ES2282457T3 - Composicion cosmetica o dermatologica que comprende derivados de las n-acilaminoamidas. - Google Patents
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Abstract
Composición cosmética o dermatológica caracterizada porque comprende una asociación entre un compuesto inhibidor de la elastasa de la familia de las N-acilaminoamidas y al menos un compuesto que disminuye la caída de los cabellos y/o que favorece el crecimiento de los cabellos, siendo el compuesto inhibidor de la familia de los N-acilaminoamidas un compuesto de fórmula (I): en la que: - el radical Y representa el oxígeno, y/o - el radical R1 representa el hidrógeno o un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12, y en particular 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, átomos de carbono, eventualmente substituido, y/o - los sustituyentes de R1 son seleccionados de entre -OH, -OR y/o -P(O)-(OR)2 representando R un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o - el radical R2 representa un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico, saturadoo insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, en particular 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono eventualmente sustituido; y/o - los sustituyentes de R2 son seleccionados de entre -OH y -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o - el radical R3 representa un radical de fórmula -C6H(5-y'')-By'' para el que y''=1, 2 ó 3; o un radical de fórmula -A-C6H(5-y)-By para el que y=0, 1 ó 2; y/o - el radical A de R3 es un radical divalente hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o - el radical B de R3 es un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o - los sustituyentes de A y/o de B son seleccionados de entre -Hal (halógeno, incluso perhalogeno); -CN; -COOR; -NO2; -SO2-OR; representado R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o - el radical X representa un radical seleccionado de entre -OH o -OR4 representando R4 un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o - los sustituyentes de R4 de X son seleccionados de entre -OH y -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; sus sales de ácido mineral u orgánico, sus isómeros ópticos, en forma aislada o en mezcla racémica; entendiéndose que la composición no comprende la asociación del ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino} acético y del Aminexil.
Description
Composición cosmética o dermatológica que
comprende derivados de las N-acilaminoamidas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a unas
composiciones cosméticas o dermatológicas destinadas al tratamiento
del cuero cabelludo y de los cabellos en particular para disminuir
su caída.
El experto en la materia sabe desde hace tiempo
que la caída natural de los cabellos, en el hombre, refleja
globalmente el equilibrio de los folículos pilosos entre las fases
alternativas de crecimiento (fase anágena) y las fases de caída
(fase telógena). La relación media del número de folículos en fase
anágena a los de la fase telógena es del orden de 9 (90/10). El
porcentaje de folículos en fase de reposo (fase catágena) aparece
como muy bajo.
Se puede estimar la caída o pérdida natural de
los cabellos, de media, de cerca de cien cabellos al día para un
estado fisiológico normal. Para un estado alopécico, puede alcanzar
varios cientos al día lo que producirá una calvicie de moderada a
importante del cuero cabelludo.
Por otra parte, existe en la superficie del
cuero cabelludo una flora microbiológica constituida naturalmente
por bacterias y levaduras. Cuando interviene un desequilibrio en la
composición natural de esta flora, puede aumentar la caída de los
cabellos.
Por otra parte se sabe que ciertos factores
tales como un desequilibrio hormonal, un estrés fisiológico, las
carencias alimenticias, pueden acelerar el fenómeno.
Cuando se produce la alopecia aparecen unas
zonas microinflamatorias en el folículo piloso. Durante este
proceso, numerosos mediadores de la inflamación son liberados por
los diferentes subtipos celulares como los queratinocitos de las
fundas externas e internas y/o de la matriz, e incluso en ciertos
casos por los fibroblastos de la pápila.
Entre estos mediadores se liberan unos factores
quimioatractivos, como unos "reclutadores biológicos", que
poseen la capacidad de atraer ciertas células inflamatorias del
compartimiento sanguíneo hacia el tejido cutáneo. Estas células son
responsables a continuación del mantenimiento de una irritación
local.
Se sabe que cuando se produce un estrés cutáneo
superficial, que puede ser en particular de origen químico, físico
o bacteriano, los queratinocitos foliculares liberan unos mediadores
biológicos que poseen la capacidad de atraer ciertas células
infiltrantes de la piel, siendo éstas responsables del mantenimiento
de una irritación local transitoria.
Entre los mediadores biológicos que pueden ser
producidos por los queratinocitos así estresados, se citarán las
quimioquinas, que son unas citoquinas quimioatractivas responsables
del reclutamiento de leucocitos sobre los emplazamientos
inflamatorios, de las cuales la interleucina 8
(IL-8) que es responsable en particular del
reclutamiento de neutrófilos.
Estas células que infiltran las zonas irritadas
o agredidas liberan entonces unas enzimas entre las que se puede
citar la elastasa leucocitaria.
Bajo la acción en particular de esta enzima, se
pueden degradar las fibras elásticas de sujeción extracelular del
tejido conjuntivo, y provocar así una disminución de la elasticidad
de la piel y del entorno peribulbar.
Asimismo se conoce, por otra parte, que en
sinergia con la catepsina G, la elastasa leucocitaria puede disociar
la integridad de la epidermis ensanchando los espacios
intercelulares interqueratinocitarios.
Mas particularmente para el cuero cabelludo,
cuando la degradación es muy importante, las fibras elásticas finas
superficiales, perpendiculares a la superficie de la piel
desaparecen y las fibras gruesas más profundas, paralelas a la
superficie de la piel se fragmentan. Se habla entonces de elastosis
actínica.
