaminoamida. - Google Patents

Composición cosmética o dermatológica que comprende unos derivados de acilaminoamida. Download PDF

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Abstract

Composición cosmética o dermatológica, caracterizada porque comprende una asociación entre un compuesto inhibidor de la elastasa de la familia de las N-acilaminoamidas y por lo menos un agente miorrelajante, siendo dicho compuesto inhibidor de la familia de las N-acilaminoamidas un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que:- el radical Y representa O o S, - el radical R1 representa: (iv)un átomo de hidrógeno; (v)un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal(halógeno); -CN; -COOR; -COR; -P(O)-(OR)2; -SO2-OR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH2; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; (vi)un radical seleccionado de entre los radicales -OR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -COOR; -COR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH2; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; - el radical R2 representa un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno); -CN; -COOR; -COR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH2; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; - el radical R3 representa un radical seleccionado de entre los de fórmula (II) o (III): **(Ver fórmula)** en las que: - y es un número entero comprendido entre 0 y 5 incluidos, e y' es un número entero comprendido entre 1 y 5 incluidos; - A es un radical divalente hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; -NO2; -SO2-OR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH2; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; - B es un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; -NO2; -SO2-OR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH2; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; - el radical X representa, un radical seleccionado de entre -OH, -OR4, -NH2, -NHR4,-NR4R5, -SR4, -COOR4; -COR4; representando R4 y R5, independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH2; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; pudiendo dichos radicales R4 y R5 formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 a 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH2; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; sus sales de ácido mineral u orgánico, sus isómeros ópticos, en forma aislada o en mezcla racémica.

Description

Composición cosmética o dermatológica que comprende unos derivados de acilaminoamida.
La presente invención se refiere al campo de las composiciones cosméticas o dermatológicas. La misma se refiere a nuevas composiciones cosméticas o dermatológicas que comprenden una asociación entre un compuesto inhibidor de la elastasa de la familia de las N-acilaminoamidas de fórmula definida en la reivindicación 1 y por lo menos un agente miorrelajante. Esta composición está destinada preferentemente a mejorar las señales cutáneas del envejecimiento y/o del fotoenvejecimiento, y en particular las arrugas, ralentizando las alteraciones del tejido conjuntivo y mejorando el estado funcional de la piel aportando al mismo tiempo una acción miorrelajante.
La piel humana está constituida por dos compartimentos, a saber un compartimento superficial, la epidermis, y un compartimento profundo, la dermis. La epidermis humana natural está compuesta principalmente por tres tipos de células que son los queratinocitos, muy mayoritarios, los melanocitos y las células de Langerhans. Cada uno de estos tipos celulares contribuye, debido a sus funciones propias, al papel desempeñado esencialmente por la piel en el organismo.
La dermis proporciona a la epidermis un soporte sólido. Constituye asimismo su elemento nutritivo. Está constituida principalmente por fibroblastos y por una matriz extracelular compuesta a su vez principalmente por colágeno, por elastina y por una sustancia, denominada sustancia fundamental, componentes sintetizados por el fibroblasto. Asimismo se encuentran unos leucocitos, unos mastocitos o también unos macrófagos tisulares. Asimismo, está atravesada por unos vasos sanguíneos y unas fibras nerviosas.
Por otro lado, se sabe que los músculos cutáneos de la cara están bajo el control de las aferencias nerviosas motrices del nervio facial. Por otro lado, una sub-población de fibroblastos de la dermis (que se denominan miofibroblastos) presenta ciertas características comunes con el tejido muscular. En algunas situaciones patológicas y terapéuticas, el control nervioso del conjunto del tejido muscular de la cara desempeña un papel preponderante sobre la aparición de las arrugas de la cara. Así, en los ataques del nervio facial, en los que la transmisión del influjo nervioso se interrumpe y/o disminuye, se asiste en el territorio de inervación a una parálisis de los músculos faciales. Esta parálisis facial se traduce, entre otras señales clínicas, por una atenuación, incluso una desaparición de las arrugas. Por otro lado, se ha demostrado que la toxina botúlica, utilizada al principio para tratar los espasmos, podía actuar sobre los estados de espasticidad muscular (véase A. Blitzer et al., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 1993, 199, páginas 1018 a 1022) y sobre las arrugas de la glabela que son las arrugas del entrecejo (véase J.D. Carruters et al., J. Dermatol. Surg. Oncol., 1992, 18 páginas 17 a 21). En consecuencia, es posible por lo tanto actuar mediante una acción farmacológica sobre la componente neuromuscular de las arrugas.
En el sistema nervioso periférico, la unión entre un nervio y un músculo estriado constituye la placa neuromuscular, corriente arriba de la cual se encuentra la vía nerviosa aferente denominada motoneurona. Por otra parte, las membranas celulares de cada fibra nerviosa pero también de las células musculares comprenden numerosos canales iónicos, y en particular unos canales cálcicos, o unos canales cloro, apropiados para dejar atravesar de manera controlada respectivamente el Ca^{++} o el Cl^{-}.
En las células musculares, el mensajero final de la concentración muscular es asimismo el calcio cuya elevación en el citoplasma del miocito permite la activación de la maquinaria contráctil. Se admite generalmente que durante la fase de contracción, los filamentos delgados de actina deslizan entre los filamentos gruesos de miosina conduciendo así al acortamiento de los sarcómeros y en consecuencia a un movimiento contráctil de la célula y globalmente de la fibra.
En el estado relajado, la actina no es accesible a los puentes de miosina puesto que está asociada a otro complejo proteico constituido por la troponina y la tropomiosina.
Cuando el calcio se une al complejo troposina-tropomiosina, las moléculas de actina se vuelven accesibles y el fenómeno contráctil puede empezar entonces.
Consiste en una reacción ATPásica que produce la energía para el reciclaje de los puentes.
El papel del Ca^{2+} a nivel de las proteínas contráctiles de los músculos estriados es un papel activador (desinhibidor) de la actividad ATPásica.
La relajación del músculo estriado tiene lugar cuando los túbulos transversales y la membrana celular son repolarizados, permitiendo el retorno de la concentración intra-citoplásmica celular del Ca^{2+} a un valor de 10^{-7} M, inferior al umbral de activación de las enzimas intracelulares tales como la ATPasa (umbral de activación que se acerca a 1 a 2 logaritmos de concentración superior).
El calcio no es un activador en sí pero se vuelve así después de la formación de un complejo con la calmodulina, pequeña proteína (18.000 daltons). El ciclo contracción-relajación se debe a las variaciones de la concentración del calcio citoplásmico de 10^{-7} (inactivo) a 10^{-5} (activo).