Cuando se produce un estrés cutáneo (químico,
físico, bacteriano o neurógeno) los queratinocitos liberan unos
mediadores biológicos (llamados factores quimioatractivos) que
poseen la capacidad de atraer ciertas células inflamatorias del
compartimiento sanguíneo hacia el tejido cutáneo. Estas células son
responsables de la génesis y del mantenimiento de una irritación
localizada.
Entre los factores quimioatractivos que pueden
ser producidos por los queratinocitos estresados, la interleucina 8
(IL-8) es más específicamente responsable del
reclutamiento de los polinuclearios neutrófilos. Estas células que
infiltran las zonas irritadas o agredidas liberan entonces unas
enzimas entre las que se pueden citar la elastasa leucocitaria y
otras proteasas (metaloproteinasas, serinas proteasas, etc...).
Bajo la acción de esta enzima, se degradan las
fibras elásticas de sujeción extracelular del tejido conjuntivo. En
sinergia con la catepsina G, la elastasa leucocitaria puede incluso
disociar la integridad de la epidermis ensanchando los espacios
intracelulares interqueratinocitarios
(Ludolph-Hauser et al. Exp. Dermatol.
1999 8(1) 46-52). Recientemente se ha
incriminado la elastasa leucocitaria en el mantenimiento de las
escaras y la aparición de úlceras venosas de las piernas, a través
de su actividad de degradación de la fibronectina (Herrick S et
al Lab. Invest, 1997 (3) 281-288. La suma
de los microestreses de degradación localizados (a consecuencia por
ejemplo de una exposición prolongada al sol) puede desembocar a
largo plazo en una perdida acelerada de la elasticidad natural de
la piel. La red de fibras elásticas del tejido conjuntivo subyacente
y la de los espacios extracelulares se desestructuran entonces
progresivamente. Esta degradación acelerada puede acumularse con el
proceso de envejecimiento normal de la piel que se caracteriza por
una mayor sensibilidad de las fibras elásticas a la acción de la
elastasa (Stadler R & Orfanos CE Arch. Dermatol. Res.
1978 262 (1) 97-111.
En el estado de la técnica es conocido aportar,
en el tejido cutáneo, unas moléculas capaces de ralentizar la
actividad de degradación de las fibras elásticas de los espacios
intercelulares.
En particular, en el estado de la técnica es
conocido aportar a nivel de la zona alopécica, un agente que limita
la caída del cabello. Entre los ingredientes cosméticos y/o
dermatológicos, se citan las vitaminas, la Biotina, el Aminexil, el
Minoxidil, los agentes energéticos azucarados, el ginseng, el
tripéptido KPV y sus sales. También existen unas soluciones que
intervienen por vía sistémica sobre el metabolismo de los andrógenos
(Finasteride®).
La solución técnica según la invención consiste
en asociar a los activos anticaída/nuevo crecimiento del cabello
sea cual sea su medio de administración y su modo de acción, un
inhibidor de la actividad elastásica capaz de ralentizar también la
actividad de degradación de las fibras elásticas de los espacios
intercelulares del cuero cabelludo.
En consecuencia, la invención tiene por objeto
una composición cosmética o dermatológica caracterizada porque
comprende una asociación entre un compuesto inhibidor de la elastasa
de la familia de las N-Acilaminoamidas tal como la
definida en la reivindicación 1, y al menos un compuesto que
disminuye la caída de los cabellos y/o favorece el nuevo
crecimiento de los cabellos.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento de tratamiento cosmético de los cabellos y/o del
cuero cabelludo, caracterizado porque se aplica sobre los cabellos
y/o el cuero cabelludo una composición tal como la definida más
arriba.
En efecto, se ha constatado que los compuestos
de fórmula (I) tales como los definidos en la reivindicación 1,
presentaban una actividad inhibidora de la actividad de las
elastasas, y que podían ser empleados por lo tanto para limitar y/o
combatir la degradación de las fibras elásticas.
De ello se desprende que pueden ser empleados en
o para la preparación de una composición, estando la composición o
los compuestos destinados a tratar, de forma preventiva y/o
curativa, la degradación de las fibras elásticas de los espacios
intercelulares, en particular del cuero cabelludo.
La nueva asociación de los compuestos
N-Acilaminoamidas tales como los definidos en la
reivindicación 1, con al menos un compuesto que disminuye la caída
de los cabellos y/o que favorece el nuevo crecimiento de los
cabellos permite reforzar significativamente el efecto
antienvejecimiento del tejido matricial, mediante la aportación de
un efecto anticaída de los cabellos o de un efecto de nuevo
crecimiento de los cabellos.
Según la invención, el elemento regulador de la
actividad elastásica, el compuesto
N-aciloaminoamida, y preferentemente un compuesto
tal como el definido en la reivindicación 1, se combina con uno o
varios activos capaces de disminuir la caída de los cabellos o de
favorecer un nuevo crecimiento de los cabellos.
La composición obtenida está destinada a tratar
los desordenes alopécicos y/o de nuevo crecimiento de los
cabellos.
Preferentemente, esta nueva asociación es
utilizada en unas preparaciones cosméticas de cuidado y/o de higiene
de las zonas expuestas al sol (cabellera, cuero cabelludo), en las
preparaciones cosméticas de cuidado y/o de higiene de las zonas
capilares y, de manera general, en todas las preparaciones
cosméticas llamadas "antienvejecimiento" que tienen por
objetivo ralentizar la caída de los cabellos o favorecer su nuevo
crecimiento.