La regulación de la concentración citoplásmica intracelular del Ca^{2+} sólo es posible porque los eflujos citoplásmicos de calcio corrigen los influjos citoplásmicos. Los intercambios de Ca^{++} intra-citoplásmicos se realizan, o bien con respecto a unas vesículas de reserva intracelular, o bien con respecto al exterior de la célula. En los dos casos, el Ca^{++} no esta disponible en el citoplasma. Estos intercambios se pueden asegurar sólo mediante una expulsión del calcio citoplásmico intracelular por uno o unos mecanismos denominados activos, apropiados para sobrepasar el gradiente de potencial electroquímico mencionado anteriormente.
Pueden intervenir dos tipos de mecanismos: una bomba de calcio que expulsa activamente los cationes a costa de la hidrólisis de ATP y un movimiento de Ca^{2+} acoplado a un movimiento de Na^{+}. En la mayoría de las células, la bomba de calcio ATP-dependiente funciona de manera más eficaz en presencia de la calmodulina que aumenta su afinidad.
Con el fin de describir mejor los cambios de permeabilidad al calcio, actualmente es habitual considerar que esta permeabilidad corresponde a la apertura de canales calcio membranarios, canales realizados por unas variaciones del potencial de la membrana (VOC) o la activación de los receptores membranarios (ROC). En la actualidad, se han identificado tres tipos VOC de canales calcio (L, N, T). Por otro lado, parece ser que estos canales cálcicos presentan unas especificidades tisulares.
En 1965, T Godfraind demostró que la permeabilidad de la membrana al calcio podría ser inhibida por unos agentes farmacológicos, lo cual constituiría el mecanismo común en el que actuarían unos antagonistas del Ca^{++}.
Independientemente de los agentes bloqueadores del Ca^{++}, los agentes que abren los canales cloro (Cl-), tales como los descritos en la solicitud de patente EP 0704210 constituyen asimismo unos miorrelajantes que se pueden utilizar según la invención. Los compuestos abridores de canales cloro constituyen unos "agonistas de canales cloro" en el sentido de la invención.
Se entiende por lo tanto a partir de lo expuesto anteriormente que la contracción o la hipercontracción de ciertos músculos de la cara, o de ciertas células contráctiles de la dermis tales como los miofibroblastos, resulta en la aparición de arrugas.
Esta activación muscular es inducida a su vez por diferentes mecanismos que hacen intervenir en particular unos intercambios iónicos Cl-, Ca^{++} y calcio intracelular.
El solicitante ha descubierto ahora después de numerosos ensayos clínicos, que la fibra muscular contráctil, que se encuentra bajo el control directo del influjo neuro-motor, desempeña un papel esencial en la formación de las arrugas, y que la modulación del influjo neuro-motor y el control de la contracción de las fibras musculares desempeñan un papel esencial en la formación de las arrugas. Así, la modulación de la contracción motriz atenúa no sólo las arrugas sino también las pequeñas arrugas y presenta asimismo un efecto de "alisado" sobre el micro-relieve cutáneo. Ha descubierto asimismo que los tejidos cutáneo y sub-cutáneo comprenden unos canales calcio, lo cual, hasta ahora, no había sido considerado.
Por otra parte, a largo plazo, la suma de los micro-estrés cutáneos, por ejemplo generados por el envejecimiento o por una exposición prolongada a los UV (en este caso, se trata de fotoenvejecimiento), puede conllevar una pérdida más o menos acelerada de la elasticidad natural de la piel. La red formada por las fibras elásticas del tejido conjuntivo subyacente y por los espacios extracelulares puede entonces progresivamente ser desestructurada. De ello resulta un envejecimiento acelerado de la piel (piel arrugada y/o menos flexible) a través de la alteración de la red elástica dérmica, así como una acentuación de las arrugas (arrugas más profundas).
Durante un estrés, los queratinocitos liberan unos mediadores biológicos (denominados factores quimioatrayentes) que poseen la capacidad de atraer ciertas células inflamatorias del compartimento sanguíneo hacia el tejido cutáneo. Estas células son responsables de la génesis y después de la conservación de una irritación local durante el estado de envejecimiento.
Entre los factores quimioatrayentes que pueden ser producidos por los queratinocitos "estresados", la interleuquina 8 (IL-8) es más específicamente responsable del reclutamiento de los polinucleares neutrófilos. Estas células que se infiltran en las zonas irritadas o agredidas liberan entonces unas enzimas entre las cuales se encuentra la elastasa leucocitaria y otras proteasas (metaloproteinasas, serinas proteasas, etc.).
Bajo la acción de la elastasa, las fibras elásticas de apoyo extracelular del tejido conjuntivo se degradan. En sinergia con la catepsina G, la elastasa leucocitaria puede incluso disociar la integridad de la epidermis ampliando los espacios intracelulares inter-queratinocitarios (Ludolph-Hauser et al. Exp. Dermatol. 1999 8(1) 46-52). La elastasa leucocitaria ha sido recientemente incriminada en el cuidado de las escaras y la aparición de úlceras venosas de las piernas, a través de su actividad de degradación de la fibronectina (Herrick S et al. Lab. lnvest. 1997 (3) 281-288). La suma de los micro-estrés localizados de degradación (a consecuencia por ejemplo de una exposición prolongada al Sol) puede provocar a largo plazo una pérdida acelerada de la elasticidad natural de la piel. La red de fibras elásticas del tejido conjuntivo subyacente y de espacios extracelulares se desestructura entonces progresivamente. Esta degradación acelerada puede acumularse con el proceso de envejecimiento normal de la piel que se caracteriza por una sensibilidad más elevada de las fibras elásticas a la acción de la elastasa (Stadler R & Orfanos CE Arch. Dermatol. Res. 1978 262 (1) 97-111).
Se conoce en el estado de la técnica aportar, en el tejido cutáneo, unas moléculas capaces de ralentizar la actividad de degradación de las fibras elásticas de los espacios intercelulares.
La patente US nº 5.234.909 describe unas composiciones cosméticas que comprenden una N-acilaminoamida cuya acción curativa e hidratante está establecida, y en particular la acción contra las arrugas.
La presente invención tiene por objetivo proponer una solución a estos diferentes problemas, y en particular proponer nuevas composiciones susceptibles de ser utilizadas en cosmética o en farmacéutica para limitar el envejecimiento de la piel, ya sea cronobiológico o foto-inducido, y en particular el envejecimiento generado por una disminución de la elasticidad de la piel y/o por una degradación del colágeno en la estructura de los tejidos.
La solución técnica según la invención consiste en aportar, además del elemento regulador corriente abajo de la actividad elastásica (es decir el derivado N-acilaminoamida, el inhibidor de la actividad enzimática de la elastasa leucocitaria) uno o varios agentes activos capaces de regular asimismo la componente miofibrilar cutánea.