Sin querer estar vinculado por una teoría
cualquiera, el solicitante considera que el hecho de aportar, a
nivel de los queratinocitos de las capas superficiales de la piel
y/o de la zona peribulbar, unos compuestos susceptibles de
ralentizar la actividad de degradación de las fibras elásticas,
puede permitir disminuir este fenómeno de envejecimiento acelerado
de la piel, debido a unos estreses cutáneos superficiales y a que la
asociación de estos compuestos con al menos un compuesto que
disminuye la caída de los cabellos y/o que favorece el nuevo
crecimiento de los cabellos refuerza considerablemente sus
efectos.
Los compuestos empleados en la presente
invención responden a la fórmula (I) siguiente:
en la
que:
\global\parskip1.000000\baselineskip
- -
- el radical Y representa el oxígeno, y/o
- -
- el radical R1 representa el hidrógeno o un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12, y en particular 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, átomos de carbono, eventualmente substituido, y/o
- -
- los sustituyentes de R1 son seleccionados de entre -OH, -OR y/o -P(O)-(OR)_{2} representando R un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o
- -
- el radical R2 representa un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, en particular 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
- -
- los sustituyentes de R2 son seleccionados de entre -OH y -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o
- -
- el radical R3 representa un radical de fórmula -C_{6}H_{(5-y')}-B_{y} para el que y'=1, 2 ó 3; o un radical de fórmula -A-C_{6}H_{(5-y)}-B_{y} para el que y=0, 1 ó 2; y/o
- -
- el radical A de R3 es un radical divalente hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
- -
- el radical B de R3 es un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
- -
- los sustituyentes de A y/o de B son seleccionados de entre -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; representado R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o
- -
- el radical X representa un radical seleccionado de entre -OH o -OR_{4} representando R_{4} un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
- -
- los sustituyentes de R4 de X son seleccionados de entre -OH y -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
sus sales de ácido mineral u orgánico, sus
isómeros ópticos, en forma aislada o en mezcla racémica.
Por radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o
ramificado, se ha de entender en particular los radicales del tipo
alquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alcenilo, alcinilo.
El grupo C_{6}H_{5} presente en el radical
R3 debe ser comprendido como un grupo cíclico aromático.
Preferentemente, el radical R1 representa un
radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, eventualmente
sustituido por un grupo -OH o -P(O)-(OR)_{2}
representando R un metilo, un etilo, un propilo o un isopropilo.
Preferentemente el radical R2 representa un
radical metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, ter-butilo o
isobutilo.
Preferentemente, el radical R3 representa un
grupo seleccionado de entre una de las siguientes fórmulas:
en las que A y B tienen los
significados indicados
anteriormente.
En particular, el radical divalente A puede ser
un metileno, un etileno, un propileno.
El radical B es preferentemente un radical
metilo, etilo, propilo o isopropilo, sustituido por uno o varios
halógenos, en particular cloro, bromo, yodo o flúor, y
preferentemente totalmente halogenado (perhalogenado), tal como
perfluorado. Se puede citar como muy particularmente preferido el
radical perfluorometilo (-CF_{3}).
Los sustituyentes pueden ser seleccionados de
entre -OH y -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal,
ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso
perhalogenado.
Preferentemente, el radical X representa un
radical seleccionado de entre -OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5},
-OC_{3}H_{7} o -OC_{4}H_{9}.
Entre los compuestos particularmente preferidos,
se pueden citar:
- -
- el ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino} acético,
- -
- el {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino} acetato de etilo,
- -
- el ácido [2-(acetil-bencil-amino]-3-metil-butirilamino] acético,
- -
- el [2-(acetil-bencil-amino]-3-metil-butirilamino] acetato de etilo,
- -
- el (2-{bencil-[dietoxi-fosforil)acetil]-amino}-3-metil-butirilamino) acetato de etilo.
El experto en la materia puede preparar
fácilmente los compuestos según la invención basándose en sus
conocimientos generales. En particular se pueden hacer reaccionar
conjuntamente un ácido carboxílico, un aldehído, un compuesto
aminado y un isonitrilo, según la reacción de Ugi.
Obviamente, cuando tiene lugar la síntesis de
los compuestos según la invención, y en función de la naturaleza de
los diferentes radicales presentes en los compuestos de partida, el
experto en la materia procurará proteger ciertos sustituyentes para
que éstos no intervengan en la sucesión de las reacciones.
El experto en la materia puede determinar
fácilmente la cantidad de compuesto a utilizar en las composiciones
según la invención, en función de la naturaleza del compuesto
utilizado, de la persona a tratar y/o del efecto buscado. De una
forma general, esta cantidad puede estar comprendida entre 0,00001 y
20% en peso con respecto al peso total de la composición, en
particular entre 0,001 y 10% en peso, y preferentemente entre 0,5 y
1% en peso.
Particularmente se puede emplear la asociación
de los compuestos de fórmula (I) con un compuesto que disminuye la
caída de los cabellos y/o que favorece un nuevo crecimiento de los
cabellos en una composición que comprende un medio fisiológicamente
aceptable, en particular en una composición cosmética o farmacéutica
que comprende por tanto por otra parte un medio cosméticamente o
farmacéuticamente aceptable.
El experto en la materia puede seleccionar
basándose en sus conocimientos generales el medio fisiológicamente
aceptable en el que se pueden emplear los compuestos según la
invención, así como sus constituyentes, su cantidad, la forma
galénica de la composición y su modo de preparación en función del
tipo de composición buscada.