En consecuencia, la invención tiene por objeto una composición cosmética o dermatológica caracterizada porque comprende una asociación entre un compuesto inhibidor de la elastasa de la familia de las N-acilaminoamidas de fórmula definida en la reivindicación 1 y por lo menos un agente miorrelajante.
Preferentemente, el agente miorrelajante se selecciona de entre un inhibidor de los canales cálcicos y/o un agonista de los canales cloro.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento de tratamiento cosmético de la piel del cuerpo o del rostro, incluyendo el cuero cabelludo, en el que se aplica sobre la piel una composición cosmética tal como se ha definido anteriormente.
En efecto, se ha constatado que los compuestos de fórmula (I) presentaban una actividad inhibidora de la actividad de las elastasas, y que podían por lo tanto ser utilizados para limitar y/o combatir la degradación de las fibras
elásticas.
De ello se desprende que se pueden utilizar en o para la preparación de una composición, estando los compuestos o la composición destinados a tratar, de manera preventiva y/o curativa, las señales cutáneas del envejecimiento.
La asociación nueva de los compuestos N-acilaminoamidas de fórmula definida en la reivindicación 1 con por lo menos un agente miorrelajante permite reforzar significativamente el efecto antienvejecimiento del tejido matricial, mediante la aportación de un efecto de relajación del tejido cutáneo y/o del tejido sub-cutáneo.
Así, la utilización conjunta en una composición cosmética de un inhibidor de la elastasa de la familia de las N-acilaminoamidas de fórmula definida en la reivindicación 1 y de un agente miorrelajante, preferentemente del tipo antagonista Ca^{++} y/o abridores de canal Cl^{-}, concurre en una mayor actividad antiarrugas a través de una acción protectora y reguladora sobre el tejido de apoyo de la piel y a través de una actividad miorrelajante sobre todas las miofibrillas de la dermis y/o de la hipodermis.
Según la invención, el elemento regulador de la actividad elastásica se combina con uno o varios agentes activos capaces de regular la componente miofibrilar cutánea.
La composición obtenida está destinada a tratar los desórdenes del envejecimiento y/o está destinada más específicamente a tratar cualquier desorden cutáneo asociado a una proliferación demasiado grande de las bacterias y/o de las levaduras (P. Ovale, P. Acnes, A. Aureus) cutáneas.
Preferentemente, esta nueva asociación se utiliza en unas preparaciones cosméticas de cuidado y/o de higiene de las zonas expuestas al Sol (cuero cabelludo, cuerpo, rostro, labios), en las preparaciones cosméticas de cuidado y/o de higiene de las zonas ulceradas, en los dentífricos o lociones de enjuague bucal y, de manera general, en todas las preparaciones cosméticas denominadas "anti-envejecimiento cutáneo" que tienen por objetivo ralentizar la desestructuración cronobiológica de los tejidos de apoyo y de la arquitectura de los elementos matriciales cutáneos. Más particularmente, esta asociación estará reservada a las pieles comedógenas y/o acnéicas, así como a las pieles que han sufrido unos ataques moderados tales como arañazos, quemaduras de primer grado o quemaduras de grado superior pero en vías de resorción, etc.
Sin pretender estar vinculado por una teoría cualquiera, el solicitante considera que el hecho de aportar, a nivel de los queratinocitos de las capas superficiales de la piel, unos compuestos susceptibles de ralentizar la actividad de degradación de las fibras elásticas de los espacios intercelulares, puede permitir disminuir este fenómeno de envejecimiento acelerado de la piel, debido a unos estrés cutáneos superficiales, y que la asociación de estos compuestos con un inhibidor de canales cálcicos o un antagonista de canales cloro refuerza considerablemente sus efectos.
\newpage
Compuestos N-acilaminoamidas preferidos
Los compuestos susceptibles de ser utilizados en la presente invención responden por lo tanto a la fórmula (I) siguiente:
1
en la que:
-
el radical Y representa O o S,
-
el radical R1 representa:
(i)
un átomo de hidrógeno;
(ii)
un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal(halógeno); -CN; -COOR; -COR; -P(O)-(OR)_{2}; -SO_{2}-OR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
\quad
pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
(iii)
un radical seleccionado de entre los radicales -OR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -COOR; -COR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
\quad
pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
-
el radical R2 representa un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno); -CN; -COOR; -COR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
-
el radical R3 representa un radical seleccionado de entre los de fórmula (II) o (III):
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2 
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en las que:
-
y es un número entero comprendido entre 0 y 5 incluidos, e y' es un número entero comprendido entre 1 y 5 incluidos;
-
A es un radical divalente hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
-
B es un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
-
el radical X representa, un radical seleccionado de entre -OH, -OR_{4}, -NH_{2}, -NHR_{4},-NR_{4}R_{5}, -SR_{4}, -COOR_{4}; -COR_{4};
representando R_{4} y R_{5}, independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
pudiendo dichos radicales R_{4} y R_{5} formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 a 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.
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Están asimismo comprendidas en esta definición las sales de ácido mineral u orgánico de dichos compuestos, así como sus isómeros ópticos, en forma aislada o en mezcla racémica.
Por radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, se entienden en particular los radicales de tipo alquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alcenilo, alcinilo.
El grupo C_{6}H_{5} presente en el radical R3 debe ser entendido como un grupo cíclico aromático.
Preferentemente, el radical Y representa oxígeno.
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Preferentemente, el radical R1 representa el hidrógeno o un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12, y en particular 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido. En particular, los sustituyentes se pueden seleccionar de entre -OH, -OR y/o -P(O)-(OR)_{2} representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.
Preferentemente, el radical R1 representa un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, eventualmente sustituido con un grupo -OH o -P(O)-(OR)_{2}, representando R metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Preferentemente, el radical R2 representa un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12, en particular 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido.
En particular, los sustituyentes se pueden seleccionar de entre -OH y -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.
Preferentemente, el radical R2 representa un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo o isobutilo.
Preferentemente, el radical R3 representa un radical de fórmula -C_{6}H_{(5-y')}-B_{y'}, para el cual y' = 1, 2 ó 3; o un radical de fórmula -A-C_{6}H_{(5-y)}-B_{y} para el cual y = 0, 1 ó 2.
Preferentemente, A es un radical divalente hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido.
Los sustituyentes de A se seleccionan preferentemente de entre -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -NO_{2}; -CO_{2}-OR; representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.
Preferentemente, B es un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido.
Los sustituyentes de B se seleccionan preferentemente de entre -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN;
-COOR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.
Preferentemente, el radical R3 representa un grupo seleccionado de entre una de las fórmulas siguientes:
3
en las que A y B tienen los significados anteriores.
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En particular, el radical divalente A puede ser un metileno, un etileno, un propileno.