De manera general, este medio puede ser anhidro
o acuoso. Así, puede comprender una fase acuosa y/o una fase
grasa.
Según la invención, los compuestos que
disminuyen la caída de los cabellos o que favorecen el nuevo
crecimiento de los cabellos son preferentemente los agentes que
mejoran la viabilidad del folículo piloso.
Los compuestos preferidos son las vitaminas,
tales como la Biotina, el Aminexil, el minoxidil, el tripéptido KPV
y sus sales, los agentes energéticos azucarados y el ginseng.
Otros compuestos preferidos consisten en unos
compuestos que actúan por vía sistémica sobre el metabolismo de los
andrógenos, tales como el Finasteride®.
Preferentemente, los agentes contra la caída de
los cabellos están presentes a una concentración comprendida entre
0,01% y 10% en peso con respecto al peso total de la composición,
preferentemente entre 0,1% y 5%.
En particular, se puede utilizar la asociación
de al menos un compuesto
N-acilamino-amida tal como el
definido en la reivindicación 1, y de al menos un compuesto que
disminuye la caída de los cabellos y/o que favorece un nuevo
crecimiento de los cabellos, sola o en mezcla, en una composición
que comprende un medio fisiológicamente aceptable, en particular
una composición cosmética o farmacéutica que comprende por tanto por
otra parte un medio cosméticamente o farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
El experto en la materia puede seleccionar,
basándose en sus conocimientos, el medio fisiológicamente aceptable
en el que los compuestos según la invención puede ser empleados, así
como sus constituyentes, su cantidad, la forma galénica de la
composición y su modo de preparación en función del tipo de
composición buscada.
De forma general, este medio puede ser anhidro o
acuoso. Así, puede comprender una fase acuosa y/o una fase
grasa.
Para una aplicación sobre la piel la composición
puede tener en particular la forma de una solución acuosa u oleosa;
de dispersión de tipo loción o suero; de emulsiones de consistencia
líquida o semilíquida del tipo leche obtenidas por dispersión de
una fase grasa en una fase acuosa (O/W) o inversamente (W/O); de
suspensiones o de emulsiones de consistencia blanda del tipo crema
o gel acuoso o anhidras; de microcápsulas o de micropartículas; de
dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no iónico.
Para una aplicación sobre los cabellos, la
composición se puede presentar en forma de soluciones acuosas,
alcohólicas o hidroalcohólicas; en forma de cremas, de geles, de
emulsiones, de espumas; en forma de composiciones para aerosol que
comprenden también un agente propulsor a presión.
Las composiciones según la invención pueden
presentarse en formas diversas utilizadas habitualmente en cosmética
o en dermatología para el tratamiento del cuero cabelludo.
Se pueden presentar particularmente en forma de
lociones, de champús, de espumas, de cremas, de geles, de barras,
de aerosoles, de bálsamos, de polvos, de jabones sólidos o
líquidos.
El medio fisiológicamente aceptable está
constituido por lo general por agua o por una mezcla de agua y al
menos un solvente orgánico aceptable desde el punto de vista
fisiológico con vistas a una aplicación tópica. Entre estos
solventes, se pueden mencionar la acetona, los alcoholes inferiores
con C_{1}-C_{4} tales como el etanol, el
alcohol isopropílico, los alquilenglicoles tal como el etilenglicol,
el propilenglicol, los éteres monometílico, monoetílico o
monobutílico del etilenglicol, los monoetiléteres del propilenglicol
y del dipropilenglicol, los ésteres de alquilo con
C_{1}-C_{4} de ácido de cadena corta y los
éteres de politetrahidrofurano. Cuando están presentes, estos
solventes representan preferentemente de 1 a 80% en peso con
respecto al peso total de la composición.
El medio puede ser espesado con ayuda de unos
agentes espesantes utilizados habitualmente en cosmética o en
farmacia.
Entre estos agentes espesantes, se pueden citar
en particular la celulosa y sus derivados como los éteres de
celulosa, los heterobiopolisacáridos tales como la goma de xantano,
los escleroglucanos, los ácidos poliacrílicos reticulados o no.
Los agentes espesantes están presentes
preferentemente en unas proporciones que varían aproximadamente
entre 0,1 y 5% en peso con respecto al peso total de la
composición.
Según las diversas formas de presentación
deseadas de las composiciones, el experto en la materia sabrá
seleccionar los compuestos y adyuvantes necesarios utilizados
habitualmente para la realización de estas composiciones.
Entre estos adyuvantes se pueden citar en
particular los agentes conservantes, los agentes estabilizantes,
los agentes reguladores del pH, los agentes modificadores de la
presión osmótica, los agentes emulsificantes, los filtros solares,
los agentes antioxidantes, los perfumes, los colorantes, los agentes
tensioactivos, aniónicos, catiónicos, no iónicos, anfóteros,
zwitteriónicos o sus mezclas, los polímeros, etc…
Las composiciones pueden contener además de la
asociación particular que constituye el objeto de la invención,
unos compuestos ya conocidos para frenar la caída de los
cabellos.
De manera preferida, se puede utilizar una
composición según la invención en unas preparaciones cosméticas de
cuidados anticaída/nuevo crecimiento de las zonas alopécicas en
particular cuando éstas están expuestas al sol. En efecto, la
disminución relativa de la densidad pilar que aparece durante la
alopecia conlleva una protección menor frente a los UV- de hecho,
la componente inflamatoria de esta alopecia puede ser maximizada
por una gran exposición a la radiación UV.
La invención tiene asimismo por objeto un
procedimiento de tratamiento cosmético de los cabellos y/o del cuero
cabelludo que consiste en aplicarles una composición tal como la
definida más arriba, con vistas a disminuir su caída.
El modo de aplicación preferido consiste en
aplicar 0,1 a 20 g de la composición, sobre el conjunto o sobre
ciertas partes del cuero cabelludo, con una frecuencia de una a dos
aplicaciones diarias, de 1 a 7 días por semana y ello durante una
plazo de 1 a 9 meses renovable según la evolución de la progresión
de la alopecia.
Cuando la composición se presenta en forma
acuosa, en particular en forma de dispersión, de emulsión o de
solución acuosa, puede comprender una fase acuosa, que puede
comprender agua, agua floral y/o agua mineral.
Dicha fase acuosa puede comprender además unos
alcoholes tales como unos monoalcoholes con
C_{1}-C_{6} y/o unos polioles tales como el
glicerol, el butilenglicol, el isoprenglicol, el propilenglicol, el
polietilenglicol.
Cuando la composición según la invención se
presenta en forma de emulsión, también puede comprender
eventualmente además un tensioactivo, preferentemente en una
cantidad de 0,01% a 30% en peso con respecto al peso total de la
composición. La composición según la invención puede comprender
asimismo al menos un coemulsionante que puede ser seleccionado de
entre el monoestearato de sorbitán oxietilenado, unos alcoholes
grasos tales como el alcohol estearílico o el alcohol cetílico, o
unos ésteres de ácidos grasos y de polioles tales como el estearato
de glicerilo.
La composición según la invención puede
comprender asimismo una fase grasa, en particular constituida por
unos cuerpos grasos líquidos a 25ºC, tales como aceites de origen
animal, vegetal, mineral o sintético, volátiles o no; cuerpos
grasos sólidos a 25ºC tales como ceras de origen animal, vegetal,
mineral o sintético; cuerpos grasos pastosos; gomas; sus
mezclas.
Los aceites volátiles son generalmente aceites
que tienen, a 25ºC, una tensión de vapor saturante al menos igual a
0,5 milibares (es decir 50 Pa).
Entre los constituyentes de la fase grasa se
pueden citar:
- -
- las siliconas volátiles cíclicas que tienen de 3 a 8 átomos de silicio, preferentemente de 4 a 6,
- -
- los ciclopolímeros del tipo dimetilsiloxano/metilalquilsiloxano,
- -
- las siliconas volátiles lineales que tienen de 2 a 9 átomos de silicio,
- -
- los aceites volátiles hidrocarbonados, tales como las isoparafinas y en particular el isododecano y aceites fluorados,
- -
- los polialquil (C_{1}-C_{20}) siloxanos y en particular los que tienen unos grupos terminales trimetilsililo, entre los que se pueden citar los polidimetilsiloxanos lineales y los alquilmetilpolisiloxanos tales como la cetildimeticona (nombre CTFA),
- -
- las siliconas modificadas por unos grupos alifáticos y/o aromáticos, eventualmente fluorados, o por unos grupos funcionales tales como unos grupos hidroxilos, tioles y/o aminas,
- -
- los aceites de silicona fenilados,
- -
- los aceites de origen animal, vegetal o mineral, y en particular los aceites animales o vegetales formados por unos ésteres de ácido graso y de polioles, en particular los triglicéridos líquidos, por ejemplo los aceites de girasol, de maíz, de soja, de calabaza, de pepitas de uva, de sésamo, de avellana, de albaricoque, de almendras o de aguacate; los aceites de pescado, el tricaprocaprilato de glicerol, o los aceites vegetales o animales de fórmula R_{1}COOR_{2} en la que R_{1} representa el resto de un ácido graso superior que comprende de 7 a 19 átomos de carbono y R_{2} representa una cadena hidrocarbonada ramificada que contiene de 3 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el aceite de Purcellin; el aceite de parafina, de vaselina, el perhidroescualeno, el aceite de germen de trigo, de calophyllum, de sésamo, de macadamia, de pepitas de uva, de colza, de copra, de cacahuete, de palma, de ricino, de jojoba, de oliva o de germen de cereales; unos ésteres de ácidos grasos; unos alcoholes; unos acetilglicéridos; unos octanoatos, decanoatos o ricinoleatos de alcoholes o de polialcoholes; unos triglicéridos de ácidos grasos; unos glicéridos;
- -
- los aceites fluorados o perfluorados,
- -
- las gomas de siliconas;
- -
- las ceras de origen animal, vegetal, mineral o sintético tales como las ceras microcristalinas, la parafina, el petrolatum, la vaselina, la ozoquerita, la cera de montán; la cera de abeja, la lanolina y sus derivados; las ceras de Candelilla; de Ouricury, de Carnauba, del Japón, de manteca de cacao, las ceras de fibras de corcho o de caña de azúcar; los aceites hidrogenados concretos a 25ºC, las ozoqueritas, los ésteres grasos y los glicéridos concretos a 25ºC; las ceras de polietileno y las ceras obtenidas por síntesis de Fischer-Tropsch; unos aceites hidrogenados concretos a 25ºC; unas lanolinas; unos ésteres grasos concretos a 25ºC; las ceras de silicona; las ceras fluoradas.