El radical B es preferiblemente un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, sustituido con uno o varios halógenos, en particular cloro, bromo, yodo o flúor, y de manera preferida totalmente halogenado (perhalogenado), tal como perfluorado. Se puede citar en particular el radical perfluorometilo (-CF3) como muy particularmente preferido.
Preferentemente, el radical X representa un radical seleccionado de entre -OH o -OR_{4}, representando R_{4} un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido.
Los sustituyentes se pueden seleccionar de entre -OH y -OR, representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.
Preferentemente, el radical X representa un radical seleccionado de entre -OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -O-C_{3}H_{7} o -OC_{4}H_{9}.
Entre los compuestos particularmente preferidos, se pueden citar:
-
el ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acético,
-
el {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acetato de etilo,
-
el ácido [2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acético,
-
el [2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acetato de etilo,
-
el (2-{bencil-[(dietoxi-fosforil)-acetil]-amino}-3-metil-butirilamino)acetato de etilo.
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Los compuestos según la invención pueden ser fácilmente preparados por el experto en la materia en base a sus conocimientos generales. Se puede en particular hacer reaccionar juntos un ácido carboxílico, un aldehído, un compuesto aminado y un isonitrilo, según la reacción de Ugi.
Evidentemente, durante la síntesis de los compuestos según la invención, y en función de la naturaleza de los diferentes radicales presentes en los compuestos de partida, el experto en la materia procurará proteger ciertos sustituyentes para que no intervengan en la continuación de las reacciones.
La cantidad de compuesto a utilizar en las composiciones según la invención puede ser determinada fácilmente por el experto en la materia, en función de la naturaleza del compuesto utilizado, de la persona a tratar y/o del efecto buscado. De manera general, esta cantidad puede estar comprendida entre 0,0001 y 20% en peso con respecto al peso total de la composición, en particular entre 0,001 y 10% en peso, y preferentemente entre 0,05 y 5% en peso.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar en particular en una composición que comprende un medio fisiológicamente aceptable, en particular en una composición cosmética o farmacéutica que comprende por lo tanto por otra parte un medio cosmética o farmacéuticamente aceptable.
El medio fisiológicamente aceptable en el se pueden utilizar que los compuestos según la invención, así como sus constituyentes, su cantidad, la forma galénica de la composición y su modo de preparación, pueden ser seleccionados por el experto en la materia en base a sus conocimientos generales en función del tipo de composición buscada.
De manera general, este medio puede ser anhidro o acuoso. Puede comprender así una fase acuosa y/o una fase grasa.
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Agentes miorrelajantes preferidos según la invención Inhibidores de canales cálcicos
Para que una sustancia sea reconocida como inhibidora de los canales calcio, denominado asimismo en el texto inhibidor cálcico, debe poder disminuir la concentración intracelular en calcio o disminuir el enlace del calcio en las proteínas intracelulares como, por ejemplo, la calmodulina, tal como se ha descrito en particular, por ejemplo, por Galizzi, J.P et al., J. Biol. Chem. 1987, 262 p 6947 o Y. Okamiya et al., Eur. J. Pharmacol. 1991, 205, p 49 o J.A. Wagner et al., J. Neurosci. 1988, 8, p 3354 o H.R Lee et al., Life Sci. 1984, 35 p 721 o Schoemaker H. y Lauger S. Eur. J. Pharmacol. 1985, 111 p 273 o también I.J. Reynolds et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986, 237 p 731.
Una sustancia se reconoce como relajante en el sentido de la invención cuando muestra un efecto de relajación sobre un tejido muscular contraído y/o muestra un efecto inhibidor en un modelo experimental de unión nervio-músculo (placa motriz) en particular en el modelo descrito por W. Steinbrecher en: Electrodes for stimulation and bioelectric potentiel recording, Ed. Biomerstechnich, 1988, páginas 96-98.
La cantidad eficaz de inhibidor de por lo menos un canal cálcico que se puede utilizar según la invención depende evidentemente del efecto buscado y puede variar por lo tanto en una amplia medida.
Para dar un orden de magnitud, es posible utilizar según la invención un inhibidor de por lo menos un canal cálcico en una cantidad que representa de 0,0001% a 10% del peso total de la composición y preferentemente en una cantidad que representa de 0,001% a 5% del peso total de la composición.
Entre los antagonistas cálcicos, se deben considerar dos clases de agentes activos, respectivamente los agentes activos sobre la membrana plásmica y los agentes activos en el interior de la célula.
\newpage
1) Agentes activos sobre la membrana plásmica, inhibidores de la entrada del calcio
Los inhibidores de los canales cálcicos que se pueden utilizar según la invención son los agentes activos sobre la membrana plásmica, que complejan el calcio y/o los inhibidores de la entrada del calcio tales como las fenilalquilaminas, tales como por ejemplo el verapamil, el anipamil, el galopamil, el devapamil, el falipamil, el tiapamil, unas dihidropiridinas tales como la nifedipina, la amlodipina, la dazodipina, la felodipina, la isradipina, la nicardipina, la nimodipina, la nisoldipina, la nitrendipina, la riosidina, unas benzotiazepinas tales como por ejemplo el diltiazem, unas difenilpiperazinas tales como la cinarizina, la flunarizina, la alverina y/o sus sales orgánicas o inorgánicas y/o sus derivados químicos, el manganeso y sus sales orgánicas y/o inorgánicas.
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2) Agentes activos en el interior de la célula (liberación de las reservas intracelulares del Ca^{2+} o entonces inhibición de la formación del complejo Ca^{2+} calmodulina)
Los agentes activos en el interior de la célula preferidos según la invención son los que intervienen sobre la liberación de las reservas intracelulares del calcio o entonces sobre la inhibición de la formación del complejo calcio/calmodulina. Son, por ejemplo, unos agentes que intervienen a nivel del retículo sarcoplásmico como, por ejemplo, el dantroleno y el TMB-8, unos antagonistas de la calmodulina como por ejemplo la fenotiazina, la trifluoperazina, la cloropromazina o unos derivados del naftaleno, o unos anestésicos locales tales como la dibucaína, o unos antagonistas de la dopamina tales como la pimozida, el haloperidol o el calmidazolio.
Preferentemente, según la invención, se utilizan unos agentes activos sobre la membrana plásmica, inhibidores de la entrada del calcio o también que complejan el calcio. Muy preferentemente según la invención se utilizan los inhibidores de la entrada del calcio tales como la Alverina y/o sus sales y/o sus análogos y/o sus derivados.
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Agonistas de los canales cloro
Los agentes abridores de canales Cl^{-} tales como los descritos en la solicitud EP 0704210 son asimismo reivindicados como agentes miorrelajantes según la invención.