De forma conocida, la composición según la
invención puede comprender los adyuvantes habituales en el campo
considerado, tales como gelificantes hidrófilos o lipófilos,
aditivos hidrófilos o lipófilos, en particular los activos
cosméticos o farmacéuticos hidrófilos o lipófilos, conservantes,
antioxidantes, solventes, perfumes, cargas, pigmentos, nácares,
filtros UV, absorbedores de olores y colorantes. Estos adyuvantes,
según su naturaleza, pueden ser introducidos en la fase grasa, en
la fase acuosa y/o en unas esférulas lipídicas.
\newpage
El experto en la materia puede seleccionar la
naturaleza y la cantidad de estos adyuvantes basándose es sus
conocimientos generales, de manera que se obtenga la forma de
presentación deseada para la composición. En cualquier caso, el
experto en la materia procurará seleccionar todos los compuestos
eventuales complementarios y/o su cantidad, de tal manera que las
propiedades ventajosas de la composición según la invención no sean,
no de forma sustancial, alteradas por la agregación prevista.
Las composiciones cosméticas o farmacéuticas
según la invención pueden en particular presentarse en forma de una
composición destinada al cuidado y/o al tratamiento de las zonas
ulceradas o que hayan sufrido un estrés o un microestrés cutáneo,
en particular generado por una exposición a los UV y/o la puesta en
contacto con un producto irritante.
Así, las composiciones según la invención pueden
presentarse en particular en forma:
- -
- de un producto de cuidado, de tratamiento, de limpieza o de protección del cuero cabelludo, tal como una composición capilar y en particular una crema o un gel protector solar; una composición de cuidado del cuero cabelludo, en particular anticaída o de nuevo crecimiento de los cabellos; un champú antiparasitario o calmante.
La invención tiene asimismo por objeto un
procedimiento de tratamiento cosmético de los cabellos y/o del cuero
cabelludo que consiste en aplicarles una composición tal como la
definida anteriormente, con vistas a disminuir su caída.
El procedimiento de tratamiento cosmético de la
invención puede ser realizado en particular aplicando las
composiciones cosméticas tales como las definidas más arriba, según
la técnica de utilización habitual de estas composiciones. Por
ejemplo: aplicación de cremas, de geles, de sueros, de lociones, de
champús, de leches desmaquilladoras o de composiciones de
protección solar o para después del sol sobre la piel o sobre los
cabellos secos; aplicación de una loción para el cuero cabelludo
sobre los cabellos mojados.
El modo de aplicación preferido consiste en
aplicar 1 a 20 g de la composición, sobre el conjunto o sobre
ciertas partes del cuero cabelludo, con una frecuencia de una a dos
aplicaciones diarias, de 1 a 7 días por semana y ello durante un
plazo de 1 a 9 meses renovable según el grado de exposición al
agente estresante y según el grado de alopecia.
Los ejemplos siguientes están destinados a
ilustrar la invención sin limitar por ello su alcance.
Ejemplo
1
Preparación del
{2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}
acetato de etilo de fórmula:
Se mezclan 0,63 ml de isobutiraldehído y 1 ml de
trifluorometilamina (1,15 eq) en 15 ml de metanol, bajo agitación.
Se deja reaccionar 15 minutos a 20ºC, seguidamente se añaden 0,46 ml
de ácido acético (1,15 eq) y se deja reaccionar 10 minutos a 20ºC.
Se añaden entonces 0,8 ml de isocianoacetato de etilo al 95% (1 eq)
y se deja reaccionar 48 horas a 20ºC.
Se concentra el medio de reacción con un
rotovapor y se purifica el residuo sobre columna de sílice
(eluyente: heptano: 3/acetato de etilo:7; Rf=0,5)
Se obtienen 2,45 g del compuesto en forma de
sólido ceroso con un rendimiento del 91%.
RMN^{1}H (200 MHz; CDCl3) \delta ppm:
0,9 (6H; q), 1,3 (3H; t), 1,8 (3H; s), 2,3 (1H; m), 4,0 (2H; q),
4,2 (2H; q), 4,4 (2H; d), 7,3 (1H; t), 7,5 (4H; m),
Ejemplo
2
Preparación del ácido
{2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}
acético de fórmula:
Se solubilizan 2 g del compuesto preparado en el
ejemplo 1 en 30 ml de acetona. Se añaden 30 ml de sosa 2N y se deja
reaccionar durante 6 horas a 20ºC. Se concentra el medio de reacción
con un rotovapor. Se acidifica la fase acuosa residual a pH 2
añadiendo HCl concentrado y seguidamente se realiza una extracción
con CH_{2}Cl_{2}.
La fase orgánica es concentrada a sequedad
después de secado con sulfato de sodio.
Se obtiene un residuo que es solubilizado con
una mezcla de agua básica con 10% de etanol, y que es seguidamente
acidificado de nuevo con HCl concentrado a pH 2. Se procede a nueva
extracción con CH_{2}Cl_{2} y se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad al vacío con
un rotovapor.
Se obtienen 1,3 g del compuesto en forma de un
sólido ligeramente marrón claro con un rendimiento del 70%.
RMN^{1}H (200 MHz; DMSO) \delta ppm:
0,9 (6H; q), 3,7 (2H; m), 1,8 (4H; m), 4,8 (2H; d), 7,6 (4H; m),
8,4 (1H; t), 12,5 (1H; s)
Ejemplo
3
Se ha determinado in vitro la actividad
antielastásica de los compuestos según la invención, con respecto a
la elastasa leucocitaria humana (ELH).