Se trata en particular de las benzodiazepinas, unos análogos del GABA, mimético del receptor GABA érgico, pero también de la glicina y/o de sus derivados y cualquier otra sustancia que concurre en la apertura del canal Cl^{-} de la célula contráctil y por lo tanto en un aumento de la excitabilidad celular por un aumento significativo de la diferencia de potencial membranario (ddp).
Una composición según la invención puede además estar caracterizada porque comprende al mismo tiempo por lo menos un inhibidor de canales cálcicos y por lo menos un agonista de los canales cloro.
El medio fisiológicamente aceptable en el que los compuestos según la invención pueden ser utilizados, así como sus constituyentes, su cantidad, la forma galénica de la composición y su modo de preparación, pueden ser seleccionados por el experto en la materia en base a sus conocimientos generales en función del tipo de composición buscada.
De manera general, este medio puede ser anhidro o acuoso. Puede asimismo comprender una fase acuosa y/o una fase grasa.
Para una aplicación sobre la piel, la composición puede tener en particular la forma de disolución acuosa o aceitosa; de dispersión de tipo loción o suero; de emulsiones de consistencia líquida o semi-líquida de tipo leche obtenidas mediante la dispersión de una fase grasa en una fase acuosa (O/W) o inversamente (W/O); de suspensiones o emulsiones de consistencia blanda de tipo crema o gel acuoso o anhidros; de microcápsulas o micropartículas; de dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no iónico.
Para una aplicación sobre los cabellos, la composición puede estar en forma de disoluciones acuosas, alcohólicas o hidroalcohólicas; en forma de cremas, de geles, de emulsiones, de espumas; en forma de composiciones para aerosol que comprenden asimismo un agente propulsor a presión.
Cuando la composición se presenta en forma acuosa, en particular en forma de dispersión, de emulsión o de disolución acuosa, ésta puede comprender una fase acuosa, que puede comprender agua, agua floral y/o agua mineral.
Dicha fase acuosa puede comprender además unos alcoholes tales como unos monoalcoholes en C_{1}-C_{6} y/o unos polioles tales como el glicerol, el butilenglicol, el isoprenglicol, el propilengicol, el polietilenglicol.
Cuando la composición según la invención se presenta en forma de una emulsión, esta puede eventualmente comprender además un tensoactivo, preferentemente en una cantidad de 0,01 a 30% en peso con respecto al peso total de la composición. La composición según la invención puede comprender asimismo por lo menos un co-emulsionante que puede ser seleccionado de entre el monoestearato de sorbitán oxietilenado, unos alcoholes grasos tales como el alcohol estearílico o el alcohol cetílico, o unos ésteres de ácidos grasos y de polioles tales como el estearato de glicerilo.
La composición según la invención puede comprender asimismo una fase grasa, en particular constituida por cuerpos grasos líquidos a 25ºC, tales como unos aceites de origen animal, vegetal, mineral o sintético, volátiles o no; por cuerpos grasos sólidos a 25ºC tales como unas ceras de origen animal, vegetal, mineral o sintético; por cuerpos grasos pastosos; por gomas; y por sus mezclas.
Los aceites volátiles son generalmente unos aceites que tienen, a 25ºC, una tensión de vapor saturante por lo menos igual a 0,5 milibares (es decir 50 Pa).
Entre los constituyentes de la fase grasa, se pueden citar:
-
las siliconas volátiles cíclicas que tienen de 3 a 8 átomos de silicio, preferentemente de 4 a 6,
-
los ciclopolímeros de tipo dimetilsiloxano/metilalquilsiloxano,
-
las siliconas volátiles lineales que tienen de 2 a 9 átomos de silicio,
-
los aceites volátiles hidrocarbonados, tales como las isoparafinas y en particular el isododecano y unos aceites fluorados,
-
los polialquil(C_{1}-C_{20})siloxanos y en particular los que presentan grupos terminales trimetilsililo, entre los cuales se pueden citar los polidimetilsiloxanos lineales y los alquilmetilpolisiloxanos tales como la cetildimeticona (combre CTFA),
-
las siliconas modificadas por unos grupos alifáticos y/o aromáticos, eventualmente fluorados, o por unos grupos funcionales tales como unos grupos hidroxilos, tioles y/o aminas,
-
los aceites de silicona fenilados,
-
los aceites de origen animal, vegetal o mineral, y en particular los aceites animales o vegetales formados por unos ésteres de ácido graso y de polioles, en particular los triglicéridos líquidos, por ejemplo los aceites de girasol, de maíz, de soja, de calabaza, de semillas de uva, de sésamo, de avellana, de albaricoque, de almendras o de aguacate; los aceites de pescado, el tricaprocaprilato de glicerol, o los aceites vegetales o animales de fórmula R_{1}COOR_{2} en la que R_{1} representa el resto de un ácido graso superior que comprende de de 7 a 19 átomos de carbono y R_{2} representa una cadena hidrocarbonada ramificada que contiene de 3 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el aceite de purcelina; el aceite de parafina, de vaselina, el perhidroescualeno, el aceite de gérmenes de trigo, de calofilo, de sésamo, de macadamia, de semillas de uva, de colza, de coprah, de cacahuete, de palma, de ricino, de jojoba, de oliva o de gérmenes de cereales; unos ésteres de ácidos grasos; unos alcoholes, unos acetilglicéridos; unos octanoatos, decanoatos o ricinoleatos de alcoholes o de polialcoholes; unos triglicéridos de ácidos grasos; y unos glicéridos;
-
los aceites fluorados y perfluorados,
-
la gomas de siliconas;
-
las ceras de origen animal, vegetal, mineral o sintético tales como las ceras microcristalinas, la parafina, el petrolatum, la vaselina, la ozoquerita, la cera de montán; la cera de abejas, la lanolina y sus derivados; las ceras de Candellila, de Ouricury, de Carnauba, del Japón, la manteca de cacao, las ceras de fibras de corcho o de caña de azúcar; los aceites hidrogenados concretos a 25ºC, las ozoqueritas, los ésteres grasos y los glicéridos concretos a 25ºC; las ceras de polietileno y las ceras obtenidas por síntesis de Fischer-Tropsch; unos aceites hidrogenados concretos a 25ºC; unas lanolinas; unos ésteres grasos concretos a 25ºC; las ceras de silicona; las ceras fluoradas.
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De manera conocida, la composición según la invención puede comprender los adyuvantes habituales en el campo considerado, tales como los gelificantes hidrófilos o lipófilos, los aditivos hidrófilos o lipófilos, los agentes activos en particular cosméticos o farmacéuticos hidrófilos o lipófilos, los conservantes, los antioxidantes, los disolventes, los perfumes, las cargas, los pigmentos, los nácares, los filtros UV, los absorbedores de olor y los colorantes. Estos adyuvan-
tes, según su naturaleza, pueden ser introducidos en la fase grasa, en la fase acuosa y/o en unas esférulas lipídicas.