El test es realizado de la siguiente manera:
Se deja incubar, a 37ºC, durante 60 minutos, un
sustrato
Me-OSAAPV-p-NA
(Metil-O-succinato alanina alanina
prolina valina-p-nitroanilida) sobre
el que se aplica ELH (40 miliunidades por ml) y 0,1% del compuesto a
ensayar.
Se determina seguidamente por espectrofotometría
el% de inhibición de la actividad de la elastasa testigo.
Los compuestos ensayados son los siguientes:
Compuesto A:
\;ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino} acético
Compuesto B:
\;(2-{bencil-[(dietoxi-fosforil)-acetil]-amino}-3-metil-butirilamino) acetato de etilo
Compuesto C:
\;ácido [2-(acetil-bencil-amino]-3-metil-butirilamino] acético,
Compuesto D:
\;[2-(acetil-bencil-amino]-3-metil-butirilamino] acetato de etilo
Se obtienen los siguientes resultados:
Se determina de la misma forma el% de inhibición
de la actividad de la elastasa testigo para el compuesto A, a
diferentes concentraciones.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se obtienen los siguientes resultados:
El compuesto A provoca por lo tanto una fuerte
inhibición de la actividad de la elastasa, incluso en cantidades
pequeñas.
Ejemplo
4
Se ha evaluado la actividad ex vivo del
compuesto del ejemplo 2 sobre unas pieles humanas en supervivencia
tratadas con elastasa leucocitaria humana (ELH).
Se ha realizado el test de la siguiente
manera:
Cortes frescos de piel humana, procedentes de 2
donantes diferentes, son tratados durante 2 horas, a 20ºC, con 20
\mul de solución tampón (pH 7,4) que comprende eventualmente 10
\mug/ml de ELH y eventualmente 0,1% del compuesto a ensayar,
eventualmente puesto previamente en solución en etanol.
Las fibras elásticas son coloreadas con azul a
la (+) catequina y cuantificadas morfométricamente mediante
análisis de imagen asistido por ordenador. Así se evalúa el
porcentaje medio de superficie de dermis ocupado por las fibras
elásticas.
Se obtienen los siguientes resultados:
Se constata por lo tanto que el compuesto según
la invención genera una protección significativa de las pieles con
respecto a la destrucción de las fibras elásticas inducida por la
elastasa.
Ejemplo
5
Se ha evaluado la actividad ex vivo del
compuesto del ejemplo 2 sobre unas pieles humanas en supervivencia
tratadas con elastasa leucocitaria humana (ELH).
Se ha realizado el test de la siguiente
manera:
Unos fragmentos de piel humana normal
procedentes de tres donantes diferentes son depositados en unas
inserciones localizadas en unos pocillos de cultivo. Se añade medio
de cultivo con suplemento de antibióticos en el fondo de los
pocillos. Se realiza un paso por difusión lenta entre los dos
compartimientos mediante una membrana porosa (tamaño de los poros:
12 \mum).
El medio de cultivo es renovado cada tres
días.
Se añaden eventualmente sobre los fragmentos de
piel 0,5 \mug de ELH por ml de medio de cultivo.
También se añaden, cada dos días, 5 \mul del
compuesto a ensayar, puesto previamente en solución al 0,2% en peso
en etanol.
Las pieles son mantenidas en supervivencia
durante 10 días a 37ºC.
Las fibras elásticas son coloreadas con azul a
la (+) catequina y cuantificadas morfométricamente mediante
análisis de imagen asistido por ordenador. Así se evalúa el
porcentaje medio de superficie de dermis ocupado por las fibras
elásticas.
Se obtienen los siguientes resultados:
Se constata por lo tanto que el compuesto según
la invención genera una protección significativa de las pieles con
respecto a la destrucción de las fibras elásticas inducida por la
elastasa.
Ejemplo
6
Se ha evaluado la actividad del compuesto del
ejemplo 2 sobre unas pieles humanas en supervivencia irradiadas con
UVA (8 J/cm^{2}).
El test es realizado de la siguiente forma:
Se han depositado en unas inserciones
localizadas en unos pocillos de cultivo unos fragmentos de piel
humana normal procedentes de cuatro donantes diferentes. Se añade
medio de cultivo suplementado con antibióticos en el fondo de los
pocillos. Se realiza una pasada lenta por difusión entre los dos
compartimientos por medio de una membrana porosa (tamaño de los
poros: 12 \mum).
El medio de cultivo es renovado cada tres
días.
Se añaden sobre los fragmentos de piel, cada dos
días, 5 \mul del compuesto a ensayar, puesto previamente en
solución al 0,2% en etanol.
Las pieles son mantenidas en supervivencia
durante 7 días a 37ºC.
Las pieles son irradiadas una sola vez a 8
J/cm^{2} (lámpara Vilbert-Lourmat
RMX-3W).
Las fibras elásticas son coloreadas con azul a
la (+) catequina y cuantificadas morfométricamente mediante
análisis de imagen asistido por ordenador. Así se evalúa el
porcentaje medio de superficie de dermis ocupado por las fibras
elásticas.
Se obtienen los siguientes resultados:
Se constata que el compuesto según la invención
tiene efectivamente una actividad frente a la degradación de las
fibras elásticas en la dermis superficial de pieles irradiadas con
UVA.