La naturaleza y la cantidad de estos adyuvantes pueden ser seleccionadas por el experto en la materia, en base a sus conocimientos generales, de manera que se obtenga la forma de presentación deseada para la composición. En cualquier caso, el experto en la materia procurará seleccionar todos los eventuales compuestos complementarios y/o su cantidad, de tal manera que las propiedades ventajosas de la composición según la invención no sean, o no sean sustancialmente, alteradas por la adición prevista.
Las composiciones cosméticas o farmacéuticas según la invención pueden presentarse en particular en forma de una composición destinada al cuidado y/o al tratamiento de las zonas ulceradas o que han sufrido un estrés o microestrés cutáneo, generado en particular por una exposición a los UV y/o la puesta en contacto con un producto irritante.
Así, las composiciones según la invención pueden presentarse en particular en forma:
-
de un producto de cuidado, de tratamiento, de limpieza o de protección, de la piel del rostro o del cuerpo incluyendo el cuero cabelludo, tal como una composición de cuidado (de día, de noche, hidratante) del rostro o del cuerpo; una composición anti-arrugas o anti-edad para el rostro; una composición matificadora del rostro; una composición para las pieles irritadas; una composición desmaquillante; leche para el cuerpo, en particular hidratante eventualmente para después del Sol;
-
de una composición de protección solar, de bronceado artificial (autobronceador) o de cuidado para después del Sol;
-
de una composición capilar, y en particular una crema o un gel protector solar; una composición de cuidado del cuero cabelludo, en particular anti-caída o crecimiento del cabello; un champú antiparasitario;
-
de un producto de maquillaje del rostro, del cuerpo o de los labios, tal como una base de maquillaje, una crema teñida, un colorete o una sombra de ojos, un polvo libre o compacto, una barra anti-ojeras, una barra disimulante, una barra de labios, un cuidado de labios;
-
de un producto de higiene bucal tal como un dentífrico o una loción de enjuague bucal.
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Las composiciones según la invención encuentran una aplicación preferida como composición de cuidado de la piel del rostro, de tipo anti-arrugas o anti-edad, y como composición de protección solar o para después del sol.
La presente invención tiene asimismo por objeto un procedimiento de tratamiento cosmético de la piel del cuerpo o del rostro, incluyendo el cuero cabelludo, en el que se aplica sobre la piel una composición cosmética que comprende una asociación entre un compuesto de la familia de las N-acilaminoamidas y por lo menos un inhibidor de canales cálcicos o por lo menos un agonista de canales cloro, se deja ésta en contacto y después eventualmente se aclara.
El procedimiento de tratamiento cosmético de la invención se puede llevar a cabo en particular aplicando las composiciones cosméticas tales como se han definido anteriormente, según la técnica de utilización habitual de estas composiciones. Por ejemplo: aplicación de cremas, de geles, de sueros, de lociones, de leches desmaquillantes o de composiciones antisolares sobre la piel o sobre los cabellos secos; aplicación de una loción para cuero cabelludo sobre cabellos mojados; aplicación de dentífrico sobre las encías.
La invención tiene asimismo por objeto un procedimiento de tratamiento cosmético de las arrugas y/o de las pequeñas arrugas, que consiste en aplicar sobre la piel una composición cosmética que comprende en un medio cosméticamente aceptable, una cantidad eficaz de por lo menos un inhibidor de por lo menos un canal cálcico.
Por medio cosméticamente aceptable, se entiende compatible con la piel, el cuero cabelludo y/o las mucosas.
El procedimiento de tratamiento cosmético de la invención se puede llevar a cabo en particular aplicando la composición cosmética tal como se ha definido anteriormente, según la técnica de utilización habitual de estas composiciones. Por ejemplo: aplicación de cremas, de geles, de sueros, de lociones, de leches desmaquillantes o de composiciones antisolares sobre la piel o de composiciones para pulverizador.
La invención se ilustra con mayor detalle en los ejemplos siguientes.
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Ejemplo 1 Preparación del {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acetato de etilo de fórmula
4
Se mezclan 0,63 ml de isobutiraldehído y 1 ml de trifluorometilamina (1,15 eq.) en 15 ml de metanol, bajo agitación. Se deja reaccionar durante 15 minutos a 20ºC, y después se añaden 0,46 ml de ácido acético (1,15 eq.) y se deja reaccionar durante 10 minutos a 20ºC. Se añaden entonces 0,8 ml de isocianoacetato de etilo al 95% (1 eq.) y se deja actuar durante 48 horas a 20ºC.
Se concentra el medio de reacción en el rotovapor y se purifica el residuo sobre columna de sílice (eluyente:heptano:3/acetato de etilo:7; Rf = 0,5).
Se obtienen 2,45 g de compuesto en forma de sólido ceroso, dando como resultado un rendimiento de 91%.
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta ppm: 0,9 (6H; q), 1,3 (3H; t), 1,8 (3H; s), 2,3 (1H; m), 4,0 (2H, q), 4,2 (2H; q), 4,4 (2H; d), 7,3 (1H; t), 7,5 (4H; m).
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Ejemplo 2 Preparación del ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acético de fórmula
5
Se solubilizan 2 g de compuesto preparado en el ejemplo 1 en 30 ml de acetona. Se añaden 30 ml de sosa 2N y se deja reaccionar durante 6 horas a 20ºC. Se concentra el medio de reacción en el rotovapor. Se acidifica la fase acuosa residual a pH 2 mediante la adición de HCl concentrado y después se extrae mediante CH2Cl2.
La fase orgánica se concentra hasta sequedad después del secado sobre sulfato de sodio.
Se obtiene un residuo que se solubiliza mediante una mezcla agua básica al 10% de etanol, y después se acidifica nuevamente mediante HCl concentrado a pH 2. Se extrae de nuevo mediante CH2Cl2 y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad al vacío en el rotovapor.
Se obtienen 1,3 g de compuesto en forma de un sólido ligeramente marrón claro, lo que da un rendimiento de 70%.
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO) \delta ppm: 0,9 (6H; q), 3,7 (2H; m), 1,8 (4H; m), 4,8 (2H; d), 7,6 (4H, m), 8,4 (1 H; t), 12,5 (1 H; s).
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Ejemplo 3
Se ha determinado in vitro la actividad anti-elastásica de compuestos según la invención, con respecto a la elastasa leucocitaria humana (ELH).
El ensayo se lleva a cabo de la manera siguiente:
Se deja incubar, a 37ºC, durante 60 minutos, un sustrato Me-OSAAPV-p-NA (Metil-O-succinato alanina alanina prolina valina-p-nitroanilida) sobre el cual se aplica ELH (40 mili-unidades por ml) y 0,1% del compuesto a ensayar.
Se determina a continuación mediante espectrofotometría el % de inhibición de la actividad elastasa de control.
Los compuestos ensayados son los siguientes:
Compuesto A:
ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butiril-amino}acético
Compuesto B:
(2-{bencil-[(dietoxi-fosforil)-acetil]-amino}-3-metil-butiril-amino)acetato de etilo
Compuesto C:
ácido [2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acético
Compuesto D:
[2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acetato de etilo
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Se obtienen los resultados siguientes:
6
Se determina de la misma manera el % de inhibición de la actividad elastasa de control para el compuesto A, a diferentes concentraciones.
Se obtienen los resultados siguientes:
7
El compuesto A provoca por lo tanto una elevada inhibición de la actividad elastasa, incluso en una cantidad baja.
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Ejemplo 4
Se ha evaluado la actividad ex vivo del compuesto del ejemplo 2 sobre unas pieles humanas en supervivencia tratadas mediante elastasa leucocitaria humana (ELH).
El ensayo se efectúa de la manera siguiente:
Unos cortes recientes de pieles humanas, que proceden de 2 donantes diferentes, son tratadas durante 2 horas, a 20ºC, mediante 20 \mul de disolución tampón (pH 7,4) que comprende eventualmente 10 \mug/ml de ELH y eventualmente 0,1% del compuesto a ensayar, de forma eventual previamente puesto en disolución en etanol.
Las fibras elásticas se colorean de azul con (+) catequina y se cuantifican morfométricamente por análisis de imagen asistida por ordenador. Se evalúa así el porcentaje medio de superficie de dermis ocupada por las fibras elásticas.
Se obtienen los resultados siguientes:
8
Se constata por lo tanto que el compuesto según la invención genera una protección significativa de las pieles frente a la destrucción de las fibras elásticas inducidas por la elastasa.
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Ejemplo 5
Se ha evaluado la actividad ex vivo del compuesto del ejemplo 2 sobre unas pieles en supervivencia tratadas por elastasa leucocitaria humana (ELH).
El ensayo se lleva a cabo de la manera siguiente:
Unos fragmentos de piel humana normal que proceden de tres donantes diferentes son depositados en unos insertos colocados en unos pocillos de cultivo. Se añade medio de cultivo suplementado con antibióticos en el fondo de los pocillos. Se efectúa mediante difusión lenta un paso entre los dos compartimentos por medio de una membrana porosa (tamaño de los poros: 12 \mum).
El medio de cultivo se renueva cada tres días.
Se añaden sobre los fragmentos de piel eventualmente, 5 \mug de ELH por ml de medio de cultivo.
Se añaden asimismo, cada dos días 0,5 \mul del compuesto a ensayar, previamente puesto en disolución al 0,2% en peso en etanol.
Las pieles son mantenidas en supervivencia durante 10 días a 37ºC. Las fibras elásticas se colorean de azul con (+) catequina y se cuantifican morfométricamente por análisis de imagen asistida por ordenador. Se evalúa así el porcentaje medio de superficie de dermis ocupada por las fibras elásticas.
Se obtienen los resultados siguientes:
9
Se constata por lo tanto que el compuesto según la invención genera una protección significativa de las pieles frente a la destrucción de las fibras elásticas inducida por la elastasa.
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Ejemplo 6
Se ha evaluado la actividad del compuesto del ejemplo 2 sobre unas pieles humanas en supervivencia irradiadas por UV (8 J/cm^{2}).
El ensayo se ha llevado a cabo de la manera siguiente:
Unos fragmentos de piel humana normal que proceden de cuatro donantes diferentes son depositados en unos insertos colocados en unos pocillos de cultivo. Se añade medio de cultivo suplementado con antibióticos en el fondo de los pocillos. Se efectúa mediante difusión lenta un paso entre los dos compartimentos por medio de una membrana porosa (tamaño de los poros: 12 \mum).
El medio de cultivo se renueva cada tres días.
Se añaden sobre los fragmentos de piel, cada dos días, 5 \mul del compuesto a ensayar, previamente puesto en disolución al 0,2% en etanol.
Las pieles se mantienen en supervivencia durante 7 días a 37ºC.
Las pieles son irradiadas una sola vez a 8 J/cm^{2} (lámpara Vilbert-Lourmat RMX-3W).
Las fibras elásticas se colorean de azul con (+) catequina y se cuantifican morfométricamente por análisis de imagen asistida por ordenador. Se evalúa así el porcentaje medio de superficie de la dermis ocupada por las fibras elásticas.
Se obtienen los resultados siguientes:
10 
\newpage
Se constata que el compuesto según la invención tiene bien una actividad frente a la degradación de las fibras elásticas en la dermis superficial de pieles irradiadas por UVA.
Este compuesto presenta asimismo un efecto adecuado sobre la protección del colágeno.
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Ejemplo 7 Composición para aplicación tópica
Se prepara la emulsión siguiente de manera clásica (% en peso):
11 
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Ejemplo 8 Crema de cuidado del rostro
Se prepara la emulsión aceite en agua siguiente de manera clásica (% en peso):
12 
\newpage
Ejemplo 9 Leche para el rostro
Se prepara la leche siguiente de manera clásica (% en peso):
14 
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Ejemplo 10 Loción anticaída
Se prepara la loción siguiente de manera clásica (% en peso):
15
Se puede aplicar esta loción anticaída sobre el cuero cabelludo de los individuos alopécicos.

Claims (20)

1. Composición cosmética o dermatológica, caracterizada porque comprende una asociación entre un compuesto inhibidor de la elastasa de la familia de las N-acilaminoamidas y por lo menos un agente miorrelajante, siendo dicho compuesto inhibidor de la familia de las N-acilaminoamidas un compuesto de fórmula (I):
16
en la que:
-
el radical Y representa O o S,
-
el radical R1 representa:
(iv)
un átomo de hidrógeno;
(v)
un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal(halógeno); -CN; -COOR; -COR; -P(O)-(OR)_{2}; -SO_{2}-OR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
\quad
pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
(vi)
un radical seleccionado de entre los radicales -OR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -COOR; -COR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
\quad
pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
-
el radical R2 representa un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno); -CN; -COOR; -COR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
-
el radical R3 representa un radical seleccionado de entre los de fórmula (II) o (III):
17
en las que:
-
y es un número entero comprendido entre 0 y 5 incluidos, e y' es un número entero comprendido entre 1 y 5 incluidos;
-
A es un radical divalente hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
-
B es un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
-
el radical X representa, un radical seleccionado de entre -OH, -OR_{4}, -NH_{2}, -NHR_{4},-NR_{4}R_{5}, -SR_{4}, -COOR_{4}; -COR_{4};
representando R_{4} y R_{5}, independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; representando R y R', independientemente entre sí, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; pudiendo dichos radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
pudiendo dichos radicales R_{4} y R_{5} formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 a 6 cadenas que pueden comprender además por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido con 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
sus sales de ácido mineral u orgánico, sus isómeros ópticos, en forma aislada o en mezcla racémica.