Ejemplo
7
Se prepara la siguiente loción de forma clásica
(% en peso):
| - | compuesto del Ejemplo 1 | 1% |
| - | propilenglicol | 23% |
| - | etanol | 55% |
| - | Hidrocortisona | 0,1% |
| - | Minoxidil | 1,5% |
Se puede aplicar esta loción sobre el cuero
cabelludo de los individuos alopécicos, para prevenir los efectos
de los UV, antes y/o después de la exposición al sol.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se prepara la siguiente loción de forma clásica
(% en peso):
| - | compuesto del Ejemplo 2 | 1% |
| - | propilenglicol | 23% |
| - | etanol | 55% |
| - | Aminexil | 1,5% |
| - | agua | c.s.p 100% |
Se puede aplicar esta loción anticaída sobre el
cuero cabelludo de los individuos alopécicos.
Claims (10)
1. Composición cosmética o dermatológica
caracterizada porque comprende una asociación entre un
compuesto inhibidor de la elastasa de la familia de las
N-acilaminoamidas y al menos un compuesto que
disminuye la caída de los cabellos y/o que favorece el crecimiento
de los cabellos, siendo el compuesto inhibidor de la familia de los
N-acilaminoamidas un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- -
- el radical Y representa el oxígeno, y/o
- -
- el radical R1 representa el hidrógeno o un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12, y en particular 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, átomos de carbono, eventualmente substituido, y/o
- -
- los sustituyentes de R1 son seleccionados de entre -OH, -OR y/o -P(O)-(OR)_{2} representando R un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o
- -
- el radical R2 representa un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, en particular 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono eventualmente sustituido; y/o
- -
- los sustituyentes de R2 son seleccionados de entre -OH y -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o
- -
- el radical R3 representa un radical de fórmula -C_{6}H_{(5-y')}-B_{y'} para el que y'=1, 2 ó 3; o un radical de fórmula -A-C_{6}H_{(5-y)}-B_{y} para el que y=0, 1 ó 2; y/o
- -
- el radical A de R3 es un radical divalente hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
- -
- el radical B de R3 es un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
- -
- los sustituyentes de A y/o de B son seleccionados de entre -Hal (halógeno, incluso perhalogeno); -CN; -COOR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; representado R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o
- -
- el radical X representa un radical seleccionado de entre -OH o -OR_{4} representando R_{4} un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
- -
- los sustituyentes de R4 de X son seleccionados de entre -OH y -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
sus sales de ácido mineral u orgánico, sus
isómeros ópticos, en forma aislada o en mezcla racémica;
entendiéndose que la composición no comprende la
asociación del ácido
{2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}
acético y del Aminexil.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es tal
que:
- -
- el radical R1 representa un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, eventualmente sustituido por un gru-po -OH o -P(O)-(OR)_{2} representando R un metilo, un etilo, un propilo o un isopropilo; y/o
- -
- el radical R2 representa un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo o isobutilo; y/o
- -
- el radical R3 representa un grupo seleccionado de entre una de las siguientes fórmulas:
en las que el radical divalente A
es un metileno, un etileno, un propileno y/o el radical B es un
radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, sustituido por uno o
varios halógenos, en particular el cloro, el bromo, el yodo o el
flúor, y preferentemente totalmente halogenado (perhalogenado), tal
como perfluorado, en particular el radical perfluorometilo
(-CF3).
- -
- el radical X representa un radical seleccionado de entre -OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -OC_{3}H_{7} o -OC_{4}H_{9}.
3. Composición según una de las reivindicaciones
1 ó 2, en la que el compuesto de fórmula (I) es seleccionado de
entre los siguientes compuestos:
- -
- el ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino} acético,
- -
- el {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino} acetato de etilo,
- -
- el ácido [2-(acetil-bencil-amino]-3-metil-butirilamino] acético,
- -
- el [2-(acetil-bencil-amino]-3-metil-butirilamino] acetato de etilo,
- -
- el (2-{bencil-[(dietoxi-fosforil)acetil]-amino}-3-metil-butirilamino) acetato de etilo.
4. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores, en la que el compuesto inhibidor de la elastasa de la
familia de las N-Acilaminoamidas está presente en
una cantidad comprendida entre 0,00001 y 20% en peso con respecto
al peso total de la composición, en particular entre 0,001 y 10% en
peso, y preferentemente entre 0,5 y 1% en peso.
5. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizada porque el compuesto que disminuye
la caída de los cabellos o que favorece el nuevo crecimiento de los
cabellos es seleccionado de entre los agentes que mejoran la
viabilidad del folículo piloso.
6. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizada porque el compuesto que disminuye la
caída de los cabellos o que favorece el nuevo crecimiento de los
cabellos es seleccionado de entre las vitaminas, los agentes
energéticos azucarados y el ginseng.
7. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizada porque el compuesto que disminuye la
caída de los cabellos o que favorece el nuevo crecimiento de los
cabellos es seleccionado de entre la Biotina, el aminexil, el
minoxidil y el tripéptido KPV y sus sales.
8. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizada porque el compuesto que disminuye la
caída de los cabellos o que favorece el nuevo crecimiento de los
cabellos es seleccionado de entre los compuestos que actúan por vía
sistémica sobre el metabolismo de los andrógenos.
9. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizada porque el compuesto que disminuye la
caída de los cabellos o que favorece el nuevo crecimiento de los
cabellos está presente preferentemente a una concentración
comprendida entre 0,01% y 10% en peso total de la composición,
preferentemente entre 0,1% y 5%.
10. Procedimiento de tratamiento cosmético de
los cabellos y/o del cuero cabelludo, caracterizado porque
se aplica sobre los cabellos y/o el cuero cabelludo una composición
según una de las reivindicaciones 1 a 9.
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