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2. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es tal que:
-
el radical Y representa el oxígeno, y/o
-
el radical R1 representa el hidrógeno o un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene 1 a 12, y en particular 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido, y/o
\newpage
-
los sustituyentes de R1 se seleccionan de entre -OH, -OR y/o -P(O)-(OR)_{2} representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o
-
el radical R2 representa un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene 1 a 12, y en particular 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
-
los sustituyentes de R2 se seleccionan de entre -OH, -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o
-
el radical R3 representa un radical de fórmula -C_{6}H_{(5-y')}-B_{y'} para el cual y' = 1, 2 ó 3; o un radical de fórmula -A-C_{6}H_{(5-y')}-B_{y'} para el cual y = 0, 1 ó 2; y/o
-
el radical A de R3 es un radical divalente hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
-
el radical B de R3 es un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
-
los sustituyentes de A y/o de B se seleccionan de entre -Hal (halógeno, incuso perhalógeno); -CN; -COOR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o
-
el radical X representa un radical seleccionado de entre -OH o -OR_{4} representando R un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
-
los sustituyentes de R4 de X se seleccionan de entre -OH y -OR representando R_{4} un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.
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3. Composición según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el compuesto de fórmula (I) es tal que:
-
el radical R1 representa un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, eventualmente sustituido con un grupo -OH o -P(O)-(OR)_{2} representando R metilo, etilo, propilo o isopropilo; y/o
-
el radical R2 representa un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo o isobutilo; y/o
-
el radical R3 representa un grupo seleccionado de entre una de las fórmulas siguientes:
18
en las que el radical divalente A es un metileno, un etileno, un propileno y/o el radical B es un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, sustituido con uno o varios halógenos, en particular cloro, bromo, yodo o flúor, y de manera preferida totalmente halogenado (perhalogenado), tal como perfluorado, en particular el radical perfluorometilo (-CF3).
-
el radical X representa un radical seleccionado de entre -OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -O-C_{3}H_{7} o -OC_{4}H_{9}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre los compuestos siguientes:
-
el ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acético,
-
el {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acetato de etilo,
-
el ácido [2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acético,
-
el [2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acetato de etilo,
-
el (2-{bencil-[(dietoxi-fosforil)-acetil]-amino}-3-metil-butirilamino)acetato de etilo.
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5. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto inhibidor de la elastasa de la familia de las N-acilaminoamidas está presente en una cantidad comprendida entre 0,00001 y 20% en peso con respecto al peso total de la composición, en particular entre 0,001 y 10% en peso, y preferentemente entre 0,05 y 5% en peso.
6. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente miorrelajante se selecciona de entre un inhibidor de los canales cálcicos y/o un agonista de los canales cloro.
7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque el inhibidor de canales cálcicos se selecciona de entre un inhibidor que actúa sobre la membrana plásmica y un inhibidor que actúa de manera intracelular.
8. Composición según la reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque el inhibidor de canales cálcicos es la alverina y/o sus sales orgánicas o inorgánicas y/o sus derivados y/o sus análogos y/o el manganeso y/o sus sales orgánicas o inorgánicas.
9. Composición según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque el inhibidor de canales cálcicos se selecciona de entre unas fenilalquilaminas tales como por ejemplo el verapamil, el anipamil, el galopamil, el devapamil, el falipamil, y el tiapamil.
10. Composición según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque el inhibidor de canales cálcicos se selecciona de entre unas dihidropiridinas tales como por ejemplo la nifedipina, la amlodipina, la dazodipina, la felodipina, la isradipina, la nicardipina, la nimodipina, la nisoldipina, la nitrendipina, y la riosidina.
11. Composición según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque el inhibidor de canales cálcicos se selecciona de entre unas benzotiazepinas tales como por ejemplo el diltiazem, unas difenilpiperazinas tales como por ejemplo la cinarizina, y la flunarizina.
12. Composición según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque el inhibidor de canales cálcicos se selecciona de entre unos agentes que intervienen a nivel del retículo sarcoplásmico tales como por ejemplo el dantroleno y el TMB-8.
13. Composición según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque el inhibidor de canales cálcicos se selecciona de entre unos antagonistas de la calmodulina tales como por ejemplo la fenotiazina, la trifluoperazina, la cloropromazina o unos derivados del naftaleno.
14. Composición según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque el inhibidor de canales cálcicos se selecciona de entre unos anestésicos locales como la dibucaína o unos antagonistas de la dopamina tales como la pimozida, el haloperidol o el calmidazolio.
15. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque el agonista de los canales cloro se selecciona de entre las benzodiazepinas, unos análogos del GABA, mimético del receptor GABA ergico, pero también de la glicina y/o de sus derivados.
16. Composición según una de las reivindicaciones 6 a 15, caracterizada porque comprende al mismo tiempo por lo menos un inhibidor de canales cálcicos y por lo menos un agonista de los canales cloro.
17. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, que se presenta en forma de una composición cosmética o dermatológica destinada al cuidado y/o al tratamiento de las zonas ulceradas o que han sufrido un estrés o microestrés cutáneo, generado en particular por una exposición a UV y/o la puesta en contacto con un producto irritante.
18. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 15, que se presenta en forma:
-
de un producto de cuidado, de tratamiento, de limpieza o de protección, de la piel del rostro o del cuerpo incluyendo el cuero cabelludo, tal como una composición de cuidado (de día, de noche, hidratante) del rostro o del cuerpo; una composición anti-arrugas o anti-edad para el rostro; una composición matificadora para el rostro; una composición para las pieles irritadas;
-
de una composición de protección solar, de bronceado artificial (autobronceador) o de cuidado para después del Sol;
-
de una composición capilar, y en particular una crema o un gel protector solar; una composición de cuidado del cuero cabelludo, en particular anti-caída o crecimiento del cabello;
-
de un producto de maquillaje del rostro, del cuerpo o de los labios, tal como una base de maquillaje, una crema teñida, un colorete o una sombra de ojos, un polvo libre o compacto, una barra anti-ojeras, una barra disimulante, una barra de labios, un cuidado de labios;
-
de un producto de higiene bucal tal como un dentífrico o una loción de enjuague bucal.
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19. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 15, que se presenta en forma de una composición de cuidado de la piel del rostro, de tipo anti-arrugas o anti-edad, o de una composición de protección solar o para después del Sol.
20. Procedimiento de tratamiento cosmético de las arrugas y/o de las pequeñas arrugas, que consiste en aplicar por vía tópica una composición cosmética tal como la definida según una de las reivindicaciones 1 a 19.
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